JPS63280080A - 置換キノキサリル‐イミダゾリジン‐２，４‐ジオン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 血液中のグルコースおよびインシュリンのレベルを正常
にする物質は従来、本質的には真性糖尿病の治療に使用
されてきた。

慢性糖尿病による損傷およびその後の合併症に影響する
化合物が最近記載されている。該損傷およびその後の合
併症の形態としては例えば糖尿痙性の神経障害、細小血
管障害（主として網膜症および腎障害としての）並びに
白内障形成をあげることができる。最近の研究結果によ
れば、アルドース還元酵素の阻害剤をこれら疾患の治療
に使用することができる。今日知られている最も強力な
作用を有するアルドース還元酵素阻害剤にはスピロ結合
のイミダゾリジンジオン類（Ｐ、Ｆ、　Ｋａｄｏｒ氏等
著ｒＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、Ｊ　２８（１９８５）
、８４１参照）がある。

驚くべきことに、適当に置換されたキノキサリル−イミ
ダゾリジンジオンはアルドース還元酵素の阻害において
より大きな作用効力を有しそしてそれ故に慢性の糖尿病
性合併症の治療に使用できるということが見出された。

すなわち、本発明は式Ｉ 〔式中、 キノキサリン環系は２′、３′、５′、６′、７′また
は８′位を介してイミダゾリジンジオンに結合しており
、 Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは相異なっていて、
水素、（Ｃ＋〜Ｃ５）−アルキル、（ｃｉ〜Ｒ２）−シ
クロアルキル、フェニル−（Ｃ８〜Ｒａ）−７ルキシ、
ナフチル−（Ｃ，〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ５〜Ｃｌ２
）−アリール、ヘテロ原子として硫黄、酸素原子または
１個もしくは２個の窒素原子を有しかつ場合によりベン
ゾ縮合される５もしくは６員のへテロアリール環、（Ｃ
Ｉ−Ｃ４）−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲノ−（０１
〜Ｃ４）−アルキル、ニトロ、アミノまたはヒドロキシ
ルを示し、Ｒ３およびＲ６は同一であるかまたは相異な
っていて、水素、（ＣＩ”　Ｃｓ　）−アルキル、（Ｃ
Ｓ−Ｃ２）−シクロアルキル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ１
）−アルキル、ナフチル−（Ｃ，〜Ｃ４）−アルキル、
（Ｃ６〜Ｃ，□）−アリール、ヘテロ原子として硫黄、
酸素原子または１個もしくは２個の窒素原子を有しかつ
場合によりベンゾ縮合される５もしくは６員のへテロア
リール環、アミノ、ニトロまたはヒドロキシルを示し、 Ｒ６は水素原子、（Ｃ４〜Ｃ５）−アルキル、（Ｃ６〜
ｃｙ）−シクロアルキル、フェニル−（０１〜Ｃ４）−
アルキル、ナフチル−（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキルまたは
（Ｃｓ〜Ｃ＋　２）−アリールを示し、Ｒ３およびＲい
まｔ；はＲ６およびＲ６は、環へがイミダゾリジンジオ
ンによって置換されている場合には一緒になって−（Ｃ
Ｈ２）、−基（ここでｎ−２，３または４であり、モし
て該基は場合により（Ｃ１””Ｃ４）−アルキルによっ
て置換される）をも形成することができ、あるいは環Ｂ
がイミダゾリジンジオンによって置換されている場合に
はＲ３およびＲ４は−（ＣＨｔ）−基（ここでｍ　−３
，４または５であり、モして該基は場合により（Ｃ１〜
Ｃａ）−アルキルによって置換される）をも形成するこ
とができる〕で表される５−キノキサリル−イミダゾリ
ジン−２，４−ジオンおよびその生理学的に許容しうる
塩に関する。

前記イミダゾリジンジオン基が環へに結合シている場合
、それは基Ｒ３またはＲ４のうちの一方を置換する。

式Ｉで表される好ましい化合物は式中、ａ）キノキサリ
ン環系が２′または３′位を介してイミダゾリジンジオ
ンに結合しており　Ｒ１およびＲ８がそれぞれ６′およ
び７′位にあって水素、（Ｃ１””Ｃ４）−アルキル、
フェニル、（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルコキシ、ハロゲン、ハ
ロゲノ−（０１〜Ｃ４）−アルキル、アミノまたはヒド
ロキシルを示し、置換基Ｒ１またはＲ４のうちの一方が
水素原子、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、フェニル、ピリ
ジル、フリル、チェニルまたはベンゾ７リルを示しそし
てＲ５が水素または（ＣＩ”Ｃ４）−アルキルであるか
または基Ｒ３もしくはＲ１とＲ１が一緒になって−（ｃ
ｕｔ）、−基（ここでｎ＝２．３または４であり、そし
て該基は場合により（Ｃ０〜Ｃ４）−アルキルによって
置換される）を形成するか、または ｂ）キノキサリン環系が５′、６′または７′位を介し
てイミダゾリジンジオンに結合しており　Ｒ３およびＲ
４が水素原子、（ＣＩ”ＣＩ）−アルキル、（Ｃ５〜Ｃ
７）−シクロアルキル、フェニル−（Ｃ３〜Ｃ３）−ア
ルキル、フェニル、ピリジル、フリル、チェニルまたは
ベンゾ７リルを示し　Ｒ１が水素原子であり、Ｒ１が水
素原子、（０１〜Ｃ４）−アルキルまたはフェニルであ
りそしてＲ６が水素または（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキルで
あるかあるいは基Ｒ３およびＲ４が一緒になって−（Ｃ
Ｕｔ）、−基（ここでｍ−３，４または５であり、モし
て骸晶は場合により（ＣＩ−ＣＩ）−アルキルによって
置換される）を形成する化合物およびその生理学的に許
容しうる塩である。

