JPH03501016A - 固体リン酸カルシウム材料 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 固体リン酸カルシウム材料 技術分野 本発明は、化学、外科、骨格修復、人工骨、歯の修復、人工歯冠及び人工歯、外 科移植片、セラミック及びバイオセラミックの分野に属する。

背景技術 成る種のリン酸カルシウムは生物学的に重要である。例えば、以後アパタイトと 呼ぶアパタイトリン酸カルシウムは骨及び歯の主成分である。

一般に、骨及び歯鉱物は一連の段階を経て進行し、その最終鉱物段階はヒドロキ シアパタイトに類似したアパタイトである。例えば、アイ・チプキン（１，Ｚｉ ｐｋｉｎ）、バイオロジカル・ミネラリゼーション（ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＭｉ ｎｅｒａｌｉｚａｔｉｏｎ）　（ウィリー、ｌ　９７３）参照。ヒドロキシアパ タイト（ヒドロキシルアパタイトとも書かれる）の基本化学式は、　Ｃａ、。（ Ｐｏ４）ｓ（ＯＨ）Ｚである。骨及び歯鉱物の実際の組成は、実質的にこの式と は異なることがある。例えば、骨及び歯の鉱物化組織の種々の段階でよく存在す るのは、カルシウムが不足したアパタイト種、炭酸塩種及び種々の他のアパタイ ト種、例えばフルオロアパタイトである。

ヒドロキシアパタイトは、主としてイオン結合によって一体に保持されており、 カルシウムイオンは二価カチオン（ＣＡナナ）であり、リン酸イオンは三価アニ オン（ＰＯ４−−−）であり、ヒドロキシルイオンはｍ個アニオン（ＯＨ″″） である。

ヒドロキシアパタイトと他の形態のリン酸カルシウムは、骨及び歯はうろう質を 修復するのに使用する際にいくつかの利点を持っている。それらは、天然に骨及 び歯のほうろう質中に存在する鉱物と類似又は同一の化学組成を持っているので 、リン酸カルシウムは、多数の重要なパラメータに関して天然の歯及び骨の材料 に匹敵する。このようなパラメータには、熱伝導度、熱膨張係数、硬度、強度、 色、及び唾液や他の酸性又は塩基性溶液への不溶性が含まれる。かくして天然の 歯及び骨材料に匹敵するので、リン酸カルシウムは比較的生物適合性である傾向 がある。

本明細書で使用した生物適合性とは、身体に物質が移植されるとき不利な反応を なくするか又は最少にする性質の組み合わせを言う。このような材料は被移植者 において抗原反応、発熱性反応又は炎症反応を引き起こさない。それらは、電流 を引き起こしたり、腐食、消化又は溶解されて望ましくない物質となっＩこりす るべきではない。

骨及び歯のほうろう質の修復及び再構成に種々の形態のアパタイト及び他のリン 酸カルシウム材料を使用しようとする多くの努力がなされた。

多数の特許や文献には、海サンゴ及び骨粉から得られたヒドロキシアパタイトの 使用が述べられている。例えば、米国特許第２．５０８．８１６号（骨粉）及び 第３．９２９．９７１号（海サンゴ）参照。

このような材料は、しばしばウィトロック石やブルッシュ石のような種々の他の リン酸カルシウムを含む。

幾つかの他の特許や文献には、合成アパタイト材料が述べられている。

例えば、米国特許第４．０４６．８５８号［バルサ（Ｂａｒｓａ）等、１９７８ ］、第４，２７４．８７９号［アービン（Ｉｒｖｉｎｅ）、１９８１］、第４． ３３０゜５１４号［ナガイ（Ｎａｇａｉ）］　、第４．３２４．７７２号［コン （Ｃｏｎｎ）等、１９８２］、第４．０４８．３００号［トムリンリン（Ｔｏｍ ｌ　１ｎｓｏｎ）等、１９７７］、第４．０９７．９３５号［ジャルコ（Ｊａｒ ｃｈｏ）、１９７８］、第４．２０７．３０６号（ジャルコ、１９８０）、第３ ，３７９．５４１号［テユベル（７ｕｖｅｌｌ）、１９６９］参照。

いくつかの特許や文献には、歯インブラント及び他の補てつ装置に好適ならしめ るためにアパタイト材料を処理する方法が述べられている。

このような技術には、粉末材料を種々の形状の固体の多孔性物品に転換する焼結 又は他の加熱及び圧密化の方法が含まれる。例えば、米国特許第４．３０８．０ ６４号［タカミ（Ｔａｋａｍｉ）等、１９８１］、第４．１１３゜５００号〔エ ビハラ（Ｅｂｉｈａｒａ）等、１９７８］　、　第４，２２２．１２８号［トモ ナガ（Ｔｏｍｏｎａｇａ）等、１９８０］、第４，１３５，９３５号［プファイ ル（Ｐｆｅｉｌ）等、１９７９］、第４．１４９．８９３号〔アオキ（Ａｏｋｉ ）等、１９７９］、第３，９１３，２２９号［トリスキル（Ｄｒｉｓｋｉ　１１ ）等、１９７５１参照。

