JPH0345076B2

JPH0345076B2 -

Info

Publication number: JPH0345076B2
Application number: JP57006084A
Authority: JP
Inventors: Koichiro Ueda; Satoru Tanaka; Keiichi Nomura; Hideki Ono; Kazumasa Ootsuka; Tsuneo Wakabayashi
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1982-01-20
Filing date: 1982-01-20
Publication date: 1991-07-09
Also published as: JPS58124788A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、ｄ−６−ハロゲノ−２−メチル−ス
ピロ−〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−
2′，5′−ジオン、その製造方法ならびにそれを含
有する治療用薬剤に関するものである。更に詳し
く述べれば、下記化学構造式（式中Ｘは塩素原子またはフツ素原子を意味す
る）で表わされるｄ−６−ハロゲノ−２−メチル
−スピロ−〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕
−2′，5′−ジオンおよびその塩に関する。本発明によつて提供されるヒダントイン誘導体
は、糖尿病に伴う種々の慢性症状、すなわち、糖
尿病の合併症たとえば糖尿病性白内障；糖尿病性
神経障害；糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症などの
細小血管障害；および糖尿病に起因する種々の動
脈硬化性血管障害；先天性ガラクトース血症に伴
なう白内障などの治療および予防に優れた効果を
有する。本発明において、糖尿病にともなう慢性症状・
合併症状とは、上述した如く例えば糖尿病性白内
障；糖尿病性神経障害；糖尿病性網膜症、糖尿病
性腎症などの細小血管障害；および糖尿病に起因
する種々の動脈硬化性血管障害；先天性ガラクト
ース血症に伴なう白内障などを意味するが、糖尿
病に起因する疾患であればいずれをも包含するも
のである。従来、スルホニルウレア剤、メゾ蓚酸塩剤、グ
アニジン誘導体など多数の糖尿病治療薬が市場に
だされているが、これらは過血糖に対する対症的
な治療薬で、決定的な糖尿病治療薬はない。殊に、糖尿病にともなう種々の慢性症状、合併
症状、たとえば糖尿病性白内障、糖尿病性神経障
害、糖尿病性網膜症などの治療剤は、ほとんどな
く、有効な治療法は全くないといつても過言では
ないのが実情である。殊に水晶体の混濁である白
内障については薬剤による有効な治療法はほとん
どない。上記のような実情から、このような難治性疾患
に有効な治療薬の研究が長年にわたつておこなわ
れてきたが、未だ成功した例はほとんどない。その研究の一方向としてはアルドースリダクタ
ーゼ（Aldose reductase）阻害物質の探索であ
る。すなわち、1973年J.H.Kinoshitaら
（Science，182，1146−８，1973）は、糖尿病性
白内障患者において、眼水晶体中のアルドース
リダクターゼの活性が高まり、流入するグルコー
ス、ガラクトースなどの糖がその酵素により還元
されるソルビトール、ガラクチトールなどのポリ
オールとなり、これらのポリオールの蓄積が水晶
体などの基質障害を起す主たる原因であるとの説
を発表した。それ以来このJ.H.Kinoshitaの理論
に基づくアルドースリダクターゼ阻害物質の探
索が広くおこなわれてきた。かくして、レインハード・サージエスは特定の
ヒダントイン誘導体にアルドースリダクターゼ
阻害作用があることを見い出し（特許公開昭和53
年第53653号など）、これらの中で特にｄ−６−フ
ルオロ−スピロ−〔クロマン−４，4′−イミダゾ
リジン〕−2′，5′−ジオン（一般名ソルビニル）
が提案されている。そこで、本発明者等も、上述の如く従来大変困
難とされていたこの種の難治性疾患、すなわち糖
尿病にともなう種々の慢性症状、合併症状の治療
薬の研究・開発を目的として、長年とりくみ各種
の多数の化合物の探索をおこなつた。有効な化合
物の発見は極めて困難性をきわめたが、ようやく
次の一般式（式中X₁およびX₂は同一または異なつてそれぞ
れ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ま
たは低級アルコキシ基を意味し、Ｙは酸素原子ま
たは硫黄原子を意味し、R₁およびR₂は同一また
は異なつてそれぞれ水素原子、低級アルキル基、
フエニル基、または両者とそれらに結合している
炭素原子とで環を形成する。但し、R₁およびR₂
が同時に水素原子である場合は除く。ｎは０また
は１の整数を意味する。）で表わされるヒダントイン誘導体が、この難治性
疾患に極めて有効であることを見い出し、すでに