式Ｉで表される特に好ましい化合物は、式中 ａ）　キノキサリン環系が２′または３′位を介してイ
ミダゾリジンジオンの部分構造に結合しており、置換基
Ｒ１およびＲ２が６′および７′位にあって水素原子、
（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃｔ〜Ｃ４）−アルコキ
シ、フッ素、トリフルオロメチル、アミノまたはヒドロ
キシルを示し　Ｒ３またはＲ４が水素原子、（Ｃ８〜Ｃ
４）−アルキルまたはフェニルを示しそしてＲ６が水素
またはメチルであるか、あるいは基Ｒ３およびＲ１、ま
たはＲ４およびＲ＠が一緒になって場合により（Ｃｔ〜
Ｃ４）−アルキルで置換される−（ＣＨり！−基を形成
するか、またはｂ）キノキサリン環系が６′または７′
位を介してイミダゾリジンジオンの部分構造に結合して
おり、置換基Ｒ３およびＲ６が水素原子、（Ｃ＋〜Ｃ６
）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ７）−シクロアルキル、ベン
ジル、フェニル、フリルまたはチェニルヲ示シ、Ｒ１が
水素であり、Ｒ１が水素原子、（ＣＩ−０４）−アルキ
ルまたはフェニルを示しそしてＲ″が水素またはメチル
であるか、あるいは基Ｒ３およびＲ４が一緒になって−
（ＣＨＸ）＊−基を形成してキノキサリン系上に縮合さ
れた６員環が存在する化合物およびその生理学的に許容
しうる塩である。

アルキルは直鎖または分校鎖状であることができる。Ｃ
ｃａ〜Ｃ１り一アリールは例えばナフチルまたはビフェ
ニル、特にフェニルとして理解される。

式■の化合物は光学的に不活性な形態および対掌体上純
粋な形態の両者で存在することができる。

本発明はざらに式■の化合物の製造方法に関する。その
方法は ａ）式■ （式中、Ｒ１，Ｒ１、Ｒ３、Ｒ’オＪ：　ヒＲ’ｌｔ前
述（７）定義を有する）のカルボニル化合物をシアナイ
ド好ましくはアルカリ金属およびアルカリ土類金属のシ
アナイド並びに炭酸アンモニウムと反応させて式■の化
合物を得るか、または ｂ）弐■ （式中、Ｒｔは水素であり、モしてＲ１およびＲ１１は
前述の定義を有する）の化合物をベンジルアミン（こ＞
ＣＨ鵞−ＮＨ，）と反応させて式■の化合物を得、この
得られに式■の化合物をシアナイド好ましくはアルカリ
金属またはアルカリ土類金属のシアナイド並びに炭酸ア
ンモニウムと反応させて式Ｖ ＣＩＨ。

の化合物を得、この得られた化合物を触媒の存在下で還
元して式■ の化合物を得次いでそれを式■ のジカルボニル化合物と反応させて式１（式中、Ｒ１は
水素を示しそしてＲ２、Ｒ３，Ｒ４およびＲ２は前述の
定義を有する）の化合物を得そして必要な場合には反応
生成物を塩基で生理学的に許容しうる塩に変換すること
からなる。

前記ａ）法による合成は常圧下またはオートクレーブ中
において５０℃〜１６０℃で１〜８０時間行うのが有利
である。

前記各試薬の相対的量は一定の限界内で変化しうるけれ
ども、良好な収率を達成するには前記カルボニル成分に
基づいて前記シアナイドおよび炭酸アンモニウムを少な
くとも僅かに過剰量用いるのが好ましい。

式■のカルボニル化合物は、各場合において適当な溶媒
例えばエーテル類（例えばジオキサンもしくはジメトキ
シエタン）、アルコール類（例えばエタノール、メタノ
ールもしくはメトキシエタノール）またはこれら溶媒と
水との混合物中においてシアナイドの過剰量（１，５〜
３当量）および炭酸アンモニウムのより過剰量（２〜５
当量）と反応させるのが有利である。

文献（例えばＪ、　Ｆｒａｎｃｉｓ氏等著ｒＢｉｏｃｈ
ｅｍ、　Ｊ、Ｊ６３（１９５６）、４５５参照）中に記
載のない場合には、式■のカルボニル−キノキサリンは
適当に置換されたフェニレンジアミンと１．２−ジカル
ボニル化合物、１．２．３．−　トリカルボニル化合物
またはその合成上での同等物との縮合によって製造する
ことができる。

前記製法ｂ）は、ある場合には式■の化合物を製造する
のにより好ましい変法を表している。

それは最初に式■の既知前駆物質（文献：例えばＦ、　
Ｍａｙｅｒ氏等著ｒｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、Ｊ　５６（１
９３２）１２９５）からイミダゾリジン環系を生成させ
、次いでこれを適当なジカルボニル成分（式■、例えば
ヘキサン−３，４−ジオン）との縮合反応に付してキノ
キサリンを得ることからなる。

