CH645647A5 - Procedimento per la preparazione di derivati dell'acido 7-amino-desacetossi cefalosporanico. - Google Patents
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Description
La presente invenzione ha per oggetto un procedimento per la preparazione di derivati dell'acido 7-amino-desacetossi cefalosporanico di formula
Ö00H
in cui R è -H o -OH.
Il brevetto statunitense n. 3 985 741 descrive la preparazione di un composto di formula (I) ove R è -OH (noto col nome di «cefaroxil») secondo il quale si fa reagire l'acido 7-amino-desacetossi-cefalosporanico (comunemente noto col nome di 7-ADCA) con ima anidride mista formata per reazione della p-idrossi-fenilglicina sale di Dane metilsodico con etile-cloroformiato in presenza di N-metilmorfolina. Secondo tale metodo si ottengono rese molto basse, non interessanti industrialmente, e con un prodotto di bassa purezza, come è riconosciuto dalla stessa titolare di tale brevetto nel suo successivo brevetto belga n. 853 974 (a pagina 2).
Il brevetto belga n. £53 974 descrive anch'esso un procedimento per la produzione di Cefadroxil, secondo il quale si fa reagire l'estere silicico del 7-ADCA con p-idrossi-fenil-glicina cloruro-cloridrato emidiossan solvato, in presenza di dimetilanilina come accettore di acido cloridrico: questo metodo, pur presentando rese buone, ha l'inconveniente di ottenere un composto finale avente come impurezze la dimetilanilina e derivati organici del silicio come esametildisilos-sano.
Inoltre, l'impiego del cloruro cloridrato della p-idrossi--fenilglicina ha l'inconveniente di portare alla formazione come impurezze, di sostanze polimeriche che possono conferire al prodotto caratteristiche allergologiche in quanto sono la causa principale dell'insorgere di fenomeni allergici durante l'impiego in terapia sugli esseri umani.
La domanda di brevetto europea n. 1133 descrive un processo per la produzione di Cefadroxil, secondo il quale una anidride mista, ottenuta per reazione della p-idrossi--fenilglicina sale di Dane metil potassico con metile cloro-formiato in presenza dì N-metilmorfolina ed in una miscela di solventi costituita da metile cloruro o metilisobitilche-tone e da altri cosolventi, viene fatta reagire con esteri silici del 7-ADCA.
Il Cefadroxil ottenuto con questo metodo presenta impurezze derivanti dall'uso del sililderivato del 7-ADCA (quale l'esametildisilossano) che sono molto difficili da eliminare, data la loro insolubilità in acqua: inoltre, il ricorso alla tecnica dei silani incide sensibilmente sui costi di produzione.
Il composto di formula (I) in cui R è -H (noto col nome di cefalexina) è di per sé ben noto e sono noti una serie numerosissima di brevetti che ne descrivono la preparazione: tra questi si possono citare i brevetti statunitensi numero 3 507 861, 3 671 449, 3 634 416 e 3 676 437.
Secondo la presente invenzione, per la preparazione dei derivati dell'acido 7-amino-desacetossi cefalosporanico di formula
G00H
si aggiunge, ad una temperatura tra —60°C e —10°C, una anidride mista di formula
5
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
645 647
V
CH3 CH-C0R2
in cui
R è-Ho-OH.
Ri è metile o etile o isobutile
R2 è metossile o etossile ad una soluzione ottenuta salificando 7-ADCA con trietil-amina, in quantità tra 1,05 e 1,25 moli rispetto al 7-ADCA, in un solvente scelto dal gruppo costituito da dimetilsolfos-sido, dimetilacetamide, formamide, dimetilformamide e diossano, in presenza di acqua e ad una temperatura compresa tra 0°Ò e +20°C, l'anidride mista essendo in quantità almeno equimolecolare rispetto alla quantità del 7-ADCA, si rimuove quindi il gruppo enaminico abbassando il pH o della miscela di reazione a 0,8-2,5 mediante l'aggiunta di una soluzione acquosa di un acido inorganico, ed isolando infine il prodotto finito secondo tecniche note.