幾つかの特許や文献に、穿孔されて歯の崩壊物を除去された歯の表面にアパタイ ト材料を結合させるのにレーザ放射のような技術の使用が述べられている。例え ば、米国特許８４．２２４．０７２号［スチュワード（Ｓｔｅｗａｒｄ）、１９ ８０］、アール・エイチ・ステルン（Ｒ，Ｈ，５ｔｅｒｎ　）等、オプティック ス・アンド・レーザ・テクノロジー（Ｏｐｔｉｃｓ　ａｎｄ　Ｌａ５ｅｒ　Ｔｅ ｃｈｎｏｌｏｇｙ）、２２頁、１９７５年２月、参照。

いくつかの特許や文献に、充填剤及びセメントのような種々の他の成分と共に粒 状又は圧密化アパタイトの使用が述べられている。例えば、米国特許第４．２３ ０，４５５号［ヒダ力（Ｈｉｄａｋａ）等、１９８０】、第４゜２２３．４１２ 号ｒアオヤギ（Ａｏｙａ５ｉ）等、１９８０］、第４．１３１．５９７号［ブル ースゲン（Ｂｌｕｅｔｈｇｅｎ）等、ｌ　９７８］参照。

上記の材料及び方法は、骨及び歯の治癒又は修復を促進するのに使用される場合 に様々な程度の成功を収めＩ；ようである。しかしながら、骨又は歯の再生又は 修復を促進するのに使用される材料及び方法を改良し統ける必要は依然としであ る。

本発明の開示 本発明は、非アパタイトリン酸カルシウムの新規な材料の形成及びこれらの材料 を製造するための反応方法に関する。骨及び歯の修復に使用するなどの前記材料 の使用及びこのような使用のための材料から形成された物品にも関する。

この固体リン酸カルシウム材料は、カルシウムイオン源をリン酸イオン源と化学 反応させることにより生成される。いくらかの好適なカルシウムイオン源には、 アパタイトリン酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、酸化カルシ ウム、ハロゲン化カルシウム、他のカルシウム塩及びカルシウム金属が包含され る。幾つかの好適なリン酸イオン源には、オルトリン酸、ビロリン酸、非金属カ チオンの縮合リン酸塩及び金属リン酸塩が包含される。

一般に、この方法は、リン酸中のカルシウムイオンとリン酸イオンの反応体混合 物を形成し、該混合物を加熱して該イオンが反応する溶融状態（普通は約７５０ ℃以上）とし、そして混合物を冷却して非アパタイト固体リン酸カルシウム（Ｃ ａ／Ｐ）材料を形成させることを含む。反応体混合物は、約０．１乃至約１．３ ４の総合カルシウム対ホスフェート比を有する。好ましい様式では、反応混合物 は、ヒドロキシアパタイトとリン厳から形成される。反応体混合物は、先ず反応 温度以下の温度に加熱し、次いで反応温度に加熱することができる。

別の態様では、種々のカルシウムイオン源とリン酸イオン源を溶融状態に別々に 加熱し、反応温度では既に一緒に混合させ、反応させ、次いで冷却して生成物材 料を発生させる。他の別の態様は、種々のカルシウムイオン源とリン酸イオン源 のいずれか一方又は組み合わせ混合物を溶融状態に加熱し、次いでそれに反応温 度で他の溶融した又は固体のカルシ９ム及びホスフェート源を加え、混合物を反 応させ、次いで冷却させて生成物を発生させることを含む。得られる生成物は固 体の硬質材料である。

更に、化学的、物理的及び／又は生物学的性質の故に又は臨床的重要性の故に特 に有用で望ましい他の化学物質及びイオン源を、溶融又は固体状態で、未加熱の カルシウム及びリン酸イオン混合物に又は溶融した反応混合物に加えて、固体生 成材料の組成中に導入することができる。

これらの化学物質は、固体生成物の表面に結合することもできる。これは、反応 プロセスの冷却工程中に反応混合物の強い接着性を利用して行うこともできる。

１つの態様においては、種々のカルシウム及びリン酸イオン源を混合し、溶融状 態に加熱し、反応させる。生成材料が殆ど固化する温度で、殆ど固体を成る有用 な望ましい化学物質の層と接触させる。次いで冷却プロセスを完了しそして固体 生成材料を取り出す。生成材料は、有用な物質の層が堅く結合した硬質の固体で ある。１つのこのような有用な材料は、例えば、骨の再生及び骨の成長を高める 性質を有することが知られているヒドロキシアパタイトなどのアパタイトリン酸 カルシウムである。