前記の薬理学的に許容しうる塩を製造するための反応相
手として本発明において用いられる塩基は、酸である式
■のイミダゾリジンジオンで無毒性塩を形成する塩基で
ある。その際該塩の陽イオンは投与する服用量の広範囲
にわたって無毒性でなければならない。例としてはナト
リウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムの各
イオンがあげられる。

これらの塩は、例えば式Ｉのイミダゾリジンジオンを所
望の薬理学的に許容しうる陽イオンの水溶液で処理し次
いで得られた溶液を好ましくは減圧下に蒸発乾固させる
ことによって製造することができる。

本発明による式Ｉの化合物は有用な薬理学的性質を有し
、そして慢性の糖尿病性合併症を防止するためのアルド
ース還元酵素阻害剤として治療に用いることができる。

これらの合併症としては例えば白内障および網膜症、末
梢神経障害、腎障害、細小血管障害並びに遅延角膜再上
皮化をあげることができる（　Ｐ、Ｆ、　Ｋａｄｏｒ氏
等著ｒＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、Ｊ　２８　（１９８
５）　８４１参照）。

これらの物質は非常に大きな、アルドース還元酵素阻害
作用を有する。

慢性の糖尿病性合併症を治療するための活性物質として
の本発明化合物の活性は、下記の生物学的試験および（
または）薬理学的試験のうちの１つ以上に十分合格する
それらの性質によって測定される。

１、試験管内における、単離したアルドース還元酵素の
酵素活性阻害； ２、試験管内における、正常ラットまたはストレプトシ
トシン−糖尿病性ラットの水晶体または座骨神経の赤血
球中におけるソルビトール蓄積の阻害； ３、ストレプトシトシン−糖尿病性ラットの生体内にお
ける増加したソルビトールレベルの減少； ４、　ガラクトース血症のラットまたはイヌの水晶体に
おけるガラクチトール生成の防止または阻害： ５、ガラクトース血症および糖尿病性のラットまたはイ
ヌにおける白内障形成の防止および白内障の減少； ６、糖尿病実験動物における神経伝導速度の標準化； ７、糖尿病実験動物の基礎膜の肥厚防止。

上記各試験法は原則として文献に記載されている。

下記の各試験において本発明化合物のいくつかに対して
高活性を観察することができた。

試験Ｎｏ、１ 試験管内における酵素活性の阻害 （ラットの肝酵素プレパラート） 下記表１において、本発明化合物のいくつかに関してア
ルドース還元酵素の阻害値が要約されている（ＩＣ，。

（Ｍ）は５０％阻害に必要とされる該化合物のモル濃度
を示す）。

表１ ２　　　１．２Ｘｌｏ−・ １８　　　２．８Ｘ　１０−’ １９　　　７．３ＸｌＯ−・ ２０　　　３．６Ｘ　１０−’ ２１　　　１．５Ｘ　１０−’ ２２　　　４−４Ｘ　１０−’ ２３　　　１．４Ｘ　１０−’ ２６　　　２．８Ｘ　１０−’ ３３　　　２．７Ｘ　１０−’ 試験Ｎｏ、２ 試験管内におけるソルビトール蓄積阻害（正常ラットの
組織） 下記表２に要約されている阻害値は、３μモル／Ｑの濃
度における本発明化合物のいくつかについて測定された
ものである。

表２ 試験Ｎｏ、３ 増加したソルビトールレベルの減少 下記表３中の実施例における物質をチロース（Ｔｙｌｏ
ｓｅ、登録商標）懸濁液（−水溶性セルロースエーテル
の懸濁液）中に懸濁させてストレプトシトシン−糖尿病
のラットに経口投与すると未処置対照動物に比較して赤
血球および神経組織中のソルビトール蓄積が大いに減少
する。

表３ ２２５■／に９　−５７％　　−２２％２３　　２５ｍ
ｇ／に９　−７２％　　−８３％２５　　２５ｍｇ／ｋ
ｇ−６６％　　−７０％本発明による式Ｉの化合物また
はそれらの塩は、その薬理活性に基づいて特にアルドー
ス還元酵素阻害用の医薬として用いられる。従って、本
発明はまた医薬としての式Ｉの化合物の用途にも関する
。

該新規化合物およびその塩は、それ自体でまたは生理２
的に許容しうる補助剤もしくは賦形剤と一緒で医薬とし
て使用することができる。

このためにそれらは腸内には１日当たり０．０５〜５．
０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．５〜２．５＋ｌＩｇ／ｋ
ｇで、または非経口的には０．００５〜０．５ｍｇ／ｂ
ｇ好ましくは０．０５〜０．２５ｍｇ／　ｋｇで投与さ
れうる。

該投与量はまた重症の場合には増加させることもできる
が、しかし多くの場合にはより少ない投与量でもはや充
分である。

さらに式■で表される物質は、目に関する前記の目的の
ためには滴剤で目に使用されうる適当な眼病用溶液で局
所的に用いることができる。

従って、本発明はまた生理学的に許容しうる賦形剤中に
式Ｉの化合物またはその塩を含有する製剤並びに該物質
を賦形剤およびまた補助剤もしくは添加剤と一緒にして
適当な投与剤形にすることからなる該製剤の製造方法に
関する。

