JPH03501022A - 医療用ポリアミン‐アミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 医療用ポリアミン−アミド 本発明は脳障害、特に精神病、老人性痴呆、虚血、発作、低酸素症、動脈瘤、て んかん、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病および関連の 症候群、ならびに神経障害の処置に重要なポリアミンアミドに関する。

さらに本発明は酸付加塩の形であってもよい式Ｉの化合物Ａは置換基：ヒドロキ シル、０−アルキル、０−シクロアルキル、０−アルケニル、０−アリール、Ｏ −アルアルキル、０−カルバメート、０−カーボネート、０−アシルまたはハロ ゲンを表わし； ａはＯ〜５であり； ａが１以上である場合、置換基Ａは同一か、または異なり；ＢはＣ＋Ｃｓ−脂肪 族炭化水素残基を表わし、これらは１個または２個以上の下記置換基：ヒドロキ シル、アミノ、ハロゲン、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ＣＩＣ４−アルキル、アリー ルオキシまたはカルボアルコキシを保有してもよく、１もしくは２以上の不飽和 部位および／または１個もしくは２個以上のカルボニル基もしくはそれらのケタ ール誘導体を含んでいてもよく；ｂはＯまたは１であり； ｃ、ｄ、ｆおよびｈは同一でも異なってもよく、２，３，４．５または６であり ； ｉはＯまたは１であり； Ｄ、ＥおよびＦは同一でも異なってもよく、水素原子またはＣ，−Ｃ，アルキル またはシクロアルキルであり、そしてＧおよびＪは同一でも異なってもよく、水 素原子、アルキルもしくはシクロアルキルを表わすか、またはＧおよびＪはそれ らが結合している窒素原子と一緒に飽和複素環系を表わす）からなる。

一般に：Ａが○−アルキルを表わす場合、アルキル基はＣ２−Ｃ，アルキルであ り；Ａが０−シクロアルキルを表わす場合、この基はシクロヘキシルであり；Ａ が０−アルケニルを表わす場合、アルケニル基はＣ，−Ｃ，アルケニル基、たと えばエチニル、プロペニルまたはブテニルであり；Ａが０−アリールを表わす場 合、アリール基はフェニル基であり；Ａが０−アルアルキルを表わす場合、アル アルキル基はＣ，−Ｃ，。フェンアルキル基であり；Ａが０−力ルバメートを表 わす場合、０−力ルバメート基は式−〇−ｃｏ−ＮＲＩＲ１■のものであり、こ こでＲ■およびＲＩＩは同一でも異なってもよ＜、ｃ＋　Ｃ４アルキル基を表わ し；Ａが〇−カーボネートを表わす場合、０−カーボネーＩＩ トは式−〇−Ｃｏ−ＯＲのものであり、ここでＲＩＩＩはＣ，−Ｃ，アルキル基 を表わし；Ａが０−アシルを表わす場合、Ｏ−アシル基は式−〇−Ｃｏ−ＲＩｖ 　のものであり、ここでＲ■ゞはＣ＋　Ｃ−アルキル基、たとえばメチルであり ；そしてＡがハロゲンを表わす場合、ハロゲンは一般にＣ１，ＢｒまたはＦであ る。

Ａがヒドロキシルまたはハロゲン以外の置換基を表わす化合物はインビボで基Ａ がヒドロキシル基である対応する化合物に変換することにより作用するであろう ということは認められるであろう、実際に本発明は一般にプロドラッグの形にお いてＡがヒドロキシルである上記式（１）の化合物にまで及ぶ。

ａは０〜５であってよいが、−ｍには少なくとも１、普通は３以下であり、芳香 環のモノまたはジ置換が好ましく、モノ置換基、たとえばヒドロキシル基が環中 の２，３または４位に位置することが好ましい。

脂、肪族炭化水素残基Ｂは一般に非分枝状であり、−ｍに芳香環とＣＯＮ　Ｈ（ ＣＨｚ）ｃ−官能基のカルボニル基との間に２個を越える炭素原子を含まない、 置換基が存在する場合は、これらは同一でも異なってもよいことは自明であろう 、不飽和部位は二重結合（一般にトランス型）もしくは三重結合または両者とし て存在しうる。下記式の基が特に重要であり、式中のＲ１゜Ｒ２およびＲ５は水 素原子、またはＣ，−Ｃ，脂肪族炭化水素残基に保有されるものとして先に述べ た置換基１個もしくは２個以上を表わすニーＣ）ＩＲ，−、−ＣＨＲ，ＣＨＲ， −；−ＣＲ，＝ＣＲ２−、−ＣＨＲ，ＣＨＲ２Ｃ）ＩＲ，−。

−ＣＲ＋　：ＣＲｚＣＨＲ＊−および−ＣＨＲ＋−ＣＲｚ：ＣＲ５−。

Ｒ，、Ｒ２およびＲ３は前記置換基１個または２個以上を表わしうるが、すべて が水素原子であるものが最も一般的である。

通常は基Ｂには２個以上のカルボニル基またはそれらのケタール誘導体は存在せ ず（すなわちＣ＋−Ｓ脂肪族炭化水素残基の炭素原子１個がオキソ基またはケタ ール形のオキソ基により置換されている）、一般に、芳香環とＣＯＮ　Ｈ（ＣＨ ｚ）ｅ−官能基との間の炭素鎖中に他の炭素原子少なくとも１個が存在し−たと えばＢが一〇Ｈ２ＣＯ−を表わすフェニルピルビンおよびヒドロキシフェニルピ ルビン部分−これらが特に重要である。カルボニル基が式−Ｃ（ＯＲａ　）（Ｏ Ｒｂ　）−のケタール基として誘導体化されている場合、Ｒ，およびＲ）、は同 一かまたは異なり、Ｃ＋Ｃｉアルキル基、たとえばメチルもしくはエチル基を表 わすか、または互いに連結して炭素原子および２個の酸素原子を取込んだ環、た とえばＲ，およびＲｈがそれぞれ＝ＣＲ２−を表わすエチレンケタールを形成す る基を表わす。

Ｄ、ＥおよびＦはＣ１−４アルキルであるか、またはたとえばＣｓＣ＠シクロア ルキルであるが、−ＪＲにり、ＥおよびＦがそれぞれ水素原子を表わすこと、お よびｉがゼロであることが好ましい、特に重要な化合物において、ｅ、ｄおよび ｆの値はそれぞれ３（たとえば（３−アミノプロピル）−１，３−プロパンジア ミンの場合）またはそれぞれ３．４および３（たとえばスペルミンの場合）を表 わす。

