JPS6217974B2 - - Google Patents
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- JPS6217974B2 JPS6217974B2 JP58189395A JP18939583A JPS6217974B2 JP S6217974 B2 JPS6217974 B2 JP S6217974B2 JP 58189395 A JP58189395 A JP 58189395A JP 18939583 A JP18939583 A JP 18939583A JP S6217974 B2 JPS6217974 B2 JP S6217974B2
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- halide
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
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- Veterinary Medicine (AREA)
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
（発明の要約）
この発明は、次の一般式(A)、
（式中、R1及びR2はアルキル基又はアリール基で
あり、R3はフエニル基又はベンジル基であり、
R4は放射能標識したフエニル基又はベンジル基
であり、X-はBr-、I-又はCl-であり、ＬはI123、
I125、I131、Br77、Br82又はF18であり、そしてＺ
は窒素、燐又は砒素である。） で示される第四アンモニウム化合物、第四ホスホ
ニウム化合物又は第四アルゾニウム化合物の放射
能標識された親脂性陽イオンを静脈内注射し、そ
して次に心筋層をラジオイメージングすることか
ら成る哺乳動物の心筋層のイメージング方法、及
びこの方法に使用する静脈注射剤に関する。 （発明の背景） 数年来、放射能標識された心筋層イメージング
剤が知られているが、心筋層の近傍にある他の組
織又は線維がこの薬剤について十分に高い吸収を
示すので心筋層ラジオイメージが妨害され、この
ためにこの薬剤を診断のために使用することが非
常に限定されていた。典型的な妨害組織は血液、
肺及び肝臓である。 （発明の概要） この発明は広く、まず放射能標識された親脂性
陽イオンを心筋層線維中に選択的に濃縮し、次に
公知のラジオイメージング法を用いてラジオイメ
ージを形成することによる哺乳動物心筋層のラジ
オイメージング法及びそのために使用する薬剤に
関する。 放射能標識された陽イオンを心筋層線維に選択
的に濃縮する段階の実施において、発明者はこれ
を行い得る一群の薬剤が存在し、この群は広く、
少なくとも２個のアリール基を含有する第四アン
モニウム化合物、第四ホスホニウム化合物又は第
四アルゾニウム化合物の放射能標識された親脂性
陽イオンを含むことを見出した。 発明者は、哺乳動物に静脈内注射した場合に心
筋層線維について驚くべき選択性を実際に示す一
群の物質を見出した。事実、これらの物質の心筋
層選択性は心筋層中で高い放射能濃度を得るのに
十分な程に大きく、そして同様に、心筋層／非標
的の濃度比率は、心筋層の実質上改良された診断
画像を得るのに十分な程に大きい。 後記のごとく、放射能標識された第四アンモニ
ウム化合物、第四ホスホニウム化合物、又は第四
アルゾニウム化合物を静脈内注射する。この結
果、上記のごとく、放射能標識された陽イオンの
心筋層への選択的吸収が生ずる。こうして心筋層
のラジオイメージが得られる。 所望の心筋層選択性を有する化合物群は、フエ
ニル基及びベンジル基から成る群から選ばれた少
なくとも２つのアリール基を有する第四アンモニ
ウムハライド、第四ホスホニウムハライド及び第
四アルゾニウムハライドから成る。このような化
合物の例として、 テトラフエニルアンモニウムブロミド テトラベンジルアンモニウムブロミド テトラフエニルホスホニウムブロミド テトラベンジルホスホニウムブロミド テトラフエニルアルゾニウムブロミド ジフエニルジメチルアンモニウムブロミド フエニルベンジルジメチルアンモニウムブロミ
ド ジベンジルジメチルアンモニウムブロミド ジフエニルジメチルホスホニウムブロミド フエニルベンジルジメチルホスホニウムブロミ
ド ジベンジルジメチルホスホニウムブロミド を挙げることができる。 上記の第四化合物において、メチル基をエチル
基及び／又はプロピル基に代えることができ、そ
して臭素を他のハロゲン、例えばヨウ素又は塩素
に代えることができる 上記の第四化合物にラジオイメージング特性を
付与し、そしてこの発明の実施において使用する
物質を製造するために、アリール基の１個又は複
数個に常法に従つて放射能標識を付加する。この
標識は次の元素すなわちI123、I125、I131、Br77、
Br82、及びF18から選択することができる。 （従来技術） 診断核医薬に用いる有機化合物の標識付与のた
めの放射性ヨウ素の使用は十分に記載されてい
る。他の放射性物質も同様に使用されている。特
に、心臓イメージングにおける商業的使用のため
には放射性タリウムがほとんど独占的に採用され
ている。タリウムの使用はレボウイツツ
（Lebowits）Ｅ等、J.Nucl.Med.16：２、151
（1975）に記載されている。しかしながら、タリ
ウムの使用は高価である。さらに、タリウムを使
用した場合イメージングが貧弱であり、そして判
断が不明瞭になる。これは、タリウムのγ線放射
が弱い等タリウムが有する幾つかの不当適な点の
ためである。 従つて、より高品質のイメージングを導く化合
物の発見に関心が高まりつつある。さらに、心臓
の画像を妨害し又は遮断する血液、肺及び肝臓の
ごとき隣接器官との関連において心臓に高度に集
中する新規な化合物が求められている。最後に、
タリウムより多く心臓に吸収され、そしてより強
くそして明瞭な画像を形成する新規な化合物が求
められている。 放射能標識された親脂性陽イオンと称される一
群の化合物が存在する。これらの化合物は種々の
細菌細胞系及び哺乳動物細胞系における能動輸送
の研究に広く使用されてきた。 放射能標識された親脂性陽イオンは心臓イメー
ジング剤としてではなく、膜の疎水性コアーを透
過するこのイオンの能力のために膜透過能の状態
を評価するための生化学的方法として使用されて
きた。これらのイオンは、膜を挾む電位の受動的
平衡を可能にする電荷分散を行うという特殊な性
質を有する。スクラチエフ（Skulachev）Curr.