特許出願を完了した（特願昭55−98695）。本発明者らは、上記の特許出願に含まれる化合
物の代表的化合物６−フルオロ−２−メチル−ス
ピロ−〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−
2′，5′−ジオンおよび６−クロロ−２−メチル−
スピロ−〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−
2′，5′−ジオンについてその後更に検討を試み
た。すなわち、上記の２つの化合物はいずれも、
分子内に２個の不斉炭素を有しているので、２種
の異性体（ジアステレオマー）があり、更にそれ
ぞれに鏡像関係にあるｄ，体の光学異性があ
り、結局全部でそれぞれ４種の異性体が考えられ
るが、この異性体についての検討を試みた。ところで、上記の化合物の製造方法について
は、上記の特許出願明細書に詳述した如く一例を
あげれば以下のとおりである。すなわち、(1)下記の一般式で表わされる化合物
（）と(2)シアン化ナトリウム、シアン化カリウ
ムの如きアルカリ金属シアン化物、および(3)炭酸
アンモニウムの三者を縮合することにより製造さ
れる。（式中Ｘは、塩素原子またはフツ素原子を意味す
る）本反応の際用いる好ましい溶媒の例をあげれ
ば、アセチルアミドの如き低級アルカノアミド、
メタノール、エタノール、プロパノールの如き水
と混和するアルカノール、ジオキサンおよびテト
ラヒドロフランの如き環状エーテル、エチレング
リコール、トリメチレングリコールの如き低級ア
ルキレングリコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミドの如きＮ，
Ｎ−ジアルキルアミドなどをあげることができ
る。好ましい反応温度としては、通常50〜150℃の
温度であり、反応は約４時間〜約４日間おこなわ
れる。反応に際し、上述の出発物質(1)，(2)，(3)の量的
関係については、好ましくは通常(1)の化合物に対
し、少なくともわずかに過剰の(2)のアルカリ金属
シアン化物、および(3)の炭酸アンモニウムを用い
る。最終物質は、反応完結後、通常の方法例えば
まず水で反応混合物を希釈し、次いで得られた水
溶液を室温に冷却した後、酸性にすることにより
容易に回収できる沈殿物の形で単離される。６−フルオロ−２−メチル−スピロ−〔クロマ
ン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン、
および６−クロロ−２−メチル−スピロ−〔クロ
マン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン
は、上述した如く不斉炭素が２個存在することか
ら、２種の立体異性体（ジアステレオマー）の生
成が予想される。しかしながら、上述の本製造方
法によれば、一方の異性体が立体特異的優勢差で
製造され、しかもその異性体がソルビトール蓄積
抑制率などの活性が高いことが、すでに上記の特
許出願明細書に詳述した如く、判明している。すなわち、６−フルオロ−２−メチル−スピロ
−〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオンの場合は、上記特許出願明細書実施例
１に記載した如く、ジアステレオマーのうち、優
勢に製造される結晶と他の結晶の比率は約10：１
であつた。一方、６−クロロ−２−メチル−スピ
ロ−〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオンの場合は、上記特許出願明細書実施例
２に記載した如く、ジアステレオマーのうち、優
勢に製造される結晶と他の結晶の比率は約８：１
であつた。そして、両者の場合とも、優勢に製造
される結晶が、一方の結晶と比較してソルビトー
ル蓄積抑制率などの活性が約３〜５倍高いことが
判明している。上記の方法で優勢に製造された結晶は、dl体で
あるが、本発明者らは、更にこのdl体を光学分割
により分割することを試みた。その結果、ｄ体はdl体に比較して驚くべきこと
に約２倍活性が高いことが見い出された。また
体でも活性があることも見い出された。本発明は、上述の如き発見から完成されたもの
であり、したがつて本発明の目的は、糖尿病にと
もなう種々のインスリン非依存性組織障害に基づ
く慢性症状、合併症状、たとえば糖尿病性白内
障；糖尿病性神経障害；糖尿病性網膜症、糖尿病
性腎症などの細小血管障害；および糖尿病に起因
する種々の動脈硬化性血管障害などに有効な新規
な光学活性ヒダントイン誘導体を提供するにあ
る。更に本発明の目的は、糖尿病にともなう種々の
インスリン非依存性組織障害に基づく慢性症状、
合併症状、例えば糖尿病性白内障；糖尿病性神経
障害；糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症などの細小
血管障害；および糖尿病に起因する種々の動脈硬
化性血管障害などに有効な光学活性ヒダントイン
誘導体の製造方法を提供するにある。更に本発明の目的は、糖尿病にともなう種々の
インスリン非依存性組織障害に基づく慢性症状・
合併症状、例えば糖尿病性白内障；糖尿病性神経