一般に置換基ＧおよびＪはそれぞれ水素原子を表わすが、ＧおよびＪは前記の特 定の有機残基を表わし、特にＧおよびＪはそれぞれ別個にＣ，−Ｃ，アルキルも しくはＣ，−Ｃ，シクロアルキルを表わし、または−緒にＣ２Ｃ８アルキレン基 、たとえばテトラメチレン、ペンタメチレンもしくはヘキサメチレン基、または 基−ＣＨ２ＣＨｚ　ＯＣＨ２ＣＨｔ　（モルホリン環系を形成する）を表わす。

特に重要な式Ｉの化合物には次式のものが含まれる。

本発明による式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は好ましくは薬剤学的に受容できるも のであるが、他の酸付加塩も本発明の範囲に含まれる。適切な塩類はたとえば下 記の酸から誘導されるものである：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、イセチオン 酸、リン酸、マレイン酸、サリチル酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、酒石酸、クエ ン酸、ラクトビオン酸、ギ酸、マロン酸、パントテン酸、コハク酸、ナフタリン −２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸およびエタンスルホ ン酸、薬剤学的に受容しうるという点で好ましいものはエタンスルホン酸塩であ る。

これらの塩類は遊離塩基から、好ましくは極性溶剤、たとえば水中の酸により、 必要に応じ熱を付与しながら処理することによって製造することができる。

本発明の化合物は酸とアミン部分の反応によって容易に製造される。

従って本発明の他の観点によれば、式Ｉの化合物の製法は式■の酸またはそれら のエステル化可能な誘導体、たとえば酸ハロゲン化物 を式■のアミンまたはそれらの酸付加塩ＩＩＩ　ＮＢ２（ＣＨ２）ｃＮ（Ｄ）（ ＣＨ２）、Ｎ（Ｅ）（ＣＨ２）、［８（Ｆ）（ＣＨ２）ｈ］、ＮにＪと反応させ ることよりなる。これらの式中、各記号は前記の意味を有する。

一般に反応は有機溶剤、たとえば１．２−ジメトキシエタンまたはテトラヒドロ フランまたはジオキサン中で、結合試薬、たとえばカルボジイミド、たとえばジ シクロへキシルカルボジイミド、あるいは他のカルボジイミド、たとえば１−シ クロへキシル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド−メト−ｐ−トル エンスルホネート（モルホ　ＣＤＩ、アルドリッヒ）、または１−（３−ジメチ ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩もしくはメチオシド（水 溶性試薬、ＥＤＣ，アルドリッヒ）、または１．３−ジイソプロピルカルボジイ ミドの存在下に行われる。生成物はクロマトグラフィーおよび／または凍結乾燥 によって容易に精製することができる。

！（またはそれらのエステル化可能な誘導体）はたとえば安息香酸、フェニル酢 酸、フェニルプロパン酸もしくはゲイ皮酸または置換誘導体、たとえばヒドロキ シフェニルグリシン、ドーパ、チロシン、ヒドロキシフェニルピルビン酸、ヒド ロキシフェニル酢酸およびヒドロキシマンデル酸である。

本発明はさらにその範囲に、式Ｉの化合物および薬剤学的に受容しうる希釈剤ま たはキャリヤーからなる、精神病、老人性痴呆、虚血、発作、低酸素症、動脈瘤 、てんかん、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、関連の 症候群、または神経障害の処置に用いる組成物を包含する。

本発明化合物は所望により単位用量刑形を得るための標準法または新規方法によ り配合することができる０個々の臨床的用途に用いられる用量は試験により確認 しなければならないが、一般指針として適切な静脈内用量は通常は５〜５００μ ｙ／ｋｇであり１、ただし例外的にこれを上回り、すなわち１ａｄｙ／ｋｙまで 、まれに５ｍｇ／ｋｇまでである。経口用量は１〜１００ｓｙ／ｋｙである。

本発明はその範囲に障害の症候群を軽減、除去または予防するのに有効な量の式 Ｉの化合物を患者に投与することよりなる、脳障害、老人性痴呆、虚血、発作、 低酸素症、動脈瘤、てんかん、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチント ン舞踏病、関連の症候群、または神経障害を伴う患者の処置法を包含する。

本化合物は経口的、非経口的に（皮下、筋肉内および静脈内を含む）を投与する ことができる。投与は一般に間隔を置いて、たとえば１日１回または数回反復さ れる。

先に本発明により定めた、哺乳動物の治療に有効であるために必要な量はもちろ ん多様であり、最終的には各症例の哺乳動物を処置する医師または獣医の判断に よる。これらの専門家、たとえば医師が考慮すべき因子には投与経路および薬剤 配合物；哺乳動物の体重、表面積、年令および一般条件；ならびに投与すべき個 々の塩類が含まれる。

本発明はさらにその範囲に、治療用として先に記載した式Ｉの化合物を包含する 。

本発明は以下の例により説明される９ モノアシルスペルミン　口　るための−　゛　有機溶剤、たとえば１．２−ジメ トキシエタンまたはジクロロメタン中の必要なカルボン酸の溶液に、活性剤、た とえばジシクロへキシルカルボジイミドを添加した。目的とするモノアシル化生 成物の収率を高めるために、ポリアミンをわずかに過剰に（２〜４倍）装入した 。生成物をキーゼルゲル（Ｋ　ｉｅｓｅｌｇｅｌ）　６０　（２３０−４００メ ツシユ）上でのクロマトグラフィーにより単離した。

最終生成物は常に水溶性であり、従って最終工程として凍結乾燥により精製した 。

バ・・　二　；Ｂ 本化合物をバッタ（Ｓｃｈｉｓｔｏｃｅｒｃａ　ｒｅ　ａｒｉａの摘出された爪 牽引（ｒｅｔｒａｃｔｏｒ　ｕｎｇｕｉｓ）神経−筋肉標本に対する生物活性に つきアッセイした（アッシャ−ウッド（Ｕ　ｓｈｅｒｗｏｏｄ　、　Ｐ　、　Ｎ 　、　Ｒ）およびマチリ（Ｍａｃｈｉｌｉ、Ｐ、　）（１９６８）Ｊ　、　Ｅｘ ｐ、　Ｂｉｏｌ、　、但：３４１、）、摘出された筋肉標本は常に容積２５０μ ｌの洛中のバッタ用食塩液に浸漬された。運動性神経支配極量以上の電圧（周波 数０．１Ｈｚ）の電気刺激に対する筋肉の単収縮張力を記録した。

