NL8006367A - Werkwijze voor de bereiding van 7-amino-desacetoxy- -cefalosporaanzuurderivaten. - Google Patents

Description

803114/BZ/ed * -1-

Korte aanduiding} Vexkwijze toot de bereiding Tan 7-anino-de8ace toxy- eefalosporaanzuurderivaten»

Se uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de bereiding Tan 7~aaino«’<iesacetexycef&losporaanzuuxderivaten net de f03sule 1 van het formuleblad» waarin 2 «2 of «OH voorstelt*

Het inexikaanse octroolschrlft 3«985*741 beschrijft de 5 bereiding van een verbinding net formule 1, waarin E «02 voorstelt (gewoonlijk aangeduid net ce f adroxyl), waarbij nen 7"8aino<-desaceto*» xycefalosporaanzuur (gewoonlijk aangeduid net 7«ABCA) met een ge» nengd anhydride laat reageren, dat nen bereidt door reaktle van p-hydroxyfenylglycine«d>ane»zout-nethylnatrium net ethylchloorfomiaat 10 in aanwezigheid van B*aethylmorfoline0 Se opbrengsten van deze werk· wijze zijn zeer laag en zonder industxiSle betekenis terwijl het produkt» zoals blijkt uit het Belgische octrooischrift 853*974 (blz0 Z)t niet zuiver is»

Sit Belgische octroolschrlft 853*974 beschrijft ook een 15 werkwijze voor de bereiding Tan cef adroxyl» waarbij nen de silicium· ester Tan 7·1ΒGi net het enidioxaansolvaat van p-hydroxyfenylgly.cinechlo» ride-chleorhydraat In aanwezigheid Tan dine thylaniline als aceeptor toot ehloorwaterstof laat reageren en waarran de opbrengsten welis· waar goed zijn doch die het nadeel bezit een eindverbinding te leve· 20 ren die net dine thy laniline en organische derivaten van silicium» bijv» hexanethyldisilexaan verontreinigd is* Bovendien heeft het ge* bruik van het chloridechleorhydraat van p-hydroxyfenylglycine het nadeel dat als verontreiniging een polymeer ontstaat dat het pre· dukt allergologische eigenschappen kan verlenen» daar het de voor· 25 naamste oorzaak is van het optreden van allergische realties bij menselijk therapeutisch gebruik*

Be Suropeese octrooiaanvrage 1133 beschrijft een werkwijze voor de bereiding van cefadroxyl» waarbij nen een gemengd anhydride verkregen door reek tie van p~hydroxyfenylglycine*SanezoutHzethyl*» 30 kalium met me thy lchloorf oraiaat in aanwezigheid van H-nethylnorfo· line, in een oplosmiddelnengsel bestaande uit methyleenchloride of methylisobutylketon en andere oplosmiddelen met een silicium· ester van 7-ABCA laat reageren»

Het op deze wijze verkregen cefodroxyl bevat verantreini· 8 0 06 36 7 - 2 _ ? gingen afkomstig ran het silyldexivaat ran 7*ADGA (bijv· hexamsethyl· disilexaan), die bijzonder moeilijk te verwijderen zijn in verband net de onoplosbaarheid daarvan in water, terwijl bovendien, de toepas·· slag ran xylaantechnieken een sterke verhoging Tan de produktiekostea 5 net sich nee brengt*

Se verbinding net formule 1, waarin 2 «2 vporstelt (ge·· weonlijk aangeduid net cefalexiaa) is op zichzelf bekend terwijl de . bereiding daarvan uit een groet aantal octrooien bekend is, o«a, de inerikaanse octrooischriften 5©507,861, 5,671,449» 5,654.416 en 10 5*676,457o

Volgens do endexhavige uitvinding voor de bereiding van 7*aminewdesacetoxyeefalosporaaasuurderivaien net formule 1 voegt nen een gemengd anhydride net formule 2 van het formuleblad, waarin | 2 «2 of «02$ 2j nethyl, ethyl of isobutyl en 2g nethexyl of ethozyl | 15 voorstelt, bij een temperatuur van «60°C tot *1Q°C toe aan een oplos·· sing verkregen door omzetting van 7*ADCA net triethylanine in een zout net een hoeveelheid van 1,05*1,25 mol ten opzichte van 7-ADCA in een oplosmiddel bestaande uit dimethylsulfoxyde, dimethylaoeet* j amide, formaaidc, dimethylformamide of dioxan, in aanwezigheid van ! 20 water bij een temperatuur van 0° tot 20°G, waarbij de hoeveelheid gemengd anhydride tenminste equimolair is ten opzichte van T^AUGA, waarna nen de enaminegroep verwijdert door de pH van het resktie* mengsel tot 0,8*2,5 te verlagen, door toevoegen van een waterige op* j lossing van een anorganisch zuur, en tenslotte het eindprodukt op 25 een bekende wijze isoleert.