経口使用形態の場合には、式■の化合物を該形態に適し
た物質と混合し次いで混合物を慣用方法によって適当な
投与剤形例えば錠剤、ブツシュ−フィツト（ｐｕｓｈ−
ｆｉｔ）カプセル、水性アルコールもしくは油性の懸濁
液または水性アルコールもしくは油性の溶液にする。使
用することのできる不活性賦形剤としては例えば炭酸マ
グネシウム、ラクトースまたはトウモロコシデンプンが
ある。錠剤の場合には該化合物を乾燥粒または混粒とし
て処方することができる。使用できる油性の賦形剤また
は溶媒は植物性油または鉱油例えばヒマワリ油、オリー
ブ油またはパラフィン油である。

非経口投与の場合には、前記活性化合物またはその生理
学的に許容しうる塩を非経口用に慣用の物質中において
有機または無機塩基例えばトリエタノールアミン、シク
ロヘキシルアミンまたは水酸化ナトリウムもしくは水酸
化カリウムを用いて懸濁または溶解させる。静脈内投与
に用いることのできる溶媒は例えば水または生理学的塩
水溶液であり、これにはさらに別の添加剤例えばアルコ
ール（例えばプロパンジオールまたはグリセロール）お
よび糖溶液（例えばグルコースまたはマンニトール）を
加えることができる。

以下に本発明を実施例により説明するが、それらは本発
明を下記に代表例として述べる物質に限定するものでは
ない。

実施例　１ ５−　（２’、３’−ジメチル−キノキサリン−６′−
イル）−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン エタノール／水譚３：１の２０ｍＱ中における２、３−
ジメチル−６−アセチル−キノキサリン３．６７９（１
８，３ミリモル）、シアン化カリウム１．７９９（２７
，５ミリモル）および炭酸アンモニウム７．０５ｇ（７
３，３ミリモル）の混合物をオートクレーブ中において
９０℃で１０時間加熱する。冷却後、混合物を濃縮し、
水で希釈し次いで半濃縮塩酸で中和し、その間、撹拌お
よび氷での冷却を行う。沈澱した固形物を分離し、メタ
ノール／水中に溶解しそしてその溶液を活性木炭で処理
し、吸引枦去し次いで濃縮する。ジエチルエーテルの添
加後に生成物が結晶化する。融点＝１９８〜２００℃。

実施例　２ ５−　（２’、３’−ジエチル−キノキサリン−６′−
イル）−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン オートクレーブ中において、２．３−ジエチル−６−ア
セチル−キノキサリン１１．９９（０，０５モル）、シ
アン化カリウム４．９０９（０，０７５モル）および炭
酸アンモニウム１９．２ｇ（０，２０モル）の混合物を
エタノール／水−３：ｌの１００＋Ｑ中において９００
Ｃで１０時間加熱する。冷却後、得られた沈澱を少量の
水とともに溶解し次いでアルコールを十分に真空蒸留す
る。沈澱を吸引炉去し、水洗し次いで五酸燐で真空乾燥
させる。融点：２１２〜２１３°Ｃ０ 実施例　３ ５−　（２’、３’−ジ−ｎ−ペンチル−キノキサリン
−６′−イル）−５−メチル−イミダゾリジン−２，４
−ジオン 実施例２にしたがって、６−アセチル−２，３−ジ−ｎ
−ペンチルキノキサリンから得られる。

融点：１５３〜１５５℃。

実施例　４ ５−　（２’、３’−ジイソプロピル−キノキサリン−
６′−イル）−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−
ジオン 実施例２にしたがって、６−アセチル−２，３−ジイソ
プロピルキノキサリンから得られる。

融点：　２１０〜２１２℃。

実施例　５ ５−　（２’、３’−ジエチル−７′−メチル−キノキ
サリン−６′−イル）−５−メチル−イミダゾリジン−
２，４−ジオン 実施例２と、類似の方法で、６−アセチル−２，３−ジ
エチル−７−メチルキノキサリンから得られる。融点：
２２８〜２２９℃。

実施例　６ ５−メチル−５−（１’、２’、３’、４’−テトラヒ
ドロフェナジン−７′−イル）−イミダゾリジン−２，
４−ジオン 実施例２と類似の方法で、７−アセチル−１，２，３，
４−テトラヒドロフェナジンから得られる。融点＝１９
６〜２０２℃。

実施例　７ ５−　（２’、３’−（シフラン−２＃−イル）−キノ
キサリン−６′−イル〕−５−メチル−イミダゾリジン
−２，４−ジオン 実施例２にしたがって、６−アセチル−２，３−（シフ
ラン−２′−イル）−キノキサリンから得られる。融点
＝２６５℃（分解）。

実施例　８ ５−（２’、３’−ジフェニル−キノキサリン−６′−
イル）−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン 実施例２と類似の方法で、６−アセチル−２，３−ジフ
ェニル−キノキサリンを得られる。

融点：３１６℃（分解）。

実施例　９ ５−メチル−５−（２’−フェニル−キノキサリン−６
′−イル）−イミダゾリジン−２，４−ジすン 実施例２と類似の方法で、６−アセチル−２−フェニル
−キノキサリンから得られる。融点：２６９〜２７１’
０゜ 実施例　１０ ５−（２’、３’−ジエチル−キノキサリン−５′−イ
ル）−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン 実施例２と類似の方法で、５−アセチル−２，３−ジエ
チル−キノキサリンから得られる。