Top.Bioenerg.4、127〜190（1971）により最初
に導入されたこの方法は、カモ等、J.Memb.
Biol.49、105〜121（1979）；ヒラタ等、Pro.
Natl.Acad.Sci.USA70、1804〜1809（1973）；及
びリヒトスタイン（Lichtshtein）等、Proc.Natl.
Acad.Sci.、USA76、650〜654（1979）に記載さ
れているような多くの生物学的系において広く使
用されてきた。 第四アンモニウム化合物、第四ホスホニウム化
合物及び第四アルゾニウム化合物の放射能標識さ
れた陽イオンが少なくとも２個のアリール基を有
する場合には、心筋層膜を挾んで存在することが
知られている比較的高い正味負電位により、陽イ
オンの電荷が十分に分散し、陽イオンの心筋層へ
の集中が可能になる事が理論付けられる。 この発明の化合物は、心筋層のイメージングに
使用されてきた任意の生化学的マーカーから化学
的に区別することができる。これらの化合物は、
心筋層における高い放射能濃度、並びに血液、肝
臓及び肺における濃度に対して好ましい心筋層中
濃度比を示す。さらに、放射能の心筋層中濃度が
時間と共に一定であるのに対して他の多くの器官
の放射能レベルは減少し、これにより非標的器官
に対する標的器官の濃度比がさらに大きくなる。 カウンセル（Counsell）等、J.Nacl.Med.15：
11、991〜996頁（1974）には、動物における心筋
層スキヤンニングのために放射能標識されたブレ
チリウム類似体（bretylium analog）を使用する
研究が記載されている。これらの化合物はアリー
ル基を１個のみ含有する。このため、非標的組織
中の放射能の濃度に対する心筋層中の放射能の濃
度が、心臓／血液においてタリウムに比べて有意
に低く、そして心臓／肺及び心臓／肝臓において
タリウムと同等であることが見出された。さら
に、心筋層が吸収する放射能の合計量がこの発明
のそれに比べて非常に少い。 （発明の具体的な記載） この発明は、次の一般式(A)、 （式中、R1及びR2は同一であり又は異なり、アル
キル基又はアリール基であり、R3及びR4は、同
一であり又は異なり、フエニル基又はベンジル基
であり、X-はBr-、I-又はCl-であり、ＬはI123、
I125、I131、Br77、Br82又はF18であり、そしてＺ
は窒素、燐又は砒素である。） で示される第四アンモニウム化合物、第四ホスホ
ニウム化合物又は第四アルゾニウム化合物の放射
能標識された親脂性陽イオンを静脈内注射し、そ
して次に心筋層をラジオイメージングすることか
ら成る哺乳動物の心筋層のイメージング方法、及
びこの方法に使用する静脈投与剤に関する。 式(A)の放射能標識された親脂性陽イオンは、前
記のごとくレボウイツツE.等、J.Nucl.Med.16：
２、151（1975）により心臓イメージング剤とし
てすでに記載されている放射性タリウムに比べ
て、電荷の分散（又は拡散）において顕著な卓越
性を示す。この電荷の分散により膜を挾む電位の
受動平衡が可能となる。従つて、式(A)の放射能標
識された親脂性陽イオンは、心筋層膜を挾んで存
在することが知られている比較的高い正味負静電
位により心筋層中に集中する。 ラツトを用いる試験において、式(A)の放射能標
識された親脂性陽イオンは心臓への急速な蓄積と
有意な集中を示す。言い換えれば、血液、肺及び
肝臓のごとき非標的領域における放射能濃度に対
する心臓における放射能濃度の比率が高い。さら
に、心筋層における放射能濃度が時間に関して一
定であるのに対して、他の多くの器官においては
放射能が減少する。この、心臓への有意な集中が
式(A)の放射標識された陽イオンの特有の利点であ
る。 この明細書において用いる「アルキル」なる語
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｉ−プロ
ピルのいずれかを意味する。この明細書において
使用する「アリール」なる語はフエニル又はベン
ジルのいずれかを意味する。「イオド」又は「ヨ
ウ素」なる語は、ヨウ素のすべての放射性同位元
素を意味する。式(A)において(L)は第四位に対して
オルト位、メタ位又はパラ位のいずれでもよい
が、パラ位が好ましい。 この発明において使用することができる化合物
には限界が存在する。化合物が過度の極性を有さ
ず、そしてこのために生物系において洗浄除去さ
れないために、少なくとも２個のアリール基が必
要である。逆に、これらの化合物の溶解性に関す
る要求により、化合物の置換基の大きさ及び数が
限定される。 この発明の好ましい化合物には、イオドテトラ
フエニルホスホニウムブロミド、イオドメチルト
リフエニルホスホニウムブロミド、イオドフエニ
ルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、イオ
ドテトラフエニルアルゾニウムクロリド、イオド