Men bereidt het gemengd anhydride met formule 2 bij voor*! keur door reaktie van het overeenkomstige Daae-zout, waarin 2 «2 of «02 en 2g methaxyl voorstelt, met een chloorfontlaat (bij voorkeur ethylchlooxfoxmiaat) in ace ton, in aanwezigheid van H«me thylmorf oline 50 bij een temperatuur van *60 tot *20°C, bijvoorbeeld zoals beschreven in het imerikaanse octrooischrift 5,985*741,

Meer in het bijzonder geeft men de voorkeur aan een hoe* veelheid oplosmiddel voor T-&DGA van ongeveer 10*25 mol/mol 7”ADCA, 2et gemengd anhydride met formule 2 is een op zichzelf 55 bekende verbinding die o»a, beschreven is in het imerikaanse octrooi* —schrift—5 o985*741—en—he t—Sri tse—00 trooisohrif t—1,527",270,-^ 8 0 06 36 7 *?v *· - 3 - loos de bereiding van de verbindingen met formule 1 heeft ] ! men gepoogd 7*ADCA la eea waterige oplossing met een anhydride met j formule 2 ia ace ton of in een mengsel Tan ace ton en andere oplos·» j middelen, zoals in de onderhavige uitvinding te laten reageren, maar1 5 in heide gevallen bleek dat de opbrengsten van het eindprodukt zeer ; . laag en voor industriële toepassing onbelangrijk waren, Ken heeft : nu geheel onverwachts gevonden dat door oplossen van f»ABCA in een .

i , waterig mengsel van een van de bovengenoemde oplosmiddelen en toe·· j voeging van deze oplossing aan de oplossing van het gemengd anhy» 10 dride met formule 2 de opbrengsten van het eindprodukt zeer hoog j en industrieel van grote betekenis zijn, j

Yerder heeft men eveneens onvoorzien vastgesteld dat de j voor de reaktie bestemde hoeveelheden triethylamine (1,05-1*25 mol, ! berekend op 7»ADCA) kritisch zijn daar buiten deze grenzen de op» 15 brengst van het eindprodukt drastisch afneemt·

De verbindingen met formule 1, waarin R -OH voorstelt, moeten volgens het bovengenoemde Amerikaanse octroorschrift 3*985*74·1 na de synthese»reaktie gefiltreerd worden om het niet-omgezette 7-ADCA te verwijderen, waaruit de lage opbrengsten volgens de werk» 20 wijze van dit octrooi en de noodzaak van het zuiveren van het zeer ; onzuivere eindprodukt verklaard kunnen worden, In tegenstelling hier» mee reageert volgens de werkwijze der onderhavige uitvinding de 7»ADCA «verbinding volledig waardoor een zeer zuiver eindprodukt met hoge opbrengsten verkregen wordto Tenslotte wordt erep gewezen dat alle 25 ! volgens de werkwijze der onderhavige uitvinding gebruikte reaktie» j middelen goedkoop zijn, in tegenstelling tot de bekende werkwijzen, die van zeer dure reaktieaiddelen gebruik maken, zoals hst in het

Euxopose ootrooisehrift 1133 beschreven silyleringemiddel en het in het Belgische octrooischrift 853*974 he schreven silyleringsmiddel 30 en p-hydrcayfenylglycineehloridechloorhydxaato

Bij de bereiding van de verbindingen met formule 1, waarin R »H voorstelt volgens de bekende werkwijzen (zoals beschreven in ϋβΐ Amerikaanse octrooischriften 3*507*861, 3*671*449* 3*634*416 j en 3,676,437) verkrijgt men een onzuiver eindprodukt daar de be* j 33 schermende groepen van 7-ABCA (zoals 2,2,2»trichloorethyl, p»nitro* 80 06 36 7 - 4 - benzyl of trinethylsilyl) verwijderd noeten worden*

Het gebruik van silyleringsniddelen, waardoor de bescher» ; ajng kan worden opgeheven» en het gebruik van h(») fenylglycinechlo-: rideohloorhydraat ia bijvoorbeeld beschreven ia de lederlandae oc-5 j troeiaanvxage 7*304*227*

Laar staat tegenover dat in het Britse octroeischxift 1*327*270 en in het Amerikaanse ectroeischrift 3*694*437 de aethede j net Dane»*aouten en de daaraee verbaad houdende genengde anhydriden, toegepast worden* 10 Het laatstgeaoeade octrooischrift verbindt het gebruik van hane«zouten net de toepassing van silylerlaganiddelea die de 7«ALCA» , verbinding beschermen* he uitvinding zal nu aan de hand van de volgende voerbeel* den nader worden toegelichto 15 Voorbeeld Σ* (a) Bereiding van ethoxycarbenyl D»a« 1 ar bone thoxypropenyl^*smino» p-hydroxyfenylacetaat»

