JPH0348679A - テトラゾール系興奮性アミノ酸受容体アンタゴニスト - Google Patents
テトラゾール系興奮性アミノ酸受容体アンタゴニストInfo
- Publication number
- JPH0348679A JPH0348679A JP2166530A JP16653090A JPH0348679A JP H0348679 A JPH0348679 A JP H0348679A JP 2166530 A JP2166530 A JP 2166530A JP 16653090 A JP16653090 A JP 16653090A JP H0348679 A JPH0348679 A JP H0348679A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- mixture
- amino acid
- compound
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
ヨーロッパ特許出願第８９３０１３３７．５号は、哺乳
動物における興奮性アミノ酸受容体を遮断し得る一連の
４−［（テトラゾール−５−イル）アルキル１−２−ピ
ペリジンカルボン酸を教示している。開示されている化
合物は種々の程度の活性を有していることが示されてい
る。本発明者らは、この先行出願に類似しているが教示
されていない、先行の全ての化合物より優れた活性を有
する新規な化合物を製造した。
動物における興奮性アミノ酸受容体を遮断し得る一連の
４−［（テトラゾール−５−イル）アルキル１−２−ピ
ペリジンカルボン酸を教示している。開示されている化
合物は種々の程度の活性を有していることが示されてい
る。本発明者らは、この先行出願に類似しているが教示
されていない、先行の全ての化合物より優れた活性を有
する新規な化合物を製造した。
本発明は、興奮性アミノ酸受容体のアンタゴニストであ
るテトラゾール誘導体を提供するものである。より具体
的には、本発明は、化合物、シス（＝）−・１−４（１
（２）ｔ（−テトラゾール−５−イル）メチル１−２−
ピペリジンカルボン酸またはその薬学的に許容し得る塩
に関するものである。
るテトラゾール誘導体を提供するものである。より具体
的には、本発明は、化合物、シス（＝）−・１−４（１
（２）ｔ（−テトラゾール−５−イル）メチル１−２−
ピペリジンカルボン酸またはその薬学的に許容し得る塩
に関するものである。
本発明はまた、該化合物、１またはそれ以上の薬学的に
許容し得る担体、希釈剤または賦形剤を含有してなる医
薬製剤を提供するものである。
許容し得る担体、希釈剤または賦形剤を含有してなる医
薬製剤を提供するものである。
本発明は更に、薬剤、とりわけ１またはそれ以上の興奮
性アミノ酸受容体としての該化合物の用途、および神経
学的障害（例えば、てんかん）、発作、不安、大脳虚血
、筋痙彎、およびアルツハイマー病およびハンチントン
病の様な神経変性障害を包含する興奮性アミノ酸受容体
に関連する種々の障害の治療法を提供するものである。
性アミノ酸受容体としての該化合物の用途、および神経
学的障害（例えば、てんかん）、発作、不安、大脳虚血
、筋痙彎、およびアルツハイマー病およびハンチントン
病の様な神経変性障害を包含する興奮性アミノ酸受容体
に関連する種々の障害の治療法を提供するものである。
上記の様に、本発明は、化合物の薬学的に許容し得る塩
を包含する。これらの塩は、分子の酸性または塩基性部
分と結合して存在し得、酸付加塩、１級、２級、３級ま
たは４級アンモニウム塩、またはアルカリ金属またはア
ルカリ土類金属塩として存在し得る。この様な塩を製造
するために通常使用される酸には、塩酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸の様な無機酸、並びに
パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸
、バラブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、ク
エン酸、安息香酸、酢酸の様な有機酸等の無機および有
機酸がある。従ってこの様な薬学的に許容し得る塩には
、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸
塩、リン酸塩、アンモニウム塩、リン酸−水素塩、リン
酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、リ
チウム塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸裏、酢酸塩、マ
グネシウム塩、プロピオン酸塩、テトラメチルアンモニ
ウム塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ
酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、エナント酸塩、カリ
ウム塩、プロピオール酸塩、ンユウ酸塩、トリメチルア
ンモニウム塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スペリン酸塩
、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−
１，４−ジオン酸塩、ナトリウム塩、ヘキシン−１，６
−ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル
安息香酸塩、ンニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸
塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、
メチルアンモニウム塩、キシレンスルホン酸塩、フェニ
ル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、
クエン酸塩、乳酸塩、カルシウム塩、β−ヒドロキシ酪
酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、フロパンスルホン酸塩、ナフタレン−
１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マ
ンデル酸塩等がある。
を包含する。これらの塩は、分子の酸性または塩基性部
分と結合して存在し得、酸付加塩、１級、２級、３級ま
たは４級アンモニウム塩、またはアルカリ金属またはア
ルカリ土類金属塩として存在し得る。この様な塩を製造
するために通常使用される酸には、塩酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸の様な無機酸、並びに
パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸
、バラブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、ク
エン酸、安息香酸、酢酸の様な有機酸等の無機および有
機酸がある。従ってこの様な薬学的に許容し得る塩には
、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸
塩、リン酸塩、アンモニウム塩、リン酸−水素塩、リン
酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、リ
チウム塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸裏、酢酸塩、マ
グネシウム塩、プロピオン酸塩、テトラメチルアンモニ
ウム塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ
酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、エナント酸塩、カリ
ウム塩、プロピオール酸塩、ンユウ酸塩、トリメチルア
ンモニウム塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スペリン酸塩
、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−
１，４−ジオン酸塩、ナトリウム塩、ヘキシン−１，６
−ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル
安息香酸塩、ンニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸
塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、
メチルアンモニウム塩、キシレンスルホン酸塩、フェニ
ル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、
クエン酸塩、乳酸塩、カルシウム塩、β−ヒドロキシ酪
酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、フロパンスルホン酸塩、ナフタレン−