ベンジルトリフエニルホスホニウムブロミド、ブ
ロモベンジルトリフエニルホスホニウムブロミ
ド、イオドベンジルトリフエニルホスホニウムク
ロリド、イオドジベンジルジメチルアンモニウム
ブロミドが含まれる。 前記のごとく、式(A)の放射性親脂性陽イオンは
静脈注射後急速に心臓に集中し、そして滞留す
る。ラツトを用いる試験において、この発明の化
合物は15分〜２時間にわたつて心臓中での高い蓄
積を示した。この時間におけるこの発明の化合物
の心臓中での濃度、すなわち心臓吸収は、心臓の
イメージングに使用されてきた他のいかなる薬品
よりも非常に高い。しかも、この時間にわたつ
て、隣接する非標的器官におけるこの発明の化合
物の濃度は低下する。 この発明の放射性ヨウ素化化合物は水性媒体
中、又は水性／アルコール性媒体中で投与するこ
とができる。 この発明の化合物は市販されており、又は当業
者が決定できる方法によつて製造することができ
る。次に、例によりこの発明を説明する。これら
のタイプの他の化合物を、当業者にとつて明らか
となる方法により、異なる置換基を用いて製造す
ることができる。さらに、置換基構成のそれぞれ
がアンモニウム、ホスホニウム又はアルゾニウム
錯体を包囲することができる。 例 １ 0.005mlのＮ・Ｎ−ジメチルアニリンを、約0.5
ｍCiの〔125I〕−ヨウ化ナトリウムを含有する
0.100mlのメタノールに溶解した。新しく調製し
た、メタノール中クロラミンＴ溶液（0.001ｇ／
0.001ml）0.020mlを加え、そして溶液を５分間十
分に混合した。メタ重亜硫酸ナトリウムの飽和溶
液0.100mlを加え、溶液を再度十分に混合した。 反応混合物を高性能液体クロマトグラフカラム
（ウオーターズ社、RCM−100C18 逆相カラム）
に適用し、そして中間体生成物をメタノール：水
（７：３＝Ｖ：Ｖ）により溶出した。イオド−
（Ｎ・Ｎ）ジメチルアミンの容量係数
（capacityfactor）k′ 〔k′＝生成物が溶出した容積−空隙容積／空隙容積
〕 は7.8であり、Ｎ・Ｎ−ジメチルアニリンのk′は
3.5であつた。 メタノール：水混合物から少量のクロロホルム
を用いてｐ−イオド−Ｎ・Ｎ−ジメチルアニリン
を抽出し、次にクロロホルムを硫酸マグネシウム
により乾燥し、そして0.050mlのベンジルブロミ
ドを加えた。混合物を一夜撹拌し、塩水で２回抽
出し、0.22μｍのミリポアフイルターを通し、そ
して栓をした血清ビン中で５℃にて貯蔵した。 最終生成物であるｐ−イオドフエニルベンジル
ジメチルアンモニウムブロミドの放射化学純度を
薄層クロマトグラフイーにより確認した。生成物
のRf値は、アセトン：水（４：１＝Ｖ：Ｖ）系
において0.35であつた。測定された活性の95％よ
り多くが生成物に関し、全放射化学収率は約72％
であつた。アリコートを用いて、バーンス
（Burns）、H.D.等、J.Nucl.Med21：875〜879
（1980）に記載されている方法によつて比活性の
測定を行つた。測定された比活性は40Ci／ｍモ
ル以上であつた。 例 ２ トリチウム化テトラフエニルホスホニウムブロ
ミドは市販されている。トリチウムのほかに、こ
の化合物を他の公知の標識、例えばヨウ素の放射
性同位元素により標識することができる。例え
ば、標準的方法、例えば市販の放射性ヨウ化ナト
リウム、及びイオドテトラフエニルホスホニウム
ブロミドを用いる放射性ヨウ素交換反応により製
造することができる。イオドテトラフエニルホス
ホニウムブロミドはオーナー（Horner）、L.及び
ホフマン（Hoffuman）、H.、Chem.Ber.91：45
（1957）に記載されている方法により合成するこ
とができる。しかしながらヨウド化はまだ完成し
ていない。 例 ３ トリチウム化メチルトリフエニルホスホニウム
ブロミドは市販されている。この化合物の放射ハ
ロゲン化はハロゲン交換により行うことができ
る。しかしながら、ヨウド化メチルトリフエニル
ホスホニウムは、トリチウム化化合物と同様には
水溶性でないことが見出された。 例 ４ Ｉ*−イオドベンジルフエニルホスホニウムブ
ロミド（ここで、Ｉは125I、123I又は131Iである）
を、ｐ−ニトロベンジルトリフエニルホスホニウ
ムブロミドから、テウソン（Tewson）T.J.及び
ウエルチ（Welch）、M.J.、J.Nucl.Med.20、671
（1979）、並びにマエダ、W.、テウソン、T.J.及
びウエルチ、M.J.、Radiopharmaceutical
Chemystry第３回国際シンポジウム、６月16〜
20日、1980年のトリアゼン法を介して合成するこ
とができる。 ５ｇのｐ−ニトロベンジルトリフエニルホスホ
ニウムブロミドを約150mlのメタノールに溶解し
た。この溶液をパル（Parr）の水素化ビンに移
した。前もつて無水アルコールで洗浄しておいた
約１ｇのラネーニツケルをこの溶液に加えた。パ