障害；糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症などの細小
血管障害；および糖尿病に起因する種々の動脈硬
化性血管障害などに有効な新規な薬剤を提供する
にある。本発明化合物であるｄ−６−フルオロ−２−メ
チル−スピロ−〔クロマン−４，4′−イミダゾリ
ジン〕−2′，5′−ジオンおよび６−クロロ−２−
メチル−スピロ−〔クロマン−４，4′−イミダゾ
リジン〕−2′，5′−ジオンの製造方法は、対応す
るdl体を分割すれば製造できるので種々の方法が
考えられるが以下に好ましい結果を示す一例を示
せば次のとおりである。すなわち、dl体の６−フルオロ−２−メチル−
スピロ−〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−
2′，5′−ジオンまたは６−クロロ−２−メチル−
スピロ−〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−
2′，5′−ジオンを、ブルシン、シンコニジン、キ
ニンおよびそれらの４級塩塩基などの光学活性ア
ルカロイドで常法により処理し、それぞれのジア
ステレオマーの塩を得、これを常法により分解せ
しめて光学活性な６−フルオロ−２−メチル−ス
ピロ−〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−
2′，5′−ジオンまたは６−クロロ−２−メチル−
スピロ−〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−
2′，5′−ジオンを得ることができる。光学活性アルカロイドとして、シンコニン・メ
トヒドロキシドまたはキニン・メトヒドロキシド
を用いた場合の具体例を詳細に述べれば次のとお
りである。 dl体の６−フルオロ−２−メチル−スピロ−
〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−
ジオンまたは６−クロロ−２−メチル−スピロ−
〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−
ジオンをメタノール、アセトンなどの有機溶媒に
溶解し、これに当量のシンコニジン・メトヒドロ
キシドまたはキニン・メトヒドロキシド水溶液を
加え、次いでこの溶液を減圧濃縮し、上記の化合
物のＮ−メチルシンコニジウム塩またはＮ−メチ
ルキニウム塩のアモルフアス状物質を得る。この
アモルフアス状物質をアセトンに溶解し、氷室放
置すると結晶が得られるが、この結晶を再結晶す
れば、ｄ−６−クロロ−２−メチル−スピロ−
〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−
ジオンまたはｄ−６−フルオロ−２−メチル−ス
ピロ−〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−
2′，5′−ジオンのＮ−メチル−シンコニウム塩ま
たはＮ−メチル−キニウム塩を得る。この塩を塩酸で処理し、常法により有機溶媒で
再結晶し、ｄ−６−クロロ−２−メチル−スピロ
−〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオンまたはｄ−６−フルオロ−２−メチル
−スピロ−〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕
−2′，5′−ジオンを得る。一方、上記のプロセスにおいてｄ−６−フルオ
ロ−２−メチル−スピロ−〔クロマン−４，4′−
イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオンまたはｄ−６
−クロロ−２−メチル−スピロ−〔クロマン−４，
4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオンの塩を別
した母液を濃縮し、一旦−６−クロロ−２−メ
チル−スピロ−〔クロマン−４，4′−イミダゾリ
ジン〕−2′，5′−ジオンまたは−６−フルオロ
−２−メチル−スピロ−〔クロマン−４，4′−イ
ミダゾリジン〕−2′，5′−ジオンのＮ−メチルシ
ンコニジウム塩またはＮ−メチルキニウム塩を
得、この塩を塩酸で処理し、常法により−６−
クロロ−２−メチル−スピロ−〔クロマン−４，
4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオンまたは−
６−フルオロ−２−メチル−スピロ−〔クロマン
−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオンを得
る。次に本発明化合物の驚くべき効果を実験例によ
り説明する。実験例１アルドースリダクターゼ阻害作用 Haymanらの方法〔S.Hayman and J.K.
Kinoshita，Journal of Biological Chemistry，
Vol.240，877（1965）〕に準じてアルドースリダ
クターゼを調整し、Gabbayらの方法〔K.H.
