JPS6144868B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は真性糖尿病から起きるある種の慢性的
合併症、例えば糖尿病性白内障及び糖尿病神経病
の治療に有用な新規なスピロ−多環式イミダゾリ
ジンジオン誘導体に関する。 多くの経口抗糖尿病剤、例えばスルホニル尿素
類は効果的に血糖値を低下させるが、糖尿病性白
内障、神経病、網膜症及び腎臓病症のような慢性
的糖尿病合併症の防止または軽減を達成するのは
より困難であることが分かつた。米国特許第
3821383号によれば、アルドース還元酵素阻害
剤、例えば１・３−ジオキシ−1H−ベンズ
〔ｄ・ｅ〕−イソキノリン−２（3H）−酢酸及びそ
の誘導体がこの点に関し、有用である。米国特許
第4127665号によればスピロ−チエノヒダントイ
ン誘導体もまたアルドース還元酵素阻害剤であ
る。このような化合物はアルドース、例えばブド
ウ糖及びガラクトース、の対応するポリオール、
例えばソルビトール及びガラクチトールへの酸素
による還元を抑制し、かくして糖尿病性白内障の
眼の水晶体及び網膜中、糖尿病性神経症の末梢神
経中及び糖尿病性腎臓病症の腎臓中の有害で望ま
しくないポリオール蓄積を防止または減少させ
る。 本発明の化合物は下記式で表わされる新規なス
ピロ−多環式イミダゾリジンジオン誘導体及び薬
学的に適当なその金属塩である。 （式中、Ａは式 で表わされるナフト−α・β−、または式 で表わされるアントラセノ−α・β−であり、 ＹはCH₂−であり、あるいはＡ及びＹは一緒に
なつて式 で表わされるナフト−α・θ−環である。） Ａがナフト−α・β−、またはアントラセン−
α・β−であるとき、ＹはＡのα及びβ位のいず
れかに結合されうる。このタイプの結合によりＡ
環はヒダントインすなわちイミダゾリジンジオン
環に関し、syn及びantiのいずれかの立体配置と
なる。Ａ及びＹが一緒になつてナフト−α・θ−
であるとき、得られたスピロ−多環式イミダゾリ
ジンジオン誘導体Ｄは2′・3′−ジヒドロースピロ
〔イミダゾリジン−４・1′−フエナレン〕−２・５
−ジオンと呼ばれ、下記構造式を有する。 本発明の好ましい多環式イミダゾリジンジオン
誘導体は式で表わされ、式中Ａがナフト−α・
β−であり、ＹがCH₂であるものである。 特に好ましい具体例には下記のものが含まれ
る。 2′・3′−ジヒドス−スピロ〔イミダゾリジン−
４・1′−フエナレン〕−２・５−ジオン（ここで
Ａ及びＹは一緒になつてナフト−α・θ−であ
る）、 1′・2′・3′・4′−テトラヒドロ−−ピロ〔イミ
ダゾリジン−４・1′−フエナントレン〕−２・５
−ジオン（ここで、Ａはナフト−α・β−であ
り、ＹはCH₂であり、CH₂はナフト−α・β−と
α位で結合している）。 本発明の化合物はアルドースの生体内での酵素
による有害な還元を抑制し、あるいは糖尿病の合
併症、例えば白内障、神経病、網膜症及び腎臓病
症を防止または軽減する、糖尿病患者の治療に有
効である。この治療は患者に効果的な量の式で
表わされる誘導体を投与することにより達成され
る。 本発明の新規多環式イミダゾリジンジオン誘導
体は式 （式中、Ａ及びＹは上記と同一の意義を有する）
で表わされる適当なケトン類から容易に製造され
る。 例えば、上記イミダゾリジンジオン誘導体Ｄは
式 で表わされるその出発物質のケトンから製造され
る。 イミダゾリジンジオン誘導体を合成するために
は、ケトン（式）をアルカリ金属シアン化物、
例えばシアン化ナトリウムまたはシアン化カリカ
ム、及び炭酸アンモニウムと縮合させる。反応は
通常、反応体及び試薬の両者が互いに混和する反
応不活性極性有機溶剤の存在下で行なう。好まし
い有機溶媒には、ジオキサン及びテトラヒドロフ
ランのような環状エーテル、エチレングリコール
及びトリメチレングリコールのような低級アルキ
レングリコール、メタノール、エタノール及びイ
ソプロパノールのような水混和性低級アルカノー