ル水素化ビンをパル水素化装置内に置いた。全装
置を真空にし、そして水素ガスをパージした。こ
れを少なくとも３回反復した。メタノール中のガ
スが泡立つまで十分に長い時間真空を継続した。 最後のパージの後、水素を70psiまで入れた。
反応を少なくとも24時間行い、この間水素圧を
70psiに保持した。反応の後ビンを装置から取り
出し、そしてニツケルを湿潤に保つために追加の
溶剤を注意深く加えながら溶剤を注意深く吸引
過した。ニツケルを収容した漏斗をただちに希硝
酸中に入れた。次にメタノール溶剤をロトバプ
（Rotovap）中で蒸発除去し、そしてさらに一夜
真空中で乾燥した。この生成物のNMRスペクト
ルはｐ−NH2ベンジルトリフエニルホスホニウム
ブロミドの構造と一致した。この生成物は、前記
のテウソンのトリアゼン法におけるサンドマイア
ー（Sandmeyer）反応を介して、Ｉ*−イオド
ベンジルトリフエニルホスホニウムブロミドに転
換することができる。 例 ５ 20〜30mlの脱気（アルゴン）トルエンに溶解し
た２：１過剰量のｐ−ブロモベンジルブロミドを
10mlの脱気トルエン中に溶解した2.62ｇのトリフ
エニルホスフインに加えた。反応混合物を、油浴
中で一夜還流加熱した。ホスホニウム塩であるｐ
−ブロモベンジルトリフエニルホスホニウムブロ
ミドが溶液から沈澱した。放射能標識を行うこと
ができる。 例 ６ 脱気（アルゴン）トルエンに溶解した２：１過
剰のｏ−イオドベンジルクロリドを、100mlのト
ルエンに溶解した5.18ｇのトリフエニルホスフイ
ンの脱気溶液に加えた。反応混合物を66時間還流
加熱（約110℃）した。反応の過程で生成物が溶
液から沈澱した。 反応混合物を周囲温度に放冷した後、混合物に
約30mlの石油エーテルを加えた。沈澱を過し、
そして多量の石油エーテルで洗浄した。エチルエ
ーテルにより最終洗浄を行つた。生成物はｏ−イ
オドベンジルトリフエニルホスホニウムクロリド
であつた。放射性標識を行うことができる。 例 ７ ジベンジルジメチルアンモニウムは、ミトコン
ドリア膜透過における使用について、バキーバ
（Bakeeva）L.E.等、Biochem.Biophys.Acta、
216（1970）13〜21により記載された。後に、電
気的勾配に対応するジベンジルジメチルアンモニ
ウムの蓄積がアルテンドルフ（Altendorf）等、
J.Bio.Chem.250：４、1403〜1412（1975）によ
り研究された。標準的方法によりこの公知化合物
を放射性ハロゲンにより標識することによりI125
−イオドジベンジルジメチルアンモニウムブロミ
ドのごとき化合物を製造することができる。 例 ８ ヒグチ、T.等、J.Biol.Chem.255：16、7631〜
7636（1980）は、テトラフエニルアルゾニウムク
ロリドが市販されている旨述べている。この化合
物を例２に記載したような標準的方法により放射
性ハロゲンにより標識することによりI125−イオ
ドテトラフエニルアルゾニウムクロリドのごとき
化合物を製造することができる。テトラフエニル
アルゾニウム化合物を放射性砒素を用いて製造す
ればハロゲンによる標識を必要としない。 例 ９ 前記の例により得られた化合物を用いてバイオ
アツセイを行つた。特に、例１に記載した方法に
従つて合成したI125−イオドフエニルベンジルジ
メチルアンモニウムブロミド、例２に記載した
H3−テトラフエニルホスホニウムブロミド、及
び例３に記載したH3−メチルトリフエニルホス
ホニウムブロミドを試験した。エタノール中化合
物（0.250ｍCi／0.5ml）0.400mlを4.00mlの0.9％
塩水に計り取ることによつて、化合物を注射用に
調製した。この溶液を、0.100mlの化合物を10ml
に稀釈（塩水による）し、0.020mlを冷却したバ
イアルに計り取り、そして10mlのシンチレーシヨ
ンカクテル（NEW Aquasol ）を加えること
により測定した。 12匹の絶食してない雌のスプラグ−ダウレイ
（Sprague−Dawley）ラツト（約220ｇ）を軟く
エーテル処理し、化合物（10ｍCi／mg）の約
0.010ｍCiの溶液0.2mlを尾部静脈に投与した。注
射した後15分、30分、60分及び120分目に３動物
の群をCO2過剰吸入により殺した。選ばれた組織
を摘出し（50〜80mg）そして前もつて重量を測定
したシンチレーシヨンバイアルに入れた。採取し
た試料は、血液、脳、心臓（尖部）、肺、肝臓、
脾、膵臓、胃、小腸、腎臓及び筋肉である。試料
バイアルを再度重量測定した後、組織を液体シン
チレーシヨンカウンターにかけるために処理し
た。 心臓及び隣接器官における活性濃度を、１ｇ当
りの投与量の％として計算した。次に、非標的器
官における活性濃度に対する心臓における活性濃
度の比を計算した。結果を次の表に示す。 試験したこの発明の化合物は、現在使用されて
いるタリウム又はカウンスル、R.E.等、J.Nucl.