Preferibilmente l'anidride mista di formula (II) viene ottenuta facendo reagire i rispettivi sali di Dane con R uguale a -H o -OH e con R2 uguale a metossile, con un clo-roformiato (preferibilmente etile cloroformiato) in acetone, in presenza di N-metilmorfolina, ad una temperatura compresa tra i — 60°C e —20°C, come descritto, ad esempio, nel brevetto statunitense n. 3 985 741. Sempre preferibilmente i solventi del 7-ADCA sono in quantità tra circa 10 e 25 moli per mole di 7-ADCA.
L'anidride mista di formula (II) è un composto di per sé ben noto descritto, ad esempio, nel brevetto statunitense n. 3 985 741 e britannico n. 1 327 270.
Per la preparazione dei composti di formula (I) si è tentato di fare reagire il 7-ADCA in soluzione acquosa con l'anidride di formula (II) in acetone o in una miscela di acetone e di solventi utilizzati secondo la presente invenzione, ma si è trovato che in entrambi i casi le rese del prodotto finale sono molto basse, di nessun interesse indu-dustriale.
Sorprendentemente si è trovato che sciogliendo il 7-ADCA in una miscela acquosa di uno dei solventi indicati ed aggiungendo successivamente tale soluzione alla soluzione dell'anidride mista di formula (II), le rese nel prodotto finale diventano molto elevate e di grande interesse industriale.
Si è pure sorprendentemente trovato che la quantità di trietilamina (tra 1,05 e 1,25 moli rispetto al 7-ADCA) usata nella reazione è critica, poiché al di fuori dell'intervallo specificato le rese nel prodotto finale diminuiscono drasticamente.
Nel caso di composti di formula (I) in cui R è -OH, nel brevetto USA n. 3 985 741, al termine della reazione di sintesi, è necessario operare una filtrazione per rimuovere il 7-ADCA non reagito; di qui la bassa resa ottenibile col procedimento di tale brevetto e la conseguente necessità di purificare il prodotto finito, data la sua scarsa purezza. A differenza di ciò, nel procedimento secondo la presente invenzione il 7-ADCA reagisce completamente, col risultato di ottenere un prodotto finale di elevata purezza e con alte rese. Infine si può rilevare che tutti i reagenti utilizzati nel procedimento secondo la presente invenzione sono di basso costo, a differenza di quanto avviene nella tecnica nota ove si utilizzano reagenti molto costosi, quali gli agenti sililanti descritti nel brevetto europeo 1133 e gli stessi agenti sililanti ed il cloruro cloridrato della p-idrossi fenilglicina nel brevetto belga 853 974.
5 Per la produzione di composti di formula (I) in cui R è -H, secondo procedimenti noti (quali quelli descritti nei brevetti statunitensi n. 3 507 861, 3 671 449, 3 634 416 e 3 676 437), si ottiene un prodotto finale di scarsa purezza dovuta alla necessità di rimuovere gruppi protettivi del io 7-ADCA (come 2,2,2-tricloroetile o p-nitrobenzile o trimetil-silile).
L'impiego di agenti sililanti che consentono la rimozione della protezione e l'impiego di D(—) fenilglicina cloruro cloridrato è descritto, per esempio, anche nel brevetto olan-i5 dese n. 7 304 227.
Viene invece impiegata la tecnica dei sali di Dane, e quindi delle anidridi miste, nel brevetto britannico numero 1 327 270 e nel brevetto US 3 694 437.
Quest'ultimo associa la tecnica dei sali di Dane con 20 l'impiego di agenti sililanti protettivi del 7-ADCA.
Al fine di rendere più chiara la comprensione delle caratteristiche del procedimento secondo la presente invenzione, ne verranno ora descritti alcuni esempi di attuazione non limitativi.