Gabbay and J.H.Kinoshita，Method in
Enzymology，Vol.41，159（1975）〕に準じてア
ルドースリダクターゼ阻害活性を測定した。そ
の結果を表１に示す。表１においてIC₅₀とはアル
ドースリダクターゼ50％阻害濃度を示す。試験
化合物は下記に示したが対照化合物としては、前
述した特許出願公開昭和53年第53653号に記載さ
れている代表化合物６−フルオロ−スピロ−〔ク
ロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオ
ンのdl体、ｄ体、および体を選択した。化合物Ａ：ｄ−６−クロロ−２−メチル−スピロ
−〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕
−2′，5′−ジオン化合物Ｂ：dl−６−クロロ−２−メチル−スピロ
−〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕
−2′，5′−ジオン化合物Ｃ：−６−クロロ−２−メチル−スピロ
−〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕
−2′，5′−ジオン化合物Ｄ：ｄ−６−フルオロ−２−メチル−スピ
ロ−〔クロマン−４，4′−イミダゾリジ
ン〕−2′，5′−ジオン化合物Ｅ：dl−６−フルオロ−２−メチル−スピ
ロ−〔クロマン−４，4′−イミダゾリジ
ン〕−2′，5′−ジオン化合物Ｆ：−６−フルオロ−２−メチル−スピ
ロ−〔クロマン−４，4′−イミダゾリジ
ン〕−2′，5′−ジオン対照化合物：ｄ−６−フルオロ−スピロ−〔ク
ロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオン対照化合物：dl−６−フルオロ−スピロ−〔ク
ロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオン対照化合物：−６−フルオロ−スピロ−〔ク
ロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオン

【表】実験例２ストレプトゾトシン誘発糖尿病ラツトの水晶体
へのソルビトール蓄積抑制作用ストレプトゾトシン誘発糖尿病ラツトの水晶体
のソルビトールの蓄積の抑制する能力を下記に示
す本発明化合物についてM.J.Peterson et al；
Metabolism，Vol.28，No.４，Suppl.1（April），
1979，456〜461に記載の方法に準じて試験した。
実験は、ラツトの水晶体のソルビトール蓄積量
を、糖尿病誘発後28時間にわたり測定することに
よりおこなわれた。すなわち、ストレプトゾトシ
ン投与後４，８，25時間後に、表２に示す化合物
を0.5mg／Kgの投与量にて投与した。結果を表２
に示す。表２において抑制率とは、コントロール
と比較して試験化合物によつて達成される阻害％
を示す。

【表】

【表】実験例１および実験例２から、本発明化合物が
極めて優れたアルドースリダクターゼ阻害作用
を有していることが明らかである。すなわち、６
−クロロ−２−メチル−スピロ−〔クロマン−４，
4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオンおよび６−
フルオロ−２−メチル−スピロ−〔クロマン−４，
4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオンのいずれの
異性体も極めて優れたアルドースリダクターゼ
阻害作用を有しているが、特にそのｄ体、dl体は
いずれも対照化合物と比較して著しく優れている
ことが明らかである。これらの中でも特にｄ体が
最も優れた活性を有していることも明らかであ
る。本発明によつて提供される化合物は、難治性疾
患である糖尿病にともなう種々の慢性症状、合併
症状、例えば糖尿病性白内障、末梢神経炎（ニユ
ーロパチー）などの糖尿病性神経障害、糖尿病に
起因する種々の動脈硬化性血管障害、および糖尿
病性腎炎、糖尿病性網膜症などの細小血管障害な
どの治療・予防に有用であるので、本発明は極め
て価値の高いものである。本発明化合物を糖尿病にともなう種々の慢性症
状、合併症状の治療・予防剤として使用する場合
は、経口投与若しくは非経口投与（筋肉内、皮
下、静脈内等）により投与される。投与量は、疾
患の相違、症状の程度、年令などにより異なり、
特に限定されないが、通常成人１日あたり約１〜
100mg、好ましくは約２〜20mgである。本発明の化合物を製剤化するためには、製剤の
技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤、注射剤、坐薬等の剤型とする。すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は主
薬に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、
滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常
法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセ
ル剤などとする。賦形薬としては、例えば乳糖、コーンスター
チ、白糖、ブドウ糖、ソルビツト、結晶セルロー
スなどが、結合剤としては例えば、ポリビニルア
ルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロー
ス、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガン
ト、ゼラチン、シエラツク、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリ
ビニルピロリドンなどが、崩壊剤としては例え
ば、デンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロー
ス、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエ
ン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が、
滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、
硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加す
ることが許可されているものが、矯味矯味剤とし
ては、ココア末、ハツカ脳、芳香酸、ハツカ油、
竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆
粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適
宜コーテイングすることはもちろんさしつかえな
い。注射剤を調製する場合には、主薬に必要により
pH調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤などを添
加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤
とする。本発明化合物は、非常に安全性の高い化合物で
ある。このことは、本発明化合物の薬効が長期連
用を余儀なくされるものであるので、極めて重要
なことである。具体的に、本発明の代表化合物（ｄ−６−フル
オロ−２−メチル−スピロ−〔クロマン−４，
4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン）について
の、マウス、ラツトにおけるLD₅₀値（mg／Kg）
を示せば次の表３の如くである。

【表】次に本発明の具体的な実施例の一部をあげる
が、本発明これらに限定されることがないことは
いうまでもない。実施例１ｄ−６−フルオロ−２−メチル−スピロ−〔ク
ロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオ
ン −６−フルオロ−２−メチル−スピロ−〔ク
ロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオ
ン (1) ６−フルオロ−２−メチル−４−クロマノン
の合成パラーフルオロフエノール11.2g（0.1モル）
およびクロトン酸17.2g（0.2モル）をポリリン
酸100mlに溶解し、激しく攪拌下120℃で８時間
反応させる。冷却後氷と2N−水酸化ナトリウ
ム450mlに注ぎ、クロロホルム500mlで抽出す
る。クロロホルム層を、2N−水酸化ナトリウ
ムで洗い、次いで水染した後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をｎ−ヘキ
サン約10倍量で再結晶して標題の６−フルオロ
−２−メチル−４−クロマノン5.8g（収率32％）
を得る。融点：68〜69℃ (2) dl−６−フルオロ−２−メチル−スピロ−
〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオンの合成 (1)の方法で得られた６−フルオロ−２−メチ
ル−４−クロマノン10.8g（0.06モル）、酢酸ア
ミド120g、シアン化カリウム11.7g（0.18モル）、
および炭酸アンモニウム37.4g（0.39モル）を
300mlオートクレープに仕込み、70℃、24時間
加熱し反応させる。反応終了後、水600mlにと
かし、その溶液を塩酸で酸性とした。析出した
結晶を取した後、結晶を2N−水酸化ナトリ
ウム水溶液600mlに溶かし、次いでこれに活性
炭を加える。活性炭を別した後、液を塩酸
で酸性とし、析出結晶を取し、水洗後、乾燥
し、次いでエチルアルコールで再結晶して、次
に示す融点、元素分析値を有する標題のdl−６
−フルオロ−２−メチル−スピロ−〔クロマン
−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン
5.8g（収率39％）を得る。融点：233〜235℃ 元素分析値：C₁₂H₁₁FN₂O₃としてＣＨＮ理論値(%) 57.60 4.43 11.20 実測値(%) 57.53 4.44 11.21 なお、再結晶母液より、融点230〜232℃を有
する標題化合物の一方のジアステレオマーであ
る結晶を得た。これらの２つの結晶は、ジアステレオマーで
あり前記の融点233〜235℃を有する結晶が優勢
に製造され、後者の融点230〜232℃を有する結
晶との比率は約10：１であつた。なお、ソルビ
トール蓄積抑制率などの活性は、前記の融点
233〜235℃を有する結晶が、後者と比べて約３
〜５倍高いことが判明している。 (3) dl−６−フルオロ−２−メチル−スピロ−
〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオンの分割 R.T.Major，J.Finkelstein，J.A.C.S，
Vol.63，1368（1941）記載の方法にしたがつて