融点：２１６〜２１７°Ｃ０ 実施例　１１ ５−メチル−５−（２”、３’−ペンタメチレン−キノ
キサリン−５′−イル）−イミダゾリジン−２，４−ジ
オン 実施例２と類似の方法で、５−アセチル−２，３−ペン
タメチレン−キノキサリンから得られる。融点：２９６
〜２９８°Ｃ０ 実施例　１２ ５−（２’、３’−ジエチル−７′−メチル−キノキサ
リン−６′−イル）−５−プロピル−イミダゾリジン−
２，４−ジオン 実施例２にしたがって、６−プチリルー２．３−ジエチ
ル−７−メチル−キノキサリンから得られる。融点：２
１７〜２１９°Ｃ０ 実施例　１３ ａ）　　５−メチル−５−（２’−チェニル−キノキサ
リン−６′−イル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン ｂ）　　５−メチル−５−（３’−チェニル−キノキサ
リン−６′〜イル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン 実施例２にしたがって、６−アセチル−２／３−チエニ
ルキノキサリンから結晶化の後に融点２７３〜２７４℃
および２５６〜２５８℃を有する上記２種の生成物が得
られるが、各異性体の明白な配置は利用しうる分光学的
方法を用いても今日でははっきりしない。

実施例　１４ ５−メチル−５−（１’、４’−メチレン−ＩＺ２／。

３’、４’−テトラヒドロ−フェナジン−７′−イル）
−イミダゾリジン−２，４−ジオン 実施例２にしたがって、７−アセチル−１，４−メチレ
ン−１，２，３，４−テトラヒドロ−７エナジンから得
られる。融点：３０７〜３０８℃。

実施例　１５ ５−　（２’、３’−ジエチル−キノキサリン−６′−
イル）−５−フェニル−イミダゾリジン−２，４−ジオ
ン オートクレーブ中で、エタノール／水（７：３）の１０
０ｍα中における６−ペンゾイルー２，３−ジエチルキ
ノキサリン１４．５ｇ（０，０５モル）、シアン化カリ
ウム４．９ｇ（０，０７５モル）および炭酸アンモニウ
ム２０９（０，２０８モル）の混合物を１１０℃で１５
時間加熱する。冷却後、不溶性成分を枦去しそして炉液
を真空中で蒸発させる。残留物をＩＮ水酸化ナトリウム
溶液約３００＋ｍＱ中に取り入れ、その混合物を活性木
炭で処理し、その水溶液を濾過し次い′でそれぞれ１２
０ｍａずつのエーテルで振盪させることによって３回抽
出する。水性相を再び活性木炭で処理し次いで濾過する
。ろ液を半濃縮塩酸で中和し、沈殿した固形物を吸引消
去し次いで完全に水洗する。この物質をエタノール／水
から再結晶させる。融点：２３１〜２３２℃。

実施例　１６ ５−　（２’、３’−ジメチル−キノキサリン−６′−
イル）　−５−フェニル−イミダゾリジン−２，４−ジ
オン 実施例Ｉ５にしたがって、６−ベンゾイル−２，３−ジ
メチルキノキサリンから得る。融点：２６７〜２６９℃
。

実施例　１７ ５−（キノキサリン−６′−イル）−５−メチル−イミ
ダゾリジン−２，４−ジオン ａ）４−ベンジルアミノ−３−ニトロ−アセトフェノン ４−クロロ−３−ニトロ−アセトフェノン２９．９９（
０，１５モル）　’ｋ　ヘ’／ジルアミン９ｏＴＲＱ中
ニ溶解し次いで９０°Ｃで約２０分加熱する。反応が完
了したら（薄層クロマトグラム）その黄茶色溶液を撹拌
下および氷での冷却下において半濃縮塩酸で酸性にし次
いで沈殿した生成物を酢酸エチル中に取り入れる。その
水性相を繰り返し酢酸エチルで抽出し、合一した有機相
を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し次いで真空中で、蒸発させる。残留物を
メタノール／水／ジオキサンから再結晶させる。融点：
１０３〜１０７°Ｃ０ ｂ）５−（４’−ベンジルアミノ−３′−二トローフェ
ニル）−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン オートクレーブ中で４−ベンジルアミノ−３−ニトロ−
アセトフェノン４０−５ｇ（０，１５モル）をエタノー
ル１７０ｍＬ水６０＋ｌ、シアン化カリウム１４４ｇお
よび炭酸アンモニウム５８９からなる混合物中において
１００℃で１８時間加熱する。アルコールを真空中で十
分に蒸発させ、残留している混合物を水で希釈しそして
生成物を吸引枦去し次いで水洗する。生成物を活性木炭
の添加でエタノール／水から再結晶させる。融点：１９
０〜１９２℃。

Ｃ）メタノール３５０ｍ１２中に溶解した５−（４’−
ベンジルアミノ−３′−二トローフェニル）−５−メチ
ル−イミダゾリジン−２，４−ジオン１１．４９（３３
，５ミリモル）の溶液をパラジウム／木炭（５％）の７
．０ｇの存在下室温において水素吸収が終るまで水素化
する。触媒を枦去し、メタノールで完全に洗浄し次いで
炉液を真空中で蒸発させる。