バッタの摘出された爪牽引神経−筋肉標本は、キスカレート（ｑｕｉｓｑｕａｌ ａｔｅ）感受性群に属する確証された筋受容体を含む標本である（ボーデン（Ｂ ｏｃｌｅｎ、Ｐ、）ら、（１９８６）Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ、。

３８５：２０５．）　、この標本は従来、興奮性アミノ酸受容体の拮抗薬を同定 するために用いられている（たとえばベイトマン（Ｂａｔｅｍａｎ、Ａ、　）ら バ１９８５）Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ、、３３９：２３７およびパッド（Ｂｕｄｃｌ 、Ｔ、　）ら、（１９８８）Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ、、４４旦：３０．　）、興奮 性アミノ酸受容体は哺乳動物においても、また治療用としてもがなり重要である と考えられている。

例Ｉ Ｎ−２−ヒドロ　ジフェニルアセ　ルースペルミン。

１．２−ジメトキシエタン（Ｄ　Ｍ　Ｅ　＞（１ｍｌ）中の２−ヒドロキシフェ ニル酸ｌ（５０ｍｙ、０．３３ミリモル）の溶液に、ＤＭＥ（１ｍｊり中のジシ クロへキシルカルボジイミド（７１Ｂ、０．３４ミリモル、１．０５当量）の溶 液を２５℃で一度に添加した。この無色の混合物を２５℃で３時間放置したとこ ろ、尿素化合物の嵩高な白色沈殿が生成した０次いでこの沈殿をｒ取し、残渣を Ｄ　Ｍ　Ｅ　（２ｘ　１ｍｊりで洗浄した。Ｐ液および洗液を合わせ、ＤＭＥ／ ジメチルホルムアミド（２社、１：１）中のスペルミン（３５１ｍｇ、１．７３ ミリモル、５．３当量）の溶液を一度に添加した。無色の均質な溶液を窒素雰囲 気下にシールし、２５℃で４８時間放置した。溶液を真空（水アスピレータ−） 中で濃縮し、次いで残渣をシリカゲル（キーゼルゲル６０．２３０−４００メツ シユ）のカラムに施した。生成物はジクロロメタン／メタノール１０．８８０ア ンモニア溶液（４：２＋１）で溶離された。目的とするアミドは画分９〜１４　 （１０ｍＡ’の両分）中に溶離され、シリカ上のＴＬＣクロマトグラム（ＣＨ２ Ｃ１２／ＭｅＯＨ／Ｎ［ｌＪＨ，４：２：り、Ｒｆ＝０．２５．をＵＶライト（ ２５４ｎｍ）下に検査することにより、および酸性アルコール中の０．３ｚニン ヒドリン溶液で桃紫色を呈することにより可視化することによって観察した際均 質であった。生成物を含有する画分を合わせて真空中で濃縮し、無色の油を得た 。この油をメタノール（２ｍｉ’）に溶解し、濾過し、次いで溶液を真空中で濃 縮した（５１す、４６ｇ）　、残渣を蒸留水（２ｗ＋ｆ）に溶解し、凍結乾燥し てアミドを無色の粘稠な油（４８１１１２）として得た。

その分光分析データには下記が含まれる：　ＵＶ、ａＸ２７１（ｅ□８１０００ ）および２８９ｓｈ　ｎｍ；　ｐｍｒ（９０ＭＨｚ、２Ｈ２０）１．５−１．９ （ｍ、８Ｈ，４ｘＣｆ１２−Ｃ）Ｉ２）　、２．６−２．９（＋ｎ　、　１０） １．５×Ｃ１２−Ｎ）　、３．２５　（ｔ　、　Ｊ＝７．２１　、Ｃ０Ｎ２Ｆｌ −ＣＨ２|Ｃ１２）　。

３．５５（ｓ、２８．＾ｒ−ＣＨｚ−ＣＯ）　、６．５５−６．８５（ｍ、２１ ，２ｘ＾ｒＦＩ３．５）、および７．１−７．３（ｍ、２Ｈ，２ｘ＾ｒｌ１４． ６）ｐｐｍ；　Ｍ＋１３３７（ＦＡＢマトリックス　醜−二トロベンジル　アル コール）　（Ｃ＋　５ＨｚＪ−０２の要件はＭ”３３６）　。

無を推動物Ｌ−キスカレートーサブタイブーＬ−グルタメート受容体とそのイオ ンチャンネルにより形成された複合体の拮抗薬としてのこのモノアシル化スペル ミンの力価を、バッタ（Ｓｃｈｉｓｔｏｃｅｒｅａ　ｇｒｅｇａｒｉａ）の電気 刺激した爪牽引筋を用いてアッセイした。単収縮振幅は対照（ＩＯＭ）水準から 下記濃度において抑制された（１％抑制）。

３Ｘ１０−’１４　１０％ノ単収縮抑制３Ｘ１０−７Ｍ　１５＄ ３×１０−’８　２０＄ １．５Ｘ１０−’Ｍ　３０１ ３ｘ１０−’！４　３０＄ １．５Ｘ１０−’Ｍ　８５ｇ ３Ｘ１０−４８　９０％ ｒｃ５ｏ＝６．２×１０−’Ｍ 例２ Ｎ−３−ヒドロ　ジフェニルアセ　ルースペルミン。