ル及びＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ・Ｎ−
ジエチルホルムアミド及びＮ・Ｎ−ジメチルアセ
トアミのようなＮ・Ｎ−ジ（低級アルキル）低級
アルカノアミドが包含されるが、これらに限定さ
れない。一般に、反応は約50〜150℃、好ましく
は約90〜130℃の温度で、温度により異なるが約
２時間から約４日間行なう。反応に用いる反応体
及び試薬の量は化学量論的量で存在させることが
少なくとも必要であるが、最高の収率を得るため
にはケトン出発物質に関してややモル過剰のアル
カリ金属シアン化物及び炭酸アンモニウム試薬を
用いるのが好ましい。反応完了後、所望の生成物
は通常の技術を用いて容易に単離できる。例え
ば、反応混合物は水で希釈し、得られた水溶液を
室温へ戻し、次いで酸性化することにより所望の
スピロ−多環式イミダゾリジンジオン誘導体が得
られる。 式で表わされる出発物質ケトン類は容易に入
手できるか、またはこの分野で公知の方法により
製造できる。典型的な製造方法は４−（１または
２−ナフチルまたはアントラセニル）酪酸、また
は置換基が上で定義したものであるナフチル化合
物の、モノまたはジ置換体のフリーデルクラフツ
閉環反応による所望のシクロヘキサン環を形成す
ることからなる。上記の酸は適当なナフタレンま
たはアントラセン化合物をブチロラクトンと縮合
させることにより製造できる。 薬学的に適当な金属塩は通常の方法により式
の化合物から容易に製造できる。スピロ−多環式
イミダゾリジンジオン誘導体を所望の薬学的に適
当な金属水酸化物または他の金属塩基の水溶液で
処理し、次いで得られた溶液を好ましくは減圧下
で、蒸発乾固させることにより塩が得られる。あ
るいは、スピロ−多環式イミダゾリジンジオン誘
導体の低級アルカノール溶液を所望の金属のアル
コキシドと混合し、次いでアルコール溶媒を蒸発
させてもよい。薬学的に適当な金属水酸化物、塩
基及びアルコキシドには式で表わされる酸性化
合物と金属塩を形成し、かつ治療が必要な患者に
投与される投薬量で無毒であるカチオンを有する
ものである。好適なカチオンにはカリウム、ナト
リウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシ
ウムが含まれるが、これらに限定されない。 本発明の新規なスピロ−イミダゾリジンジオン
誘導体はアルドース還元酵素阻害剤として有用で
あり、慢性糖尿病合併症、例えば白内障、神経
病、網膜症及び腎臓病症の予防的かつ治療的処置
においてそれ自体治療的価値がある。これら化合
物は治療の必要な患者に各種の通常の投与経路に
より、例えば経口、静脈内、筋肉内、皮下、局
所、眼及び腹腔内投与される。一般に、これらの
化合物は１日当り治療すべき患者の体重Kg当り１
〜250mgの投薬量で投与されるであろう。しかし
ながら、個々の投与量、処方及び投与経路は各患
者の独特な状態及び担当医の知見により異なる。 化合物は単独でもあるいは不活性固体希釈剤、
水溶液または各種の無毒の有機溶媒のような薬学
的に適当な担体物質と組合せて薬学的組成物とし
て、例えばゼラチンカプセル剤、錠剤、粉末剤、
ロゼンジ剤、シロツプ剤、注射用溶液等のような
投薬剤型で投与できる。このような処方材料には
水、エタノール、ゼラチン類、乳糖、でんぷん、
植物油、ワセリン、ガム類、グリコール類、タル
ク、ベンジルアルコール類及び他の公知の薬剤用
担体が含まれる。所望ならば、これらの薬学的処
方は保存剤、湿潤剤、安定剤、滑剤、吸収剤、緩
衝剤及び等張剤のような助剤を含有していてもよ
い。 本発明のスピロ−多環式イミダゾリジンジオン
の慢性糖尿病合併症を制御する能力は多数の標準
的な生物学的かつ薬学的試験により決定できる。
これらには(1)単離したアルドース還元酵素の酵素
活性を阻害する能力を測定すること、(2)ストレプ
トゾシンを投与した（すなわち、急性の糖尿病
の）ラツトの坐骨神経中のソルビトール蓄積を低
下または抑制する能力を測定すること、(3)ストレ
プトゾジンを投与した慢性の糖尿病のラツトの坐