25
Esempio 1
a) Preparazione di etossi carbonil D-ot-(l-carbometossi pro-
penil)-ammino p-idrossi fenil acetato
In un pallone di reazione da 2 1, si aggiungono 250 mi 30 di acetone anidro, si raffredda a —40°C e si aggiungono 45,5 g (0,15 moli) di sale di Dane metil potassico della D(—) p-idrossi fenilglicina; sempre a —40°C sotto agitazione si aggiungono 16,7 g (0,1545 moli di etile cloroformiato e 0,4 mi di N-metile morfolina. L'esotermia è conte-35 nuta entro i —35°C e si lascia reagire a —35° per 2 h. La miscela di reazione si raffredda a — 55°C.
b) Dissoluzione del 7-ADCA
In pallone di reazione da 1 1 si caricano 75 mi HaO deio-40 nizzata e 32,1 g (0,15 moli) di acido 7-amino desacetossi cefalosporanico (7-ADCA), e 135 mi di dimetil solfossido (DMSO) a +15°C si aggiungono 16,9 g (0,167 moli) di trietilamina (TEA) in 15'. Si ha dissoluzione del 7-ADCA (il pH non deve superare il 10), quindi la soluzione otte-45 nuta si raffredda a 0°C.
c) Cefadroxil solvato di dimetil formamide (DMF)
Alla sospensione dell'anidride mista preparata in a) raffreddata a —55°C si aggiunge la soluzione del 7-ADCA preso parata in (b). L'esotermia viene contenuta entro i — 25°C per 1 h. Si lascia quindi in agitazione a —25°C per 1 h. Si preleva 1 mi della miscela di reazione e si esegue il seguente controllo: si diluisce a 10 mi con H20, si pongono, su piastra GF 254, 30, 50, 100 microlitri in confronto con uno stan-55 dard di 7-ADCA e uno standard di Cefadroxil e si fa eluire in CH3CN 25 mi: H20 mi: HCOOH 2 mi. Si rivela con ni-nidrina notando la sparizione del 7-ADCA e la comparsa di una macchia di Cefadroxil. Si innalza la temperatura a 0°C e si inizia l'idrolisi dell'enamina mediante aggiunta di una 60 soluzione di HCl 37% fino a pH 1,8 costante.
A pH 1,8 costante si aggiungono 260 mi di metilene cloruro, si lascia 10' in agitazione, quindi si decanta; la fase inferiore contenente metilene cloruro e acetone viene scartata mentre la fase superiore contenente cefradroxil ana-65 lizzata mediante HPLC rivela avere una trasformazione del 97 % del teorico. Alle acque ricche così ottenute si aggiungono 250 mi di dimetilformamide (DMF) e 100 mi di acetone e a 0°C si inizia a gocciolare trietilamina fino a pH 6,5:
645 647
4
si innesca quindi la cristallizzazione con 0,5 g di Cefadroxil solvato di DMF ottenendo un prodotto cristallino che dopo 2 h a 0°C si filtra, si lava sul filtro con una miscela 1:1 di DMF:H20 100 mi, quindi con 100 mi di acetone. Il prodotto ottenuto si secca a 40°C.
Si ottengono g 58,8 di Cefadroxil DMF solvato, pari al 90% del teorico. TLC macchia singolo [a]B = +122° su base secca, K.F. = 1,8%, DMF (con GLC) = 16,2%.
d) Preparazione di Cefadroxil monoidrato
II solvato ottenuto in (c) si aggiunge a 100 mi di H20 agitata a 40°C. Dopo 30' a 40°C si raffredda a 0°C e dopo 2 h in cristallizzazione si filtra, si lava con 30 mi di HzO gelata, si secca a 40°C e si ottengono g 41,5 di Cefadroxil monoidrato. K.F. 5,8%, [a]D +168° su base secca, titolo microbiologico di 933 mcg/mg. Le acque madri di filtrazione si diluiscono con 250 mi di DMF: si ha cristallizzazione di prodotto che viene filtrato. Si ottengono g 3,6 di Cefadroxil DMF solvato, che trasformati come sopra danno g 2,5 di Cefadroxil monoidrato avente, [a]D +165° su base secca, che, unito ai 41,5 g precedentemente ottenuti danno g 45, pari ad una resa sul 7-ADCA di partenza del 78,7 %.
Esempio 2
a) Preparazione di etossi carbonil D-a-(l-carbometossi-pro-
penil) amino p-idrossi fenil acetato
In pallone di reazione si introducono 280 mi di acetone anidro, si raffredda a —45°C e si aggiungono 47,6 g (0,157 moli) di D (—) p-idrossi fenilglicina sale Dane metil potassico; sempre a —45°C si aggiungono 17,57 g (0,162 moli) di etile cloroformiato e 0,4 mi di N-metil morfolina.