１．２−ジメトキシエタン（Ｄ　Ｍ　Ｅ　）（１＠４）中の３−ヒドロキシフェ ニル酢酸（５０Ｂ、０．３３ミリモル）の溶液に、ＤＭＥ（１＋ｎ１）中のジシ クロヘキシルカルボジイミド 量）の溶液を２５℃で一度に添加した．この無色の混合物を２５℃で３時間放置 したところ、尿素化合物の嵩高な白色沈殿が生成した．次いでこの沈殿を枦取し 、残渣をＤＭＥ（２Ｘ１社）で洗浄した．？Ｆ液および洗液を合わせ、ＤＭＥ／ ジメチルホルムアミド（２ｍ１．１：１）中のスペルミン（１６）Ｂ，０．８３ ミリモル、２．５当量）の溶液を一度に添加した。無色の均質な溶液を窒素雰囲 気下にシールし、２５℃で２４時間放置した．溶液を真空（水アスピレータ−） 中で濃縮し、次いで残渣をシリカゲル（キーイルゲル６０，２３０−４００メツ シユ）のカラムに施した．生成物はジクロロメタン／メタノール７０．８８０ア ンモニア溶液（４：２：１）で溶離された．目的とするアミドは画分１２〜１８ （１０ａ＋ｊ！の画分）中に溶離され、シリカ上のＴＬＣクロマトグラム（ＣＦ ＩｚＣ１２／Ｎｅｏｎ／ＮＨ．ＯＨ，４：２：１）　、Ｒｆ＝０．１８，をＵＶ ライト（２５４ｎｍ）下に検査することにより、および酸性アルコール中の０． ３ｚニンヒドリン溶液で桃紫色を呈することにより可視化することによって観察 した際均質であった．生成物を含有する両分を合わせて真空中で濃縮し、無色の 油を得た．この油をメタノール（２社）に溶解し、枦遇し、次いで溶液を真空中 で濃縮した（３６す，３３＄）。

残渣を蒸留水（２ｍｌ）に溶解し、凍結乾燥してアミドを無色の粘稠な油（３０ ｕ）として得た．その分光分析データには下記が含まれるニーＵＶ，ｌｌａＸ２ ７４ｓｈ，２７８（ｅｍａｘ９５０）、および２９０ｓｈ　ｎｍ；　ｐｍｒ（９ ０ＭＨｚ。

２Ｈ２０）１　、　２−２　、０（ｍ　、８Ｈ，４ｙＣＨ２−ＣＦ＋２　＞　、 ２　、５−２　、９（＋ｃ，　Ｉｏｎ　、５ＸＣＦ１２−Ｎj　、３　、３ （ｔ　、Ｊニア、２）１，ＣＯＮ’ＦＩ−ＣＨ２−ＣＦＩｚ）　、３．５（ｓ， ２■，＾ｒーＣＨ２ーＣｏ）　、６．４５−６．７５（ｍ，３Ｈ，３×＾ｒＨ２ ，４．６）、および７．０−７．３（ｍ，ＩＨ，＾ｒＨ５）ｐｐｍ；　Ｍ”ｌ　 ３３７（ＦＡＢマトリックス　部−二トロベンジル　アルコール）（Ｃ＋　ｓＨ ３Ｊ−ＣＩ：の要件はＭ”３３６）　。

無を椎動物しーキスカレートーサブタイプ−Ｌ−グルタメート受容体とそのイオ ンチャンネルにより形成された複合体の拮抗薬としてのこのモノアシル化スペル ミンの力価を、バッタ（Ｓｃｈｉｓｔｏｃｅｒｃａ　ｇｒｅｇａｒｉａ）の電気 刺激した爪牽引筋を用いてアッセイした。単収縮振幅は対照（１００１）水準か ら下記濃度において抑制された。

３Ｘ１０−＠８　３０ｇ ３ｘ１０−’Ｍ　３５１ 例３ Ｎ−４−ヒドロ　ジフェニルアセ　ルースペルミン。

１、２−ジメトキシエタン（Ｄ　Ｍ　Ｅ　）（　１　ｍｌ）中の４−ヒドロキシ フェニル酢酸（８０Ｂ，０．５３ミリモル）の溶液に、ＤＭＥ（１社）中のジシ クロへキシルカルボジイミド（１２０ｍｇ，０．５８ミリモル、１．１当量）の 溶液を２５℃で一度に添加した．この無色の混合物を２５℃で３時間放置したと ころ、尿素化合物の嵩高な白色沈殿が生成した．次いでこの沈殿を枦取し、残渣 をＤＭＥ（２Ｘ１ｍｆ）で洗浄した．炉液および洗液を合わせ、ＤＭＥ／ジメチ ルホルムアミド（２ｍｌ，　１　：　１　）中のスペルミン（６００Ｂ，２．９ ７ミリモル，５．６当量）の溶液を一度に添加した．無色の均質な溶液を窒素雰 囲気下にシールし、２５℃で４８時間放置しな。溶液を真空（水アスピレータ− ）中で濃縮し、次いで残渣をシリカゲル（キーイルゲル６０，２３０−４００メ ツシユ）のカラムに施した．生成物はジクロロメタン／メタノール１０．８８０ アンモニア溶液（４：２：１）で溶離された．目的とするアミドは画分８〜１３ （１０ｍｆの画分）中に溶離され、シリカ上のＴＬＣクロマトグラム（ＣＨｚＣ Ｌ／ＨｅＯＨ／Ｎ）１．ＯＲ，４：２：１）　、　Ｒ　ｆ＝０．１７，をＵＶラ イト（２５４ｎｍ）下に検査することにより、および酸性アルコール中の０．３ ｚニンヒドリン溶液で桃紫色を呈することにより可視化することによって観察し た際均質であった．生成物を含有する画分を合わせて真空中で濃縮し、無色の油 を得た．この油をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、濾過し、次いで溶液を真空中 で濃縮した（６５Ｂ，３７１）、残渣を蒸留水（２ｍｉ’）に溶解し、凍結乾燥 してアミドを無色の粘稠な油（５７ｍｙ）として得た．その分光分析データには 下記が含まれるニーＵＶ．ａＸ２２０（ｅ，、Ｘ６０００）、および２フ０（ｅ ＩＩｌａＸ１３ｏｏ）ｎＩＩ：ｐＩＩＩｒ（９０ＭＨｚ　、　２Ｈ２０）１　、 ２−２．０（１１　、８Ｂ　、４ＸＣＨ２　−Ｃ！Ｌ２　−Ｃ１１２　）、２． ５−２．９　（ｍ　、P０Ｂ　、５ｘ ＣＨ２　−Ｎ）　、３　、２（ｔ　、Ｊ’７，　２８　、　ＣＯＮ’トＣＨ２　 −ＣＨｚ）　、　３　、４　（ｓ　、　２Ｈ　、Ａｒ−ＣＬ@−ＣＯ）　。