キニンよりキニン・メトヒドロキシド水溶液を
調整する。この溶液0.02モルに(2)の方法により製造され
た融点233〜235℃を有するdl−６−フルオロ−
２−メチル−スピロ−〔クロマン−４，4′−イ
ミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン4.7g（0.02モル）
の120mlメタノール溶液を加え減圧乾固する。
残留物をエタノール100mlに溶解し、35mlに濃
縮した後放置する。析出した結晶を取し、更
に１回エタノールにより再結晶すると、下記に
示す物性を有するＮ−メチル−キニウム・ｄ−
６−フルオロ−２−メチル−スピロ−〔クロマ
ン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン
塩2.4gを得る。この元素分析結果は次のとおり
であつた。融点：216〜217℃ 旋光度：〔α〕²⁰ _D＝＋37.6゜元素分析値：C₁₂H₁₀FN₂O₃・C₂₁H₂₇N₂O₂と
してＣＨＮ理論値(%) 67.33 6.34 9.52 実測値(%) 67.20 6.40 9.45 上記のＮ−メチル−キニウム・ｄ−６−フル
オロ−２−メチル−スピロ−〔クロマン−４，
4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン塩1.5gを
エタノール200mlに溶解し濃塩酸５mlを加える。
これに水100mlを加えると結晶が析出する。こ
の結晶を取し、含水アルコールより再結晶す
ると、下記に示す物性を有するｄ−６−フルオ
ロ−２−メチル−スピロ−〔クロマン−４，
4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオンの無色柱
状晶0.4gを得る。融点：250−251℃ 旋光度：〔α〕²⁰ _D＝＋226.3゜（エタノール）元素分析値：C₁₂H₁₁FN₂O₃としてＣＨＮ理論値(%) 57.60 4.43 11.20 実測値(%) 57.48 4.42 11.02 上記のＮ−メチル−キニウム・ｄ−６−フル
オロ−２−メチル−スピロ−〔クロマン−４，
4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン塩の第一
結晶を別した母液を濃縮した液からＮ−メチ
ル−キニウム・−６−フルオロ−２−メチル
−スピロ−〔クロマン−４，4′−イミダゾリジ
ン〕−2′，5′−ジオン塩は粘稠な黄色を帯びた
油状物質として得られる。この油状物質をエタノールに溶解し、濃塩酸
を加え析出する結晶を取し、含水アルコール
で再結晶すると、下記に示す物性を有する−
６−フルオロ−２−メチル−スピロ−〔クロマ
ン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン
0.3gを得る。融点：244〜245℃ 旋光度：〔α〕²⁰ _D＝−189.7゜（エタノール）元素分析値：C₁₂H₁₁FN₂O₃としてＣＨＮ理論値(%) 57.60 4.43 11.20 実測値(%) 57.36 4.42 11.03 実施例２ｄ−６−クロロ−２−メチル−スピロ−〔クロ
マン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン −６−クロロ−２−メチル−スピロ−〔クロ
マン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン (1) ６−クロロ−２−メチル−４−クロマノンの
合成実施例１の(1)の方法と同様の操作により標題
の６−クロロ−２−メチル−４−クロマノン
5.8g（収率30.0％）を得る。融点：100〜102℃ (2) ｄ−６−クロロ−２−メチル−スピロ−
〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオンの合成 (1)の方法で得られた６−クロロ−２−メチル
−４−クロマノンを用いて、実施例１の(2)の方
法と同様の操作により次に示す融点、元素分析
値を有する標題のdl−６−クロロ−２−メチル
−スピロ−〔クロマン−４，4′−イミダゾリジ
ン〕−2′，5′−ジオン8.8g（収率55％）を得る。融点：283〜285℃ 元素分析値：C₁₂H₁₁CN₂O₃としてＣＨＮ理論値(%) 54.05 4.16 10.50 実測値(%) 54.10 3.71 10.55 なお、再結晶母液より、融点223〜228℃を有
する標題化合物の一方のジアステレオマーであ
る結晶を得た。これらの２つの結晶は、ジアステレオマーで
あり、前記の融点283〜285℃を有する結晶が優
勢に製造され、後者の融点223〜228℃を有する
結晶との比率は約８：１であつた。なお、ソル
ビトール蓄積抑制率などの活性は前記の283〜
285℃を有する結晶が、後者と比べて約３〜５
倍高いことが判明している。 (3) dl−６−クロロ−２−メチル−スピロ−〔ク
ロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジ
オンの分割 (2)の方法により製造された融点283〜285℃を
有するdl−６−クロロ−２−メチル−スピロ−
〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオン12.3g（0.046モル）をメタノール100
mlとアセトン150mlに溶解し、この溶液に、下
記の方法により調整したシンコニン・メトハイ
ドロキシド水溶液（0.046モル）を加えて正確
に中和する。この混合溶液を減圧濃縮し、次い