Med.15：11、991〜996（1974）により示唆され
たブレチリウム類似体と比べて、非常に有利であ
つた。下の表は、この発明し化合物の心臓による
吸収はタリウム及びブレチニウム類似体のいずれ
よりも非常に大であることを示している。この発
明の化合物の標的器官による吸収と非標的器官に
よる吸収との比もタリウムのそれに比べて非常に
大である。
あり、R3はフエニル基又はベンジル基であり、
R4は放射能標識したフエニル基又はベンジル基
であり、X-はBr-、I-又はCl-であり、ＬはI123、
I125、I131、Br77、Br82又はF18であり、そしてＺ
は窒素、燐又は砒素である。） で示される第四アンモニウム化合物、第四ホスホ
ニウム化合物又は第四アルゾニウム化合物の放射
能標識された親脂性陽イオンを静脈内注射し、そ
して次に心筋層をラジオイメージングすることか
ら成る哺乳動物の心筋層のイメージング方法、及
びこの方法に使用する静脈注射剤に関する。 （発明の背景） 数年来、放射能標識された心筋層イメージング
剤が知られているが、心筋層の近傍にある他の組
織又は線維がこの薬剤について十分に高い吸収を
示すので心筋層ラジオイメージが妨害され、この
ためにこの薬剤を診断のために使用することが非
常に限定されていた。典型的な妨害組織は血液、
肺及び肝臓である。 （発明の概要） この発明は広く、まず放射能標識された親脂性
陽イオンを心筋層線維中に選択的に濃縮し、次に
公知のラジオイメージング法を用いてラジオイメ
ージを形成することによる哺乳動物心筋層のラジ
オイメージング法及びそのために使用する薬剤に
関する。 放射能標識された陽イオンを心筋層線維に選択
的に濃縮する段階の実施において、発明者はこれ
を行い得る一群の薬剤が存在し、この群は広く、
少なくとも２個のアリール基を含有する第四アン
モニウム化合物、第四ホスホニウム化合物又は第
四アルゾニウム化合物の放射能標識された親脂性
陽イオンを含むことを見出した。 発明者は、哺乳動物に静脈内注射した場合に心
筋層線維について驚くべき選択性を実際に示す一
群の物質を見出した。事実、これらの物質の心筋
層選択性は心筋層中で高い放射能濃度を得るのに
十分な程に大きく、そして同様に、心筋層／非標
的の濃度比率は、心筋層の実質上改良された診断
画像を得るのに十分な程に大きい。 後記のごとく、放射能標識された第四アンモニ
ウム化合物、第四ホスホニウム化合物、又は第四
アルゾニウム化合物を静脈内注射する。この結
果、上記のごとく、放射能標識された陽イオンの
心筋層への選択的吸収が生ずる。こうして心筋層
のラジオイメージが得られる。 所望の心筋層選択性を有する化合物群は、フエ
ニル基及びベンジル基から成る群から選ばれた少
なくとも２つのアリール基を有する第四アンモニ
ウムハライド、第四ホスホニウムハライド及び第
四アルゾニウムハライドから成る。このような化
合物の例として、 テトラフエニルアンモニウムブロミド テトラベンジルアンモニウムブロミド テトラフエニルホスホニウムブロミド テトラベンジルホスホニウムブロミド テトラフエニルアルゾニウムブロミド ジフエニルジメチルアンモニウムブロミド フエニルベンジルジメチルアンモニウムブロミ
ド ジベンジルジメチルアンモニウムブロミド ジフエニルジメチルホスホニウムブロミド フエニルベンジルジメチルホスホニウムブロミ
ド ジベンジルジメチルホスホニウムブロミド を挙げることができる。 上記の第四化合物において、メチル基をエチル
基及び／又はプロピル基に代えることができ、そ
して臭素を他のハロゲン、例えばヨウ素又は塩素
に代えることができる 上記の第四化合物にラジオイメージング特性を
付与し、そしてこの発明の実施において使用する
物質を製造するために、アリール基の１個又は複
数個に常法に従つて放射能標識を付加する。この
標識は次の元素すなわちI123、I125、I131、Br77、
Br82、及びF18から選択することができる。 （従来技術） 診断核医薬に用いる有機化合物の標識付与のた
めの放射性ヨウ素の使用は十分に記載されてい
る。他の放射性物質も同様に使用されている。特
に、心臓イメージングにおける商業的使用のため
には放射性タリウムがほとんど独占的に採用され
ている。タリウムの使用はレボウイツツ
（Lebowits）Ｅ等、J.Nucl.Med.16：２、151
（1975）に記載されている。しかしながら、タリ
ウムの使用は高価である。さらに、タリウムを使
用した場合イメージングが貧弱であり、そして判
断が不明瞭になる。これは、タリウムのγ線放射
が弱い等タリウムが有する幾つかの不当適な点の
ためである。 従つて、より高品質のイメージングを導く化合
物の発見に関心が高まりつつある。さらに、心臓
の画像を妨害し又は遮断する血液、肺及び肝臓の
ごとき隣接器官との関連において心臓に高度に集
中する新規な化合物が求められている。最後に、
タリウムより多く心臓に吸収され、そしてより強
くそして明瞭な画像を形成する新規な化合物が求
められている。 放射能標識された親脂性陽イオンと称される一
群の化合物が存在する。これらの化合物は種々の
細菌細胞系及び哺乳動物細胞系における能動輸送
の研究に広く使用されてきた。 放射能標識された親脂性陽イオンは心臓イメー
ジング剤としてではなく、膜の疎水性コアーを透
過するこのイオンの能力のために膜透過能の状態
を評価するための生化学的方法として使用されて
きた。これらのイオンは、膜を挾む電位の受動的
平衡を可能にする電荷分散を行うという特殊な性
質を有する。スクラチエフ（Skulachev）Curr.
Top.Bioenerg.4、127〜190（1971）により最初
に導入されたこの方法は、カモ等、J.Memb.
Biol.49、105〜121（1979）；ヒラタ等、Pro.
Natl.Acad.Sci.USA70、1804〜1809（1973）；及
びリヒトスタイン（Lichtshtein）等、Proc.Natl.