成分の比及び加熱反応のパラメータに依存して、得られる固体の非アパタイトリ ン酸カルシウム材料を、滑らかな非多孔性形態又は多孔性形態で生成させること ができる。各種の材料は成る種の利点を有しＣいる。

例えば、非多孔性形態は、格段に硬質であるが、多孔性形態ははるかに大きい表 面積を有する。両者とも、大抵の溶媒、例えば、酸、アルカリ、アセトン、アル コール、水、有機物に対して優れた抵抗性を持った強い固体である。

多孔性材料は、約０．５乃至約１．３４の範囲のＣａ／Ｐモル比を持った反応体 混合物により形成される。特に非多孔性リン酸カルシウム材料は、約０−１乃至 約０．５のＣａ／Ｐ比で形成される。例えば、非アパタイト多孔性リン酸カルシ ウム材料は、Ｃａ／Ｐモル比が０．５乃至１．３４であるリン酸溶媒中のヒドロ キシアパタイトの混合物を形成し、この混合物を約８５０℃以上に加熱し、次い で反応混合物を冷却して多孔性材料を形成することにより製造することができる 。非多孔性材料は、０゜１乃至０．５のＣａ／Ｐ比を持ったリン酸溶媒中のヒド ロキシアパタイトの混合物で約７５０℃以上の（好ましくは９００−１１００℃ ）で反応を行うことにより形成することができる。

本発明の固体リン酸カルシウム材料は、歯、歯冠、骨等の形状などの所望の形状 に成形、機械加工するか又は他の方法で製作することができる。すべてのタイプ の材料は、高度の生物適合性、天然の骨及び歯はうろう質に対する高度の結合性 （ｃｏｈｅｓｉｖｅｎｅｓｓ））、天然の硬質組織に類似した熱伝導度及び熱膨 張係数、骨や歯の修復又は取替えに有用ならしめる他の性質を有すると考えられ る。

本発明を実施するための最善の方式 本発明の好ましい態様では、固体リン酸カルシウム材料は、オルトリン酸と粉末 ヒドロキシアパタイトの混合物を使用し、それを溶融状態に加熱して反応させる ことにより製造される。反応が終了すると、混合物を室温に冷却しそして固体生 成物をその反応容器から取り出す。濃縮酸が好ましい。水は望ましくなく、特に 反応の初期段階に対する妨害物質である。粉末ヒドロキシアパタイトは、市販さ れているか又は種々の方法により合成することができる。これらの方法のいくつ かについては前記した。

便宜上、本明細書では下記の略号を使用する。最初の（未加熱の）リン酸カルシ ウム混合物をＣＰＭ、と呼ぶことにする。

式、Ｃａ１ａ（Ｐ　０１）ｉ（Ｘ）＋、ｚ、式中、Ｘはリンを含むアニオン以外 の一価又は二価アニオンである、のアパタイト材料のカルシウム対リンのモル比 （Ｃａ／Ｐ）はＩ　Ｏ／６、即ち１．６７である。本発明では、リン酸イオン源 をカルシウムイオン源に加える。本出願人は、広い範囲の初期Ｃａ／Ｐモル比（ 即ち、′初期″比は加熱される前のＣＰＭ、成分のＣａ／Ｐ比を意味する）につ いて実験した。いくつかの他の反応条件を変えると共に初期Ｃａ／Ｐモル比を変 えることにより多くの好ましい効果が発見された。

０．２４の初期Ｃａ／Ｐモル比を使用すると、ＣＰＭ　は粘稠な白色ペーストよ り成ることが見出だされた。１０００℃に加熱すると、この物質は溶融相で反応 し、冷却したとき、取り出した生成材料は非多孔性固体であろう。

０．２９の初期Ｃａ／Ｐモル比のＣＭＰ、を１０００℃より低い温度で反応させ るならば、それは冷却に統いて多孔性白色固体を形成するであろう。しかしなが ら、反応を続けそして温度を５時間約１１００℃に増加させるならば、冷却後に 取り出される生成材料は非多孔性固体であろう。

０．６２又はそれより高い初期Ｃａ／Ｐモル比を持ったＣＰＭ、は、粘稠なペー ストよりはむしろ白色粉末より成る。１１００℃で５時間反応させるならば、多 孔度はかなり減少し、これは固体リン酸カルシウム材料の多孔度を制御する方法 を提供する。０．６２のＣａ／Ｐモル比を持っｆニーＣＰＭ、を、約９日のよう な十分に長い期間加熱するならば、得られる固体リン酸カルシウム材料は非多孔 性固体である。

