JPH04506517A

JPH04506517A - ３，３―ジ置換インドリンの鼻腔内投与

Info

Publication number: JPH04506517A
Application number: JP2508985A
Authority: JP
Inventors: フセイン，ムニル・アルワン
Original assignee: ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー
Priority date: 1989-06-06
Filing date: 1990-05-29
Publication date: 1992-11-12
Also published as: AU637801B2; CA2056621A1; EP0477251A1; WO1990014820A1; EP0477251A4; US4965066A; AU5840990A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称３．３−ジ置換インドリンの鼻腔内投与発明の分野本発明は哺乳類の認識力欠乏症および／または神経学的機能欠損および／または気分障害および／または精神障害を治療するための鼻腔的投与用医薬組成物、さらに詳しく云えば３．３−ジ置換インドリンを含有する該組成物並びにその使用方法に関する。

発明の背景１９８８年７月２６日付Ｍｙｅｒｓ氏等による共同譲渡された米国特許第４．７６０．０８３号明細書には哺乳類の認識力欠乏症および／または神経学的機能欠損および／または気分障害および／または精神障害の治療に有用な３，３−ジ置換インドリンが開示されている。該特許の開示は参考までに本明細書中に組込まれる。そこに記載されているように、該インドリンは下記式〔式中ｐはＯまたは１であり：Ｚは０またはＳであり：ＲはＣｌ−０１゜−アルキル、０３〜Ｃ８−シクロアルキル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルまたはイコケあり；そしてここでの■およびＷ並びに上記式■中のＸおよびＹは独立して、Ｈ１ハロ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ＯＲ’、　Ｎｏ、、ＣＦ３、ＣＮまたはＮＲ”Ｒ”　（ここでＲ１およびＲ２は独立してＨまたはＣ７〜Ｃ３− アルキルである）であり：ヘノ　および＝（Ｑは独立して環の一部分として少なくとも１個の窒素原子を含有しかつ場合により基Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ハロ、ＯＲ＋またはＮＲ’Ｒ２から選択される１個の置換基で置換された６員の複素環式芳香族環である〕を有する化合物またはそのＮ−オキシドもしくは製薬的に好適な酸付加塩である。

前記特許明細書中には該インドリン化合物投与用の種々の剤形が開示されているが、しかし経鼻剤形は全（開示されていない。本発明によれば、これら化合物の鼻腔内投与はバイオアベイラビリティ−をその投与用量の５０％以上に改善するということが見出された。

発明の要旨本発明は適当な鼻腔内製薬担体並びに哺乳類に約０．１１＋９／に９〜３０１９／／１９をプリバーする量で存在する下記式〔式中ｐは０または１であり：ＺはＯまたはＳであり：ＲはＣ１〜Ｃ８゜−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルまたは４Ｖであり：そしてここでのＶおよびＷ並びに上記式■中のＸおよびＹは独立して、Ｈ１ハロ、Ｃ８〜Ｃ３ −アルキル、ＯＲ’、Ｎｏ、、ＣＦ３、ＣＮまたはＮＲ２Ｒ２（ここでＲ１およびＲ２は独立してＨまたはＣ，−Ｃ８−アルキルである）であり；℃および−（Ｑは独立して環の一部分として少なくとも１個の窒素原子を含有しかつ場合により基０１〜Ｃ３−アルキル、ハロ、ＯＲ’またはＮＲＩＲ”から選択される１個の置換基で置換された６員の複素環式芳香族環である〕を有する化合物またはその製薬的に好適な酸付加塩を含有する医薬組成物を提供する。

さらに本発明は式（Ｉ）の化合物を哺乳類に鼻腔内投与することによる認識または神経学的機能不全の治療法を提供する。

好ましい態様本発明の鼻腔的投与用組成物に使用するのに好ましい化合物は式（Ｉ）においてｐが０である：かまたはＺがＯであるか：またはＸおよびＹがＨである；かまたはＲがＣＨ２、フェニルまたはｍ−クロロフェニルであるか；または−６りおよび−（Ｑがそれぞれ環炭素原子に結合したピリジルである化合物である。

刺激により惹起されるアセチルコリン放出を促進し得ることができるために本発明の鼻腔的投与用組成物として使用するのが特に好ましい化合物は下記のとおりであ３．３−ビス（２−ピリジルメチル）−１−フェニルインドリン−２−オン。

３．３−ビス（３−ピリジルメチル）−１−フェニルインドリン−２−オン；３．３−ビス（４−ピリジルメチル）−１−フェニルインドリン−２−オン：３．３−ビス（４−ピリジルメチル）−１−メチルインドリン−２−オン；３．３−ビス（４−ピリジルメチル）−１，−（３−クロロフェニル）インドリン−２−オン：およびそのＮ−オキシドまたは製薬的に好適な酸付加塩。