骨神経及び水晶体中の、既に高められたソルビト
ール含量を反転させる能力を測定すること、(4)急
性ガラクトース血症のラツトの水晶体中のガラク
チトール生成を防止または抑制する能力を測定す
ること及び(5)慢性ガラクトース血症のラツトにお
ける白内障形成を遅らせ、水晶体混濁の程度を低
下させる能力を測定することが含まれる。 本発明は数種のスピロ−多環式イミダゾリジン
ジオン誘導体の製造及び上記の試験(1)及び(2)にお
けるそれらの生物学的活性により例示される。し
かしながら、本発明は示した特定の詳細に限定さ
れない。 一般的製造方法 下記の第表に示した実施例のスピロ−多環式
イミダゾリジンジオン誘導体を上記の式で表わ
される適当なケトンから以下の一般的製造方法を
用いて合成した。 約１ｇの出発物質ケトン、1/2〜３ｇのシアン
化カリウム、２〜10ｇの炭酸アンモニウム、10〜
25mlのエタノール及び０〜25mlの水を100〜130℃
で鋼鉄製圧力容器中15〜72時間加熱した。反応混
合物を冷却し、ほぼ等容量の1N水酸化カリウム
水溶液で希釈し、約４回エーテルで洗浄した。冷
い水層を12N塩酸で中和し、中和した溶液を100
〜200mlずつの酢酸エチルで４回油出した。有機
層を合せ、飽和食塩水及び飽和炭酸水素水溶液で
逆抽出した。有機層を硫酸マグネシウム等の乾燥
剤で乾燥させ、次いで過し、溶媒を真空蒸発さ
せ、残渣を適当な有機溶媒から再結晶した。製造
した実施例及びその特性データを第表に掲げ
た。

【表】 アルドース還元酵素活性抑制 上記のように製造したスピロ−多環式イミダゾ
リジンジオン誘導体の実施例をアルドース還元酵
素の酵素活性を低下または抑制するそれらの能力
について、米国特許第3821383号に記載された方
法に従つて、かつHaymam et al.、Journal of
Biological Chemistry、240、877（1965）の方法
に基いて試験した。用いた物質は子牛の水晶体か
ら得た部分的に精製したアルドース還元酵素であ
つた。薬剤は10^-4Mの濃度及び所望により低い濃
度で試験し、結果を酵素活性の抑制率（％）とし
て表わした。

【表】 験の平均を表わす。
ソルビトール蓄積の抑制 上記のように製造したスピロ−多環式イミダゾ
リジンジオン誘導体の実施例をストレプトゾトシ
ンを投与した（すなわち糖尿病の）ラツトの坐骨
神経におけるソルビトール蓄積を低下または抑制
するそれらの能力について米国特許第3821383号
に実質的に記載された方法により試験した。本実
験では坐骨神経中のソルビトール蓄積量は糖尿病
の誘発27時間後に測定した。化合物はストレプト
ゾトシンの投与の後４、８及び24時間目に所定の
投与量で経口投与した。この方法により得られた
結果を、化合物を投与しなかつた症例（すなわ
ち、ソルビトール含量が通常約50〜100mM/ｇ−
組織から27時間の試験期間中に400mM/ｇ−組織
という程高い値まで上昇する、未処置の動物）と
比較して試験化合物により与えられた抑制率
（％）として表わした。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式で表わされるスピロ−多環式イミダゾ
   リジンジオン誘導体またはその薬学的に適当な金
   属塩。 （式中、Ａは式 で表わされるナフト−α・β−または式 で表わされるアントラセノ−α・β−であり、 ＹはCH₂であり、あるいはＡ及びＹは一緒にな
   つて式 で表わされるナフト−α・θ環である。） ２ Ａがナフト−α・β−であり、ＹがCH₂であ
   る特許請求の範囲第１項記載のスピロ−多環式イ
   ミダゾリジン誘導体。 ３ Ａがナフト−α・βであり、ＹがCH₂であ
   り、CH₂はナフト−α・β−とα位で結合してい
   る特許請求の範囲第１項記載のスピロ−多環式イ
   ミダゾリジンジオン誘導体。 ４ Ａ及びＹが一緒になつてナフト−α・θ−で
   ある特許請求の範囲第１項記載のスピロ−多環式
   イミダゾリジンジオン誘導体。