でアセトン120mlに溶解し、氷室放置すると結
晶が析出する。この結晶をアセトンにより数回
再結晶せしめ下記の物性を有するＮ−メチル−
シンコニウム・−６−クロロ−２−メチル−
スピロ−〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕
−2′，5′−ジオン塩9gを得る。融点：171〜173℃ 旋光度：〔α〕²⁰ _D＝＋4.2（Ｃ＝0.297，エタノー
ル）元素分析値：C₁₂H₁₀CN₂O₃・C₂₀H₂₅N₂O
としてＣＨＮ理論値(%) 66.77 6.12 9.73 実測値(%) 66.34 6.39 9.51 上記のＮ−メチル−シンコニウム・−６−
クロロ−２−メチル−スピロ−〔クロマン−４，
4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン塩を酢酸
エチル800mlと1N−塩酸300mlで処理し、有機
層を水洗後、硫酸マグネシウムにより乾燥し、
過、減圧濃縮し、粗生成物4gを得る。これ
を酢酸エチル130mlにより再結晶して下記の物
性を有する−６−クロロ−２−メチル−スピ
ロ−〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−
2′，5′−ジオン2.5gを（収率40.6％）を得る。融点：284〜285℃ 旋光度：〔α〕²⁰ _D＝−213.4゜（Ｃ＝0.097，エタ
ノール）元素分析値：C₁₂H₁₁CN₂O₃としてＣＨＮ理論値(%) 54.02 4.15 10.50 実測値(%) 54.01 4.11 10.51 上記の−６−クロロ−２−メチル−スピロ
−〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオンを別した母液を濃縮して得られる
粗結晶10.5g〔旋光度：〔α〕²⁰ _D＝＋260.6（Ｃ＝
0.267，エタノール）〕をアセトンにより数回再
結晶せしめ、下記の物性を有するＮ−メチル−
シンコニウム−ｄ−６−クロロ−２−メチル−
スピロ−〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕
−2′，5′−ジオン塩6.5gを得る。融点：223.5〜225℃ 旋光度：〔α〕²⁰ _D＝＋264.2゜（Ｃ＝0.334，エタ
ノール）元素分析値：C₁₂H₁₀CN₂O₃・C₂₀H₂₅N₂O₃
としてＣＨＮ理論値(%) 66.77 6.12 9.73 実測値(%) 66.98 6.28 9.71 上記のＮ−メチル−シンコニウム−ｄ−６−
クロロ−２−メチル−スピロ−〔クロマン−４，
4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン塩5gを酢
酸エチル500mlと1N−塩酸で処理し、有機層を
水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した後、
過、減圧濃縮し、粗結晶2.2gを得る。これを酢
酸エチル70mlにより再結晶して、下記物性を有
するｄ−６−クロロ−２−メチル−スピロ−
〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオン1.47gを得る。融点：285〜287℃ 旋光度：〔α〕²⁰ _D＝＋219.5゜（Ｃ＝0.205，エタ
ノール）元素分析値：C₁₂H₁₁CN₂O₃としてＣＨＮ理論値(%) 54.02 4.15 10.50 実測値(%) 54.12 4.15 10.51 (4) シンコニン・メトハイドロキシドの製造シンコニン41g（0.14モル）を４エタノール
に溶解し、これにヨウ化メチル30g（0.21モル）
を加え、一夜放置後、１まで濃縮し放置す
る。析出した結晶を取乾燥し、シンコニン−
メトアイオダイド45.9g（収率75％）を得た。融
点283〜285℃得られたシンコニン・メトアイオ
ダイド45.9g（0.00116モル）と塩化銀20g（0.14モ
ル）を水600mlに懸濁し、３時間激しく攪拌し、
その後水浴上で30分加熱し、熱時過した後、
液に塩化ナトリウムを加えて放置する。析出
した結晶を取した後、水で再結晶して、シン
コニン−メトクロライド18.2g（収率39.6％）を
得る。融点295〜297℃ 上記のシンコニン・メトクロライド18.2g
（0.046モル）を新しく調整した酸化銀32g（0.14モ
ル）を氷冷下15分攪拌する。その後室温で７〜10
時間攪拌した後、セライト過をおこないシンコ
ニン・メトハイドロキシドの無色透明な水溶液を
得る。この溶液はpH13以上である。実施例３ｄ−６−フルオロ−２−メチル−スピロ−〔ク
ロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオ
ン (1) アンビストＡ−27dry resin 50g（1g＝2.5mg
当量、50g＝0.125M）をカラムに充填し、蒸留
水洗後、NaOH15g／蒸留水150mlで流し、そ
の後蒸留水でpH＝７とし、次いでメタノール
100mlを流した後、シンコニジン・メチルアイ
オダイド6gをメタノール180mlに溶解した溶液
を流し、更にメタノール50mlを流す。得られた
溶液を更にカラムに通し、メタノール100mlで
洗い流す。得られたメタノール溶液を実施例１
(2)で製造されたdl−６−フルオロ−２−メチル
−スピロ−〔クロマン−４，4′−イミダゾリジ
ン〕−2′，5′−ジオン3.25g（0.013モル）のアセ
トン溶液100mlに加え、減圧留去し、残渣にア