故に、Ｃａ／Ｐモル比と種々の反応条件の制御は、固体リン酸カルシウム材料の 物理的化学的性質に対する制御効果を及ぼす。所定の温度で所定の期間加熱され る混合物については、ＣＰＭ、混合物のＣａ／Ｐモル比の増加は、得られる固体 リン酸カルシウム材料の多孔度を増加させる傾向がある。１．１５又はそれより 大きいＣａ／Ｐモル比では、１１００℃に５時間加熱された材料は脆化する傾向 がある。１．３４のＣａ／Ｐモル比では、１１００℃に加熱された材料は粉末状 態のままの傾向がある。

リン酸カルシウム混合物を加熱するのに種々の方法を使用することができる。本 出願人は抵抗コイルを持った電気炉を使用した。当業者により決定できることで あるが、無線周波数加熱、レーザ放射、マイクロ波放射及び他の形態の加熱が好 適である。本明細書で使用した“炉”という用語は、カルシウムイオンとリン酸 イオンの混合物を反応体が反応する溶融状態に加熱することができる装置を表す のに使用される。炉は加熱反応を高めるために種々の装置を備えていてもよい。

例えば、炉室は不活性ガスの雰囲気で充たしてもよく又は真空炉であってもよい 。炉室は温度センサスは溶融液体の操作を容易にするための機械的装置を備えて いてもよい。

本発明の好ましい１つの態様では、加熱及び冷却プロセスは比較的速く行うこと ができる。例えば、炉は、１１００℃などの所望の温度に加熱することができる 。リン酸カルシウム混合物を室温で保持しているるつぼを炉内に挿入し、所望の 期間加熱しそして炉から取り出して室温に冷却することができる。これは、材料 の炉の徐々の又は制御された加熱又は冷却の必要をなくする。それは固体リン酸 カルシウム材料の迅速な生成及び炉の有効な利用を可能とする。

所望により、るつぼを液体又は冷却したガスと接触させるなどの種々の方法によ り、冷却を促進又は制御することができる。冷却速度は、最終製品の結晶構造、 機械的性質及び他の性質を変えることがある。成る速度で冷却された固体リン酸 カルシウム材料は、当業者により決定される特定の用途に好ましいことがある。

本発明の他の好ましい態様では、ＣＰＭ、はその溶融相以下に、例えば９００℃ に加熱することができる。これは、水のようなすべての望ましくない材料を追い 出すであろう。得られる材料は、まだ無期限に貯蔵することができる粉末である 。この粉末材料を、次いで加熱しそして前述の如く溶融相で反応させて冷却によ り固体生成物を形成することができる。反応時間はかなり減少する。

種々の物質から製造したるつぼを使用して固体リン酸カルシウム材料を生成する ことが可能であり、この物質としては金属、石英、磁器又はセメント混合物が挙 げられる。所望の形状のモールドとしてるつぼを使用することや、溶融した材料 をるつぼからモールドに注ぐことが可能である。冷間モールド法は、モールドへ のリン酸カルシウム材料の付着を減少させるなどの成る利点を与えると考えられ る。成形固体製品の完全な形状及び寸法を調節するために機械加工法も使用でき る。

本発明の材料は、唾液、乳酸、ギ酸等のようなすべての生物学的流体に比較的不 溶性である。

本発明の材料は、使用試薬の特定の割合及び反応パラメータに依存して、様々な 結晶性及び無定形物質を含んで成ることができる。種々の分析により、固体リン 酸カルシウム材料はアパタイトリン酸カルシウム、ビロリン酸塩、メタリン酸塩 及びオルトリン酸塩種を含むことが示されＩ；。

成る用途には、非多孔性リン酸カルシウム材料は、焼結ヒドロキシアパタイトな どの他の固化リン酸カルシウム材料と比較していくつかの有意な利点を有する。

これらの利点には下記のものが含まれる。本出願人の方法により製造された非多 孔性製品は、多孔性の焼結アパタイト材料よりも実質的に強くて硬質である。故 に、それは、硬質組織補強剤、例えば歯又は骨などのような高い応力を伴う用途 には好ましい材料である。

表面積対容積の比が低い非多孔性材料は、この非多孔性製品が多孔性焼結材料よ りも種々の流体又は溶媒に対する高い抵抗性を持つことを示唆する。更に、生成 した製品の特定の区域のみにおいてすら多孔度を制御できることは、一部非多孔 性で一部多孔性である材料の製造を可能とする。この利点は、骨再生、外科移植 片及びバイオセラミックの分野で重要である。

本発明を下記の実施例により更に詳しく説明する。

実施例１ ８５％のオルトリン酸（Ｈｓ　ｐ　Ｏ４）　７重量部を、高温るつぼ中のカルシ ウム金属削り屑４重量部に加える。この混合物は室温で発熱反応して、白色の無 定形法でんを生成する。ガストーチからの炎を高温るつぼに当てることにより沈 でんに熱を徐々に加える。熱が加えられるにつれて、白色の沈でんは粘度を失い そして約１００°Ｃで沸騰し始める。更に熱が加えられるにつれて、淋騰してい る沈でんは透明になりそして更に粘稠になる。温度が約４５０℃に達するにつれ て、沸騰は止む。