L'esotermia è contenuta entro i —30°C e si lascia a reagire a — 30°C per 2 h. La miscela di reazione si raffredda a —50°C.
b) Dissoluzione del 7-ADCA
Si segue lo stesso procedimento e si utilizzano gli stessi quantitativi di reagenti descritti nell'esempio 1, parte b, tranne che si usano 130 mi di formamide invece di DMSO.
c) Cefadroxil solvato di DMF
Si usano Io stesso procedimento e quantitativi di reagenti descritti nell'esempio 1, parte (c).
Si analizza mediante HPLC la soluzione delle acque ricche e si ha una trasformazione del 97%. Si isolano g 59,5 di Cefadroxil DMF solvato, pari a una resa del 90,9%. [«]„ +122°, K.F. 2%.
d) Preparatone di Cefadroxil monoidrato
Seguendo la stessa tecnica e quantitativi descritti nell'esempio 1, parte (d), si ottengono g 45,5 totali di Cefadroxil, titolo microbiologico 928 mcg/mg, [a]D = +173° su base secca, con una resa del 79,6%.
Esempio 3
Si usa la stessa tecnica e quantitativi descritti nell'esempio 1 tranne che nella fase (b) si usano 120 mi di dimetil formamide (DMF) invece di DMSO. Si ottengono g 44 di Cefadroxil monoidrato; [a]n = +170° su base secca, K.F. 5,8%, titolo microbiologico 932 mcg/mg.
Esempio 4
a) Preparazione di etossi carbonil D-a-( 1-carbometossi pro-penil) amino p-idrossi fenil acetato Si usano gli stessi quantitativi e procedimento descritti nell'esempio 1 parte (a).
La sospensione dell'anidride mista si raffredda a —45°C.
b) Dissoluzione del 7-ADCA
Si usa lo stesso procedimento e quantitativi descritti nell'esempio 1, parte (b), tranne che si usano 130 mi di dimetil acetamide invece di DMSO.
5
c) Preparazione del Cefadroxil monoidrato
Alla sospensione dell'anidride mista preparata in (a) raffreddata a +45°C si aggiunge la soluzione del 7-ADCA preparata in (b). L'esotermia viene contenuta entro i 25°C. io Si lascia quindi reagire a —25°C per 1 h. Si esegue TLC su un'aliquota della soluzione che rivela formazione di Cefadroxil e assenza di 7-ADCA di partenza.
Si innalza la temperatura fino a 0°C e si inizia l'idrolisi dell'enamina mediante aggiunta di una soluzione di HCl 15 37% fino a pH 2,0 costante (sempre a 0°C).
A pH 2,0 costante si aggiungono 260 mi di metilene cloruro, si lascia 10' in agitazione, quindi si decanta; la fase inferiore contenente metilene cloruro più acetone è scartata mentre la fase acquosa superiore contenente cefa-2o droxil è analizzata mediante HPLC; si rivela avere una trasformazione pari al 95% del teorico.
Le fasi acquose così ottenute si filtrano su dicalite e a +25°C si portano a pH 5 con trietilamina; si innesca la cristallizzazione con 0,5 g di Cefadroxil monoidrato e dopo 25 2 h in agitazione si filtra e si ottengono 23 g di Cefadroxil monoidrato, [a]D = +172° su base secca, K.F. 6,2%, titolo microbiologico 929 mcg/mg; resa 40,2%.
Alle acque madri di filtrazione si aggiungono 300 mi di DMF; si ha cristallizzazione di Cefadroxil dimetilform-30 amide solvato che si raccoglie per filtrazione, si secca ottenendo g 32,5 di solvato di dimetilformamide, [a]D = +121°, K.F. = 1,8%. Si trasformano, seguendo quanto descritto nell'esempio 1 parte (d), e si ottengono 22,9 di Cefadroxil monoidrato, [a]D = +173°, KF = 5,8%, titolo micro-35 biologico 928 mcg/mg. La resa totale è di 45,9 g pari al-l'80,3 % del teorico.
Esempio 5
Si segue la stessa tecnica e si usano gli stessi quantitativi 40 di reagenti descritti nell'esempio 1, tranne che nella fase (b), per la dissoluzione del 7-ADCA, si usano g 18,75 (0,185 moli) di trietilamina.
