JPH03500646A - 脳への薬物投与の向上 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 脳への薬物投与の向上 発明の分野 本発明は、脳に向けられた薬物のエステルを提供することにより、脳への薬物投 与を向上させる方法に向けられたものである。

発明の背景 メルフアラン及びクロラムブシルは広範囲の悪性を治療するために用いられる二 つの構造的に関連した抗癌剤テする。メルフアランは段階Ｈの乳癌の補助化学療 法として多発性骨髄腫、卵巣癌の治療及び切削不能黒色腫の局所的潅流において 有効である。クロラムブシルは慢性リンパ球白血病、乳癌及び卵巣癌、及びホジ キン及び非−ホジキンリンパ腫の治療に用いられる。両薬品は古典的な二官能性 アルキル化剤である。メルフアランは大きい中性アミノ酸し−フェニルアラニン の窒素マスタード誘導体であり、クロラムブシルは構造的にメルフアランと同様 であるがアミン部分に欠けるものである。

不幸にして、クロラムブシル及びメルフアランは共に転移の発達における主たる 部位である脳に最少量で入るにすぎず、死を引起こす。血液脳関門は血流から脳 中への水溶性或いはイオン化化合物の侵入に対する重要な関門である。多くの薬 学的に活性な化合物は血液中に適切な濃度で存在しながらそれらが最も有効であ る脳に到達しない。

脳は転移カスケード過程における主たる部位である。

メルフアラン及びタロラムブシルが投与された卵巣、胸、黒色腫からの脳への転 移の発生率は約それぞれ約５％、１０％及び４０％である。

クロラムブシル及びメルフアランは臨床において２０年間を越える間広範に用い られてきたが、メルフアランはヒト或いはラットに投与後そのモノヒドロギシ及 びジヒドロキシ生成物に加水分解され、後者は癌活性を有しない。クロラムブシ ルはｔｎ　ｖｉｖｏにおいてベーター酸化をおこし、活性中間体３，４−ジヒド ロクロラムブシルを経由して活性代謝物フェニル酢酸マスタードをもたらす。し かしながら、これらの化合物のいずれも血液脳関門を通過しない。よって、それ らは脳腫瘍の治療において有用でない。

スピータ−（Ｓｐｅｅｔｅｒ　）等は、米国特許２．８２１．５４０号明細書に おいてｉｎ　ｖｉｖｏにおいて容易に加水分解されない４−アミノ安息香酸のエ ステルの製造方法を開示している。これらのエステルのカルボキシレート基は炭 素原子の少なくとも一方或いはｌ−位におけるカルボキンレート基にアルキル、 シクロアルキル、アラルキル、アリール及び複素環基よりなる群から選ばれる置 換基を添加することにより妨害される。

クロラムブシル及びメルフアランは各種癌の治療に有効な薬物であるので、これ らの薬物を冒された箇所に直接向ける試みがなされてきた。

ヨシダ（Ｙｏｓｈｉｄａ）等は、米国特許４，５８４．１３６号明細書において 、有効成分を直接腫瘍部位に輸送するためにクロラムブシルなどの制癌剤をそれ に結合して有するＥｓｔｒａｃｙｔ化合物を開示している。

アサノ（Ａｓａｎｏ　）等は、米国特許４，３３２，７９７号明細書において、 薬物をより特異的に体内の癌細胞に向けるためにタロラムブシルをニストラジオ ール或いは誘導体に化学的に結合することにより得られるクロラムブシル誘導体 を開示している。

発明の概要 本発明の目的は従来技術における上記欠点を克服することである。

本発明のもう一つの目的は脳腫瘍を有する患者の治療及び生存を改良することで ある。

更に本発明の目的は直ちにｉｎ　ｖｊｖｏでは加水分解しないクロラムブシル、 メルフアラン、フェニルプロピオン酸マスタード及びフェニル酢酸マスタードに 基づく化合物を提供することである。

更に本発明の目的は、血液−脳関門を容易に横断できるクロラムブシル及びメル フアランのプロドラッグを提供することである。

更に本発明の目的は、癌化学療法に用いることのできるタロラムブシル及びメル フアランのプロドラッグを製造することである。

静脈内投与後、脳内における相当な蓄積を可能にする十分な血漿及び肝臓におけ る安定性を有するクロラムブシル、フェニルプロピオン酸マスタード、フェニル 酢酸マスタード及びメルフアランの三級ブチルエステル類を作ることができるこ とが見出された。これらの三級ブチルエステル類は固有の抗癌活性を有し、分解 して親薬剤の抗癌剤をもたらす。これらの三級ブチルエステル類は、より低い血 漿薬物濃度においてこれらの薬物自体と対比して、相当により高い活性薬物の脳 濃度を達成する。