温度を約１０００℃まで定常的に増加させながら加熱を続ける。次いでこの透明 な沈でん物質は分解を始めそして白色の無定形材料を形成する。この材料を、こ の温度でモリブデンシート上に滴下させて冷却して小さなビーズの形態の白色硬 質固体とする。

このビーズの定量的化学分析は、それらが水素０．０２重量％、カルシウム２５ ．１０重量％及びリン２７．８３重量％を含むことを示す。

パーキン・エルマー４６７格子赤外分光計（Ｐｅｒｋｉｎ　Ｅｌｍｅｒ　４６７ 　Ｇｒａｔｉｎｇ　Ｉｎｆｒａｒｅｄ　Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）及びフィリ ップス・エレクトロニック・インスツルメント水冷式Ｘ線回折装置を使用して、 前記固体白色生成物に関して行った赤外線分析及びＸ線粉末パターン回折分析は 、化学組成としてリン酸カルシウムの混合物を示した。

この材料の硬度は、天然歯はうろう質の硬度と同様であることが示されＩこ。

実施例２ 粉末ヒドロキシアパタイト〔名称“リン酸カルシウムトリベーシック（Ｃａｌｃ ｉｕｍ　Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　Ｔｒｉｂａｓｉｃ）Ｃａ＋ｏ（Ｐ　Ｏ４）＄（Ｏ Ｈ）ｚ、分析試薬”の下でマリンクロットド社（Ｍａｌ　１ｉｎｋｒｏｄｔ）に より販売されている１１０ｇを、８５％オルトリン酸３４ｇと完全に混合した。

反応体は発熱反応しそして非常に粘稠な白色ペーストを形成した。次いで混合物 を、反応用の容器として高温るつぼを使用して電気炉で加熱した。７時間の間１ １５０℃の最高反応温度を使用した。次いで、加熱された材料を炉から取り出し そして空気中で室温に迅速に冷却した。白色の非多孔性生成物は、約５．２の硬 度（モールスケール）と約３，０の比重を有してｌ／また。

実施例３ 粉末ヒドロキシアパタイト（マリンクロット社）１０ｇを、８５％オルトリン酸 ８．５ｇと混合しｌ；。これらの物質は発熱反応して白色粉末となつｔ；。次い でこの粉末を電気炉で４時間９００°Ｃに加熱して白色粉末を生成させた。この 粉末を良好な貯蔵の！こめに微細に粉砕しそして化学的物理的組成に変化のない 無期限期間にわたり棚に貯蔵した。初期混合物から粉末製品までの重量百分率損 失は約２０％であった。

実施例４ 実施例３で製造しｔ：のと同じ貯蔵粉末材料を、内側が歯科インブラントの形状 をした高温容器に入れｔ；。この粉末反応体を電気炉で１１００°Ｃに加熱しモ して１１／２時間反応させた。生成材料を取り出しそして空気中で室温に冷却さ せた。生成した製品材料は、硬質の非多孔性白色固体であった。実施例３で製造 した初期貯蔵粉末材料力）ら最終固体製品までの百分率重量損失は０−２０％で あった。

実施例５ 実施例３で製造したのと同じ貯蔵粉末材料を、ラットのすねの骨の形状をした高 温モールドに入れた。この材料を１１００℃で１１／２時間加熱し、取り出しそ して室温に冷却させた。生成した製品はラットのすねの骨の形状に成形された硬 質の白色非多孔性固体であった。

衷塊豊旦 実施例３で製造したのと同じ貯蔵粉末材料を、ヒトの頭蓋冠（ｈｕｍａｎ　５ｋ ｕｌｌ　ｃａｐ）の形状の高温モールドに入れた。粉末ヒドロキシア／＜タイト （マリンクロット）の層を、粉末反応体を加える前にモールドの内表面に入れた 。この材料を１０１０℃（混合物を溶融させるのに必要な温度の直ぐ上）で１１ ／２時間加熱し、取り出しそして室温に冷却させＩ；。生成した製品は、ヒトの 頭菖冠の形状に成形された硬質の白色非多孔性固体であった。この頭蓋冠の下部 表面には、ヒドロキシアパタイトの層がしっかりと結合していた。ヒドロキシア パタイトは、骨の再生と骨の成長を高めることが知られている。この人工頭蓋冠 の形状及び寸法を完全にするために成る機械加工を行った。

太罠貝ヱ 実施例３で製造したのと同じ貯蔵粉末材料を高温容器に入れた。この材料を１１ ００℃で１１／２時間加熱した。次いで、第３の物質、粉末ヒドロキシアパタイ ト（マリンクロット）をこの溶融溶液に加えた。粉末の添加に統いて、反応混合 物を取り出しそして室温に冷却させた。生成した製品は、硬質の非多孔性反応混 合物固体であり、この表面組成は分析で大量のアパタイトリン酸カルシウムを示 した。