Acad.Sci.、USA76、650〜654（1979）に記載さ
れているような多くの生物学的系において広く使
用されてきた。 第四アンモニウム化合物、第四ホスホニウム化
合物及び第四アルゾニウム化合物の放射能標識さ
れた陽イオンが少なくとも２個のアリール基を有
する場合には、心筋層膜を挾んで存在することが
知られている比較的高い正味負電位により、陽イ
オンの電荷が十分に分散し、陽イオンの心筋層へ
の集中が可能になる事が理論付けられる。 この発明の化合物は、心筋層のイメージングに
使用されてきた任意の生化学的マーカーから化学
的に区別することができる。これらの化合物は、
心筋層における高い放射能濃度、並びに血液、肝
臓及び肺における濃度に対して好ましい心筋層中
濃度比を示す。さらに、放射能の心筋層中濃度が
時間と共に一定であるのに対して他の多くの器官
の放射能レベルは減少し、これにより非標的器官
に対する標的器官の濃度比がさらに大きくなる。 カウンセル（Counsell）等、J.Nacl.Med.15：
11、991〜996頁（1974）には、動物における心筋
層スキヤンニングのために放射能標識されたブレ
チリウム類似体（bretylium analog）を使用する
研究が記載されている。これらの化合物はアリー
ル基を１個のみ含有する。このため、非標的組織
中の放射能の濃度に対する心筋層中の放射能の濃
度が、心臓／血液においてタリウムに比べて有意
に低く、そして心臓／肺及び心臓／肝臓において
タリウムと同等であることが見出された。さら
に、心筋層が吸収する放射能の合計量がこの発明
のそれに比べて非常に少い。 （発明の具体的な記載） この発明は、次の一般式(A)、 （式中、R1及びR2は同一であり又は異なり、アル
キル基又はアリール基であり、R3及びR4は、同
一であり又は異なり、フエニル基又はベンジル基
であり、X-はBr-、I-又はCl-であり、ＬはI123、
I125、I131、Br77、Br82又はF18であり、そしてＺ
は窒素、燐又は砒素である。） で示される第四アンモニウム化合物、第四ホスホ
ニウム化合物又は第四アルゾニウム化合物の放射
能標識された親脂性陽イオンを静脈内注射し、そ
して次に心筋層をラジオイメージングすることか
ら成る哺乳動物の心筋層のイメージング方法、及
びこの方法に使用する静脈投与剤に関する。 式(A)の放射能標識された親脂性陽イオンは、前
記のごとくレボウイツツE.等、J.Nucl.Med.16：
２、151（1975）により心臓イメージング剤とし
てすでに記載されている放射性タリウムに比べ
て、電荷の分散（又は拡散）において顕著な卓越
性を示す。この電荷の分散により膜を挾む電位の
受動平衡が可能となる。従つて、式(A)の放射能標
識された親脂性陽イオンは、心筋層膜を挾んで存
在することが知られている比較的高い正味負静電
位により心筋層中に集中する。 ラツトを用いる試験において、式(A)の放射能標
識された親脂性陽イオンは心臓への急速な蓄積と
有意な集中を示す。言い換えれば、血液、肺及び
肝臓のごとき非標的領域における放射能濃度に対
する心臓における放射能濃度の比率が高い。さら
に、心筋層における放射能濃度が時間に関して一
定であるのに対して、他の多くの器官においては
放射能が減少する。この、心臓への有意な集中が
式(A)の放射標識された陽イオンの特有の利点であ
る。 この明細書において用いる「アルキル」なる語
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｉ−プロ
ピルのいずれかを意味する。この明細書において
使用する「アリール」なる語はフエニル又はベン
ジルのいずれかを意味する。「イオド」又は「ヨ
ウ素」なる語は、ヨウ素のすべての放射性同位元
素を意味する。式(A)において(L)は第四位に対して
オルト位、メタ位又はパラ位のいずれでもよい
が、パラ位が好ましい。 この発明において使用することができる化合物
には限界が存在する。化合物が過度の極性を有さ
ず、そしてこのために生物系において洗浄除去さ
れないために、少なくとも２個のアリール基が必
要である。逆に、これらの化合物の溶解性に関す
る要求により、化合物の置換基の大きさ及び数が
限定される。 この発明の好ましい化合物には、イオドテトラ
フエニルホスホニウムブロミド、イオドメチルト
リフエニルホスホニウムブロミド、イオドフエニ
ルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、イオ
ドテトラフエニルアルゾニウムクロリド、イオド
ベンジルトリフエニルホスホニウムブロミド、ブ
ロモベンジルトリフエニルホスホニウムブロミ
ド、イオドベンジルトリフエニルホスホニウムク
ロリド、イオドジベンジルジメチルアンモニウム
ブロミドが含まれる。 前記のごとく、式(A)の放射性親脂性陽イオンは
静脈注射後急速に心臓に集中し、そして滞留す
る。ラツトを用いる試験において、この発明の化
合物は15分〜２時間にわたつて心臓中での高い蓄
積を示した。この時間におけるこの発明の化合物
の心臓中での濃度、すなわち心臓吸収は、心臓の
イメージングに使用されてきた他のいかなる薬品
よりも非常に高い。しかも、この時間にわたつ
て、隣接する非標的器官におけるこの発明の化合
物の濃度は低下する。 この発明の放射性ヨウ素化化合物は水性媒体
中、又は水性／アルコール性媒体中で投与するこ
とができる。 この発明の化合物は市販されており、又は当業
者が決定できる方法によつて製造することができ
る。次に、例によりこの発明を説明する。これら
のタイプの他の化合物を、当業者にとつて明らか
となる方法により、異なる置換基を用いて製造す
ることができる。さらに、置換基構成のそれぞれ
がアンモニウム、ホスホニウム又はアルゾニウム
錯体を包囲することができる。 例 １ 0.005mlのＮ・Ｎ−ジメチルアニリンを、約0.5
ｍCiの〔125I〕−ヨウ化ナトリウムを含有する
0.100mlのメタノールに溶解した。新しく調製し