このようにして得た物質２．２ｇを２４ｍ（ｌのメタノ
ール／ジオキサン（５：１）中に溶解し、４０％濃度の
グリオキサール水溶液１．５ｍｇを加え次いでその混合
物を４５〜５０℃で１時間加熱する。反応が終了したら
（薄層クロマトグラム）、溶媒を真空中で蒸発させ、残
留物をＩＮ水酸化ナトリウム溶液中に溶解しそしてその
溶液を活性炭で処理し、２Ｎ塩酸で酸性にし次いで酢酸
エチルで３回抽出する。合一した有機相を水および飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
次いで真空中で濃縮する。残留物をアセトン／ジイソプ
ロピルエーテルから再結晶させる。融点：１２６〜１２
９℃。

実施例　１８ ５−（キノキサリン−２′−イル）−５−メチル−イミ
ダゾリジン−２，４−ジオン ２−アセチル−キノキサリン４−９９　（２８，５ミリ
モル）、シアン化カリウム３．８８ｇ（６０ミリモル）
および炭酸アンモニウム１３．６２ｇ（０，１４モル）
をエタノール／水４：１の６０ｍ１２中に懸濁し、その
懸濁液をオートクレーブ中において１４０℃で５時間撹
拌する。冷却後残留物が溶解するまで水を加え、その溶
液を氷で冷却しながら半濃縮塩酸で注意深く酸性（ｐＨ
−５〜６）にする。得られた沈殿を吸引炉去し、水洗し
次いでメタノールから再結晶させる。融点：２２９℃。

実施例　１９ ５−　（６’、７’−ジメチル−キノキサリン−２′−
イル）−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン 実施例１８にしたがって、オートクレーブ中において２
−アセチル−６，７−シメチルキノキサリンから１３５
℃で８時間反応させることにより得られる。融点：２２
０℃。

実施例　２０ ５−メチル−５−（３’、６’、７’−）ジメチル−キ
ノキサリン−２′−イル）−イミダゾリジン−２，４−
ジオン水和物 実施例１８にしたがって、オートクレーブ中において２
−アセチル−３，６，７−トリメチル−キノキサリンか
ら１４０℃で８時間反応させることにより得られる。融
点＝１４５〜１４７℃（分解）。

実施例　２１ ５−　（６’、７’−ジメトキシ−キノキサリン−２′
−イル）−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオ
ン 実施例１８と類似の方法で、２−アセチル−４，７−シ
メチルキノキサリンから１４０℃で８時間反応させ次い
でエタノール／メチルグリコールから再結晶させること
により得られる。融点：２９０°Ｃ０ 実施例　２２ ５−メチル−５−（３’−フェニル−キノキサリン−２
′−イル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン 実施例１８にしたがって、オートクレーブ中において２
−アセチル−３−フェニル−キノキサリンから１４０°
Ｃで１２時間反応させることにより得られる。融点：２
３８℃（分解）。

実施例　２３ ５−メチル−５−（３’−メチル−キノキサリン−２′
−イル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン２−アセチ
ル−３−メチル−キノキサリン２５９（０，１３４モル
）、シアン化カリウム１７．５ｇ（０，２６８モル）お
よび炭酸アンモニウム６４．４９Ｃ０，６７モル）をエ
タノール／水　ｌ：１の４４５ｍＱ中に溶解し、その溶
液を６０°Ｃで７２時間撹拌する。反応が終了したら、
混合物を氷で冷却しながら半濃縮塩酸で注意深く酸性に
し、引き続き撹拌しそして得られた沈殿を吸引枦去する
。残留物を水洗し、ｌＮ水酸化ナトリウム溶液中に取り
入れそしてその混合物をエーテルでの振盪により抽出す
る。

氷で冷却しながら、生成物を半濃縮塩酸で酸性化するこ
とにより単離する。それを吸引炉去し、水洗し次いでエ
タノールからまたはメタノール／酢酸エチルｌ：ｌから
再結晶させる。融点：２２５〜２２７℃。

実施例　２４ ５−メチル−５−（３’−メチル−６’／７’−トリフ
ルオロメチル−キノキサリン−２′−イル）−イミダゾ
リジン−２，４゛−ジオン 実施例２３と類似の方法で、２−アセチル−６／７−ド
リフルオロメチルーキノキサリンから得られる。酢酸エ
チル／ヘキサンから再結晶させる。融点：２１７°Ｃ０
高圧液体クロマトグラムによれば均一な生成物である。

６−または７−位への置換の正確な配置は利用しうる諸
方法で今日のところ可能ではない。

実施例　２５ ５−　（６’／７’−フルオロ−キノキサリン−２′−
イル）−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン 実施例１８にしたがって、２−アセチル−６／７−フル
オロ−キノキサリンから得られる。

融点：２２１’Ｏ。

実施例　２６ ５−　（６’／７’−フルオロ−３′−メチル−キノキ
サリン−２′−イル）−５−メチル−イミダゾリジン−
２，４−ジオン 実施例２４と類似の方法で、２−アセチル−６／７−フ
ルオロ−キノキサリンから得られる。

融点：２７１’Ｏ０ 実施例　２７ ５−　（６’／７’−アミノ−３′−メチル−キノキサ
リン−２′−イル）−５−メチル−イミダゾリジン−２
，４−ジオン 実施例２４にしたがって、２−アセチル−６／７−アミ
ノ−キノキサリンから得られる。融点：２６０〜２６３
℃。

実施例　２８ ５−　（６’／７’−ヒドロキシ−３′−メチル−キノ
キサリン−２′−イル）−５−メチル−イミダゾリジン
−２，４−ジオン 実施例２４にしたがって、２−アセチル−６／７−フェ
ニル−スルホニルオキシ−キノキサリンから得られる。