Aan een reaktiekolf net een inhoud van 2 X voegt nen 230 ml watervrij aceton toe» koelt vervolgens af tot «40°C en voegt 20 43,3 g (0»l3^nol) van het kaliunmethyl»hane»zout van b(-)«p»hydroxy» fenylglycine toe» waarna nen» nog steeds bij «40°G» onder roeren 16,7 g (O»I343 nol) ethylchloorformiaat en 0»4 nl N«methylaor£oliae i toevoegt* he exothexme reaktie blijft beperkt tot een tenperatuurs« : stijging tot «35°C en nen zet de reaktie 2 uren bij deze tenperatuur 23 , voert» waarna nen het reaktiemengsel tot «55*0 afkoelt· j (b) Oplossing van 7«ihCA*

In een reaktiekolf net een inhoud van 1 1 brengt nen 75 nj \ gedefoniseerd water en bij een tenperatuur van «15*0 32» 1 g (0,15 nol) 7«aainode s * atoxyce faloa por aanzuur (7-ADCA) en 135 »1 dinethyl« 30 sulfoxyde» waarna nen binnen 15 min* 16,9 g (0,167 nel) trinethyl« | amine (TEA) toevoegt* Nadat het 7«4£CA opgelost is (pH nag niet boven 10 stijgen) koelt nen de verkregen oplossing af tot 0°C* ! (c) Cefadrexysolvaat van dinetbylfomanide (IMF)*

Men voegt de onder (a) bereide suspensie van het genemgd 35 _tot »55*0 afgekoelde anhydride toe aan de onder (b) bereide oplos» 8006367 je* % i - 5 - sing van 7-ADGA. Se temperatuur stijgt hierbij tot niet hoger dan -25°C. Vervolgens roert nen het aengsel 1 uur hij ~25°C, onttrekt ί j 1 al aan het reaktieaengsel en voert de volgende kontrole uit· Men verdunt het aengsel aet 1^0 tot 10 al en brengt op een GF 254-plaatj.

5 : 50, 50 en 100 al aan, die aen aet een 7-AW3A«etandaarda©nster en aet; ‘ een atandaardaonstex van cefadrozyl vergelijkt, waarna aen elueert in ; 25 al CH^CHs 4 al HgO : 2 al HCOOH· De analyse wordt uitgevoexd aet j ninhidrine waarbij het verdwijnen van 7~ADGA en het verschijnen ; ! van een cefadroxylvlek wordt waargenomen· Men verhoogt de tempera- j 10 tuur van 0°G en leidt de hydrolyse van het enaaine in door toevoe- > j ging van een 37^1e soutsuuroplossing tot een k ons tante pH van 1,8· | lij een k ons tante pH van 1,8 voegt aen 260 al aethyleen» chloride toe, roert 10 ain· en dekanteert waarbij aen de aethyleen-chloride en ace ton bevattende onderste fase verwijdert en de cefa- ;

X

15 droxyl bevattende bovenste fase aan EPLC-analyse onderwerpt, waar- , bij een omzetting van $7$ van de theoretische opbrengst wordt vast- ' gesteld· Aan het aldus verkregen verrijkte water voe-gt aen 250 al J dia· thy Hora aaide en 100 al aceton toe, waarna men bij 0 G triethyl-amine tot pH 6,5 toedruppelt, de kristallisatie inleidt door enten ' 20 aet 0,5 g van het cefadroxylsolvaat aet dimethylformamide, waardoor ; aen een kristallijn produkt verkrijgt dat aen na 2 uur staan bij Q°C filtreert, op een filter aet een aengsel van 100 al diaethyl-. foraaaide en HgO (111) en vervolgens aet 100 al aceton wast· Het aldus I verkregen produkt droogt aen bij 40°C· 25 Men verkrijgt 58,8 g oefadroryl-DMF-solvaat overeenkomende f aet 90j£ van de theorie, lunne laag chroaatografie, een vlek, j [sjp m +122°C op droge basis, K,F. - 1,8jé, IMF (aet gasvloeistofchra-i autograf ie) » 16,236. {

| (d) Bereiding van cefadrozylaonohydraat· J

30 ‘ Aan het onder (c) verkregen solvaat voegt aen onder roeren ; bij 40°C 100 al Ho0 toe. Ha 30 ain· staan bij 40°Ü koelt men het fï ' mengsel af tot 0 C, filtreert na 2 uur kristalliseren, wast aet 30 al ijswater en droogt bij 40°C waarbij aen 41,5 g cefadroxylaono-hydraat verkrijgt. K.F. 5,8# [aJD » +168 op droge basis, micro- j 35 biologische titratie 933 acg/ag. j 80 06 36 7 hogedrukvloeistofchromatografie _ 6 _

laat het produkt uitkristalliseren en filtreert· Men verkrijgt 3,6 g cefadroxyl-BMC-solvaat dat na «zetting op de bovenbeschreven wijze J

2,5 g cefadroxylmonohydraat levert net [aj^ » +165° op droge basis. Samen met de eerder verkregen 4*1 >5 g levert dit een hoeveelheid op 5 van 45 g» overeenkomende met een opbrengst van 78,7^ berekend op de hoeveelheid 7-ADCA, waarvan nitgegaan is«

Voorbeeld II.

i (a) Bereiding van ethoxycarbonyl B-«-( 1-oarbomethoxypropenyl) amino-; p«hydroxyfenylacetaat.