太真鑓旦 粉末ヒドロキシアパタイト１重量部を８５％オルトリン酸２重量部と混合した。

この混合物は発熱反応し、その後室温に冷却させた。得られる薄いペーストを歯 のキャビティに入れ、そしてルモニカ２０１　（Ｌｕｍｏｎｉｃａ２０１）二酸 化炭素パルスレーザからの数マイクロ秒乃至数ｌＯマイクロ秒の長さの、５メガ ワツトの０．５ｃｍ直径のパルスを与えた。最終の歯の構造は、少量のペースト が歯のほうろう質にしっかりと結合して、硬質白色表面を形成することを示した 。４５ワツトの１０−５００マイクロ秒のパルスを使用して、このプロセスを繰 り返した。僅かな沸騰が起こりそして実質的な量のペーストが歯のほうろう質に しっかりと結合して、硬質の光沢のある白色表面を形成した。

補正書の写しく翻訳文）提出書　（特許法第１８４条の８）平成１年１２月８日 特許庁長官　吉　１）文　毅　殿 ■、特許出願の表示 ＰＣＴ／ＵＳ　８７１０１３２９ ２、発明の名称 固体リン酸カルシウム材料 ３、特許出願人 氏　名　ファリス、　ニドワード・ティ　（はが３名）４、代理人　〒１０７ （１）　補正書の写しく翻訳文）　１通（２）補正の説明　１通 園体リン酸カルシウム材料 本発明は、化学及び外科移植片の分野に属する。

背景技術 成る種のリン酸カルシウムは生物学的に重要である。例えば、以後アパタイトと 呼ぶアパタイトリン酸カルシウムは骨及び歯の主成分である。

一般に、骨及び歯鉱物は一連の段階を経て進行し、その最終鉱物段階はヒドロキ シアパタイトに類似したアパタイトである。例えば、アイ・チプキン（＋、Ｚｉ ｐｋｉｎ）、バイオロジカル・ミネラリゼーション（ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＭｉ ｎｅｒａｌｉｚａｔｉｏｎ）（ウィリー、１９７３）参照。ヒドロキシアパタイ ト（ヒドロキシルアパタイトとも書かれる）の基本化学式は、Ｃａｌ。（ＰＯ４ ）ａ。

Ｈ）２である。骨及び歯鉱物の実際の組成は、寅質的にこの式とは異なることが ある。例えば、骨及び歯の鉱物化組織の種々の段階でよく存在するのは、カルシ ウムが不足したアパタイト種、炭酸塩種及び種々の他のアパタイト種、例えばフ ルオロアパタイトである。

ヒドロキシアパタイトは、主としてイオン結合によって一体に保持されており、 −一一中略一一一。

例えば、米国特許第２．５０８，８１６号（骨粉）及び第３，９２９．９７１号 （海サンゴ）参照。

このような材料は、しばしばウィトロック石やブルッシュ石のような種々の他の リン酸カルシウムを含む。

幾つかの他の特許や文献には、合成アパタイト材料が述べられている。

例えば、アベ・ワイ（Ａｂｅ、Ｙ）等、ケミカル・アブストラクト、８５：９８ ３７２ａ（ＣａとＰを溶融することによるリン酸カルシウムガラス−セラミック スの製造）、キューシュー耐火物（Ｋｙｕｓｈｕ　Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｉｅｓ） 、ケミカル・アブストラクト、１０１：２１６４７２ｇ（ＣａとＰを高温で溶融 しそして圧力下に成形することによるリン酸カルシウムガラス歯科用材料の製造 ）、及びキューシュー耐大物、ケミカル・アブストラクト、１０１：１９８２３ ８ｄ（ＣａとＰを高温で溶融しそして圧力下に成形することによる歯冠材料の製 造）、参照。いくつかの特許や文献には、歯インブラント及び他の補てつ装置に 好適ならしめるためにアパタイト材料を処理する方法が述べられている。このよ うな技術には、粉末材料を種々の形状の固体の多孔性物品に転換する焼結又は他 の加熱及び圧密化の方法が通常含まれる。例えば、アベ・ワイ等、ケミカル・ア ブストラクト、８５：９８３７２ａ（ＣａとＰを溶融することによるリン酸カル シウムガラス−セラミックスの製造）、及びキューシュー耐火物（Ｋｙｕｓｈｕ 　ＲｅｆｒａｃｔｏｒｉｅＳ）、ケミカル・アブストラクト、１０１：２１６４ ７２ｇ（ＣａとＰを高温で溶融しそして圧力下に成形することによるリン酸カル シウムガラス歯科用材料の製造）及びキューシュー耐大物、ケミカル・アブスト ラクト、１０１：Ｉ　９８２３８ｄ（ＣａとＰを高温で溶融しそして圧力下に成 形することによる歯冠材料の製造）、参照。