１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マ
ンデル酸塩等がある。
本発明によって提供される化合物は、アルキルシス−（
−）ｉ−ンアノメチルーＮ−ビニルオ牛ジカルボニル−
２−ピペリジンカルボキシレートとアジ化トリブチル錫
を反応させ、得られた中間体を加水分解し、塩形態の化
合物が所望の場合には塩形成させることからなる方法に
よって製造される。
−）ｉ−ンアノメチルーＮ−ビニルオ牛ジカルボニル−
２−ピペリジンカルボキシレートとアジ化トリブチル錫
を反応させ、得られた中間体を加水分解し、塩形態の化
合物が所望の場合には塩形成させることからなる方法に
よって製造される。
以下に実施例を挙げ、本発明の方法をより詳細に説明す
る： 実施例Ｖ シス−（−）−４−［（１（２）Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）メチル］−２−ピペリジンカルボン
酸 Ａ、４−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボン酸・臭化水
素酸塩 ４−メト牛ジピリジンーＮ−オキシド３０．５ｇ（０，
２４モル）の塩化メチレン２５０更σ中溶液に、トリメ
チルシリルシアニド３０．３９（０，３１モル、４０．
７１のを加えた。約５分後、Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモ
イルクロリド３２．８９（０，３１モル、２８、ＯＪＩ
のを７ｘＣずつ４回、１時間で加えた。得られた混合物
を室温で一夜撹拌した。この混合物に１０重量％水性炭
酸カリウム２５０３Ｆρを注意深く加えた。室温で１５
分間放置後、有機層を分離し、水層を塩化メチレンで２
回、ジエチルエーテルで１回抽出した。合した有機抽出
物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮
１−だ。
る： 実施例Ｖ シス−（−）−４−［（１（２）Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）メチル］−２−ピペリジンカルボン
酸 Ａ、４−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボン酸・臭化水
素酸塩 ４−メト牛ジピリジンーＮ−オキシド３０．５ｇ（０，
２４モル）の塩化メチレン２５０更σ中溶液に、トリメ
チルシリルシアニド３０．３９（０，３１モル、４０．
７１のを加えた。約５分後、Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモ
イルクロリド３２．８９（０，３１モル、２８、ＯＪＩ
のを７ｘＣずつ４回、１時間で加えた。得られた混合物
を室温で一夜撹拌した。この混合物に１０重量％水性炭
酸カリウム２５０３Ｆρを注意深く加えた。室温で１５
分間放置後、有機層を分離し、水層を塩化メチレンで２
回、ジエチルエーテルで１回抽出した。合した有機抽出
物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮
１−だ。
残留物を４８重量％水性臭化水素酸１５０ｍρに溶解し
た。得られた混合物を一夜加熱還流し、０°Ｃに冷却し
た。生成した結晶を減圧痛過によって集め、ジエチルエ
ーテルで洗浄し、減圧下５０°Ｃで乾燥して、４−ヒド
ロキシ−２−ピリジンカルボン酸・臭化水素酸塩４５．
５９を得た。
た。得られた混合物を一夜加熱還流し、０°Ｃに冷却し
た。生成した結晶を減圧痛過によって集め、ジエチルエ
ーテルで洗浄し、減圧下５０°Ｃで乾燥して、４−ヒド
ロキシ−２−ピリジンカルボン酸・臭化水素酸塩４５．
５９を得た。
Ｂ、エチル４−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボキシレ
ート・塩酸塩 ＩＱの丸底フラスコに４−ヒドロキシ−２−ピリジンカ
ルホン酸・臭化水素酸塩４５．５９（０，２１モル）お
よび塩酸飽和エタノール５００ｉρを入れた。この混合
物を一夜加熱還流し、冷却し、その初容量の３分の１に
減圧濃縮した。混合物を約０°Ｃまで冷却した後、得ら
れた結晶を減圧濾過によって集め、エタノールおよびジ
エチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、エチル４
−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボキシレート・塩酸塩
２９．５ｇを得た。
ート・塩酸塩 ＩＱの丸底フラスコに４−ヒドロキシ−２−ピリジンカ
ルホン酸・臭化水素酸塩４５．５９（０，２１モル）お
よび塩酸飽和エタノール５００ｉρを入れた。この混合
物を一夜加熱還流し、冷却し、その初容量の３分の１に
減圧濃縮した。混合物を約０°Ｃまで冷却した後、得ら
れた結晶を減圧濾過によって集め、エタノールおよびジ
エチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、エチル４
−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボキシレート・塩酸塩
２９．５ｇを得た。
Ｃ，エチルシス−４−ヒドロキシ−Ｎ−ｔ−ブトキシ力
ルホニル−２−ビペリジンカルポキンレート エチル４−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボキシレート
・塩酸塩（２７，２ｙ、０．１３モル）をエタノール２
００３１１２中、５重量％ロジウム−アルミナ１５．５
９を用い、１００°Ｃ，１００ｐ、ｓ、＋。
ルホニル−２−ビペリジンカルポキンレート エチル４−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボキシレート
・塩酸塩（２７，２ｙ、０．１３モル）をエタノール２
００３１１２中、５重量％ロジウム−アルミナ１５．５
９を用い、１００°Ｃ，１００ｐ、ｓ、＋。
で１０時間接触水素添加した。この混合物を冷却し、濾
過し、減圧濃縮した。残留物に塩化メチレン２５０奸、
エタノール５Ｍおよびノ・ニゲ（Ｈｕｎｉｇ’ ｓ）塩
基２５．２９（０，２０モル、３４．０ＩＲＩ２）を加
え、次いで、ジーｔ−プチルシカルボネート２８、４
ｙ（０，Ｉ ３ モル、２９ 、９ ｘｃ）を３０分間
で滴下した。１時間後、混合物を減圧濃縮し、残留物を
塩化メチレンに溶解し、１０重量％水性重硫酸ナトリウ
ムで２回洗浄した。合した水性洗液を塩化メチレンで１
回、ジエチルエーテルで１回抽出した。有機抽出物を合
し、無水硫酸すｈ ’Ｊウムで乾燥し、濾過し、減圧濃
縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィーに付し、
エチルシス−４−ヒドロキシ−Ｎ−【−ブトキシカルボ
ニル−２〜ピペリジンカルボキンレート２１．３ｙを無
色油状物として得た。
過し、減圧濃縮した。残留物に塩化メチレン２５０奸、
エタノール５Ｍおよびノ・ニゲ（Ｈｕｎｉｇ’ ｓ）塩
基２５．２９（０，２０モル、３４．０ＩＲＩ２）を加
え、次いで、ジーｔ−プチルシカルボネート２８、４
ｙ（０，Ｉ ３ モル、２９ 、９ ｘｃ）を３０分間
で滴下した。１時間後、混合物を減圧濃縮し、残留物を
塩化メチレンに溶解し、１０重量％水性重硫酸ナトリウ
ムで２回洗浄した。合した水性洗液を塩化メチレンで１
回、ジエチルエーテルで１回抽出した。有機抽出物を合
し、無水硫酸すｈ ’Ｊウムで乾燥し、濾過し、減圧濃
縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィーに付し、
エチルシス−４−ヒドロキシ−Ｎ−【−ブトキシカルボ
ニル−２〜ピペリジンカルボキンレート２１．３ｙを無
色油状物として得た。
Ｄ エチル４−オキソ−Ｎ−ｔ−ブト牛シカルホニルー
２−ピペリジンカルボキンレートＩＱの丸底フラスコに
ピリジニウムクロロクロメート３３．６ｙ（０，Ｉ ６
モル）、粉末状４Ａモレキコラーシーブ３５ｇおよび塩
化メチレン２００ｆｆＱを入れた。混合物を室温で６０
分間撹拌した後、エチルシス−４−ヒドロキシ−Ｎｔ−
ブトキンカルボニル−２−ピペリジンカルボキシレート
２１．３９（０，０７８モル）の塩化メチレン５０２＋
σ中溶液を加えた。混合物を室温で６０分間撹拌した後
、ジエチルエーテル７００ｍＱを加えた。混合物を、６
５０岬の中位有孔性焼結カラスろうと中、４分の３イン
チのセライトおよび４分の３インチのシリカゲル（２３
０１００メノンユ）て濾過した。得られた固形物をジエ
チルエーテルｌＱで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。残留
物にジエチルエーテル２００ｚ（！を加え、この混合物
を１５０ｆｆσの中位有孔性焼結ガラスろうと中、８分
の３インチのセライトおよび８分の３インチのシリカゲ
ル（２３０−４００メツシユ）で濾過した。得られた固
形物をジエチルエーテル５００ｉＣで洗浄し、濾液を減
圧濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィーで精
製して、エチル４−オキソ−Ｎ１−−ブトキ７カルポニ
ルー２〜ビベリジン力ルボキ／レートＩ ４．６ｇを無