６、７（ｄ，Ｊ＝８，２Ｌ２Ｘ＾ｒＨ３．５）、および７．１（ｄ，、ｒ＝８． ２１．２Ｘ＾ｒＨ　２，６）ｐｐｍ；Ｍ＋１　３３７（ＦＡＢマトリ・ンクス　 ーーニトロペンジル　アルコール（Ｃ＋＠Ｈコ２Ｎ．０２の要件はＨ”３３６） 　。

無を椎動物しーキスカレートーサブタイプ−Ｌ−グルタメート受容体とそのイオ ンチャンネルにより形成された複合体の拮抗薬としてのこのモノアシル化スペル ミンの力価を、バッタ（Ｓ　ｃｈｉｓｔｏｃｅｒｃａ　ｇｒｅｇａｒｉａ）の電 気刺激した爪牽引筋を用いてアッセイした．単収縮振幅は対照（１００ｇ）水準 から下記濃度において抑制された。

５、９Ｘ１０−’Ｈ９１ ５、９Ｘ１０−１Ｍ　２５％ ２、９５×１０−’８　７４ｇ ４、４３Ｘ１０−’８　９１！ ５、９×１０−’８　９６％ ＩＣ，。＝８．７Ｘ１０−’Ｍ 例４ ＮＡ２−ヒドロ　シフェニルブロバノイルースベルミン。

１、２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（１ｍ＋１）中の２−ヒドロキシフェニル プロパン酸（６１ｍｙ，０．３７ミリモル）の溶液に、ＤＭＥ（１ｍｆ）中のジ シクロへキシルカルボジイミド（７６Ｂ，０．３７ミリモル）の溶液を２５℃で 一度に添加した．この無色の混合物を２５℃で３時間放置したところ、尿素化合 物の嵩高な白色沈殿が生成した．次いでこの沈殿を枦取し、残渣をＤＭＥ（２Ｘ １社）で洗浄した．Ｐ液および洗液を合わせ、ＤＭＥ／ジメチルホルムアミド（ ２ｍｉ’，１：１）中のスペルミン（３００Ｂ，１．４８ミリモル、４．０当量 ）の溶液を一度に添加した．無色の均質な溶液を窒素雰囲気下にシールし、２５ ℃で４８時間放置した．溶液を真空（水アスピレータ−）中で濃縮し、次いで残 渣をシリカゲル（キーイルゲル６０，２３０−４００メツシユ）のカラムに施し た．生成物はジクロロメタン／メタノール７０．８８０アンモニア溶液（４：２ ：１）で溶離された．目的とするアミドは画分７〜１１（１０ｍｌの両分）中に 溶離され、シリカ上のＴＬＣクロマトグラム（Ｃ１２Ｃ１．／ＭｅＯＨ／ＮＨ． ＯＲ，４：２：１）、Ｒｆ＝０．３３をＵＶライト（２５４ｎｍ）下に検査する ことにより、および酸性アルコール中の０．３ｚニンヒドリン溶液で桃紫色を呈 することにより可視化することによってａ察した際均質であった。生成物を含有 する両分を合わせて真空中で濃縮し、無色の油を得た。

この油をメタノール（２ｄ）に溶解し、泥過し、次いで溶液を真空中で濃縮した （１１２ａ＋１？、８７１）、残渣を蒸留水（２＋ｎｌ）に溶解し、凍結乾燥し てアミドを無色の粘稠な油（８２ｍｇ）として得た。その分光分析データには下 記が含まれる二ｐ＋ｍｒ（９０８ＦＩｚ、２Ｈ２０）１．３−２．１（ＩＩ、８ Ｂ、４ＸＣｊＬ２−ＣＨｚ）　、２．５−３．１（Ｉｌｌ、１４Ｈ，５ＸＣ！Ｌ ２−Ｎ）　、および＾ｒ−ＣＨ２−ＣＦＩ２）　、３．３（ｔ　、、Ｌ＝７．２ ８．ＣＯＮ’Ｈ−Ｃ）＋２−ＣＨ２）　、６．７−７．０（ｍ　、２８．２ｘＡ ｒＨ３，５＞　B および７．１−７．４（ｍ、２Ｈ，２ｘＡｒＨ４，６）ｐｐｍ。

無を椎動物し−キスカレートーサブタイプ−Ｌ−グルタメート受容体とそのイオ ンチャンネルにより形成された複合体の拮抗薬としてのこのモノアシル化スペル ミンの力価を、バッタ（Ｓｃｈｉｓｔｏｃｅｒｃａ　ｇｒｅｇａｒｉａ）の電気 刺激した爪牽引筋を用いてアッセイした。単収縮振幅は対照水準がら下記濃度間 で抑制された＝１×１０−ｓ〜９×１０４Ｍ、従って５×１ｏづＭにおいてほぼ ５０％の低下が得られた。

例５ Ｎ−３−ヒ゛ロ　シフェニルブロパノイルースベル≧ン。

ジクロロメタン（ＤＭＥ）（５＋４＞中の３−ヒドロキシフェニルプロパン酸（ １６７ｍｙ、１．０１ミリモル）ノ溶液に、ＤＭＥ（ｌｓｊり中のジシクロヘキ シルカルボジイミド の溶液を２５℃で一度に添加した．この無色の混合物を２５℃で２時間放置した ところ、尿素化合物の嵩高な白色沈殿が生成した．次いでこの沈殿を枦取し、残 渣をＤ　Ｍ　Ｅ　（　１　ｍｌ）で洗浄した．Ｐ液および洗液を合わせ、ＤＭＥ ／ジメチルホルムアミド（２ｍｆ，１：１）中のスペルミン（４００す，１．９ ８ミリモル、１．９６当量）の溶液を一度に添加した．無色の均質な溶液を窒素 雰囲気下にシールし、２５℃で４時間放置した．溶液を真空（水アスピレータ− ）中で濃縮し、次いで残渣をシリカゲル（キーゼルゲル６０。

２３０−４００メツシユ）のカラムに施した．生成物はジクロロメタン／メタノ ール１０．８８０アンモニア溶液（４：２：１）で溶離された。

目的とするアミドは画分１３〜１９（Ｌｏａｌの両分）中に溶離され、ｙ　！Ｊ 　力士（’）　Ｔ　Ｌ　Ｃ　り０　７　）　り７　ム（ＣＨｚＣｊ！ｚ／ＭｅＯ Ｈ／Ｎｆｌ　４０）１　。