幾つかの特許や文献に、穿孔されて歯の崩壊物を除去された歯の表面にアパタイ ト材料を結合させるのにレーザ放射のような技術の使用が述べられている。例え ば、米国特許第４．２２４．０７２号［スチュヮード（Ｓｔｅｗａｒｄ）、１９ ８０］、アール・エイチ・ステルン（Ｒ，Ｈ，５ｔｅｒｎ　）等、オプティック ス・アンド・レーザ・テクノロジー（Ｏｐｔｉｃｓ　ａｎｄ　Ｌａ５ｅｒ　Ｔｅ ｃｈｎｏｌｏｇｙ）、２２頁、１９７５年２月、参照。

いくつかの特許には、充填剤及びセメントのような種々の他の成分と共に粒状又 は圧密化アパタイトの使用が述べられている。例えば、米国特許第４．２３０． ４５５号［ヒダ力（Ｈ４ｄａｋａ）等、１９８０１、第４，２２３．４１２号〔 アオヤギ（Ａｏｙａｇｉ）等、１９８０］、第４，１３１．５９７号［ブルース ゲン（Ｂｌｕｅｔｈｇｅｎ）等、１９７８］参照。

上記の材料は、骨及び歯の治癒又は修復を促進するのに使用される場合に様々な 程度の成功を収めるようである。しカルながら、骨又は歯の再生又は修復を促進 するのに使用される材料及び方法を改良し統ける必要は依然としである。

本発明の開示 本発明は、非アパタイトリン酸カルシウムの新規な材料の形成及びこれらの材料 を製造するための反応方法に関する。

請求の範囲 １．ａ、リン酸溶媒溶液中のカルシウムイオンとリン酸イオンの反応体混合物を 形成させ、該混合物は約０．１乃至約１．３４のカルシウム対ホスフェートモル 比を有し、 ｂ、この混合物を、その溶融相以下の温度に予熱して、水及び他の望ましくない 物質を除去し、 Ｃ０この混合物を、前記イオンが反応する約７５０℃以上の溶融状態に加熱し、 ｄ、この反応混合物を室温に冷却して、非アパタイトリン酸カルシウム材料を形 成させる、 工程を含むカルシウムとホスフェートを含有する非アパタイト固体材料を製造す る方法。

１２、ａ、　約０．５乃至約１．３４のカルシウム対リンモル比を有するヒドロ キシアパタイトとリン酸の混合物を形成し、ｂ、この混合物をその溶融相以下の 温度に予熱して、水及び他の望ましくない物質を除去し、 Ｃ１得られる混合物を約８５０℃以上の溶融状態に加熱し、ｄ、この混合物を冷 却して、固体の多孔性リン酸カルシウム材料を生成させる、 工程を含むカルシウムとホスフェートを含有する非アパタイト固体多孔性材料を 製造する方法。

２５、ａ、約０．１乃至約０．５のカルシウム対リンモル比を有するヒト；キン アパタイトとリン酸の混合物を形成し、ｂ、この混合物をその溶融相以下の温度 に予熱して、水及び他の望ましくない物質を除去し、 Ｃ９この混合物を約７５０℃以上の溶融状態に加熱し、ｄ、この反応生成物を冷 却して、固体の、本質的に非多孔性リン酸カルシウム材料を生成させる、 工程を含むカルシウムとホスフェートを含有する、本質的に非多孔性の非アパタ イト固体材料を製造する方法。