色油状物として得た。
２−ピペリジンカルボキンレートＩＱの丸底フラスコに
ピリジニウムクロロクロメート３３．６ｙ（０，Ｉ ６
モル）、粉末状４Ａモレキコラーシーブ３５ｇおよび塩
化メチレン２００ｆｆＱを入れた。混合物を室温で６０
分間撹拌した後、エチルシス−４−ヒドロキシ−Ｎｔ−
ブトキンカルボニル−２−ピペリジンカルボキシレート
２１．３９（０，０７８モル）の塩化メチレン５０２＋
σ中溶液を加えた。混合物を室温で６０分間撹拌した後
、ジエチルエーテル７００ｍＱを加えた。混合物を、６
５０岬の中位有孔性焼結カラスろうと中、４分の３イン
チのセライトおよび４分の３インチのシリカゲル（２３
０１００メノンユ）て濾過した。得られた固形物をジエ
チルエーテルｌＱで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。残留
物にジエチルエーテル２００ｚ（！を加え、この混合物
を１５０ｆｆσの中位有孔性焼結ガラスろうと中、８分
の３インチのセライトおよび８分の３インチのシリカゲ
ル（２３０−４００メツシユ）で濾過した。得られた固
形物をジエチルエーテル５００ｉＣで洗浄し、濾液を減
圧濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィーで精
製して、エチル４−オキソ−Ｎ１−−ブトキ７カルポニ
ルー２〜ビベリジン力ルボキ／レートＩ ４．６ｇを無
色油状物として得た。
Ｅ、エチル４〜シアノメチリデン−Ｎ−ｔブトキシカル
ボニル−２−ピペリジンカルボキンレート 水Ｘ化ナトリウムくベキサンで３回洗浄）０．７５ｈ（
０，０１９モル、池中６０重量％）のＴ ＨＦ ４０叶
中懸濁液に、ジエチルンアノメチルホスホネート３．３
４９（０，０１，９モル）を加えた。反応混合物を室温
で３０分間撹拌した後、エチル４オキソ−Ｎ−ｔ−ブト
キシカルボニル−２−ピペリジンカルボキシレート４．
２６９（０，０１６モル）のＴＨＦＩＯｆｆ１２中溶液
を加えた。混合物を、室温で３０分間、反応混合物の還
流温度で９０分間撹拌し、次いで、室温に冷却し、水で
反応を停止させた。有機層を分離し、水層をジエチルエ
ーテルで２回抽出した。何代抽出物を合し、無水硫酸マ
グネンウムで乾燥し、濾過し、減圧ｔｎ縮した。残留物
を高速液体クロマトグラフィーに付し、エチル４−シア
ノメチリデン−Ｎ−ｔ−ブトキジカルボニルー２−ピペ
リジンカルボキシレート３５８９を得た。
ボニル−２−ピペリジンカルボキンレート 水Ｘ化ナトリウムくベキサンで３回洗浄）０．７５ｈ（
０，０１９モル、池中６０重量％）のＴ ＨＦ ４０叶
中懸濁液に、ジエチルンアノメチルホスホネート３．３
４９（０，０１，９モル）を加えた。反応混合物を室温
で３０分間撹拌した後、エチル４オキソ−Ｎ−ｔ−ブト
キシカルボニル−２−ピペリジンカルボキシレート４．
２６９（０，０１６モル）のＴＨＦＩＯｆｆ１２中溶液
を加えた。混合物を、室温で３０分間、反応混合物の還
流温度で９０分間撹拌し、次いで、室温に冷却し、水で
反応を停止させた。有機層を分離し、水層をジエチルエ
ーテルで２回抽出した。何代抽出物を合し、無水硫酸マ
グネンウムで乾燥し、濾過し、減圧ｔｎ縮した。残留物
を高速液体クロマトグラフィーに付し、エチル４−シア
ノメチリデン−Ｎ−ｔ−ブトキジカルボニルー２−ピペ
リジンカルボキシレート３５８９を得た。
Ｆ エチルシス−４−シアンメチル−Ｎ−ｔ−ブトキン
カルボニル−２−ピペリジンカルボキシレート エチル４−シアノメチリデン−Ｎ−１−ブトキン力ルホ
ニルー２−ピペリジンカルホキシレー）（９，ＯＯ９，
０，０３１モル）を、エタノール１４０ｍＱ中、５重量
％パラジウム−炭素０．９０９を用い、室温および６０
ｐ、ｓ、ｉ、にて６０分間接触水素添加した。この混合
物をセライトで濾過し、減圧濃縮した。残留物を高速液
体クロマトグラフィーに付シ、エチルンスー４−７アメ
メチルーＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ピペリジン
カルボキシレート８．２０ｇを得た。
カルボニル−２−ピペリジンカルボキシレート エチル４−シアノメチリデン−Ｎ−１−ブトキン力ルホ
ニルー２−ピペリジンカルホキシレー）（９，ＯＯ９，
０，０３１モル）を、エタノール１４０ｍＱ中、５重量
％パラジウム−炭素０．９０９を用い、室温および６０
ｐ、ｓ、ｉ、にて６０分間接触水素添加した。この混合
物をセライトで濾過し、減圧濃縮した。残留物を高速液
体クロマトグラフィーに付シ、エチルンスー４−７アメ
メチルーＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ピペリジン
カルボキシレート８．２０ｇを得た。
Ｇ、エチルシス−（±）−４−シアノメチルーＮ−アリ
ル−２−ビペリジンカルボキ／レートエチル４−シア／
メチル−Ｎ−ｔ−ブ１−キンカルボニルー２−ピペリジ
ンカルボキシレート（工程Ｆて示した様にして製造）１
９．９ｇ（６７，２ミノモル）のジクロロメタンｉ ０
０ ｘＱ中溶液に、トリフルオロ酢酸（ＣＯ７除去）５
０ｍｆｆを加えた。このｉ＝物を室温で３時間撹拌し、
次いで、減圧濃縮した。残留物にジクロロメタンｔｏｏ
ｚｃを加え、溶液を再び減圧濃縮した。残留物をジクロ
ロメタン２００ｍＱに溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウ
ム２００＋Ｃを加え、混合物を室温で１５分間撹拌した
。有機層を分離し、飽和水性重炭酸ナトリウム１００ｘ
ｃで洗浄し、合した水性洗液をジクロロメタン１００ｉ
ρずつで２Ｌ ジエチルエーテル５０ｉ４で１回抽出し
た。合した有機抽出物をＮａ、、Ｓ０４で乾燥し、濾過
し、濃縮して、エチル４−シアノメチル−２−ピペリジ
ンカルボキンレート１２．７９（９６％）を得た。ＧＣ
分析によって、シス：トランス異性体の８５：１５混合
物であることか示された。生成物１１．６ｙ（５９４ミ
リモル）のジメチルスルホキシド６０ＲＱ、中溶液に、
重炭酸ナトリウム９．９ｇ（１１８，２ミリモル）およ
びアリルプロミド５．７アジ（７，９９，６５，０ミリ
モル）を加えた。室温で１時間放置後、アリルプロミド
を更に１．１ｆｆｆ！加え、室温で更に２時間放置後、
この混合物を水１００！（！および食塩水１００１！ρ
に注ぎ、ジクロロメタン５０１ずつで５回、ジエチルエ
ーテル５０ｘ（ｌで１回抽出した。合した有機物を水１
００＋１２で洗浄し、次いでＮａ、Ｓｏ、て乾燥し１．
濾過して、層線した。残留物を調製用ＨＰＬＣによって
精製し、エチルシス−（±）−４−シアノメチル−Ｎ−
アリル−２−ピペリジンカルホキ／レート８．６９（６
２％）およびエチル トランス（±）−４−、／アノ、
メチル−Ｎ−アリル−２−ピペリジンカルホキ／レート
１．２９（９％）（雨音とちＧＣによって＞９９．９％
の１種類異性体であった）を得た。
ル−２−ビペリジンカルボキ／レートエチル４−シア／
メチル−Ｎ−ｔ−ブ１−キンカルボニルー２−ピペリジ
ンカルボキシレート（工程Ｆて示した様にして製造）１
９．９ｇ（６７，２ミノモル）のジクロロメタンｉ ０
０ ｘＱ中溶液に、トリフルオロ酢酸（ＣＯ７除去）５
０ｍｆｆを加えた。このｉ＝物を室温で３時間撹拌し、
次いで、減圧濃縮した。残留物にジクロロメタンｔｏｏ
ｚｃを加え、溶液を再び減圧濃縮した。残留物をジクロ
ロメタン２００ｍＱに溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウ
ム２００＋Ｃを加え、混合物を室温で１５分間撹拌した
。有機層を分離し、飽和水性重炭酸ナトリウム１００ｘ
ｃで洗浄し、合した水性洗液をジクロロメタン１００ｉ
ρずつで２Ｌ ジエチルエーテル５０ｉ４で１回抽出し
た。合した有機抽出物をＮａ、、Ｓ０４で乾燥し、濾過
し、濃縮して、エチル４−シアノメチル−２−ピペリジ
ンカルボキンレート１２．７９（９６％）を得た。ＧＣ
分析によって、シス：トランス異性体の８５：１５混合
物であることか示された。生成物１１．６ｙ（５９４ミ
リモル）のジメチルスルホキシド６０ＲＱ、中溶液に、
重炭酸ナトリウム９．９ｇ（１１８，２ミリモル）およ
びアリルプロミド５．７アジ（７，９９，６５，０ミリ
モル）を加えた。室温で１時間放置後、アリルプロミド
を更に１．１ｆｆｆ！加え、室温で更に２時間放置後、
この混合物を水１００！（！および食塩水１００１！ρ
に注ぎ、ジクロロメタン５０１ずつで５回、ジエチルエ
ーテル５０ｘ（ｌで１回抽出した。合した有機物を水１
００＋１２で洗浄し、次いでＮａ、Ｓｏ、て乾燥し１．
濾過して、層線した。残留物を調製用ＨＰＬＣによって
精製し、エチルシス−（±）−４−シアノメチル−Ｎ−
アリル−２−ピペリジンカルホキ／レート８．６９（６
２％）およびエチル トランス（±）−４−、／アノ、
メチル−Ｎ−アリル−２−ピペリジンカルホキ／レート
１．２９（９％）（雨音とちＧＣによって＞９９．９％
の１種類異性体であった）を得た。
Ｈ，エチルシス−（＋）−４−シアノメチルＮ−アリル
−２−ピペリジンカルホキ／レート・ジ−ｐ−トルオイ
ル−Ｄ−およびＬ −’ｔ５石酸塩上のラセミ生成物７
．３６９（３１，１ミリモル）、ジ−ｐ−トルオイル−
Ｄ−酒石酸塩１２．０１／（３１１ミリモル）および水