10 Men brengt 280 ml watervrije ace ton in een reaktiekolf, : voegt na afkoelen tot -45°C 47*6 g (0,157 nel) 2(~)p~hydroxyfenyl-glycine-Bane-zout-kaliuanethyl toe en vervolgens nog steeds bij -43°0> 17»57 g (0,162 mol) ethylchloorformiaat en 0,4 ml B-methylaorfoline· '

Q

Boor exotheme reektie stijgt de temperatnur tot aan »30 G 15 en men zet de reaktie 2 uur bij deze temperatuur voort, waarna men hè reaktiemengsel tot «50°C afkoelt· (b) Oplossing van 7-ABCA·

Volgens de werkwijze en met dezelfde hoeveelheden reaktie» middelen van voorbeeld I (b) gebruikt men in plaats van BMSO 130 ml 20 form aaide.

(c) Gefadroxylsolvaat van DMF,

Men past dezelfde werkwijze en dezelfde hoeveelheden reek» tiebestanddelen toe als beschreven in voorbeeld 1 onder (c)· j

Be oplossing van het verrijkte water onderwerpt men aan 25 hogedrukvloeistofehromatografieanalyse waaruit een «zetting van 97# blijkt» Men isoleert 59,5 g cefadroxy1-DMF-eolvaat met een op*· I brengst van 90,9# » +122°; £·?· 2#· 1 (d) Bereiding van cefadroxylaonohydraat·

Volgens de werkwijze en net de hoeveelheden van voorbeeld j 30 1 (d) verkrijgt men een totale hoeveelheid van 45>5 g cefadroxylj I microbiologische titratie 928 mcg/mg; - +173° op droge basis met een opbrengst van 79,6#·

Voorbeeld III.

Volgens de werkwijze en met de hoeveelheden van voorbeeld 35 I, waarbij men in trap (b) in plaats vanDMSO 120 al dime thy If ormaaide 80 06 36 7 - 7 - ί ----j

i I

: op droge basis; £·?· « 5,8$; microbiologische titratie 932 mcg/mg. | Voorbeeld IT. | (a) Bereiding van ethoxyeArbonyl D-a-(1-carboaethoxypropenyl)-amino-p-hydroxyfenylacetaat.

5 Men volgt de werkwi jae met dezelfde hoeveelheden van voor-: beeld 1 (a)· Be suspensie van de gemengde anhydride wordt op -45 °C ~ ' afgekoeld· i (b) Oplossing van 7-ADCA·

Men volgt de werkwijze met dezelfde hoeveelheden van voor*j 10 beeld 1 (b) net de uitzondering dat men in plaats van BMSO 130 ml · dime thylaeetaaide gebruikt· j : (o) Bereiding van cefadroxylmonohydraat· j

Men voegt de onder (b) bereide oplossing van 7~ABCA toe ! aan de onder (a) bereide suspensie van gemengd anhydride en koelt af 15 tot ~45°C· Boor exotherae reaktie stijgt de temperatuur tot aan -25°C, waarna aen de reaktie 1 uur bij deze temperatuur met het gedeelte van r i de oplossing voortzet waarin zich cefadroxyl heeft gevormd en geen j uitgangsverbinding 7**ABCA aanwezig is·

Vervolgens verhoogt men de temperatuur tot 0°C en begint 20 de hydrolyse van ehominedoor toevoeging van een 37$Js oplossing van : SCI tot konstante pH van 2 (bij oSc).

i

Bij een konstante pS van 2 voegt men 260 ml methyleenchlo-ride toe, waarna men 10 min. roert en dekanteert. Be onderste fase die methyleenchloride en aceton bevat verwijdert men *en onderwerpt 25 de cefadroxyl bevattende bovenste fase aan hogedrukvloeistofchroma- I 1 tografie (HFLC), waarbij een omzetting van 95$ van de theoretische opbrengst wordt vastgesteld·

Be aldus verkregen waterfase wordt bij +25°C op Bicaliet gefiltreerd, de pH met triethylamine op 5 gebracht en de kristallisa-30 tie ingeleid met 0,5 8 cefadroxylmonohydraat waarna men na 2 uur roeren filtreert en 23 g cefadroxylmonohydraat verkrijgt· -+1720 op droge basis; K·?· » 6,2$, microbiologische titratie 929 mcg/ mg; opbrengst 40,2$· !

Aan de gefiltreerde moederloog voegt men 200 ml BMF toe, | 35 waarbij cefadroxylmethylformamidesolvaat uitkristalliseert dat men j 80 06 36 7 _ 8 _ feen filter verzamelt en droogt waarbij men 32,5 g dime thylf omaaide· , sulfaat verkrijgt o » +121°} K,F. 1,8$6· Volgens de in voorbeeld : l onder (d) beschreven omzetting verkrijgt men 22,9 cefadroxylmono» j ' hydraat* [aJD » +172°» £*?· * 5 »8$, microbiologischs titratie 928 mcg/mg.