三級プチルクロラムブシル及びクロラムブシルの等しい投与量後の活性薬物の脳 ／血漿濃度比はそれぞれ０．７及び０．０１７であり（薬物投与後５分乃至４時 間）　、４１００％の増大である。脳腫瘍の治療に最も広汎に用いられている薬 物はＢＣＮＵであり、それは約本発明の化合物は下記一般式を有する：式中、Ｒ 及びＲ２は同種又は異種であり、Ｈ，ＣＩ。

Ｆ、Ｂｒ、Ｉよりなる群から選ばれ、及びＲ２は加え工ＲＲ及びＲ５は同種又は 異種であり、Ｈ，Ｃ工３ゝ　４ ＣＢアルキル、Ｆ、、Ｃ１、Ｂｒ、！よりなる群から選ばれ、姪にアルキルはＦ ％ＣＩ、Ｂｒ、Ｉて置換されてよく・但しＲ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも二つ はアルキル或いは置換アルキルであり；及び ｎ−０，１，２，３，４、 図面の簡単な説明 第１図は、１０ｍｇ／ｋｇのタロラムブシルの静脈内投与後アルキル化活性を有 する化合物の全血漿及び脳濃度を示す。

第２図は、三級プチルクロラムブシル（１０■／ｋｇのクロラムブシルの当量） の静脈内投与後の血漿及び脳内においてアルキル化活性ををする化合物の全濃度 を示す。

発明の詳細な説明 本発明の三級ブチルエステル類は、対応する置換薬物及び反応する三級ブチルア ルコールから共沸条件下においてベンゼン或いはトルエンにおいてｐｌ−ルエン スルホン酸との反応により製造することができる。

本発明に従い血液脳関門を横断するのにより有効にすることのできる具体的塩基 化合物は下記の通りである：タロラムブシル フェニル酢酸マスタード フェニルプロピオン酸マスタード メルフアラン 幾つかの因子がその全身投与後脳内において最終的に達成される薬物の濃度、従 ってその脳内における最終活性を共に決定する。一つは、血漿濃度対その全身的 代謝及び分布に関連する化合物及びその代謝物の時間プロフィールである。もう 一つは水溶性及びイオン化薬剤の脳吸収を制限する血液−脳関門における化合物 及び／又はその活性代謝物の透過性である。追加の因子は化合物の血漿構成成分 例えば血清アルブミン及びアルファー１−酸グリコプロテインへの結合及びこの 結合が脳吸収に対して制限的であるか或いは非制限的であるかである。親油性薬 物に対して肝要である最終の因子は脳血流の速度である。

クロラムブシル或いはメルフアランの動物モデル或いはヒトへの投与後、血漿及 び末梢器官に相当な濃度の薬物及び活性代謝物が見られる。しかしながらこれら の薬剤はイオン化され血漿タンパク質に部分的に結合されているので僅かに低濃 度の薬物が脳に入るにすぎない。タロラムブシル、フェニル酢酸マスタード及び メルフアランの平均脳／血漿濃度分析比はそれぞれ０．０２．０．０１及び０． １０である。その結果、動物モデルにおいてはこれらの薬剤の中程度の投与量が 末梢的に移植された腫瘍の生育を完全に抑制するにも拘らず、脳内に移植された 同一腫瘍には同様な或いは極めて高い投与量が殆んど効果を存しない。これはそ の脳外原発及び転移がこれらの薬品に応答する新生物を有する患者における比較 的普通の脳転移の発展に対応する。

これらの説明された臨床的に貴重な薬物の化学的修飾は脳内における活性剤の相 当な蓄積を可能にするｊｎｖｊｖｏで十分に安定な親油性エステル類をもたらす 。脳中への親油性エステル類の分布は最早低い脳血管浸透性によっては制限され ず、脳に対しては高く約２０％の心臓産出量である血流に応じて異る。よって、 クロラムブシルの三級ブチルエステルとしてそのような化合物の脳吸収は高く、 ０．７の脳／血漿濃度積分比を有する。

現在悪性脳腫瘍を有する患者の予後は、血液脳関門が一体性が種々異るにも拘ら ず、癌化学治療において現在臨床的に用いられている大部分の薬物を含む水溶性 及びイオン化薬物の脳腫瘍への投与を厳しく含むものであるので冷酷なものであ る。その脳吸収が血液脳関門により制限されない親油性ニトロソ尿素類か脳腫瘍 に対して活性を示した極めて少ない薬物の中にある。幾つかの研究はニトロソ尿 素類は古典的な二官能性アルキル化剤では横断耐性がないことを示した。上記の 如く修飾されたクロラムブシル、フェニル酢酸マスタード及びメルフアランなど の薬物は脳腫瘍化学療法に対して必要な特性を有する。