０．５６肩１２（０，５６ｇ、３１１ミリモル）の混合
物を加熱しながら酢酸エチルに溶解した。溶液を１１！
過し、大部分の酢酸エチルを除去して、終容量約５０屑
ｉ！を得た。この混合物を室温に冷却し、生成した結晶
を集め、酢酸エチル、ジエチルエーテルおよびペンタン
で洗浄し、乾燥してｌ ３．（ｈ（６７％）を得た。こ
の物質を酢酸エチルから再結晶し、所望の（＋）−塩６
．４９（３３％）を得た＋ｍ、ｐ、１４２ １４２．２
°Ｃ１［α］Ｄ−＋Ｉ０８．９°（Ｃ−１、メタノール
）。少量の（＋）−塩を遊離塩基化し、１当量のＲ−（
、−）−２゜２．２−トリフルオロ−１−（９−アンス
リル）エタノールを用いたｄ＠−ベンゼン中のその’Ｈ
ＮＭＲをとるとこれがく９７％ １種類エナンチオマー
であることを示した。
−２−ピペリジンカルホキ／レート・ジ−ｐ−トルオイ
ル−Ｄ−およびＬ −’ｔ５石酸塩上のラセミ生成物７
．３６９（３１，１ミリモル）、ジ−ｐ−トルオイル−
Ｄ−酒石酸塩１２．０１／（３１１ミリモル）および水
０．５６肩１２（０，５６ｇ、３１１ミリモル）の混合
物を加熱しながら酢酸エチルに溶解した。溶液を１１！
過し、大部分の酢酸エチルを除去して、終容量約５０屑
ｉ！を得た。この混合物を室温に冷却し、生成した結晶
を集め、酢酸エチル、ジエチルエーテルおよびペンタン
で洗浄し、乾燥してｌ ３．（ｈ（６７％）を得た。こ
の物質を酢酸エチルから再結晶し、所望の（＋）−塩６
．４９（３３％）を得た＋ｍ、ｐ、１４２ １４２．２
°Ｃ１［α］Ｄ−＋Ｉ０８．９°（Ｃ−１、メタノール
）。少量の（＋）−塩を遊離塩基化し、１当量のＲ−（
、−）−２゜２．２−トリフルオロ−１−（９−アンス
リル）エタノールを用いたｄ＠−ベンゼン中のその’Ｈ
ＮＭＲをとるとこれがく９７％ １種類エナンチオマー
であることを示した。
１、エチルシスー（±）−４−シアンメチルＮ−アリル
−２−ピペリジンカルホキ／レート上で製造した（ト）
−塩６．Ｏｇ（９，７ミリモル）、ジクロロメタン１０
０ａｆ！および飽和水性重炭酸ナトリウム１００ｕ（を
フラスコに入れた。この混合物を室ｌＱで１０分間撹拌
し、有機層を分離し、水層を／クワ０１２フ１００ ルエーテル７５吋で１回抽出した。合した有機抽出物を
Ｎ ａ ｙ Ｓ Ｏ ４で乾燥し、濾過し１，・虚縮し
た。
−２−ピペリジンカルホキ／レート上で製造した（ト）
−塩６．Ｏｇ（９，７ミリモル）、ジクロロメタン１０
０ａｆ！および飽和水性重炭酸ナトリウム１００ｕ（を
フラスコに入れた。この混合物を室ｌＱで１０分間撹拌
し、有機層を分離し、水層を／クワ０１２フ１００ ルエーテル７５吋で１回抽出した。合した有機抽出物を
Ｎ ａ ｙ Ｓ Ｏ ４で乾燥し、濾過し１，・虚縮し
た。
残留物をシリカゲル１００Ｌｉ上、酢酸エチル／ヘキサ
ン（１／Ｉ）で溶離して精製し、エチルシス（＋） −
４−’，ｙアノメチルーＮーアリルー２−ピペリジンカ
ルホキ／レート２． ０９（８ ９％）を得た；［α］
り＝＋７２．３°（Ｃ−１、ジクロロメタン）。
ン（１／Ｉ）で溶離して精製し、エチルシス（＋） −
４−’，ｙアノメチルーＮーアリルー２−ピペリジンカ
ルホキ／レート２． ０９（８ ９％）を得た；［α］
り＝＋７２．３°（Ｃ−１、ジクロロメタン）。
Ｊ エチルソスー（−）−４−シアノメチルＮービニル
オキシカルボニル−２−ピペリジンカルホキ／レート 一Ｌの工程Ｉからの生成物２ ０９、ビニルクロロホル
メート１．８９（１６．５ミリモル）および１，８ビス
−ジメチルアミノナフタレン３．５９（１６５ミリモル
）のジクロロメタン・１０λＱ中溶液を６時間加熱還流
した。次いで、この混合物を周囲温度に冷却し、減圧濃
縮した。残留物をジエチルエ−チルに溶解し、１０％水
性硫酸水素ナトリウムで２回、飽和水性重炭酸ナトリウ
ムで１回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過し、減圧濃縮した。調製用ＨＰＬＣによって、所
望の中間体１．８９（７９％）を得た：［α］Ｄ−−２
４゜８°（Ｃ−１、ジクロロメタン）。
オキシカルボニル−２−ピペリジンカルホキ／レート 一Ｌの工程Ｉからの生成物２ ０９、ビニルクロロホル
メート１．８９（１６．５ミリモル）および１，８ビス
−ジメチルアミノナフタレン３．５９（１６５ミリモル
）のジクロロメタン・１０λＱ中溶液を６時間加熱還流
した。次いで、この混合物を周囲温度に冷却し、減圧濃
縮した。残留物をジエチルエ−チルに溶解し、１０％水
性硫酸水素ナトリウムで２回、飽和水性重炭酸ナトリウ
ムで１回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過し、減圧濃縮した。調製用ＨＰＬＣによって、所
望の中間体１．８９（７９％）を得た：［α］Ｄ−−２
４゜８°（Ｃ−１、ジクロロメタン）。
Ｋ、シス−（−）ｉ−［（１（２）Ｈ−テトラゾール−
５−イル）メチル］−２−ピペリジンカルボン酸 工程ｊからの生成物１．６９（６，２ミリモル）および
アジ化トリブチル錫４．０９（１２，４ミリモル）の混
合物を６０°Ｃで４４時間加熱した。混合物を周囲温度
に冷却した。６Ｎ塩酸５０次ぐを加え、混合物を８０°
Ｃで１．５時間、次いで１０５℃で３時間加熱した。混
合物を冷却し、ジエチルエーテルで３回抽出し、水層を
減圧濃縮した。残留物を凍結乾燥し、イオン交換クロマ
トグラフィーによって精製した。得られた精製固形物を
アセトン中で１時間還流させた。固形物をアセトンおよ
びジエチルエーテルで洗浄し、８゛０°Ｃで減圧乾燥し
て、所望の生成物１．０ｆＩを得た；［α］Ｄ＝−１８
．７°（Ｃ−１，ＮＨＣＬ）。ｍ、ｐ、１６２−１６７
°Ｃ（泡状物質）。１トＩ ＮＭＲ（Ｄ、○）：６３．
５７（ｄｄ。
５−イル）メチル］−２−ピペリジンカルボン酸 工程ｊからの生成物１．６９（６，２ミリモル）および
アジ化トリブチル錫４．０９（１２，４ミリモル）の混
合物を６０°Ｃで４４時間加熱した。混合物を周囲温度
に冷却した。６Ｎ塩酸５０次ぐを加え、混合物を８０°
Ｃで１．５時間、次いで１０５℃で３時間加熱した。混
合物を冷却し、ジエチルエーテルで３回抽出し、水層を
減圧濃縮した。残留物を凍結乾燥し、イオン交換クロマ
トグラフィーによって精製した。得られた精製固形物を
アセトン中で１時間還流させた。固形物をアセトンおよ
びジエチルエーテルで洗浄し、８゛０°Ｃで減圧乾燥し
て、所望の生成物１．０ｆＩを得た；［α］Ｄ＝−１８
．７°（Ｃ−１，ＮＨＣＬ）。ｍ、ｐ、１６２−１６７
°Ｃ（泡状物質）。１トＩ ＮＭＲ（Ｄ、○）：６３．
５７（ｄｄ。
Ｊ＝ ｌ ３．０．３． ＩＨｚ、 １）−１）、 ３
．４４（ｂｄ、Ｊ−１１，１Ｈｚ、 ＩＨ）、 ２．９
６（ｍ、３Ｈ）、 ２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．８２（
ｄ、Ｊ＝１４．２ｔ（ｚ、ＩＨ）１．４０（ｍ、２Ｈ）
。
．４４（ｂｄ、Ｊ−１１，１Ｈｚ、 ＩＨ）、 ２．９
６（ｍ、３Ｈ）、 ２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．８２（
ｄ、Ｊ＝１４．２ｔ（ｚ、ＩＨ）１．４０（ｍ、２Ｈ）
。
前記の様に、本発明の化合物は興ｍ性アミノ酸のアンタ
ゴニストである。従って、本発明はまた、興奮性アミノ
酸の神経伝達の低下を必要とする哺乳動物に本発明化合
物の薬学的有効量を投与することからなる、哺乳動物に
おける１またはそれ以上の興奮性アミノ酸受容体の遮断
法を提供するものである。
ゴニストである。従って、本発明はまた、興奮性アミノ
酸の神経伝達の低下を必要とする哺乳動物に本発明化合
物の薬学的有効量を投与することからなる、哺乳動物に
おける１またはそれ以上の興奮性アミノ酸受容体の遮断
法を提供するものである。
本明細書で使用する「薬学的有効量」なる語句は、１ま
たはそれ以上の興奮性アミノ酸の受容体を遮断し得る本
発明の化合物の量を表わす。本発明によって投与される
化合物の具体的な投与量はもちろん、投与される化合物
の選択および選択された投与経路、治療される個々の条
件等を包含する全ての関連する状況に照らし、決定され
る。化合物は、経口、経直腸、経皮、皮下、静脈内、筋
肉内または経鼻経路を含む種々の経路によって投与する
ことができる。代表的な１日当たり投与量は、約０．０
１ ｘＩ？／に９〜約２０ｔｎ１ｋｇの本発明化合物を
含有する。好ましい１日当たり投与量は約０．０５〜約
１０ｍ９／に９、より好ましくは約０．１〜約５１！ｇ
／に９となろう。
たはそれ以上の興奮性アミノ酸の受容体を遮断し得る本
発明の化合物の量を表わす。本発明によって投与される
化合物の具体的な投与量はもちろん、投与される化合物
の選択および選択された投与経路、治療される個々の条
件等を包含する全ての関連する状況に照らし、決定され
る。化合物は、経口、経直腸、経皮、皮下、静脈内、筋
肉内または経鼻経路を含む種々の経路によって投与する
ことができる。代表的な１日当たり投与量は、約０．０
１ ｘＩ？／に９〜約２０ｔｎ１ｋｇの本発明化合物を
含有する。好ましい１日当たり投与量は約０．０５〜約
１０ｍ９／に９、より好ましくは約０．１〜約５１！ｇ
／に９となろう。
種々の生理学的機能は、興奮性アミノ酸神経伝達の過剰
な刺激によって影響され易いことがわかっている。本発