5 De totale opbrengst bedraagt 45»9 g d.w.z. 80,3^ van de theorie. Voorbeeld Y.

Men volgt de werkwijze van voorbeeld 1 met dezelfde hoe» veelheden reaktiemiddelen met uitzondering iat men voor het oplossen ' van 7-ADCA in trap (b) 18,75 g (0,185 mol) triethylaaine gebruikt* 10 Hen verkrijgt 44 g cefadroxylmonohydraat met een opbrengst van 76,9# [ocJ-q * 4-171° op droge basis, K.ï. » 6%, HPCL-titratie 98,9^ ' op droge basis. j ; Voorbeeld 71.

Hen volgt de werkwijze van voorbeeld 1 met dezelfde hoe» 15 veelheden reaktiemiddelen met de uitzondering dat men voor het oplos*» sen van 7.ADCA in trap (b) 16,2 g (0,160 mol) triethylamine gebruikt;· ί

Hen verkrijgt 44»5 g cefadroxylmonohydraat met een opbrengst van 77»8$; microbiologische titratie 930 acg/mg.

Yolgens de bovenbeschreven voorbeelden verkrijgt men cefa» 20 droxylmonohydraat met de volgende gemiddelde analyse1 ; ïïiterlijk: : wit kristallijn poeder !·&· : positieve identifikatie ten opi- zichte van standaardmonster

Vochtgehalte: : 6,1# | 25 pH 100 ag/ml : 4,5 | : Jodometrische titratie : 98,5^op droge basis j

Spectrofotometrische titratie 260 μ : 99,2% op droge basis j HHiC»titratie : 99 ,φ op droge basis

Soortelijke draaiing : +1720 op droge basis 30 Icidimetrische titratie : 100,5$é op droge basis iminotitratie : <99% op droge basis

Microbiologische titratie : 930 acg/mg

Giftigheid : niet giftig i Stabiliteit bij 65° gedurende 7 dagen1922 acg/mg 35_Oplosmiddelen voor gasvloeistofchromatografie: '---- 8006367 9

Dimethylaniline t niet aantoonbaar

Methyleenehloride 2 Q,06$6

Triethylaaine 2 0,05fi

Ace ton 2 0,1j6 5 Voorbeeld VII.

(a) Bereiding van ethoxycarbonyl D-α-(1 ~carbornethoxypropeny1)amino-fenylacetaat·

Aan een reaktiekolf voegt men 250 ml watervrij ace ton, K.F· Q,1$é en vervolgens 43 δ (0,15 mol) kaliummethyl-Dane-zout van D(-) 10 fenylglyciae toe.

Hen koelt het mengsel af tot -4Q°C, voegt 16,7 δ (0,1545 mol) ethylchloorformiaat en vervolgens 0,5 ml li-methylmorfoline toe.

De temperatuur stijgt hierbij niet hoger dan -30°C, bij welke temperatuur het mengsel 2 uren geroerd woedt· 15 Hen koelt de suspensie van het gemengde anhydride af tot -50°C.

(b) Oplossing van 7-ADCA.

Hen voegt 80 ml gedeioniseerd water toe aan een reaktiekolf en daarna 52,1 g (0,15 mol) 7-ADCA en 150 ml DHSO. Bij 150°G voegt 20 men 16,9 g (0,167 mol) triethylamine toe waardoor 7-ADCA oplost, regelt de pH van de oplossing op 10 en koelt het mengsel af tot 0°C« (c) Cefalexinemonohydraat·

Hen voegt de onder (a) bereide suspensie van gemengde anhydride na afkoelen tot -50°G snel toe aan de onder (b) bereide op-25 lossing van 7-ADCA. De temperatuur stijgt hierbij niet boven -50°C*

Hen roert het mengeel 1 uur bij -30 °C*

Hen onderwerpt een deel van de oplossing aan een dunne laag-chromatografische analyse,(waarbij als elu^f^'^f^H^CN» 4 ml HgQj 2 ml HCOOH gebruikt wordt)· Men verdunt 1 ml van de oplossing met 50 gedeioniseerd water tot 10 ml, brengt 50, 50 en 100 al op een GF

254-plaat en vergelijkt met een 7-ADCA- en cefalezinestandaardmoneter· Hen elueert en identificeert het ninfiürine· Hierbij wordt de vorming van de cefalexine en de afwezigheid van 7-ADCA vastgesteld·

Hen verhoogt de temperatuur tot 0°C en leidt de hydrolyse 35 van het enamine in door toevoegen van 55$*8 zoutzuur oplossing tot ~ëen pH van 1,8· 80 06 36 7 10 _

Na beëindiging van de hydrolyse voegt aen bij een k ons tante pH van 1,8, 200 al aethyleenchloride toe, roert 10 min. en dekanteert 30 ain. he dine thy leenchloride en ace ton bevattende onderste fase wordt verwijderd en de verrijkte waterige bovenste fase aan hoge 5 druk vloeistofohronatografische analyse onderworpen, waaruit een omzetting van 97^ in cefalexineaonehydraat blijkt. Aan de waterfase voegt aen vervolgens 90 al methanol toe, verwarmt tot 30 0, brengt de pH net triethylaaine op 4,3, waardoor het produkt uitkristalliseert, voegt 2o3 al ace ton toe en koelt het aengsel af tot 15°C waarna aen 10 na 2 uur roeren filtreert, met 100 al water t ace ton 1 t 1 wast en bij 40°G droogt·

Hen verkrijgt 43 g cefalexineaonehydraat; £·?· » 5»8$S.