４：２：１）、Ｒｆ＝０．１１，をＵＶライト（２５４ｕｍ）下に検査すること により、および酸性アルコール中の０．３ｘニンヒドリン溶液で桃紫色を呈する ことにより可視化することによって観察した際均質であった．生成物を含有する 両分を合わせて真空中で濃縮し、無色の油を得た．この油をメタノール（２ｍｉ ’）に溶解し、濾過し、次いで溶液を真空中で濃縮した（１０５Ｂ，３０％）、 残渣を蒸留水（２ＭＮ）に溶解し、凍結乾燥してアミドを無色のガラス体（８０ ｍｇ＞として得た．その分光分析データには下記が含まれる：ＵｖｌｌｌａＸ２ １７（ｅｌｌｌｌＬＸ２５００）、および２７２（ｅ．ｌＬＸｌ　２００）ｎｍ ：　ｐａｒ（９０８ＦＩｚ　、　２Ｈ．Ｏ）１　、５−２．０（＋ｎ，８Ｆｌ， ４ｘＣｆｉ□−ＣＨ２）、２．４−３．０（ｍ，１４８．５ｘＣＨ２−ＮおよＴ Ｊ　八ｒ−Ｃ１２−ＣＨ　２　）　、　３．２　（ｔ　、Ｊ＝７　、　２Ｈ　、 ＣＯＮ２ｉ１−Ｃ１２−Ｃ１２）　、　６　、５５|６．７５ （ｍ，３８，３ｘ＾ｒＨ　２，４．６）、および７．０５−７．３（＋ａ，Ｈ， ＾ｒＨ　５）ｐｐｍ；　ｊ４＋１　３５１（ＦＡＢマトリックス　輸−ニトロベ ンジル　アルコール）（Ｃ＋ｓＬ４Ｎ，０２の要件はＭ”３５０）　。

無を椎動物しーキスカレートーサブタイプ−Ｌ−グルタメート受容体とそのイオ ンチャンネルにより形成された複合体の拮抗薬としてのこのモノアシル化スペル ミンの力価を、バッタ（Ｓｃｈｉｓｔｏｃｅｒｃａ　ｇｒｅｇａｒｉａ）の電気 刺激した爪牽引筋を用いてアッセイした．単収縮振幅は対照（１００１）水準か ら下記濃度において抑制された。

１、０８Ｘ１０−フＮ　１０＄１７）単収縮抑制御．０８Ｘ１０−’８　１５ｇ 例６ Ｎ−４−ヒドロ　シシンナモイルースベルミン．１．２ージメトキシエタン（Ｄ ＭＥ＞（１ｍｆ）中の２−ヒドロキシケイ皮酸（８２ｍｇ，０．５０ミリモル） の溶液に、ＤＭＥ（１ｍｌ）中のジシクロへキシルカルボジイミド（１０６ｍｙ ，０．５１ミリモル、１．０３当量）の溶液を２５℃で一度に添加した．この無 色の混合物を２５℃で３時間放置したところ、尿素化合物の嵩高な白色沈殿が生 成した。

次いでこの沈殿をヂ取し、残渣をＤＭＥ（２ＸＩＴａｌ）で洗浄した。

炉液および洗液を合わせ、ＤＭＥ／ジメチルホルムアミド（２ｍＺ，１：１）中 のスペルミン（３３６ｕ　、　１　、６６ミリモル，３．３当量）の溶液を一度 に添加した．無色の均質な溶液を窒素雰囲気下にシールし、２５℃で４８時間放 置した．溶液を真空（水アスピレータ−）中で濃縮し、次いで残渣をシリカゲル （キーゼルゲル６０。

２３０−４００メツシユ）のカラムに施した．生成物はジクロロメタン／メタノ ール１０．８８０アンモニア溶液（４：２：１）で溶離された。

目的とするアミドは画分１１〜１６（１０ｍｊ！の画分）中に溶離され、シリカ 上のＴＬＣクロマトグラム（ＣＨｚＣ１ｚ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４０Ｈ。

４：２：１）、Ｒｆ＝０．２１，をＵＶライト（２５４ｕｍ）下に検査すること により、および酸性アルコール中の０．３ｚニンヒドリン溶液で桃紫色を呈する ことにより可視化することによって観察した際均質であった．生成物を含有する 画分を合わせて真空中で濃縮し、淡黄色の油を得た。

この油をメタノール（２ｎｊりに溶解し、枦通し、次いで溶液を真空中で濃縮し た（３０ｇ，１７％）、残渣を蒸留水（２ｎｊ７）に溶解し、凍結乾燥してアミ ドを無色の粘稠な油（３Ｏｎ＋ｙ＞として得た。その分光分析データには下記が 含まれる：　ＵＶ．ａｘ　２２４　２９３　ａｎｄ　３１２ｓｈｎｍ　；ｐＨｌ ｒ（９０ＭＨｚ　、　”８２０）　１．４−２　、０（＋＊　、８Ｈ　、４ＸＣ Ｒ２　−ＣＬ　）、　２．６−３．０（ｍ　A　１０ｆｔ　。

５ｘＣＨｉ−Ｎ）、３　、３５（ｔ　ｊニア、２Ｈ　、ＣＯＮ２Ｈ−ＣＨ２−Ｃ Ｈ２）、６　、３６（ｄ　、ｈｆｅ　、ＬＩＴ　、ＣＨ：ＣＯ−Ｃｏ）６．６− ６、９（ｍ，２Ｈ，２×ΔｒＲ　３．５）、および７．２−７．６（ａ＋，３１ ．２ｘ八ｒＦＩ２、６および＾ｒーＣＨ：ＣＨ）ｐｐｍ；Ｍ＋１　３４９（ＦＡ Ｂマトリ’ｙクス　−ｍ：トロベンジル　アルコール）Ｃ＋　ｓｌｌｓｚＮ＜Ｃ ｈの要件は隨＋３４８）　。

無を椎動物しーキスカレートーサブタイプ−Ｌ−グルタメート受容体とそのイオ ンチャンネルにより形成された複合体の拮抗薬としてのこのモノアシル化スペル ミンの力価を、バッタ（Ｓｃｈｉｓｔｏｃｅｒｅａ　ｇｒｅｇａｒｉａ）の電気 刺激した爪牽引筋を用いてアッセイした。単収縮振幅は対照（１００＄）水準が ら下記濃度において抑制された．　（１ｇ）。