明の化合物は、例えばてんかんの如き痙中性障害、発作
、不安、大脳虚血、筋痙彎の様な神経学的障害、および
アルツハイマー病およびハンチントン病の様な神経変性
障害を包含する、この条件に関連する哺乳動物における
種々の障害を治療する活性を有すると思われる。従って
、本発明は更に、哺乳動物における興奮性アミノ酸受容
体について、上記割合で化合物を投与することからなる
これらの障害の治療方法を提供する。
な刺激によって影響され易いことがわかっている。本発
明の化合物は、例えばてんかんの如き痙中性障害、発作
、不安、大脳虚血、筋痙彎の様な神経学的障害、および
アルツハイマー病およびハンチントン病の様な神経変性
障害を包含する、この条件に関連する哺乳動物における
種々の障害を治療する活性を有すると思われる。従って
、本発明は更に、哺乳動物における興奮性アミノ酸受容
体について、上記割合で化合物を投与することからなる
これらの障害の治療方法を提供する。
興奮性アミノ酸アゴニストに起因する応答を阻害する本
発明化合物の優れた活性を証明するために、以下の試験
を行なった。代表的受容体物質を、Ｎ−メチル−Ｄ−ア
スパラキン酸（ＮＭＤＡ）で表わす。
発明化合物の優れた活性を証明するために、以下の試験
を行なった。代表的受容体物質を、Ｎ−メチル−Ｄ−ア
スパラキン酸（ＮＭＤＡ）で表わす。
実験室に最低３日間維持しておいた雄性チャールズ・リ
バー（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）ＣＦ １マウスを
、オガクズを敷いた、針金製格子状ふたの付いた透明プ
ラスチック箱に、１ケージ当たり１２匹入れた。試験前
、動物に餌および水を全く自由に取らせた。
バー（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）ＣＦ １マウスを
、オガクズを敷いた、針金製格子状ふたの付いた透明プ
ラスチック箱に、１ケージ当たり１２匹入れた。試験前
、動物に餌および水を全く自由に取らせた。
特に断らない限り、試験化合物をジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）中に処方し、希釈して５容量％Ｄ Ｍ Ｓ
Ｏ／滅菌水溶液とした。投与はｌ ６０ 、ｎｑ／ｋ
ｇで開始した。有意な活性か検出されたら、活性が検出
されなくなるまて試験薬物の投与量を半量づつ減少させ
た。試験化合物を、腹腔内注射（ｉ、ｐ、）経路によっ
て、０．０１ｃｃ／ｇｍの容量で投与した。
（ＤＭＳＯ）中に処方し、希釈して５容量％Ｄ Ｍ Ｓ
Ｏ／滅菌水溶液とした。投与はｌ ６０ 、ｎｑ／ｋ
ｇで開始した。有意な活性か検出されたら、活性が検出
されなくなるまて試験薬物の投与量を半量づつ減少させ
た。試験化合物を、腹腔内注射（ｉ、ｐ、）経路によっ
て、０．０１ｃｃ／ｇｍの容量で投与した。
プラスチックケージから５匹のマウスを取り出し、試験
化合物を投与し、各々透明な観察用ブラスチックケージ
に入れた。薬物吸収の３０分後、マウスに２００ ｍ９
／ ｋｇのＮＭＤＡを腹腔的注射した。このＮ Ｍ Ｄ
Ａ投与量は９５％以上の対照処置群動物を死に至らし
めた。ＮＭＤＡ注射の２０分後、動物を死または生存で
評価した。データを、Ｎ Ｍ Ｄ Ａ誘発性の死を阻害
する最小有効投与量（ＭＥＤ）として報告する。５匹の
動物のうち少なくとも３匹の生存によって、死からの保
護とみなす。
化合物を投与し、各々透明な観察用ブラスチックケージ
に入れた。薬物吸収の３０分後、マウスに２００ ｍ９
／ ｋｇのＮＭＤＡを腹腔的注射した。このＮ Ｍ Ｄ
Ａ投与量は９５％以上の対照処置群動物を死に至らし
めた。ＮＭＤＡ注射の２０分後、動物を死または生存で
評価した。データを、Ｎ Ｍ Ｄ Ａ誘発性の死を阻害
する最小有効投与量（ＭＥＤ）として報告する。５匹の
動物のうち少なくとも３匹の生存によって、死からの保
護とみなす。
データを以下の第１表に記載する。
第１表 イン・ビボＮＭＤＡ誘発性の死５
対照的に、先行技術のラセミ化合物であるシス（±）−
４−［（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル
］−２−ピペリジンカルボン酸のＭＥＤは、１０ｉ９／
＆ｇであった。本発明の化合物の優れた効果は明白であ
る。
４−［（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル
］−２−ピペリジンカルボン酸のＭＥＤは、１０ｉ９／
＆ｇであった。本発明の化合物の優れた効果は明白であ
る。
本発明の化合物は、投与前に製剤化されるのが好ましい
。従って、本発明は更に、本発明の化合物および薬学的
に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤を含有してなる
医薬製剤を提供するものである。
。従って、本発明は更に、本発明の化合物および薬学的
に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤を含有してなる
医薬製剤を提供するものである。
本発明の医薬製剤は、周知であり容易に入手し得る成分
を使用し、既知の方法によって製造される。本発明の組
成物を製造する場合、通常、活性成分を担体と混合する
か、担体て希釈するか、またはカプセル、サシエ、祇ま
たはその他の容器の形態の担体内に封入する。担体が希
釈剤として働くとき、それは活性成分のための賦形剤、
補薬または媒質として役立つ固形、半固形または液状物
質であってよい。従って、本発明の組成物は、錠剤、火
剤、粉剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル
剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ、エアロゾル剤（
固形としてまたは液体媒質中）、例えば１（ｌ量％まで
の活性化合物を含有している軟膏剤、ゼラチン軟および
硬カプセル剤、末剤、滅ｍ注射用溶液および滅菌封入粉
剤の形態をとることができる。
を使用し、既知の方法によって製造される。本発明の組
成物を製造する場合、通常、活性成分を担体と混合する
か、担体て希釈するか、またはカプセル、サシエ、祇ま
たはその他の容器の形態の担体内に封入する。担体が希
釈剤として働くとき、それは活性成分のための賦形剤、
補薬または媒質として役立つ固形、半固形または液状物
質であってよい。従って、本発明の組成物は、錠剤、火
剤、粉剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル
剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ、エアロゾル剤（
固形としてまたは液体媒質中）、例えば１（ｌ量％まで
の活性化合物を含有している軟膏剤、ゼラチン軟および
硬カプセル剤、末剤、滅ｍ注射用溶液および滅菌封入粉
剤の形態をとることができる。
好適な担体、賦形剤および希釈剤の例には、ラクトース
、デキストロース、シュクロース、ソルビトール、マン
ニトール、デンプン、カムアカシア、リン酸カルシウム
、アルギネート、トラガカント、セラチン、ケイ酸カル
／ウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セ
ルロース、水、シロップ、メチルセルロース、オキシ安
息香酸メチル−およびプロピル、タルク、ステアリン酸
マグネンウムおよび鉱油がある。製剤に更に潤滑剤、湿
潤剤、乳化剤および懸濁化剤、保存剤、甘味剤または着
香剤を加えてもよい。本発明の組成物は、当該技術分野
既知の方法を使用し、患者に投与した後、活性成分を迅
速に、持続してまたは遅く放出するように製剤化するこ
とができる。
、デキストロース、シュクロース、ソルビトール、マン
ニトール、デンプン、カムアカシア、リン酸カルシウム
、アルギネート、トラガカント、セラチン、ケイ酸カル
／ウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セ
ルロース、水、シロップ、メチルセルロース、オキシ安
息香酸メチル−およびプロピル、タルク、ステアリン酸
マグネンウムおよび鉱油がある。製剤に更に潤滑剤、湿
潤剤、乳化剤および懸濁化剤、保存剤、甘味剤または着
香剤を加えてもよい。本発明の組成物は、当該技術分野
既知の方法を使用し、患者に投与した後、活性成分を迅
速に、持続してまたは遅く放出するように製剤化するこ
とができる。
組成物は通常、各投与剤型が約５〜約５００所、より通
常２５〜約３００１９の活性成分を含有する単位投与剤
型に製剤化されるのが好ましい。「単位投与剤型」なる
語句は、各々の単位が所望の治療効果を生み出すよう計
算されあらか′じめ決定された量の活性物質並びに好適
な薬学的担体を含有している、ヒトの患者およびその他
の哺乳動物のだめの均一な投与剤型として適切な物理的
に独立した単位を意味する。
常２５〜約３００１９の活性成分を含有する単位投与剤
型に製剤化されるのが好ましい。「単位投与剤型」なる
語句は、各々の単位が所望の治療効果を生み出すよう計
算されあらか′じめ決定された量の活性物質並びに好適
な薬学的担体を含有している、ヒトの患者およびその他