[alp +136° op droge basis, aiorohiologisohe titratie 928 acg/mg met een opbrengst van 82^ berekend op 7-ADCA.

15 Voorbeeld Till.

(a) Bereiding van e thoxyoarbonyl D-a-O-carbomethoxypropenyl) aaino-fenylacetaat.

Men volgt de werkwijze net dezelfde hoeveelheden reaktie-aiddelen van voorbeeld Vil (a)· 20 Hen koelt de suspensie van gemengd· anhydride af tot -55°G.

(b) Oplossing van 7-ihCA.

Hen volgt de werkwijze net dezelfde hoeveelheden reaktie-aiddelen van voorbeeld Vil (b), waarbij aen echter inplaats van 130 al DMSO, 120 al diaethylfornaaide gebruikt.

23 (c) Cefalexinediaethylforaaaidesolvaat.

Aan de onder (a) bereide suspensie van gemengde anhydride voegt aen na afkoeling tot -55°G snel de onder (b) bereide 7~ADCA~ oplossing toe. he temperatuur stijgt hierbij niet boven -30°C.

Men laat het aengsel 1 uur bij -30°G reageren.

30 Uit de dunne laag ohroaatografieche analyse blijkt dat geen niet-oagezet 7-ADCA aanwezig is.

Hen verhoogt de temperatuur tot 0°C en leidt de hydrolyse van het enaaine in door toevoegen van een 37^'s zoutzunroplossing tot een pE-waarde van 2,2.

33 Na beëindiging van de hydrolyse voegt aen bij een konstante ____pH van 2,2p 200 al aethyleenchloride toe, roert 10 ain. en dekanteert 8 0 06 36 7 - 11 30 min· Se methyleenchloride en aceton bevattende o'ndersteifase wordt verwijderd terwijl men de verrijkte waterige bovenste fase aan hoge e.

druk vloeistofehromatografié-analyse onderwerpt, waaruit een omzetting van 96jé in cefalexinemonohydraat blijkt· 5 Aan de waterfase voegt men vervolgens 250 ml BMF en 100 al ace ton toe, verwarmt het mengsel tot +30°C en begint met de toevoeging van triethylaaine tot een pS van 5· Men voegt 0,5 g cefalexine-BMF-solvaat toe en laat het produkt uitkristalliseren. Ka 50 mln» voegt men opnieuw $BA toe tot pH 7 en filtreert na 2 uur staan bij 10 50°G het produkt af, wast met een oplossing van 100 ml BMÏ t HgO « 9 : 1, vervolgens met aceton en droogt tenslotte bij 40°C· Men verkrijgt 5$, 7 g cefalexine-ÜMF-solvaat; Kof. « 1,5jé; - +110° op droge basis· SM? ( .x ·) » 16#«, x gasvloeistofchromatografie (d) Cefalexinemonohydraat· 15 Aan het op de bovenbeschreven wijze verkregen cefalexine- BMF-solvaat voegt men, met hoeveelheden van 5 g, 150 al op 0°C af gekoelde H20 toe· Ka beöindiging hiervan voegt men 500 ml aceton toe en laat het mengsel 3 uur bij 0°C uitkristalliseren·

Men filtreert het verkregen produkt, wast met 200 al van 20 een mengsel van en aceton in de verhouding 1:1 en daarna met aceton· Men droogt het produkt bij 40°C en verkrijgt 44,2 g cefalexinemonohydraat met een opbrengst van 80,7?e en een microbiologische zuiverheid van 928 mcg/ag· £·?· - 5,5^· * +^55° op droge basis.

Voorbeeld IX. v 25 (a) Bereiding van ethoxycarbonyl B-a-(1 -carbomethoxypropenyl)amino- fenylacetaat·

Men brengt 230 ml watervrije aceton en 43 g (0,15 mol) ka-liuamethyl-Bane-zout van B(-) fenylglycine in een reaktiekolf. Men koelt het mengsel af tot -45°C, voegt vervolgens 16,7 6 (0,1545 mol) 30 ethylchloorforaiaat en 0,3 al K-methylmorfoline toe· Be opgewekte warmte blijft beperkt tot een temperatuurverhoging tot -25°C* Men roert het mengsel 2 uren bij -25°C·

Be suspensie van het gemengd anhydride wordt tot een temperatuur van -55°C afgekoeld· 35 (b) Oplossing van 7-ABCA· —— ^ 8 0 06 36 7 - 12 .