セトンを加えて放置する。析出した結晶をイソ
ピロピルアルコールで再結晶してＮ−メチル−
シンコニジウム・ｄ−６−フルオロ−２−メチ
ル−スピロ−〔クロマン−４，4′−イミダゾリ
ジン〕−2′，5′−ジオン塩1.46gを得る。上記のＮ−メチル−シンコニジウム・ｄ−６
−フルオロ−２−メチル−スピロ〔クロマン−
４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン塩
1.46gを酢酸エチル200mlと1N−塩酸120mlで遊
離塩基とし、これを含水エタノールで再結晶す
ると下記に示す物性を有するｄ−６−フルオロ
−２−メチル−スピロ−〔クロマン−４，4′−
イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン0.6gを得る。融点：250−252℃ 旋光度：〔α〕²⁰ _D＝＋225.3（Ｃ＝0.144，エタノ
ール）元素分析値：C₁₂H₁₁FN₂O₃としてＣＨＮ理論値(%) 57.60 4.43 11.20 実測値(%) 57.63 4.41 11.20 次に本発明を実施する際の製剤例の具体例の
一例を実施例４および５にて述べる。実施例４錠剤ｄ−６−クロロ−２−メチル−スピロ−〔クロ
マン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン
10g コーンスターチ 20g 乳糖 75g カルボキシメチルセルロースカルシウム 20g ポリビニルピロリドン 10g タルク 10g 微結晶セルロース 55g 常法にしたがつて、上記各成分を混和し、顆粒
状とし、圧縮成型して１錠200mgの錠剤とする。実施例５カプセル剤ｄ−６−フルオロ−２−メチル−スピロ−〔ク
ロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオ
ン 10g 乳糖 70g トウモロコシデンプン 20g 上記の処方により、常法にしたがつて１個100
mgのカプセル剤を調製する。

Claims

【特許請求の範囲】１式（式中Ｘは塩素原子またはフツ素原子を意味す
る）で表わされるｄ−６−ハロゲノ−２−メチル
−スピロ−〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕
−2′，5′−ジオンおよびその塩。２化合物がｄ−６−クロロ−２−メチル−スピ
ロ−〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオンである特許請求の範第１項記載のｄ−
６−ハロゲノ−２−メチル−２−スピロ−〔クロ
マン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン
およびその塩。３化合物がｄ−６−フルオロ−２−メチル−ス
ピロ−〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−
2′，5′−ジオンである特許請求の範第１項記載の
ｄ−６−ハロゲノ−２−メチル−スピロ−〔クロ
マン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン
およびその塩。４ dl−６−フルオロ−２−メチル−スピロ−
〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−
ジオンまたはdl−６−クロロ−２−メチル−スピ
ロ−〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオンを、光学活性アルカロイドで処理し、
それぞれのジアステレオマーの塩を得、次いでこ
れを分解せしめてｄ−６−フルオロ−２−メチル
−スピロ−〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕
−2′，5′−ジオンまたはｄ−６−クロロ−２−メ
チル−スピロ−〔クロマン−４，4′−イミダゾリ
ジン〕−2′，5′−ジオンを得ることを特徴とする
ｄ−６−ハロゲノ−２−メチル−スピロ−〔クロ
マン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン
の製造方法。５光学活性アルカロイドがブルシン、シンコニ
ジン、キニンおよびそれらの４級塩塩基から選択
された１つである特許請求の範第４項記載のｄ−
６−ハロゲノ−２−メチル−スピロ−〔クロマン
−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオンの製
造方法。６一般式（式中Ｘは塩素原子またはフツ素原子を意味す
る）で表わされるｄ−６−ハロゲノ−２−メチル
−スピロ−〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕
−2′，5′−ジオンおよびその塩を有効成分とする
糖尿病にともなう慢性症状・合併症状の治療・予
防剤。７化合物がｄ−６−クロロ−２−メチル−スピ
ロ−〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオンまたはその塩である特許請求の範第６
項記載の糖尿病にともなう慢性症状・合併症状の
治療・予防剤。８化合物がｄ−６−フルオロ−２−メチル−ス
ピロ−〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−
2′，5′−ジオンまたはその塩である特許請求の範
第６項記載の糖尿病にともなう慢性症状・合併症
状の治療・予防剤。