の哺乳動物のだめの均一な投与剤型として適切な物理的
に独立した単位を意味する。
以下に製剤例を挙げるが、これらの例は単なる例示にす
ぎず、いかなる意味においても本発明の範囲を限定する
ものではない。
ぎず、いかなる意味においても本発明の範囲を限定する
ものではない。
製剤例１
以下の成分を使用し、ゼラチン硬カプセル剤を製造する
： 量（Ｔ１ｇ／カプセル） 実施例１の化合物 ２５０乾燥デンプ
ン ２００ステアリン酸マグネ
シウム １０合計４６０ 、Ｖ９ 上の成分を混合し、４６０ｍｇ含有量でゼラチン硬カプ
セルに充填する。
： 量（Ｔ１ｇ／カプセル） 実施例１の化合物 ２５０乾燥デンプ
ン ２００ステアリン酸マグネ
シウム １０合計４６０ 、Ｖ９ 上の成分を混合し、４６０ｍｇ含有量でゼラチン硬カプ
セルに充填する。
製剤例２
以下の成分を使用し、錠剤を製造する
量（１７錠）
実施例１の化合物 ２５０微結晶セル
ロース ４００二酸化ケイ素（フユー
ムド）１０ ステアリン酸 ５合計６６
５巧 成分をａ＝し、圧縮して各々６６５＊９の錠剤を製造す
る。
ロース ４００二酸化ケイ素（フユー
ムド）１０ ステアリン酸 ５合計６６
５巧 成分をａ＝し、圧縮して各々６６５＊９の錠剤を製造す
る。
製剤例３
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：
重量％
実施例１の化合物 ０．２５エタノ
ール ２９７５プロペラント２
２ ７０．００（クロロジフルオロ
メタン） 合計１００．００ 活性化合物をエタノールと混合し、この混合物をプロペ
ラント２２の一部に加え、−３０°Ｃに冷却して充填装
置に移す。次いで必要量をステンレス鋼容器に入れ、残
量のプロペラントで希釈する。
ール ２９７５プロペラント２
２ ７０．００（クロロジフルオロ
メタン） 合計１００．００ 活性化合物をエタノールと混合し、この混合物をプロペ
ラント２２の一部に加え、−３０°Ｃに冷却して充填装
置に移す。次いで必要量をステンレス鋼容器に入れ、残
量のプロペラントで希釈する。
次に、バルブ装置を容器に取り付ける。
製剤例４
以下の様にして、活性成分６０ｘｙを含有する錠剤を製
造する： 実施例１の化合物 ６０即デンプン
４５λ９微結晶セルロース
３５π９ポリビニルピロリドン
４巧（１０％水溶液として） カルボ牛ンメチルデンブン ナトリウム ４．５ｘ９ステ
アリン酸マグネシウム Ｏ−ＯＲ９タルク
１，９合計１５０ａｇ 活性成分、デンプンおよびセルロースをＮ０２４５メツ
シユＵ Ｓ、ふるいに通し、十分混合する。
造する： 実施例１の化合物 ６０即デンプン
４５λ９微結晶セルロース
３５π９ポリビニルピロリドン
４巧（１０％水溶液として） カルボ牛ンメチルデンブン ナトリウム ４．５ｘ９ステ
アリン酸マグネシウム Ｏ−ＯＲ９タルク
１，９合計１５０ａｇ 活性成分、デンプンおよびセルロースをＮ０２４５メツ
シユＵ Ｓ、ふるいに通し、十分混合する。
得られた粉末とポリビニルピロリドンの溶ｉ＆をｃ捏合
し、次にＮｏ、１４メッンユＵ、Ｓ、ふるいに通す。
し、次にＮｏ、１４メッンユＵ、Ｓ、ふるいに通す。
得られた顆粒を５０°Ｃで乾燥し、Ｎｏ、１８メ、ンユ
Ｕ、Ｓ、ふるいに通す。次いて、予めＮｏ、６０メ。
Ｕ、Ｓ、ふるいに通す。次いて、予めＮｏ、６０メ。
シュＵ、Ｓ、ふるいに通しておいたカルボキシメチルデ
ンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタ
ルクを顆粒に加え、混合した後、打鍵機で圧縮して１５
０ｍｇの錠剤を得る。
ンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタ
ルクを顆粒に加え、混合した後、打鍵機で圧縮して１５
０ｍｇの錠剤を得る。
製剤例５
以下の様にして、薬物８０７９を含有するカプセル剤を
製造する。
製造する。
実施例１の化合物 ８０ｍ９デンプ
ン ５９１９微結晶セル
ロース ５９１１．９ステアリン
酸マグネンウム ２＋＋＋９合計２０（Ｊ
ｙｔ９ 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、Ｎｏ、４５メノンユＵ、Ｓ、ふる
いに通し、２００！Ｒ９含有量でゼラチン硬カプセルに
充填する。
ン ５９１９微結晶セル
ロース ５９１１．９ステアリン
酸マグネンウム ２＋＋＋９合計２０（Ｊ
ｙｔ９ 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、Ｎｏ、４５メノンユＵ、Ｓ、ふる
いに通し、２００！Ｒ９含有量でゼラチン硬カプセルに
充填する。
製剤例６
以下の様にして、活性成分２２５ｘ９を含有する末剤を
製造する 実施例１の化合物 ２２５ｍ９飽和脂
肪酸グリセリド ２０００ｚｙ合計２２２５
Ｒ９ 活性成分をＮｏ、６０メ、シュＬ！、Ｓ、ふるいに通し
、必要最低限の熱を使用して予め融解しておいた飽和脂
肪酸グリセリドに懸濁する。次いで、この混合物を公称
２９容量の末剤型に注ぎ、放冷する。
製造する 実施例１の化合物 ２２５ｍ９飽和脂
肪酸グリセリド ２０００ｚｙ合計２２２５
Ｒ９ 活性成分をＮｏ、６０メ、シュＬ！、Ｓ、ふるいに通し
、必要最低限の熱を使用して予め融解しておいた飽和脂
肪酸グリセリドに懸濁する。次いで、この混合物を公称
２９容量の末剤型に注ぎ、放冷する。
製剤例７
以下の様にして、用量５杼当たり薬物５０究９を含有す
る懸濁剤を製造する・ 実施例１の化合物 ５０ｍ９カルボキ
シメチルセルロース ナトリウム ５０巧シロツプ
１．２５ｕ＋２安息香酸溶
液 ０．１Ｏｚ１２香料
適量着色剤
適量精製水を加えて５ｙｒＱとする。
る懸濁剤を製造する・ 実施例１の化合物 ５０ｍ９カルボキ
シメチルセルロース ナトリウム ５０巧シロツプ
１．２５ｕ＋２安息香酸溶
液 ０．１Ｏｚ１２香料
適量着色剤
適量精製水を加えて５ｙｒＱとする。
薬物をＮｏ、４５メツシュＵ、Ｓ ふるいに通し、カル
ボキンメチルセルロースナトリウムおよびンロノブと混
合して滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料お
よび着色剤をいくらかの水て希釈し、撹拌下に加える。
ボキンメチルセルロースナトリウムおよびンロノブと混
合して滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料お
よび着色剤をいくらかの水て希釈し、撹拌下に加える。
次いで十分量の水を加えて必要容量とする。
製剤例８
以下の様にして、静注用製剤を製造することができる
実施例１の化合物 １００’ｌ１９
等張食塩水 ］ ０００好上の
成分の溶液を、治療を必要とする患者に１分間当たり１
ｍＱの速度で静脈内投与する。
等張食塩水 ］ ０００好上の
成分の溶液を、治療を必要とする患者に１分間当たり１
ｍＱの速度で静脈内投与する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、シス−（−）−４−［（１（２）Ｈ−テトラゾール
−５−イル）メチル］−２−ピペリジンカルボン酸また
はその薬学的に許容し得る塩。 ２、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し
得る塩を活性成分とし、１またはそれ以上の薬学的に許
容し得る担体、賦形剤または希釈剤を含有してなる医薬
製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/371,568 US4968678A (en) | 1988-02-19 | 1989-06-26 | Tetrazole excitatory amino acid receptor antagonists |
| US371568 | 1989-06-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0348679A true JPH0348679A (ja) | 1991-03-01 |
Family
ID=23464503
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2166530A Pending JPH0348679A (ja) | 1989-06-26 | 1990-06-25 | テトラゾール系興奮性アミノ酸受容体アンタゴニスト |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4968678A (ja) |
| EP (1) | EP0405834A3 (ja) |
| JP (1) | JPH0348679A (ja) |
| KR (1) | KR910000703A (ja) |
| CN (1) | CN1028024C (ja) |
| AU (1) | AU621498B2 (ja) |
| CA (1) | CA2019167A1 (ja) |
| FI (1) | FI903183A7 (ja) |
| HU (1) | HU206339B (ja) |
| IE (1) | IE902288A1 (ja) |
| IL (1) | IL94777A (ja) |
| MX (1) | MX21219A (ja) |
| NZ (1) | NZ234109A (ja) |