Men brengt 80 al gedeioniseerd water en daarna 32,1 g (0,15 mol) fonaaau.de in een reaktiekolf en voegt 16,9 g (0,167 aol) triethylamine bij 15°C toe waardoor 7-ADCA binnen 15 min. oplost.

Men koelt het mengsel af tot 0°G.

5 (c) Cefalexineformamidesolvaat.

Man voegt de onder (a) verkregen op -55°C afgekoelde suspensie van gemengde anhydride snel toe aan de onder (b) bereide oplossing van 7-ADCA. Se temperatuur stijgt hierbij tot -25°C en men laat het mengsel 1 uur bij deae temperatuur reageren. ïïit het dunne laag 10 chromatografie onderzoek blijkt de afwezigheid van niet-om ge zette 7-ADCA.

Men verhoogt de temperatuur tot Q°C en leidt de hydrolyse van het enamine in door toevoegen van 37$*s zoutzunroplossing tot een pH van 1,6.

15

Ha beSindiging van de hydrolyse veert men bij een k ons tante pH van 1,6 de hoge druk vloeistofohromatografisohe analyse uit, waaruit een omzetting van 97$ van de theorie blijkt.

Men filtreert de verrijkte waterige oplossingen op Bicaliet, verwarmt tot +30°G en druppelt triethylamine toe tot een pH-waarde 20 o

van 5· Men laat het uitgekristalliseerde produkt 1 uur bij 30 C

staan, koelt af tot Ö°C en filtreert na 2 uren bij deze temperatuur, wast met aceton en droogt bij 40°C.

Men verkrijgt 53 g oefalexineformamidesolvaat, [ocjp - +100° op droge basis; K.ï. 2,1$, foxmamide « 10,5$ (gasvloeistof-25 chromatografie).

Aangenomen wordt dat dit solvaat een niet in de literatuur beschreven nieuwe verbinding is.

(d) Gefalexinemonohydraat.

Het boven verkregen formamidesolvaat wordt volgens de werk-30 wijze (d) van voorbeeld VIII in cefalexine omgezet. Men verkrijgt 43»8 g met een opbrengst van 80$ berekend op 7-ADCA. - +154° op droge basis, microbiologische titratie 927 mog/mg.

Voorbeeld X.

(a) Bereiding van ethozycarbonyl D-a-(1-carhomethoxypropenyl)amino-35 fenylacetaat.

___ Men voegt 250 ml watervrij aceton, K.ï. * 0,1$ en 45»9 8 80 06 36 7 - 13 (0,160 mol) kaliummethyl-Dane-zout van D(-) fenylglycine toe aan een reaktiekolf, koelt het mengsel af tot -40°C en voegt 17,9 g (0,165 mol) ethylchloorformiaat en 0,5 ml N-methylmorfoline toe. De temperatuur stijgt hierbij tot -55°C· Hen roert het mengsel 2 uren bij deze 5 temperatuur·

De suspensie wordt tot -50°C afgekoeld· (b) Oplossing van 7-ADCA·

Hen brengt 80 ml gedeioniseerd water en vervolgens 32,1 g (0,15 mol) 7-ADCA en 153 ml dime thylacagt aaide (MAC) in een reaktie-10 kolf en voegt bij 15°C 16,9 g (0,167 mol) triethylamine toe· Bij een pH van de oplossing van ongeveer 10 lost 7-ADCA op waarna men tot 0°C afkoelt· (c) Bereiding van cefalejcinemonohydraat.

Man volgt de werkwijze met de hoeveelheden reaktiemiddelen 15 van voorbeeld 711 (o).

Men verkrijgt 43 8 cefaleacinemonohydraat in een opbrengst van 78 >5%· K.Fo » 5 »85%· [.aJjj +153° op droge basis; spectrofotometrische titratie 98,8%· Voorbeeld XI.

20 (a) Bereiding van ethoxycarbony1 D**a~(1-carbomethoxypropenyl) amino- fenylacetaat· 5i

Men voegt 220 ml watervrij ace ton, KeJ?« a 0,1, en daarna 43 g, (0,15 mol) kaliummethyl-Dane-zout van D(-) fenylglyoine toe aan een reaktiekolf· Men koelt het mengsel af tot -35°C en voegt 16,7 ë 23 (0,1543 mol) ethylchloorformiaat en vervolgens 0,4 ml ίϊ-methylmorfo- line toe·

De temperatuur stijgt hierbij tot -50°C en men roert het mengsel 2 uren bij deze temperatuur· De suspensie van het gemengd anhydride wordt tot -53°C afgekoeld· 30 (b) Oplossing van 7-ADCA·

Men brengt 80 ml gedeioniseerd water en vervolgens 52»1 g (0,15 mol) 7-ADCA en 150 ml DMSO in een reaktiekolf. Bij 15°C voegt men 18,75 g (0,185 mol) triethylamine toe, waardoor 7-ADCA oplost, en koelt na 50 min· de oplossing af tot 0°Co 33 (c) Cefalexinemonohydraat· __________ _ Volgens de werkwijze van voorbeeld 711 (c) en met dezelfde 80 06 36 7 Η hoeveelheden reaktieoiddelen verkrijgt men 43» 5 g cefalexinemonohydraat net een opbrengst van 79,4#· Microbiologische titratie 928 mcg/ag.