国際調査報告 ＋ｅ＋Ｂ＋ｓ口嘗”””””””””ＰＣＴ／ＩＪｓ８７１０１３２９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ａ．リン酸中のカルシウムイオンとリン酸イオンの反応体混合物を形成させ 、該混合物は約０．１乃至約１．３４のカルシウム対ホスフェート比を有し、 ｂ．この混合物を、前記イオンが反応する約７５０℃以上の溶融状態に加熱し、 ｃ．この反応混合物を冷却して、非アパタイトリン酸カルシウム材料を形成する 、 工程を含むカルシウムとホスフェートを含有する非アパタイト固体材料を製造す る方法。 ２．前記混合物を反応温度以下の温度に予熱する工程を更に含む請求の範囲第１ 項記載の方法。 ３．カルシウムイオンは、アパタイトリン酸カルシウム、非アパタイトリン酸カ ルシウム、水酸化カルシウム、酸化カルシウム、炭酸カルシウム、カルシウム塩 、ハロゲン化カルシウム、及びカルシウム金属から成る材料の群より選ばれたカ ルシウムイオン源のいずれかの１つ又は組み合わせにより提供される請求の範囲 第１項記載の方法。 ４．リン酸イオンが、オルトリン酸、ピロリン酸、縮合リン酸塩、非金属カチオ ンのリン酸塩及び金属リン酸塩から成る材料の群より選ばれたリン酸イオン源の いずれか１つ又は組み合わせにより提供される請求の範囲第１項記載の方法。 ５．前記混合物を電気炉で加熱する請求の範囲第１項記載の方法。 ６．前記混合物を、レーザ励起、マイクロ波放射又は無線周波数放射により加熱 する請求の範囲第１項記載の方法。 ７．請求の範囲第１項記載の方法により製造された非アパタイト固体リン酸カル シウム材料。 ８．カルシウムイオンとリン酸イオンの混合物に、溶融状態に加熱する前又は加 熱中にアパタイトリン酸カルシウム又は金属イオンを導入する工程を更に含む請 求の範囲第１項記載の方法。 ９．請求の範囲第１項記載の方法により製造された固体リン酸カルシウム材料。 １０．ａ．約０．１乃至約１．３４のカルシウム対リンモル比を有するヒドロキ シアパタイトとリン酸の混合物を形成し、ｂ．この混合物を、約７５０℃以上の 溶融状態に加熱し、ｃ．この反応混合物を冷却して、固体リン酸カルシウム材料 を生成させる、 工程を含むカルシウムとホスフェートを含有する非アパタイト固体材料を製造す る方法。 １１．請求の範囲第１０項記載の方法により製造された固体リン酸カルシウム材 料。 １２．ａ．約０．５乃至約１．３４のカルシウム対リンモル比を有するヒドロキ シアパタイトとリン酸の混合物を形成し、ｂ．この混合物を、約８５０℃以上の 溶融状態に加熱し、ｃ．この反応混合物を冷却して、固体の多孔性リン酸カルシ ウム材料を生成させる、 工程を含むカルシウムとホスフェートを含有する非アパタイト固体多孔性材料を 製造する方法。 １３．前記混合物を溶融状態の温度以下の温度に予熱する工程を更に含む請求の 範囲第１２項記載の方法。 １４．請求の範囲第１２項記載の方法により製造された多孔性リン酸カルシウム 材料。 １５．前記混合物を前記加熱工程の前に所望の形状のモールドに入れる工程を更 に含む、成形された多孔性リン酸カルシウム材料を製造するための請求の範囲第 １２項記載の方法。 １６．前記混合物を電気炉で加熱する請求の範囲第１２項記載の方法。 １７．前記混合物を、レーザ励起、マイクロ波放射又は無線周波数放射により加 熱する請求の範囲第１２項記載の方法。 １８．請求の範囲第１２項記載の方法により製造されたリン酸カルシウム材料を 含んで成る外科移植片。 ２４．請求の範囲第１２項記載の方法により製造されたリン酸カルシウム材料を 含んで成る外科移植片。 ２５．ａ．約０．１乃至約０．５のカルシウム対リンモル比を有するヒドロキシ アバウイトとリン酸の混合物を形成し、ｂ．この混合物を、約７５０℃以上の溶 融状態に加熱し、ｃ．この反応生成物を冷却して、固体の、本質的に非多孔性リ ン酸カルシウム材料を生成させる、 工程を含むカルシウムとホスフェートを含有する、本質的に非多孔性の非アパタ イト固体材料を製造する方法。 ２６．前記混合物を約９００−１１００℃の温度に加熱する請求の範囲第２５項 記載の方法。 ２７．前記混合物を溶融状態の温度以下の温度に予熱する工程を更に含む請求の 範囲第２５項記載の方法。 ２８．請求の範囲第２５項記載の方法により製造された本質的に非多孔性の非ア パタイト固体リン酸カルシウム材料。 ２９．前記混合物を前記加熱工程の前に所望の形状のモールドに入れる工程を更 に含む、成形された本質的に非多孔性のリン酸カルシウム材料を製造するための 請求の範囲第２５項記載の方法。 ３０．前記混合物を電気炉で加熱する請求の範囲第２５項記載の方法。 ３１．前記混合物を、レーザ励起、マイクロ波放射又は無線周波数放射により加 熱する訴求の範囲第２５項記載の方法。 ３２．請求の範囲第２５項記載の方法により製造された本質的に非多孔性の、非 アパタイト固体リン酸カルシウム材料の冠状のピースを含んで成る人工歯冠。 ３３．請求の範囲第２５項記載の方法により製造されたリン酸カルシウム材料を 含んで成る歯修復体。 ３４．請求の範囲第２５項記載の方法により製造されたリン酸カルシウム材料を 含んで成る外科移植片。 ３５．前記混合物を加熱の前に歯の欠陥部に入れる工程を更に含む、歯修復体を 形成するための請求の範囲第２５項記載の方法。 ３６．前記混合物をレーザ励起により加熱する請求の範囲第３５項記載の方法。