発明の詳細な説明本発明化合物は、参考までに本明細書中に既述した米国特許第４．７６０．０８３号明細書に開示されたようにして合成することができる。

本発明は前記化合物の鼻腔内へのプリｔ＜　１７−１こ関する。活性成分は通常、組成物の全重量番二基づ（Ｘで約０．５〜９５重量％の量で存在する。活性成分１よ哺乳類（こ約０．１〜３０ｍｑ／ｋｑの用量範囲で投与することができる力く、より好ましい用量範囲は約０．１〜６．０ｍｑ／　ｈ９である。

活性成分含有の組成物は、当業者１こよ（知られた手法で活性成分の好適な製剤を調製すること番ピより鼻腔内（二投与され得る。該製剤は好適な無毒性の製薬的に許容し得る成分と一緒に調製するのが好ましい。これらの成分は経鼻剤形の調製において当業者に知られており、これらのいくつかは本技術分野での標準参考書である“Ｒｅｍ−Ｒｅｍ−１ｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ、１７ｔｈ　ｅｄｉｔｉｏｎ。

１９８５”に見出すことができる。適当な担体の選択は所望する経鼻剤形例えば溶液、懸濁液、軟膏またはゲルの厳密な性質に強く左右される。経鼻剤形は一般に、活性成分の外に多量の水を含有する。少量のその他の成分例えばｐｎ調整剤、乳化剤もしくは分散剤、保存剤、界面活性剤、ゼリー化剤または緩衝剤並びにその他の安定剤および溶解剤もまた存在することができる。好ましくは、経鼻剤形は鼻腔分泌物と等強性であるべきである。

本発明の経鼻溶液組成物は例えば下記成分活性薬物　０．０２〜２ｇ酢酸ナトリウム　０．３００ｇメチルパラベン　０．１００ｇプロピルパラベン　０．０２０ｇ塩化ナトリウム　張度の必要に応じて塩酸または水酸化ナトリウム　ｐＨ調整に合わせて精製水　全量が１００ｍ１になるまでを含有する。

本発明製剤は下記成分、１）　ｐＨを調整するためのその他の酸および塩基；２）その他の張度付与剤例えばソルビトール、グリセリンおよびデキストロース＝３）その他の抗微生物性保存剤例えばその他のパラヒドロキシ安息香酸エステル、ツルベート、ベンゾニー　ト、プロピオネート、クロルブタノール、フェニルエチルアルコール、ベンザルコニウムクロライドおよび水電製剤：４）その他の粘度付与剤例えばナトリウムカルボキンメチルセルロース、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールおよびその他のガム状物：５）適当な吸収促進剤：６）安定化剤例えば抗酸化剤、同様のビサルファイトおよびアスコルベート、金属キレート化剤例えばナトリウムニブテート並びに薬物溶解促進剤例えばポリエチレングリコール類を含有するように変えることもできる。

前記製剤は層剤、噴霧剤、エーロゾルまたはいずれかその他の鼻腔内投与用剤形で投与され得る。場合により、デリバリ−系は単位用量デリバリ−系であることができる。用量当たりプリバーされる溶液または懸濁液の容量はいずれの場合でも５〜４００μｌ好ましくは５０〜１５０μｌであることができる。これら種々の剤形用のデリバリ−系は単位用量または多数回用量用のいずれかのパッケージである滴びん、プラスチック製スクイズユニット、アトマイザ−、ネブライザーまたは製剤エーロゾルであることができる。

インビボで試験した前記化合物の経鼻組成物の例を以下に記載する。部および百分率は特記しない■り重量基準である。

実施例バイオアベ・イラビリテイー調査体重が約３００９の雄ルイス（Ｌｅｗｉｓ）う・ソトを使用した。

全てのラットをベンドパルビタール（Ａｂｂｏｔｔ社から商業的に入手し７得るＮｅｍｂｕｔａｌ）　５０１９／’　＆９の腹腔内投与で麻酔し、次に経口および経鼻バイオアベイラビリティ−を比較するために３．３−ビス（４−ピリジルメチル）−１−フェニルインドリン−２−オン（！′）を静脈内、経口および経鼻投与した。静脈内投与用には化合物（！’）２ｍｇ／Ａｇに相当する（１′）のジ塩酸塩（以下、化合物（１″）と称する）の用Ｉを１ｗ□１ｌｂｙの容量で心臓穿刺により投与した。

（１′）の経口用量は、やはりｌ　ｍｌｌ　ｋｇの容量で投与したが、２０ｘｑ／ｋｑであった。該用量は摂食により投与された。鼻腔を外科的に分離した後に（１′）の経鼻用量をう・ソトに投与した。気管にカニコーレを挿入して自由に呼吸できるようにし、閉じた管を食道を介して前方に挿入して鼻腔の後方部分を遮断した。切歯管を接着剤で閉じてドレナージが口の中に入るのを防止した。用量はマイクロリッターシリンジでポリエチレン管を経て鼻孔中に投与した。