Si ottengono g 44 di Cefadroxil monoidrato, resa 76,9%, [a]D = +171° su base secca, K.F. 6% titolo HPLC 98,9% 45 su base secca.
Esempio 6
Si segue la stessa tecnica e si usano gli stessi quantitativi di reagenti descritti nell'esempio 1, tranne che nella fase so (b), per la dissoluzione del 7-ADCA, si usano 16,2 g (0,160 moli) di trietilamina.
Si ottengono g 44,5 di Cefadroxil monoidrato resa 77,8%, titolo microbiologico 930 mcg/mg.
Secondo gli esempi descritti si ottiene Cefadroxil mono-55 idrato avente le seguenti caratteristiche analitiche medie:
Aspetto:
I.R.:
« Umidità:
pH 100 mg/ml:
Titolo jodometrico: Titoto spettrofotometrico 260 mp,:
«5 Titolo H.P.L.C.:
Rotazione specifica [a]D: Titolo acidimetrico: Titolo amino:
polvere bianca cristallina identificazione positiva contro standard 6,1%
4,5
98,5 % su sostanza secca
99,2% su sostanza secca 99,8% su sostanza secca +172° su sostanza secca 100,5 % su sostanza secca 99% su sostanza secca
5
645647
Titolo microbiologico: Tossicità:
Stabilità a 65° per 7 gg.:
Solventi determinati per GLC:
Dimetilanilina:
Metilene cloruro:
Trietilamina:
Acetone:
930 mcg/mg non tossico 922 mcg/mg non detectabile 0,06%
0,05%
0,1%
Esempio 7
a) Preparazione di etossi cabonil D-a-(l-carbometossi propenil) amino fenil acetato.
In pallone di reazione si aggiungono 250 mi di acetone anidro, K.F. 0,1%, poi 43 g (0,15 moli) di sale di Dane me-til potassico della D (—) fenilglicina.
Si raffredda a —40°C, si aggiungono 16,7 g (0,1545 moli) di etile cloroformiato, quindi 0,3 mi di N-metil morfolina.
L'esotermia si contiene entro i 30°C. Si lascia in agitazione a —30°C per 2 h.
La sospensione dell'anidride mista si raffredda a —50°C.
b) Dissoluzione del 7-ADCA
In pallone di reazione si introducono 80 mi di acqua deionizzata, poi 32,1 g (0,15 moli) di 7-ADCA e 130 mi di DMSO. A 15°C si aggiungono in 10' 16,9 g (0,167 moli) di trietilamina con dissoluzione del 7-ADCA; si controlla che il pH della soluzione sia 10, quindi si raffredda a 0°C.
no 120 mi di dimetilformamide (DMF) invece di 130 mi di DMSO.
c) Cefalexina dimetil formamide solvato s Alla sospensione dell'anidride mista preparata in (a) raffreddata a —55°C si aggiunge velocemente la soluzione del 7-ADCA preparata in (b). L'esotermia viene contenuta entro i — 30°C quindi si lascia a reagire a — 30°C per 1 h.
Si esegue TLC che rivela assenza di 7-ADCA non rea-io gito. Si innalza la temperatura a 0°C, quindi si inizia l'idrolisi dell'enamina mediante aggiunta di una soluzione di acido cloridrico 37 % fino a pH 2,2.
Finita l'idrolisi a pH 2,2 costante, si aggiungono 200 mi di metilene cloruro, si lascia in agitazione 10', quindi si de-i5 canta per 30'. La fase inferiore, contenente metilene cloruro più acetone, si scarta mentre sulla fase superiore delle acque ricche si esegue HPLC, che rivela una trasformazione pari al 96% in cefalexina monoidrato.