| PH (1) | PH26905A (ja) |
| PT (1) | PT94447B (ja) |
| RU (2) | RU1833385C (ja) |
| ZA (1) | ZA904717B (ja) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA891113B (en) * | 1988-02-19 | 1990-10-31 | Lilly Co Eli | Tetrazole excitatory amino acid receptor antagonists |
| US5594007A (en) * | 1991-04-18 | 1997-01-14 | Pfizer Inc. | Method for treating spinal cord trauma with phenolic 2-piperidino-1-alkanols |
| US5196421A (en) * | 1991-06-05 | 1993-03-23 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists in methods for the use thereof |
| US5153196A (en) * | 1991-06-05 | 1992-10-06 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists and methods for the use thereof |
| AU675786B2 (en) * | 1992-04-15 | 1997-02-20 | Merck Sharp & Dohme Limited | Azacyclic compounds |
| US5192751A (en) * | 1992-07-24 | 1993-03-09 | Eli Lilly And Company | Use of competitive NMDA receptor antagonists in the treatment of urinary incontinence |
| EP0691844A1 (en) * | 1993-03-29 | 1996-01-17 | Queen's University At Kingston | Method for treating amyloidosis |
| US20040208875A1 (en) | 1995-03-15 | 2004-10-21 | Queen's University At Kingston | Method for treating amyloidosis |
| BR9408506A (pt) * | 1994-01-31 | 1997-08-05 | Pfizer | Compostos neuroprotetores |
| RU2139857C1 (ru) * | 1994-08-18 | 1999-10-20 | Пфайзер Инк. | Производные 3-(пиперидинил-1)-хроман-4,7-диола и 1-(4-гидроксифенил)-2-(пиперидинил-1)-алканола, фармацевтическая композиция и способ связывания nmda рецептора |
| US5880138A (en) * | 1996-10-01 | 1999-03-09 | Eli Lilly And Company | NMDA receptor selective antagonists |
| AU2003275462A1 (en) * | 2002-10-04 | 2004-05-04 | Cook Urological, Incorporated | Rigid extractor with wire basket |
| US8043303B2 (en) * | 2002-10-04 | 2011-10-25 | Cook Medical Technologies Llc | Handle for interchangeable medical device |
| CN100480248C (zh) * | 2003-02-04 | 2009-04-22 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 用作γ-分泌酶抑制剂的丙二酰胺衍生物 |
| US7244764B2 (en) | 2003-06-23 | 2007-07-17 | Neurochem (International) Limited | Methods and compositions for treating amyloid-related diseases |
| US7414076B2 (en) | 2003-06-23 | 2008-08-19 | Neurochem (International) Limited | Methods and compositions for treating amyloid-related diseases |
| US20070010573A1 (en) | 2003-06-23 | 2007-01-11 | Xianqi Kong | Methods and compositions for treating amyloid-related diseases |
| US20050192592A1 (en) * | 2004-02-27 | 2005-09-01 | Cook Urological Incorporated | Self-tensioning handle for endoscopic device |
| EP1836161B1 (en) | 2004-12-22 | 2016-07-20 | BHI Limited Partnership | Methods and compositions for treating amyloid-related diseases |
| TW200716088A (en) | 2005-04-15 | 2007-05-01 | Neurochem Int Ltd | Formulations and methods for treating amyloidosis |
| WO2007056003A1 (en) | 2005-11-03 | 2007-05-18 | Vance Products Incorporated, D/B/A Cook Urological Incorporated | Articulating basket with simultaneous basket extension or basket retraction |
| ATE481094T1 (de) | 2005-12-22 | 2010-10-15 | Kiacta Sarl | Behandlung von diabetischer nephropathie |
| SI2089417T1 (sl) | 2006-10-12 | 2015-04-30 | Bhi Limited Partnership | Metode, spojine, sestavki in vektorji za dostavo 3-amino-1-propansulfonske kisline |
| EP3427729A1 (en) | 2017-07-13 | 2019-01-16 | Paris Sciences et Lettres - Quartier Latin | Probenecid for use in treating epileptic diseases, disorders or conditions |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3536715A (en) * | 1967-03-24 | 1970-10-27 | Miles Lab | 2-lower alkyl-5-(omega-(4-phenyl-1-piperazinyl) lower alkyl)-2h-tetrazoles |
| CA1248531A (en) * | 1984-04-17 | 1989-01-10 | Jeffrey C. Watkins | 4-substituted piperazine-2-carboxylic acids |
| PH23848A (en) * | 1985-05-24 | 1989-11-23 | Ciba Geigy Ag | Certain phosphonic acids and derivatives |
| US4746653A (en) * | 1986-02-28 | 1988-05-24 | Ciba-Geigy Corporation | Certain hetero phosphonic acid derivatives of 2-piperidine or 2-tetrahydropyridinecarboxylates and esters thereof which are useful for the treatment of disorders responsive to blockade of the NMDA receptor in mammals |