１０−ＩＯＮ４１ １０−ＩＮ　１８＄ １０−＠８　２４ｇ １０−フＭ　３３１ １０−＠Ｈ　５６＄ １Ｃ．、＝６×１０−’Ｈ 例７ Ｎ−２４−ジヒドロ　ジフェニルアセ　ルースペルミン。

ジクロロメタン（３社）中の２．４−ジベンジルオキシフェニル酢酸Ｎ−ヒドロ キシスクシンイミドエステル（９３Ｂ、０．２２ミリモル）の溶液に、スペルミ ン（１１２ｕ、０．５５ミリモル、２．５当量）の溶液を一度に添加した。無色 の均質な溶液を窒素雰囲気下にシールし、２５℃で２４時間放置した。溶液を真 空（水アスピレータ−）中で濃縮し、次いで残渣をシリカゲル（キーゼルゲル６ ０゜２３０−４００メツシユ）のカラムに施した。生成物はジクロロメタン／メ タノール１０．８８０アンモニア溶液（８：４：１）で溶離された。

目的とするアミドは画分１０〜１５（Ｌｏａｆの両分）中に溶離され、シリカ上 のＴＬＣクロ？トゲラム（ＣＩ（２ＣＮ２／Ｎｅｏｎ／ＮＨ，ＯＲ。

８：４：１）、Ｒｆ＝０．２２．をＵＶライト（２５４ｕｍ）下に検査すること により、および酸性アルコール中の０．３ｚニンヒドリン溶液で桃紫色を呈する ことにより可視化することによって観察した際均質であった。生成物を含有する 両分を合わせて真空中で濃縮し、淡無色のガムを得た。

このガムをメタノール（２社）に溶解し、濾過し、次いで溶液を真空中で濃縮し た（５０ｍｇ、４５ｇ）、残渣を蒸留水（２Ｍ１）に溶解し、凍結乾燥してアミ ドを白色固体（４３ａｙ）として得た。このアミドを水（２ｍｊりに溶解し、次 いで水性塩酸（２Ｍ、０．５ｍｊｉ’）および炭素担持パラジウム（１０％、ｌ ｉｍｙ）を添加した。混合物を１気圧および２５℃で２４時間撹拌および加水分 解した。触媒をケイソウ土のパッドにより濾過し、水で溶離した。次いで透明な 溶液を凍結乾燥したところ、目的のアミド・トリ塩酸塩（３４ｍｙ）が無色ガラ ス体として得られ、その分光分析データには下記が含まれる：ＵＶｍａｘ　２９ ３（ｅｍａＸｌ　５００）　ｎＩｌ、ｐＨ”１．１−Ｍ＋１３５３（ＦＡＢマト リックス　随一ニトロベンジル　アルコール）Ｃ＋　５Ｈ３２Ｎ４０３の要件は 辻÷３５２）　。

無を推動物し一キスカレートーサブタイプーＬ−グルタメート受容体とそのイオ ンチャンネルにより形成された複合体の拮抗薬としてのこのモノアシル化スペル ミンの力価を、バッタ（Ｓｃｈｉｓｔｏｃｅｒｃａ　ｇｒｅｇａｒｉａ）の電気 刺激した爪牽引筋を用いてアッセイした。単収縮振幅は対照水準から下記濃度間 で抑制された：ｌＸ１０−ｓ〜９Ｘ１０−ＳＭ、従って５Ｘ１０−’Ｍにおいて ほぼ５０％の低下が得られた。

例８ Ｎ−３４−ジヒドロ　ジフェニルアセ　ルースペルミン。

ジクロロメタン（５ｍｌ）中の３．４−ジベンジルオキシフェニル［ＲＮ−ヒド ロキシスクシンイミドエステル（１１５ｕ、０．２６ミリモル）の溶液に、スペ ルミン（１２８ｍｙ、０．６３ミリモル、２．４５当量）の溶液を一度に添加し た。無色の均質な溶液を窒素雰囲気下にシールし、２５℃で２２時間放置した。

溶液を真空（水アスピレータ−）中で濃縮し、次いで残渣をシリカゲル（キーゼ ルゲル６０゜２３０−４００メツシユ）のカラムに施した。生成物はジクロロメ タン／メタノール１０．８８０アンモニア溶液（８：４：１）で溶離された。

目的とするアミドは画分１８〜２６（１０＋＋１の両分）中に溶離され、シリカ 上のＴＬＣクロマトグラム（ＣＬＣｊ’ｚ／Ｎｅｏｎ／ＮＨ−ＯＬ８：４：１） 、Ｒｆ＝０．１６．をＵＶライト（２５４ｕｍ）下に検査することにより、およ び酸性アルコール中の０．３ｚニンヒドリン溶液で桃紫色を呈することにより可 視化することによって観察した際均質であった。生成物を含有する両分を合わせ て真空中で濃縮し、淡黄色のガムを得た。

このガムをメタノール（２ｍｌ）に溶解し、濾過し、次いで溶液を真空中で濃縮 した（４８ｍｇ、３５＄）、残渣を蒸留水（２ｍｆ）に溶解し、凍結乾燥してア ミドを無色の粘稠な油（４６Ｂ）として得た。このアミドを水（２ｍｌ）に溶解 し、次いで水性塩酸（２Ｍ、０．５ｍ１）および炭素担持パラジウム（１０％、 １２ａｙ）を添加した。混合物を１気圧および２５℃で２４時間撹拌および加水 分解した。触媒をケイソウ土のパッドにより濾過し、水で溶離した０次いで透明 な溶液を凍結乾燥したところ、目的のアミド・トリ塩酸塩（３２Ｂ）が無色ガラ ス体として得られ、その分光分析データには下記が含まれる：　ＵＶ、ａＸ２７ ００）および２９１（ｅｌＨＸ２５００）　ｎＩｌ、ｐＨ４１゜無を推動物Ｌ− キスカレートーサブタイプ−Ｌ−グルタメート受容体とそのイオンチャンネルに より形成された複合体の非競合−拮抗薬としてのこのモノアシル化スペルミンの 力価を、バッタ（Ｓｃｈｉｓｔｏｃｅｒｃａ　ｇｒｅｇａｒｉａ）の電気刺激し た爪牽引筋を用いてアッセイした。単収縮振幅は対照水準から下記濃度間で抑制 された＋ｌＸ１０−’〜９　Ｘ　１０−’Ｍ、従って５　Ｘ　１０−’Ｍにおい てほぼ５０％の低下が得られた。