た、メタノール中クロラミンＴ溶液（0.001ｇ／
0.001ml）0.020mlを加え、そして溶液を５分間十
分に混合した。メタ重亜硫酸ナトリウムの飽和溶
液0.100mlを加え、溶液を再度十分に混合した。 反応混合物を高性能液体クロマトグラフカラム
（ウオーターズ社、RCM−100C18 逆相カラム）
に適用し、そして中間体生成物をメタノール：水
（７：３＝Ｖ：Ｖ）により溶出した。イオド−
（Ｎ・Ｎ）ジメチルアミンの容量係数
（capacityfactor）k′ 〔k′＝生成物が溶出した容積−空隙容積／空隙容積
〕 は7.8であり、Ｎ・Ｎ−ジメチルアニリンのk′は
3.5であつた。 メタノール：水混合物から少量のクロロホルム
を用いてｐ−イオド−Ｎ・Ｎ−ジメチルアニリン
を抽出し、次にクロロホルムを硫酸マグネシウム
により乾燥し、そして0.050mlのベンジルブロミ
ドを加えた。混合物を一夜撹拌し、塩水で２回抽
出し、0.22μｍのミリポアフイルターを通し、そ
して栓をした血清ビン中で５℃にて貯蔵した。 最終生成物であるｐ−イオドフエニルベンジル
ジメチルアンモニウムブロミドの放射化学純度を
薄層クロマトグラフイーにより確認した。生成物
のRf値は、アセトン：水（４：１＝Ｖ：Ｖ）系
において0.35であつた。測定された活性の95％よ
り多くが生成物に関し、全放射化学収率は約72％
であつた。アリコートを用いて、バーンス
（Burns）、H.D.等、J.Nucl.Med21：875〜879
（1980）に記載されている方法によつて比活性の
測定を行つた。測定された比活性は40Ci／ｍモ
ル以上であつた。 例 ２ トリチウム化テトラフエニルホスホニウムブロ
ミドは市販されている。トリチウムのほかに、こ
の化合物を他の公知の標識、例えばヨウ素の放射
性同位元素により標識することができる。例え
ば、標準的方法、例えば市販の放射性ヨウ化ナト
リウム、及びイオドテトラフエニルホスホニウム
ブロミドを用いる放射性ヨウ素交換反応により製
造することができる。イオドテトラフエニルホス
ホニウムブロミドはオーナー（Horner）、L.及び
ホフマン（Hoffuman）、H.、Chem.Ber.91：45
（1957）に記載されている方法により合成するこ
とができる。しかしながらヨウド化はまだ完成し
ていない。 例 ３ トリチウム化メチルトリフエニルホスホニウム
ブロミドは市販されている。この化合物の放射ハ
ロゲン化はハロゲン交換により行うことができ
る。しかしながら、ヨウド化メチルトリフエニル
ホスホニウムは、トリチウム化化合物と同様には
水溶性でないことが見出された。 例 ４ Ｉ*−イオドベンジルフエニルホスホニウムブ
ロミド（ここで、Ｉは125I、123I又は131Iである）
を、ｐ−ニトロベンジルトリフエニルホスホニウ
ムブロミドから、テウソン（Tewson）T.J.及び
ウエルチ（Welch）、M.J.、J.Nucl.Med.20、671
（1979）、並びにマエダ、W.、テウソン、T.J.及
びウエルチ、M.J.、Radiopharmaceutical
Chemystry第３回国際シンポジウム、６月16〜
20日、1980年のトリアゼン法を介して合成するこ
とができる。 ５ｇのｐ−ニトロベンジルトリフエニルホスホ
ニウムブロミドを約150mlのメタノールに溶解し
た。この溶液をパル（Parr）の水素化ビンに移
した。前もつて無水アルコールで洗浄しておいた
約１ｇのラネーニツケルをこの溶液に加えた。パ
ル水素化ビンをパル水素化装置内に置いた。全装
置を真空にし、そして水素ガスをパージした。こ
れを少なくとも３回反復した。メタノール中のガ
スが泡立つまで十分に長い時間真空を継続した。 最後のパージの後、水素を70psiまで入れた。
反応を少なくとも24時間行い、この間水素圧を
70psiに保持した。反応の後ビンを装置から取り
出し、そしてニツケルを湿潤に保つために追加の
溶剤を注意深く加えながら溶剤を注意深く吸引
過した。ニツケルを収容した漏斗をただちに希硝
酸中に入れた。次にメタノール溶剤をロトバプ
（Rotovap）中で蒸発除去し、そしてさらに一夜
真空中で乾燥した。この生成物のNMRスペクト
ルはｐ−NH2ベンジルトリフエニルホスホニウム
ブロミドの構造と一致した。この生成物は、前記
のテウソンのトリアゼン法におけるサンドマイア
ー（Sandmeyer）反応を介して、Ｉ*−イオド
ベンジルトリフエニルホスホニウムブロミドに転
換することができる。 例 ５ 20〜30mlの脱気（アルゴン）トルエンに溶解し
た２：１過剰量のｐ−ブロモベンジルブロミドを
10mlの脱気トルエン中に溶解した2.62ｇのトリフ
エニルホスフインに加えた。反応混合物を、油浴
中で一夜還流加熱した。ホスホニウム塩であるｐ
−ブロモベンジルトリフエニルホスホニウムブロ
ミドが溶液から沈澱した。放射能標識を行うこと
ができる。 例 ６ 脱気（アルゴン）トルエンに溶解した２：１過
剰のｏ−イオドベンジルクロリドを、100mlのト
ルエンに溶解した5.18ｇのトリフエニルホスフイ
ンの脱気溶液に加えた。反応混合物を66時間還流
加熱（約110℃）した。反応の過程で生成物が溶
液から沈澱した。 反応混合物を周囲温度に放冷した後、混合物に
約30mlの石油エーテルを加えた。沈澱を過し、
そして多量の石油エーテルで洗浄した。エチルエ
ーテルにより最終洗浄を行つた。生成物はｏ−イ
オドベンジルトリフエニルホスホニウムクロリド
であつた。放射性標識を行うことができる。 例 ７ ジベンジルジメチルアンモニウムは、ミトコン
ドリア膜透過における使用について、バキーバ
（Bakeeva）L.E.等、Biochem.Biophys.Acta、
216（1970）13〜21により記載された。後に、電
気的勾配に対応するジベンジルジメチルアンモニ
ウムの蓄積がアルテンドルフ（Altendorf）等、
J.Bio.Chem.250：４、1403〜1412（1975）によ
り研究された。標準的方法によりこの公知化合物