Alla fase acquosa si aggiungono quindi 250 mi di DMF 2o e 100 mi di acetone, si scalda a +30°C e si inizia ad aggiungere trietilamina fino a pH 5; si aggiungono 0,5 di cefalexina DMF solvato e si ha cristallizzazione del prodotto. Dopo 30' si aggiunge ancora TEA fino a pH 7 e dopo 2 h a 30°C si filtra, si lava con una soluzione di 100 mi di 25 DMF:H20 9:1, poi con acetone, quindi si secca a 40°C. Si ottengono 56,7 g di cefalexina DMF solvato, K.F. = 1,3%, [a]D = +110° su base secca. DMF (G.L.C.) = 16%.
c) Cafalexina monoidrato
Alla sospensione dell'anidride mista preparata in (a), preraffreddata a — 50°C, si aggiunge velocemente la soluzione del 7-ADCA preparata in (b). L'esotermia viene contenuta entro i —30°C. Si agita per 1 h a —30°C.
Si esegue un prelievo della soluzione e si controlla con TLC (si usa come eluente CH3 CN25 ml:H20 4 ml: HCOOH 2 ml): 1 mi della soluzione si diluisce a 10 mi con H20 deionizzata; 30, 50, 100 microlitri vengono posti su piastra GF 254 con confronto di uno standard di 7-ADCA e cefalexina, si fa eluire e si rivela con ninidrina: si nota formazione di cefalexina e assenza di 7-ADCA non reagito.
Si innalza la temperatura fino a 0°C, quindi si inizia l'idrolisi dell'enamina mediante aggiunta di una soluzione di acido cloridrico 37 % fino a pH 1,8.
A pH 1,8 costante, terminata l'idrolisi, si aggiungono 200 mi di metilene cloruro; si lascia in agitazione 10', quindi si decanta per 30'. La fase inferiore contenente metilene cloruro più acetone si scarta, mentre sulla fase superiore delle acque ricche si esegue HPLC, che rivela una trasformazione del 97 % in cefalexina monoidrato. Alla fase acquosa si aggiungono quindi 50 mi di metanolo, si scalda a 30°C, si aggiusta il pH a 4,3 con trietilamina provocando la cristallizzazione del prodotto, si aggiungono 200 mi di acetone, si raffredda a 15°C e, dopo 2 h in agitazione, si filtra, si lava con 100 mi H20:acetone 1:1, poi con acetone, si secca a 40°C. Si ottengono 45 g cefalexina monoidrato, K.F. 5,8%. [a]D = +156° su base secca; titolo microbiologico 928 mcg/mg, con una resa dell'82% sul 7-ADCA.
Esempio 8
a) Preparazione di etossi carbonil D-a-(l-carbometossi propenil) amino fenil acetato
Si usano io stesso procedimento e gli stessi quantitativi di reagenti descritti nell'esempio 7, fase (a).
La sospensione dell'anidride mista si raffredda a —55°C.
b) Dissoluzione del 7-ADCA
Si usano lo stesso procedimento e gli stessi quantitativi di reagenti descritti nell'esempio 7, fase (b), tranne che si usa-
d) Cefalexina monoidrato 30 II DMF solvato di cefalexina sopra ottenuto si aggiunge a 150 mi di H20 raffreddata 0°C a porzioni di 5 g ciascuna. Finita l'aggiunta, si aggiungono 300 mi di acetone e si lascia cristallizzare a 0°C per 3 h.
Si filtra il prodotto ottenuto, lavando con 200 mi di una 35 miscela H20: acetone 1:1, quindi con acetone. Si secca a 40°C e si ottengono g 44,2 di cefalexina monoidrato, pari ad una resa dell'80,7%, con una purezza microbiologica di 928 mcg/mg. K.F. = 5,5%. [a]D = +155° su base secca.
40
Esempio 9
a) Preparazione di etossi carbonil D-a,-(l-carbometossi propenil) amino fenil acetato
In pallone di reazione si aggiungono 230 mi di acetone 45 anidro, quindi 43 g (0,15 moli) di sale Dane metil potassico della D(—) fenil glicina; si raffredda a —45°C e si aggiungono 16,7 g (0,1545 moli) di etile cloroformiato quindi 0,3 mi di N-metil morfolina. L'esotermia si contiene entro i —25°C. Si lascia in agitzione a —25°C per 2 h.
so La sospensione dell'anidride mista si raffredda a — 55°C.
b) Dissoluzione del 7-ADCA
In pallone di reazione si introducono 80 mi di acqua deionizzata, quindi 32,1 g (0,15 moli) di formamide, a 15°C 55 si ggiungono 16,9 g (0,167 moli) di trietilamina con dissoluzione del 7-ADCA in 15'. Si affredda quindi a 0°C.
c) Cefalexina formamide solvato
Alla sospensione dell'anidride mista preparata in (a), 6o raffreddata a —55°C, si aggiunge velocemente la soluzione del 7-ADCA preparata in (b). L'esotermia viene contenuta entro i —25°C, quindi si lascia a reagire 1 h a —25°C. Si esegue TLC che rivela assenza di 7-ADCA non reagito.