融点：２６８〜２バＣ０実施例　２９ スピロ〔イミダゾリジン−５，１’−（１’、２’、３
’、４’−テトラヒドロ−７エナジン））　−２，４−
ジオン 実施例２３にしたがって、１，２，３．４−テトラヒド
ロ−フェナジン）〕−１−オンから得られる。融点＝２
９５°Ｃ（分解）。

実施例　３０ スピロ〔イミダゾリジン−５，１’−（３’、３’−ジ
メチル−１’、２’、３’、４’−テトラヒドロ−７エ
ナジン））　−２，４−ジオン 実施例１８にしたがって、３．３−ジメチル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−７エナジンー１−オンから得ら
れる。融点：　２８１’Ｏ０実施例　３１ スピロ〔イミダゾリジン−５，１’−（８’−フルオロ
−３’、３’−ジメチル−１’、２’、３’、４’−テ
トラヒドロ−フェナジン））　−２，４−ジオン実施例
１８と類似の方法で、８−フルオロ−３，３−ジメチル
−１，２，３，４−テトラヒドロ−フェナジン−１−オ
ンから得られる。融点：２９２℃。

実施例　３２ （−）−５−メチル−５−（３’−メチル−キノキサリ
ン−２′−イル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン （＋／−）−５−メチル−５−（３’−メチル−キノキ
サリン−２′−イル）−イミダゾリジン−２，４−ジオ
ン１０ｇ（３９ミリモル）およびブルシン二水和物１６
．８９（３９ミリモル）を沸点で無水エタノール７５ｍ
Ｒ中に溶解する。この溶液を徐々に冷却させる。晶出し
たブルシン塩を吸引枦去し、真空乾燥し次いで乾燥残留
物が、用いた物質の量の１１５〜ｌ／４にほぼ相当する
まで再び約同−容量の溶媒から緩慢な冷却下で数回再結
晶させる。

こうして得た塩を酢酸エチル／メタノール（ｌ：１）を
用いてのシリカゲル上でのカラム濾過によって分裂させ
ることができる。ブルシンをメタノール／トリエチルア
ミンを用いることにより回収する。

標記化合物は酢酸エチル／メタノール（ｌ：ｌ）からの
分別結晶によって得られる。融点：２０３〜２０４℃、
〔σ〕。−−５２，４℃。

実施例　３３ （＋）−５−メチル−５−（３’−メチル−キノキサリ
ン−２′−イル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン 実施例３２からの第１晶出で得た母液から溶媒を真空中
で除去する。残留物を約５０ｍＱの無水エタノール中で
加熱し、この溶液に前記ブルシン塩および左旋性対掌体
の各種結晶を加え次いでその混合物を徐々に冷却する。

晶出した塩を吸引枦去し、母液を蒸発させる。

蒸発後の乾燥残留物の量が反応実施例３２で最初に用い
た物質の量の１１５〜ｌ／４にほぼ相当するまで該操作
を繰り返す。次いで得られた塩を実施例３２と類似の方
法で分解する。標記化合物はこの粗生成物を酢酸エチル
／メタノール（１：　ｌ）から分別結晶させることによ
って得られる。融点：２０３〜２０４℃、〔α〕。−＋
　５２．５℃。