本発明の化合物は約０，２〜１０Ｍ／日全投与量の範囲の投与量で癌に悩む患者 に投与することができる。これらの薬物は必要投与量を減少させるために頚動脈 を介して投与されてよい。これらの薬物の経口投与は静脈内投与よりも大きな投 与量を必要とする。しかしながら、２５０ｍｇ／日までのより高い濃度を自己移 植骨髄救助と組合わされる場合には投与される。

本発明の化合物は薬学的に許容可能な担体と、従って又任意にその他の治療及び ／又は予防成分と組合わせることができる。担体は一般式のその他の成分と適合 性であるという意味において「許容可能」でなければならず、その受領者に有害 なものであってはならない。

これらの化合物の投与量は約０．２〜約２０■７日の活性成分の全投与量を与え るようなものである。

担体が固体である経口投与用に適した薬学的配合物は各々所定量の活性成分を含 有するポーラス、カプセル、サシエ（ｓａｃｈｅｔ）或いは錠剤などの単位投与 配合物として提供されるのが最も好ましい。錠剤は圧縮成形成いは鋳型成形によ り任意に１種以上の付属成分と共に作られる。圧縮成形錠剤は適当な機械内にお いて活性化合物を任意にバインダー、潤滑剤、内部稀釈剤、潤滑表面活性或いは 分散剤などと混合された粉末或いは顆粒などのさらさらとした形態において圧縮 Ｔることにより製造される。鋳型成形錠剤は不活性液体稀釈剤を鋳型成形するこ とにより作られる。錠剤は任意に被覆されてよく、又未被覆の場合には任意に刻 み目を付してよい。カプセルは活性化合物を単独或いは１種以上の付属成分と混 合してカプセルケース中に充填し、次いでそれらを常法により密封することによ り製造される。サシエは有効成分が任意の付属成分と共にライスペーパーエンベ ロープに密封されているカプセルと同様である。

担体が液体である経口投与に適した薬学的配合物は水性液体或いは非−水性液体 中の溶液或いは水中油或いは油中水液体エマルジョンとして提供されるのが便利 である。非経口投与に適した薬学的配合物は使用に必要とされるまで配合物の導 入後、密封された単位投与或いは多投与容器内に提供されるのか便利である。

上記担体成分の他に上記配合物は適当に１種以上の追加の担体成分例えば稀釈剤 、緩衝剤、風味剤、バインダー、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤（酸化防 止剤を含む）など、及び配合物を対象受領者の血液と等張にする目的で含まれる 物質を包含してもよい。

薬学的配合物は活性化合物が投与される任意の配合物であってよく、経口或いは 非経口（筋肉内及び静脈内を含む）投与に適したものを包含する。これらの配合 物は適当な場合には個々の投与単位で提供されるのが便利であり、又薬学技術に おいて周知の任意の方法によって製造されてよい。全ての方法は活性化合物を液 体担体或いは両者の微粉砕固体担体と会合させ、次いで必要に応じて生成物を目 的配合物に成形する工程を含む。

前記具体的実施態様の説明は本発明の一般的性質を極めて完全に開示しているの で他者はそのような具体的実施態様を一般的概念から離れることなく現在の知識 を適用することにより容易に各種応用に修正及び／又は適用させることができ、 従ってそのような適用及び修正は開示される実施態様の等価物の意味及び範囲内 において包含されるものである。狂に用いられた語句或いは用語は、説明を目的 としたものであり、限定を目的としたものではないことが了解されるべきである 。

Ｔ３号藺（９） 時間（勿） 国際調査報告

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. １．下記一般式を有する三級ブチルエステル：▲数式、化学式、表等があります ▼ 式中、Ｒ１及びＲ２は同種又は異種であり、Ｈ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉよりなる群 から選ばれ、及びＲ２は又ＮＨ２であってもよく； Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同種又は異種であり、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｈ、Ｆ、ＣＩ 、Ｂｒ、Ｉよりなる群から選ばれ；茲にアルキルはＦ、ＣＩ、Ｂｒ、或いはＩで 置換されてよく、但しＲ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも二つはアルキル或いは置 換アルキルであり；及びｎは０〜４の整数である。
2. ２．癌に悩む患者に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする 癌の治療方法。
3. ３．化合物が三級−ブチルクロラムブシルである請求項２記載の方法。
4. ４．化合物が頸動脈を介して投与される請求項２記載の方法。
5. ５．クロラムブシルを必要とする患者にｎが２である請求項１記載の化合物を投 与することを特徴とする血液脳関門を横断してクロラムブシルを投与する方法。
6. ６．メルファランを必要とする患者にｎが１である請求項１記載の化合物を投与 することを特徴とする方法。
7. ７．化合物が三級−ブチルクロラムブシルである請求項５記載の方法。
8. ８．化合物が三級−ブチルメルファランである請求項６記載の方法。