化合物（１′）の経鼻用量は該塩基のｍＵ当たり４騨９に等しく、そして投惇容貴は両鼻孔中に投与されるが、ｋｇ当たり０、２５＠１であった。連続の血液試料（約０．５■１）を尾部の先端の切断後に、ヘパリンで凝血防止した試験管中に集めた。血漿を分離し次に化合物（３，’）の分析まで凍結した。

化合物（！′）の血漿濃度は溶媒抽出後に高速液体クロマトグラフィー（［（ＰＬＣ）により測定した。血漿０．２ｍＡ、内標準液（０，１５ｍｙプロプラノロールＨＣＩ／ｍｌ水）Ｏ，ｉｍｌ、炭酸ナトリウム溶液（水中３．５％）Ｑ、１ｍｌおよび酢酸エチル５ｙａｌを試験管に加えた。これらの試験管を約５分間渦巻運動させ、遠心分離後に有機層を円錐形の遠心管に移しついでそれにＯ，］、Ｎ　ＨＣＩ　Ｏ，２５鳳１を加えた。該試験管を約１分開局巻運動させ、遠心分離後に有機相を除去した。適量の酸をＦＩＰＬＣ上に注入した。化合物（１′）および内標準の分離は、シアノバッキングを詰めたガードカラムに取付けた４、６×２５０ＩＩＩｉ＋シアノカラム（Ｚｏｒｂａｘ　ＣＮ、　Ｄｕ　Ｐｏｎｔ）上で周囲温度において遂行した。１す・ソトルの移動相は０．１Ｍアセテ−ドパ・ソファ（ｐＨ３，５）　６２０厘１１アセトニトリル４８０属１１テトラヒドロフラン５ｍＡ’およびヘプタンスルホン酸ナトリウム０．７５　ｑを含有した。流速が毎分１．１５Ｋｌである場合には、化合物（１′）および内標準の保持時間はそれぞれ７．４分および５．５分であった。検出は２５２ｎｏ＋での紫外線（Ｕｖ）吸収により行った。検出限界は血漿１ｗｌ１当たり０．１２ｐ９であった。

０〜３時間にわたる血漿中化合物（１′）の濃度対時間の曲線下の面積（ＡＵＧ）を各ラットについて計算した（第１表参照）。経口および経鼻投与後の全身性ノくイオアベイラビリティーを各ラットについて、平均の＾ＵＣＩｖの使用および用量差の補正の下でＡＵＣ経口またはＡＩＪＣ経鼻／＾ＵＣ静脈内の比として計算した。値は用量の百分率（％）として表されている。

第工表経鼻バイオアベイラビリティ−（Ｆ）用量オ　ＡＵＣｏ−３時間（μ９時間諺ｌ−’）　Ｆ（用量の％）Ｎ＊宜静脈内　２萬ｇ／７２９　１．２６±０．０９　１００　１３経口　２０ｘｑ／ｋｑ　１．１５±０．２４　９．１±１．９９経鼻　４１９／ｈ９　１．３４±０．１４　５３．０±５．５５本　遊離塩基としての用量＊＊　Ｎ＝クラット数実施例１バイオアベイラビリティ−は平均すると用量の約５３％であった（第１表）。鼻腔的投与で見られる顕著に改善されたバイオアベイラビリティ−の外に、化合物（１′）の鼻腔的投与の１０分以内に得られる最大の血漿中濃度によって証明されるように経鼻吸収は迅速であった。

脳中への吸収調査では、静脈内および鼻腔的投与による活性化合物の脳へのデリバリ−がほぼ等しいことが示されている。

本発明化合物の鼻腔的投与の場合の平均値は、経口投与と対比して鼻腔的投与の改善されたバイオアベイラビリティ−を示している（第１表参照）。さらに、鼻腔内投与用剤形は好都合な投与手法を提供する。