特許出願人　　へキストアクチェンゲゼルシャフト外２
名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼　 I 〔式中、 キノキサリン環系は２′、３′、５′、６′、７′また
   は８′位を介してイミダゾリジンジオンに結合しており
   、 Ｒ＾１およびＲ＾２は同一であるかまたは相異なってい
   て、水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿５〜
   Ｃ＿７）−シクロアルキル、フエニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）−アルキル、ナフチル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
   キル（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール、ヘテロ原子と
   して硫黄、酸素原子または１個もしくは２個の窒素原子
   を有し、場合によりベンゾ縮合される５もしくは６員の
   ヘテロアリール環、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、
   ハロゲン、ハロゲノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、
   ニトロ、アミノまたはヒドロキシルを示し、 Ｒ＾３およびＲ＾４は同一であるかまたは相異なってい
   て、水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿５〜
   Ｃ＿７）−シクロアルキル、フエニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）−アルキル、ナフチル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
   キル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール、ヘテロ原子
   として硫黄、酸素原子または１個もしくは２個の窒素原
   子を有し、場合によりベンゾ縮合される５もしくは６員
   のヘテロアリール環、アミノ、ニトロまたはヒドロキシ
   ルを示し、 Ｒ＾５は水素原子、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、（
   Ｃ＿５〜Ｃ＿７）−シクロアルキル、フエニル−（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４）−アルキル、ナフチル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）−アルキルまたは（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール
   を示し、Ｒ＾３およびＲ＾５、またはＲ＾４およびＲ＾
   ５は、環Ａがイミダゾリジンジオンによって置換されて
   いる場合には一緒になって−（ＣＨ＿２）ｎ−基（ここ
   でｎ＝２、３または４であり、そして該基は場合により
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルによって置換される）を
   も形成することができ、あるいは環Ｂがイミダゾリジン
   ジオンによって置換されている場合にはＲ＾３およびＲ
   ＾４は−（ＣＨ＿２）ｍ−基（ここでｍ＝３、４または
   ５であり、そして該基は場合により（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
   −アルキルによって置換される）をも形成することがで
   きる〕で表される５−キノキサリル−イミダゾリジン−
   ２，４−ジオンおよびその生理学的に許容しうる塩。 ２）式中、 ａ）キノキサリン環系が２′または３′位を介してイミ
   ダゾリジンジオンに結合しており、Ｒ＾１およびＲ＾２
   がそれぞれ６′および７′位にあって水素、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルキル、フエニル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−
   アルコキシ、ハロゲン、ハロゲノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
   −アルキル、アミノまたはヒドロキシルを示し、置換基
   Ｒ＾３またはＲ＾４のうちの一方が水素原子、（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４）−アルキル、フエニル、ピリジル、フリル、
   チエニルまたはベンゾフリルを示しそしてＲ＾５が水素
   または（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルであるかまたは基
   Ｒ＾３もしくはＲ＾４とＲ＾５が一緒になって−（ＣＨ
   ＿２）ｎ−基（ここでｎ＝２、３または４であり、そし
   て該基は場合により （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルによって置換される）を
   形成するか、または ｂ）キノキサリン環系が５′、６′または７′位を介し
   てイミダゾリジンジオンに結合しており、Ｒ＾３および
   Ｒ＾４が水素原子、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、（
   Ｃ＿５〜Ｃ＿７）−シクロアルキル、フエニル−（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿２）−アルキル、フエニル、ピリジル、フリル
   、チエニルまたはベンゾフリルを示し、Ｒ＾１が水素原
   子であり、Ｒ＾２が水素原子、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−ア
   ルキルまたはフエニルでありそしてＲ＾５が水素または
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルであるかあるいは基Ｒ＾
   ３およびＲ＾４が一緒になって−（ＣＨ＿２）ｍ−基（
   ここでｍ＝３、４または５であり、そして該基は場合に
   より（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルによって置換される
   ）を形成する、請求項１記載の式 I で表される化合物
   およびその生理学的に許容しうる塩。 ３）式中、 ａ）キノキサリン環系が２′または３′位を介してイミ
   ダゾリジンジオンの部分構造に結合しており、置換基Ｒ
   ＾１およびＲ＾２が６′および７′位にあって水素原子
   、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
   −アルコキシ、フッ素、トリフルオロメチル、アミノま
   たはヒドロキシルを示し、Ｒ＾３またはＲ＾４が水素原
   子、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルまたはフエニルを示
   しそしてＲ＾５が水素またはメチルであるかあるいは基
   Ｒ＾３およびＲ＾５、またはＲ＾４およびＲ＾５が一緒
   になって場合により（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルで置
   換される−（ＣＨ＿２）ｎ−基を形成するか、または ｂ）キノキサリン環系が６′または７′位を介してイミ
   ダゾリジンジオンの部分構造に結合しており、置換基Ｒ
   ＾３およびＲ＾４が水素原子、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−ア
   ルキル、（Ｃ＿５〜Ｃ＿７）−シクロアルキル、ベンジ
   ル、フエニル、フリルまたはチエニルを示し、Ｒ＾１が
   水素であり、Ｒ＾２が水素原子、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−
   アルキルまたはフエニルを示しそしてＲ＾５が水素また
   はメチルであるか、あるいは基Ｒ＾３およびＲ＾４が一
   緒になって−（ＣＨ＿２）＿４−基を形成する、請求項
   １記載の式 I で表される化合物およびその生理学的に
   許容しうる塩。 ４）請求項１記載の式 I で表される化合物の製造方法
   において、 ａ）式II ▲数式、化学式、表等があります▼　II （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５
   は前述の定義を有する）のカルボニル化合物をシアナイ
   ド好ましくはアルカリ金属およびアルカリ土類金属のシ
   アナイド並びに炭酸アンモニウムと反応させて式 I の
   化合物を得るか、また は ｂ）式III ▲数式、化学式、表等があります▼　III （式中、Ｒ＾１は水素でありそしてＲ＾２およびＲ＾５
   は前述の定義を有する）の化合物をベンジルアミン（▲
   数式、化学式、表等があります▼）と反応させて式IV ▲数式、化学式、表等があります▼　IV の化合物を得、この得られた式IVの化合物をシアナイド
   好ましくはアルカリ金属またはアルカリ土類金属のシア
   ナイド並びに炭酸アンモニウムと反応させて式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼　Ｖ の化合物を得、この得られた化合物を触媒の存在下で還
   元して式VI ▲数式、化学式、表等があります▼　VI の化合物を得次いでそれを式VII ▲数式、化学式、表等があります▼　VII のジカルボニル化合物と反応させて式 I ▲数式、化学式、表等があります▼　 I （式中、Ｒ＾１は水素を示しそしてＲ＾２、Ｒ＾３、Ｒ
   ＾４およびＲ＾５は前述の定義を有する）の化合物を得
   、そして必要な場合には反応生成物を塩基で生理学的に
   許容しうる塩に変換することからなる、前記式 I の化
   合物の製造方法。 ５）請求項１記載の化合物を含有する医薬。 ６）請求項１記載の化合物を適当な投与形態にすること
   からなる医薬の製造方法。 ７）アルドース還元酵素を阻害するための請求項１記載
   の化合物の使用。 ８）請求項１記載の化合物の有効量を投与することから
   なる、アルドース還元酵素の阻害を必要とする患者に対
   しての治療方法。