Si innalza la temperatura a 0°C, quindi si inizia l'idrolisi 65 dell'enamina mediante aggiunta di una soluzione di acido cloridrico al 37 % fino a pH 1,6.
A pH 1,6 costante, terminata l'idrolisi, si esegue HPLC che rivela trasformazione del 97 % del teorico.
645 647
6
Le acque ricche si filtrano su dicalite, si scalda a +30°C e si inizia a gocciolare trietilamina fino a pH 5. Si ha cristallizzazione del prodotto, si lascia 1 h a 30°C, si raffredda poi a 0°C e dopo 2 h a questa temperatura si filtra, si lava con acetone, quindi si secca a 40°C.
Si ottengono g 53 di cefalexina formamide solvato, Md +100° su base secca, K.F. = 2,1%; formamide = 10,5% (G.L.C.). Per quanto ci risulta questo solvato è un composto nuovo non descritto in letteratura.
d) Cefalexina monoidrato
Il solvato di formamide sopra ottenuto si trasforma in cefalexina seguendo lo stesso procedimento descritto nell'esempio 8 parte (d). Si ottengono g 43,8 pari all'80%
resa sul 7-ADCA. [a]D = +154° su base secca, titolo microbiologico 927 mcg/mg.
Esempio 10
a) Preparazione di etossi carbonil D-oc-(l-carbometossi propenil) amino fenil acetato
In pallone di reazione si aggiungono 250 mi di acetone anidro K.F. 0,1% poi 45,9 g (0,160 moli) sale Dane metil potassico della D(—) fenilglicina. Si raffredda a —40°C e si aggiungono 17,9 g (0,165 moli) di etile cloroformiato e 0,3 mi di N-metil-morfolina. L'esotermia si contiene entro i —35°C. Si lascia in agitazione a —35°C per 2 h. La sospensione si raffredda a —50°C.
b) Dissoluzione del 7-ADCA
In pallone di reazione si introducono 80 mi di acqua deionizzata, poi 32,1 g (0,15 moli) di 7-ADCA e 135 mi di dimetilacetamide (DMAC). A 15°C si aggiungono 16,9 g (0,167 moli) di trietilamina. Si ha dissoluzione del 7-ADCA, si controlla che il pH della soluzione sia circa 10, quindi si raffredda a 0°C.
c) Preparazione di cefalexina monoidrato
Si segue lo stesso procedimento con i quantitativi di reagenti descritti nell'esempio 7, parte (c).
Si ottengono g 43 di cefalexina monoidrato pari al 78,5%. K.F.- = 5,85%.
= +155° su base secca, titolo spettrofotometrico
98,8%.
Esempio 11
a) Preparazione di etossi carbonil D-a,-(l-carbometossi propenil) amino fenil acetato
In pallone di reazione si aggiungono 220 mi di acetone anidro K.F. = 0,1% poi 43 g (0,15 moli) sale Dane metil potassico della D(—)-fenilglicina. Si raffredda a — 35°C e si aggiungono 16,7 g (0,1545 moli) di etile cloroformiato, quindi 0,4 mi di N-metil morfolina.
L'esotermia si contiene entro i —30°C. Si lascia in agitazione a —30°C per 2 h. La sospensione dell'anidride mista si raffredda a — 55°C.
b) Dissoluzione del 7-ADCA
In un pallone di reazione si introducono 80 mi di acqua deionizzata poi 32,1 g (0,15 moli) di 7-ADCA e 130 mi di DMSO. A 15°C si aggiungono 18,75 g (0,185 moli) di trietilamina. Si ha dissoluzione del 7-ADCA e, dopo 30' in agitazione, si raffredda a 0°C.