K.F· - 6,3#»

Voorbeeld XII.

5 (a) Bereiding van ethoxycarbonyl B-«-(1-carbomethoxypropenyl)aaino- fenylacetaat.

Men volgt de werkwijze van voorbeeld XI (a) net de2elide hoeveelheden reaktieoiddelen· Be suspensie van de gemengde anhydride wordt op -50°G afgekoeld» 10 (b) Oplossing van 7-ABCA»

Men brengt 85 al gedeioniseerd water en daarna 52» 1 g (0,15 mol) 7«ABCA en 153 ml dinethylacartamide in een reaktiekolf· Bij 15°0 begint men de toevoeging van 16,2 g (0,16 mol) triethylamine· Be toevoeging duurt 10 min. bij een pH van ongeveer 10 waarbij 7-ABCA 15 volledig oplost· Be aldus verkregen oplossing wordt op 0°C afgekoeld» (c) Cefalexinemonohydraat.

Men volgt de werkwijze van voorbeeld Vil (o) met dezelfde hoeveelheden reaktieaiddelen·

Men verkrijgt 44» 2 g cefalexinemonohydraat met een opbrengst 20 van 80,7#· [ajD » +155° op droge basis; £«F» * 6,5#»

In alle bovenbeschreven voorbeelden worden de oplosmiddelen gebruikt voor het oplossen van 7-ABCA· Als de oplosmiddelen inplaats van voer het oplossen van 7-ABCA voer het oplossen van de gemengd anhydride tijdens de bereiding daarvan gebruikt worden, wordt bij 25 toepassing van dezelfde werkwijze de opbrengst aan eindprodukt zeer sterk verminderd» let volgens de bovengenoemde voorbeelden bereide cefalexinemonohydraat bezit bij analyse de volgende eigenschappens Uiterlijk : wit kristallijn poeder 30 Χ·&« : positieve identifikatie ten op zichte van standaardmonster

Vochtgehalte K.F. * 6,1# pl 100 mg/ml t 4,2 . Jodometrische titratie * 99,2# op watervrije basis 35 Spec trof o tame trische titratie * 98,8# n * * -HPLC-titratie : 98,5# " * * 8 0 06 36 7 15

Acidimetrische titratie t 100,8% op watervrije basis

Aminotitratie : 99» 2% » « "

Soortelijke draaiing t +155° " " "

Microbiologische titratie i 952 acg/ag 5 Giftigheid t niet giftig

Stabiliteit bij 65° gedurende 7 dagen : 920 mcg/mg Oploeaiddelanalyse volgens gasvloeistafchromatografie Dinethylaniline t niet aantoonbaar

Methylee nchloride s 0,04% 10 Triethylaaine j 0,05%

Aoeton t 0,1% -Conclusies- 8006367

Claims (3)

1* Verkwi j ze voor de bereiding van 7-aainodesaartoxycefa-losporaanzuurderivaten met formule 1 Tan het formuleblad, vaar in & * -3 of-OH, met het kenmerk dat men een gemengd anhydride 5 met de formule 2 van het formuleblad, waarin Es -H of «OH, fi^ methyl, ethyl of isobutyl en Eg methoxyl of ethoxyl voorstellen, bij een tem·· peratuur tussen -60 en ->10°C toevoegt aan een oplossing verkregen door omzetting van 7-ADCA met triethylamine in een zout, in een hoeveelheid van 1,05 tot 1,25 nol berekend op 7-ADCA, in een oplos-10 middel bestaande uit dime thylsulfoxyde, dime thylace tamide, formamide, dimtthylformamide of diozaan, in aanwezigheid van water bij een temperatuur van 0 tot +20°C, waarbij de hoeveelheid gemengd anhydride tenminste equimolair is ten opzichte van 7-ADCA, waarna men de enamine-groep verwijdert door de pH van het reaktiemengsel door toevoegen van 15 een waterige oplossing van een anorganisch zuur tot 0,8-2,5 te verlagen en tenslotte het eindprodukt volgens een bekende methode isoleert·

2· Verkwijze volgens conclusie 1,aet het kenae rk, dat de hoeveelheid oplosmiddel voor het 7-AECA ongeveer 10-25 mol/mol

7-ADCA bedraagt. 20 5· Vrijwel zuiver kristallijn foxmamidesolvaat van een ver binding met formule 1 van het formuleblad, waarin Es -H voorstelt die per mol verbinding 1 mol formamide bevat. 8 0 06 36 7 R-^ VchXnh Ί f ] W Jr- ΐγ^0Η3 COOH (1) 0 0 R ^OVcH-loi-OR 1 W |h (2) CH^V CH-C0R2 8 0 06 36 7