国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】１）鼻の分泌物と等張性である好適な鼻腔内投与用製薬担体および哺乳類に約０．１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇをデリバーする量で存在する下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中ｐはＯまたは１であり；ＺはＯまたはＳであり；ＲはＣ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルまたは▲数式、化学式、表等があります▼であり；そしてここでのＶおよびＷ並びに上記式Ｉ中のＸおよびＹは独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ＯＲ１、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮまたはＮＲ２Ｒ２（ここでＲ１およびＲ２は独立してＨまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルである）であり；▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼は独立して環の一部分として少なくとも１個の窒素原子を含有しかつ場合により基Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ハロ、ＯＲ１またはＮＲ１Ｒ２から選択される１個の置換基で置換された６員の複素環式芳香族環である〕を有する化合物またはそのＮ−オキシドもしくは製薬的に好適な酸付加塩を含有する医薬組成物。２）式Ｉの化合物が約０．１ｍｇ／ｋｇ〜６．０ｍｇ／ｋｇをデリバーする量で存在する請求項１記載の鼻腔内投与用組成物。３）ｐがＯである請求項１記載の鼻腔内投与用組成物。４）ＺがＯである請求項１記載の鼻腔内投与用組成物。５）ＸおよびＹのそれぞれがＨである請求項１記載の鼻腔内投与用組成物。６）ＲがＣＨ３、フェニルまたはｍ−クロロフェニルである請求項１記載の鼻腔内投与用組成物。７）▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります ▼のそれぞれが環炭素原子に結合したピリジルである請求項１記載の鼻腔内投与用組成物。８）ｐが０であり；ＺがＯであり；ＸおよびＹのそれぞれがＨであり；ＲがＣＨ３、ｍ−クロロフェニルまたはフェニルであり；そして▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼のそれぞれが環炭素に結合したピリジルである請求項１記載の鼻腔内投与用組成物。９）化合物が３．３−ビス（２−ピリジルメチル）−１−フェニルインドリン− ２−オンまたはその製薬的に好適な酸付加塩である請求項１記載の鼻腔内投与用組成物。１０）化合物が３．３−ビス（３−ピリジルメチル）−１−フェニルインドリン −２−オンまたは製薬的に好適な酸付加塩である請求項１記載の鼻腔内投与用組成物。１１）化合物が３．３−ビス（４−ピリジルメチル）−１−フェニルインドリン −２−オンまたはその製薬的に好適な酸付加塩である請求項１記載の鼻腔内投与用組成物。１２）化合物が３．３−ビス（４−ピリジルメチル）−１−メチルインドリン− ２−オンまたはその製薬的に好適な酸付加塩である請求項１記載の鼻腔内投与用組成物。１３）化合物が３．３−ビス（４−ピリジルメチル）−１−（３−クロロフェニル）インドリン−２−オンまたはその製薬的に好適な酸付加塩である請求項１記載の鼻腔内投与用組成物。１４）下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中ｐはＯまたは１であり；ＺはＯまたはＳであり；ＲはＣ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、２−ビリジル、３−ピリジル、４−ピリジルまたは▲数式、化学式、表等があります▼であり；そしてここでのＶおよびＷ並びに上記式Ｉ中のＸおよびＹは独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ＯＲ１、ＨＯ２、ＣＦ３、ＣＮまたはＮＲ２Ｒ２（ここでＲ１およびＲ２は独立してＨまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルである）であり；▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼は独立して環の一部分として少なくとも１個の窒素原子を含有しかつ場合により基Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ハロ、ＯＲ１またはＮＲ１Ｒ２から選択される１個の置換基で置換された６員の複素環式芳香族環である〕を有する化合物またはそのＮ−オキシドもしくは製薬的に好適な酸付加塩の有効量を哺乳類に鼻腔内投与することからなる哺乳類の認識障害または神経学的障害の治療方法。１５）ｐがＯである請求項１４記載の治療方法。１６）ＺがＯである請求項１４記載の治療方法。１７）ＸおよびＹのそれぞれがＨである請求項１４記載の治療方法。１８）ＲがＣＨ３、フェニルまたはｍ−クロロフェニルである請求項１４記載の治療方法。１９）▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼のそれぞれが環素原子に結合したピリジルである請求項１４記載の治療方法。２０）ｐがＯであり；ＺがＯであり；ＸおよびＹのそれぞれがＨであり；ＲがＣＨ３、ｍ−クロロフェニルまたはフェニルであり；そして▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼のそれぞれが環炭素に結合したピリジルである請求項１４記載の治療方法。２１）化合物が３．３−ビス（２−ピリジルメチル）−１−フェニルインドリン −２−オンまたはその製薬的に好適な酸付加塩である請求項１４記載の治療方法。２２）化合物が３．３−ビス（３−ピリジルメチル）−１−フェニルインドリン −２−オンまたは製薬的に好適な酸付加塩である請求項１４記載の治療方法。２３）化合物が３．３−ビス（４−ピリジルメチル）−１−フェニルインドリン −２−オンまたはその製薬的に好適な酸付加塩である請求項１４記載の治療方法。２４）化合物が３．３−ビス（４−ピリジルメチル）−１−メチルインドリン− ２−オンまたはその製薬的に好適な酸付加塩である請求項１４記載の治療方法。２５）化合物が３．３−ビス（４−ピリジルメチル）−１−（３−クロロフェニル）インドリン−２−オンまたはその製薬的に好適な酸付加塩である請求項１４記載の治療方法。