5 c) Cefalexina monoidrato
Seguendo lo stesso procedimento e usando gli stessi quantitativi di reagenti descritti nell'esempio 7 parte C si ottengono g 43,5 di cefalexina monoidrato, pari a una resa del 79,4%.
10 Titolo microbiologico 928 mcg/mg. K.F. = 6,3%.
Esempio 12
a) Preparazione di etossi carbonil D-a-(carbometossi propenil) amino fenil acetato
15 Si segue lo stesso procedimento con quantitativi di reagenti descritti nell'esempio 11 parte (a). La sospensione dell'anidride mista si raffredda a —50°C.
b) Dissoluzione del 7-ADCA
20 In pallone di reazione si introducono 85 mi di HzO deionizzata poi 32,1 g (0,15 moli) di 7-ADCA e 135 mi di dimetil acetamide. A 15°C si inizia ad aggiungere 16,2 g (0,160 moli) di trietilamina. L'aggiunta si termina in 10' e il pH è circa 10, con completa dissoluzione del 7-ADCA.
25 La soluzione ottenuta si raffredda a 0°C.
c) Cefalexina monoidrato
Si usa lo stesso procedimento con i quantitativi di reagenti descritti nell'esempio 7, parte (c).
30 Si ottengono 44,2 g di cefalexina monoidrato, resa 80,7%, [a]D = +155° su base secca. K.F. 6,6%.
• In tutti gli esempi sopra riportati i solventi sono utilizzati per sciogliere il 7-ADCA. Se, anziché essere utilizzati per sciogliere il 7-ADCA, i solventi vengono usati per scio-
35 gliere l'anidride mista durante la sua preparazione, si riscontra una fortissima diminuzione delle rese del prodotto finale, pur seguendo gli stessi passi procedurali descritti. Secondo gli esempi descritti si ottiene cefalexina monoidrato avente le seguenti caratteristiche analitiche:
40
Aspetto:
I.R.:
Umidità KF:
45 pH 100 mg/ml Titolo jodometrico Titolo spettrofotometrico: Titolo HPLC:
Titolo acidimetrico:
so Titolo amino:
Rotazione specifica [a]D: Titolo microbiologico: Tossicità:
Stabilità 65° per 7 gg.: 55 Solventi determinati per GLC: Dimetilanilina:
Metilene cloruro: Trietilamina:
Acetone:
polvere bianca cristallina identificazione positiva contro standard 6,1%
4,2
99,2% su sostanza anidra 98,8% su sostanza, anidra 98,5% su sostanza anidra 100,8% su sostanza anidra 99,2% su sostanza anidra + 155° su sostanza anidra 932 mcg/mg non tossico 920 mcg/mg non detectabile 0,04%
0,05%
0,1%
v
Claims (3)
- 645647
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che i solventi del 7-ADCA sono in quantità tra circa 10 e 25 moli per mole di 7-ADCA.2RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di derivati dell'acido 7-amino-desacetossi cefalosporanico (7-ADCA) di for-ove R è -H o -OH, caratterizzato dal fatto che si aggiunge, ad una temperatura tra —60°C e — 10°C, una anidride mista di formula mi ai)/°\CH3 CH-C0R2in cuiR è -H o -OH Rj è metile o etile o isobutile R2 è metossile o etossile ad una soluzione ottenuta salificando 7-ADCA con trietil-amina, in quantità tra 1,05 e 1,25 moli rispetto al 7-ADCA, in un solvente scelto dal gruppo costituito da dimetilsolfos-sido, dimetilacetamide, formamide, dimetilformamide e diossano, in presenza di acqua e ad una temperatura compresa tra 0°C e +20°C, l'anidride mista essendo in quantità almeno equimolare rispetto alla quantità del 7-ADCA, si rimuove quindi il gruppo enaminico abbassando il pH della miscela di reazione a 0,8-2,5 mediante l'aggiunta di una soluzione acquosa di un acido inorganico, ed isolando infine il prodotto finito.
- 3. Formamide solvato di un composto di formulaC00Hove R è -Hottenuto con il procedimento secondo la rivendicazione 1, contenente circa 1 mole di formamide per mole di detto composto.
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