| IL84492A0 (en) * | 1986-11-21 | 1988-04-29 | Ciba Geigy Ag | Unsaturated phosphonic acids and derivatives |
| ZA891113B (en) * | 1988-02-19 | 1990-10-31 | Lilly Co Eli | Tetrazole excitatory amino acid receptor antagonists |
-
1989
- 1989-06-26 US US07/371,568 patent/US4968678A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-06-18 IL IL9477790A patent/IL94777A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-18 ZA ZA904717A patent/ZA904717B/xx unknown
- 1990-06-18 NZ NZ234109A patent/NZ234109A/en unknown
- 1990-06-18 CA CA002019167A patent/CA2019167A1/en not_active Abandoned
- 1990-06-18 KR KR1019900008930A patent/KR910000703A/ko not_active Ceased
- 1990-06-19 MX MX2121990A patent/MX21219A/es unknown
- 1990-06-20 EP EP19900306753 patent/EP0405834A3/en not_active Ceased
- 1990-06-21 PH PH40711A patent/PH26905A/en unknown
- 1990-06-21 PT PT94447A patent/PT94447B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-06-22 AU AU57808/90A patent/AU621498B2/en not_active Ceased
- 1990-06-25 RU SU904830299A patent/RU1833385C/ru active
- 1990-06-25 HU HU903976A patent/HU206339B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-06-25 IE IE228890A patent/IE902288A1/en unknown
- 1990-06-25 JP JP2166530A patent/JPH0348679A/ja active Pending
- 1990-06-25 FI FI903183A patent/FI903183A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-06-25 CN CN90103125A patent/CN1028024C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-12-10 RU SU915010214A patent/RU2089546C1/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU903976D0 (en) | 1990-11-28 |
| PH26905A (en) | 1992-12-03 |
| PT94447A (pt) | 1991-02-08 |
| MX21219A (es) | 1993-11-01 |
| IL94777A0 (en) | 1991-04-15 |
| HUT54364A (en) | 1991-02-28 |
| IE902288L (en) | 1990-12-26 |
| IE902288A1 (en) | 1991-01-16 |
| HU206339B (en) | 1992-10-28 |
| EP0405834A2 (en) | 1991-01-02 |
| EP0405834A3 (en) | 1991-12-27 |
| ZA904717B (en) | 1992-02-26 |
| FI903183A0 (fi) | 1990-06-25 |
| CN1028024C (zh) | 1995-03-29 |
| CN1048385A (zh) | 1991-01-09 |
| FI903183A7 (fi) | 1990-12-27 |
| KR910000703A (ko) | 1991-01-30 |
| PT94447B (pt) | 1997-02-28 |
| AU5780890A (en) | 1991-01-03 |
| NZ234109A (en) | 1992-04-28 |
| AU621498B2 (en) | 1992-03-12 |
| IL94777A (en) | 1994-05-30 |
| US4968678A (en) | 1990-11-06 |
| RU2089546C1 (ru) | 1997-09-10 |
| CA2019167A1 (en) | 1990-12-26 |
| RU1833385C (ru) | 1993-08-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2089546C1 (ru) | Цис-(-)-4[(1(2)н-тетразол-5-ил)метил]-2-пиперидинкарбоновая кислота и фармацевтическая композиция, проявляющая активность антагониста возбудительных аминокислотных рецепторов | |
| KR100310663B1 (ko) | 트로판유도체,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물 | |
| TW199144B (ja) | ||
| US4313896A (en) | Aryloxyphenylpropylamines | |
| JPH0432821B2 (ja) | ||
| JPH02255660A (ja) | デカヒドロイソキノリン誘導体 | |
| JPH0637443B2 (ja) | １−フェニル−３−ナフタレニルオキシプロパンアミン類 | |
| JP3256291B2 (ja) | Ｎ−アルキル−３−フェニル−３−（２−アルキルチオフェノキシ）プロピルアミン類 | |
| JP2776919B2 (ja) | フルオキセチン類似体 | |
| DE2429253A1 (de) | Phenylalkanolamine | |
| JPH06100567A (ja) | １４−ヒドロキシ−ｎ−（２−メトキシエチル）−７，８−ジヒドロモルフィン及び−ノルイソモルフィン、それらの製造方法及び薬剤としてのそれらの使用 | |
| JP3841449B2 (ja) | 抗鬱病および抗パーキンソン氏病化合物 | |
| KR100360954B1 (ko) | 페닐알칸올아민유도체,이의제조방법및이를함유하는신경변성질환억제또는예방용약제 | |
| DE68905845T2 (de) | Tetrazolverbindungen als antagonisten der excitatorischen aminosaeurerezeptoren. | |
| JP4283894B2 (ja) | 抗不安剤組成物 | |
| JP2002518327A (ja) | セロトニン再取り込みインヒビター | |
| JPS626545B2 (ja) | ||
| JPH05501554A (ja) | ムスカリン様レセプター拮抗薬 | |
| DE2325633A1 (de) | Piperazinderivate | |
| JPH02235A (ja) | セロトニンおよびノルエピネフリン摂取阻害剤 | |
| NO145357B (no) | Anordning for maaling av stroemningshastighet. | |
| JP2010535174A (ja) | Ｎ−ピペリジン−４−イルメチルアミド誘導体及びモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬としてのその使用 | |
| JPH02286677A (ja) | テトラゾール置換ピペラジン化合物および該化合物を含有する医薬製剤 | |
| EP0076669A1 (en) | Novel 3-phenyl-1-indanamines, pharmaceutical compositions and methods of preparation | |
| DE3879402T2 (de) | Selektive sertonin-aufnahme-inhibitoren. |