を放射性ハロゲンにより標識することによりI125
−イオドジベンジルジメチルアンモニウムブロミ
ドのごとき化合物を製造することができる。 例 ８ ヒグチ、T.等、J.Biol.Chem.255：16、7631〜
7636（1980）は、テトラフエニルアルゾニウムク
ロリドが市販されている旨述べている。この化合
物を例２に記載したような標準的方法により放射
性ハロゲンにより標識することによりI125−イオ
ドテトラフエニルアルゾニウムクロリドのごとき
化合物を製造することができる。テトラフエニル
アルゾニウム化合物を放射性砒素を用いて製造す
ればハロゲンによる標識を必要としない。 例 ９ 前記の例により得られた化合物を用いてバイオ
アツセイを行つた。特に、例１に記載した方法に
従つて合成したI125−イオドフエニルベンジルジ
メチルアンモニウムブロミド、例２に記載した
H3−テトラフエニルホスホニウムブロミド、及
び例３に記載したH3−メチルトリフエニルホス
ホニウムブロミドを試験した。エタノール中化合
物（0.250ｍCi／0.5ml）0.400mlを4.00mlの0.9％
塩水に計り取ることによつて、化合物を注射用に
調製した。この溶液を、0.100mlの化合物を10ml
に稀釈（塩水による）し、0.020mlを冷却したバ
イアルに計り取り、そして10mlのシンチレーシヨ
ンカクテル（NEW Aquasol ）を加えること
により測定した。 12匹の絶食してない雌のスプラグ−ダウレイ
（Sprague−Dawley）ラツト（約220ｇ）を軟く
エーテル処理し、化合物（10ｍCi／mg）の約
0.010ｍCiの溶液0.2mlを尾部静脈に投与した。注
射した後15分、30分、60分及び120分目に３動物
の群をCO2過剰吸入により殺した。選ばれた組織
を摘出し（50〜80mg）そして前もつて重量を測定
したシンチレーシヨンバイアルに入れた。採取し
た試料は、血液、脳、心臓（尖部）、肺、肝臓、
脾、膵臓、胃、小腸、腎臓及び筋肉である。試料
バイアルを再度重量測定した後、組織を液体シン
チレーシヨンカウンターにかけるために処理し
た。 心臓及び隣接器官における活性濃度を、１ｇ当
りの投与量の％として計算した。次に、非標的器
官における活性濃度に対する心臓における活性濃
度の比を計算した。結果を次の表に示す。 試験したこの発明の化合物は、現在使用されて
いるタリウム又はカウンスル、R.E.等、J.Nucl.
Med.15：11、991〜996（1974）により示唆され
たブレチリウム類似体と比べて、非常に有利であ
つた。下の表は、この発明し化合物の心臓による
吸収はタリウム及びブレチニウム類似体のいずれ
よりも非常に大であることを示している。この発
明の化合物の標的器官による吸収と非標的器官に
よる吸収との比もタリウムのそれに比べて非常に
大である。
【表】
別の試験において、この発明のI125−イオドフ
エニルベンジルジメチルアンモニウムブロミドを
従来技術の心臓イメージング剤であるタリウムと
比較した。
エニルベンジルジメチルアンモニウムブロミドを
従来技術の心臓イメージング剤であるタリウムと
比較した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式(A)、 （式中、R1及びR2はアルキル基又はアリール基で
あり、R3はフエニル基又はベンジル基であり、
R4はＬにより放射能標識されたフエニル基又は
ベンジル基であり、X-はBr-、I-又はCl-であ
り、ＬはI123、I125、I131、Br77、Br82又はF18であ
り、そしてＺは窒素、燐又は砒素である。） で示される第四アンモニウム化合物、第四ホスホ
ニウム化合物又は第四アルゾニウム化合物の放射
能標識された親脂性陽イオンを含んで成る哺乳動
物心筋層ラジオイメージング用静脈注射剤。 ２ 第四化合物がハロテトラアリールアンモニウ
ムハライドである特許請求の範囲第１項記載の注
射剤。 ３ 第四化合物がハロテトラアリールホスホニウ
ムハライドである特許請求の範囲第１項記載の注
射剤。 ４ 第四化合物がハロテトラアリールアルゾニウ
ムハライドである特許請求の範囲第１項記載の注
射剤。 ５ 第四化合物がイオドテトラフエニルホスホニ
ウムブロミドである特許請求の範囲第３項記載の
注射剤。 ６ 第四化合物がイオドテトラフエニルアルゾニ
ウムクロリドである特許請求の範囲第４項記載の
注射剤。 ７ 第四化合物がイオドベンジルトリフエニルホ
スホニウムブロミドである特許請求の範囲第３項
記載の注射剤。 ８ 第四化合物がブロモベンジルトリフエニルホ
スホニウムブロミドである特許請求の範囲第３項
記載の注射剤。 ９ 第四化合物がイオドベンジルトリフエニルホ
スホニウムクロリドである特許請求の範囲第３項
記載の注射剤。 １０ 第四化合物がハロジアリールジアルキルア
ンモニウムハライドである特許請求の範囲第１項
記載の注射剤。 １１ 第四化合物がハロジアリールジアルキルホ
スホニウムハライドである特許請求の範囲第１項
記載の注射剤。 １２ 第四化合物がハロジアリールジアルキルア
ルゾニウムハライドである特許請求の範囲第１項
記載の注射剤。 １３ 第四化合物がイオドジベンジルジメチルア
ンモニウムブロミドである特許請求の範囲第１０
項記載の注射剤。 １４ 第四化合物がイオドフエニルベンジルジメ
チルアンモニウムブロミドである特許請求の範囲
第１０項記載の注射剤。 １５ 第四化合物がハロアルキルトリアリールア
ンモニウムハライドである特許請求の範囲第１項
記載の注射剤。 １６ 第四化合物がハロアルキルトリアリールホ
スホニウムハライドである特許請求の範囲第１項
記載の注射剤。 １７ 第四化合物がハロアルキルトリアリールア
ルゾニウムハライドである特許請求の範囲第１項
記載の注射剤。 １８ 第四化合物がイオドメチルトリフエニルホ
スホニウムブロミドである特許請求の範囲第１６
項記載の注射剤。
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