例９ Ｎ−３５−ジヒドロ　ジフェニル　セ　ルースペルミン。

ジクロロメタン（１社）中の３．５−ジベンジルオキシフェニル酢酸（８６Ｂ、 ０．２４７ミリモル）の溶液に、ジクロロメタン（１＋＊ｌ）中のジシクロへキ シルカルボジイミド（５５＋ｏｇ、０．２７ミリモル。

１．０８当量）の溶液を２５℃で一度に添加した。この無色の混合物を２５℃で １．５時間放置したところ、尿素の嵩高な白色沈殿が生成した０次いでこの沈殿 をｒ取し、残渣をジクロロメタン（２Ｍ１ｍＮ）で洗浄した。Ｐ液および洗液を 合わせ、ジクロロメタン（１社）中のスペルミン（１５０す、０．７４ミリモル 、３．０当量）の溶液を一度に添加した。無色の均質な溶液を窒素雰囲気下にシ ールし、２５℃で４時間放置した。溶液を真空（水アスピレータ−）中で濃縮し 、次いで残渣をシリカゲル（キーゼルゲル６０，２３０＝４００メツシュ）のカ ラムに施した。生成物はジクロロメタン／メタノール１０．８００アンモニア溶 液（８＋４：１）で溶離された。

目的とするアミドは画分１５〜１８（１０ｍ＋／の画分）中に溶離され、シリカ 上のＴＬＣクロマトグラム（ＣＦＩ２（Ｊ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ＜ＯＨ。

４：２：１）、Ｒｆ＝Ｏ，！１．をＵＶライト（２５４ｕｍ）下に検査すること により、および酸性アルコール中の０．３１ニンヒドリン溶液で桃紫色を呈する ことにより可視化することによって観察した際均質であった。生成物を含有する 両分を合わせて真空中で濃縮し、淡黄色のガムを得た。

このガムをメタノール（２ｍＮ）に溶解し、濾過し、次いで溶液を真空中で濃縮 した（２９ｍｆｉ、２２％）、残渣を蒸留水（２社）に溶解し、凍結乾燥してア ミドを白色固体（２！１１ｍ１Ｆ）として得た。このアミドを水（２ｍｊりに溶 解し、次いで水性塩酸（２Ｍ、０．５ｍ１）および炭素担持パラジウム（１０％ 、ＩＩＢ）を添加した。混合物を１気圧および２５℃で２２時間撹拌および加水 分解した。触媒をケイソウ土のパッドにより濾過し、水で溶離した０次いで透明 な溶液を凍結乾燥したところ、目的のアミド・トリ塩酸塩（２４ｍｌＦ＞が無色 ガラス体として得られ、その分光分析データには下記が含まれる：　ｔｌＶ、、 Ｘ２９０（ｅｌ、ａＸｌ　３００）　ｎｍ、ｐ）Ｉ＝１１．８÷１３５３（ＦＡ Ｂマトリックス　−ｍ＝トロベンジル　アルコール）Ｃ＋　＄８．２Ｎ、０．の 要件はＨ”　３５２）。

無を椎動物し−キスカレートーサブタイプ−Ｌ−グルタメート受容体とそのイオ ンチャンネルにより形成された複合体の拮抗薬としてのこのモノアシル化スペル ミンの力価を、バッタ（Ｓ　ｃｈｉｓｔｏｃｅｒｃａ　ｇｒｅｇａｒｉａ）の電 気刺激した爪牽引筋を用いてアッセイした。単収縮振幅は対照水準から下記濃度 間で抑制された： １０７ｘ１０−ＧＭ　２５％ １．０７Ｘ１０−５８　４５４ 例１０−２１ これらの例においては、式Ｉの化合物が前記一般法に従い、例１〜７の方法を適 用して製造された。製造された化合物、およびバッタ足牽引筋−薬理スクリーン において試験した場合のし一グルタメート拮抗薬としての力価の指示は下記のと おりである。

例１Ｏ Ｎ−２−ヒドロ　ジベンゾ　ルースペルミン、−一般法に従って、２−ヒドロキ シ安息香ｇ　（１３８＋Ｂ　、　１．００５９モル）、ジシクロへキシルカルボ ジイミド（２２６Ｂ　、　１　、１０ミ’）モル）およびスペルミン（４００ｕ 、１．９８ミリモｈ）を用い、ジクロロメタン（６ｍｌ）中で３時間の活性化お よび４時間以上の結合反応を行った。生成物はシリカゲル上でジクロロメタン／ メタノール７０．８８０アンモニア溶液（４：２：１）により溶離された。目的 のアミドは画分８〜１５に含まれ、シリカ上のＴ　Ｌ　Ｃ（ＣＢ、ｆＪ！２／Ｍ ｅＯＨ／ＮＨ，ＯＨ，４：２：１）　、Ｒｆ＝０．２３により観察した際均質で あり（９８ｍｙ　、２９１）　、凍結乾燥により無色の粘稠な油６４ｍｇを得た 。その分光分析データには下記が含まれる：　ｐｍｒ＜９０ＭＨｚ、”８２０） １．５−１．９（ｎ、ＳＲ，４ｘＣＨ２−ＣＨ２，２，６−２，９（ｖａ、　１ ０Ｈ，５×ＣＦＩｚ−Ｎ）　、３．２５（ｔ　、Ｊニア、２８　、ＣＯＮ”Ｈ− ＣＦ＋２−ＣＨ２）　、６．５５−６．８５（＋ａ、２Ｈ，２×＾ｒＨ３，５） 、および７．１−７．３（ｍ、２１，２ｘ＾ｒＨ４，６）ｐｐｍ；辻＋１３２３ （ＦＡＢマトリックス　−ｍ＝トロベンジル　アルコールおよび塩化ナトリウム ）Ｃ＋□Ｈ２゜８．０□の要件はＭ”　３２２）。

無を椎動物し−キスカレートーサブタイプ−Ｌ−グルタメート受容体とそのイオ ンチャンネルにより形成された複合体の拮抗薬としてのこのモノアシル化スペル ミンの力価を、バッタ（Ｓ　ｃｈｉｓｔｏｃｅｒｃａ　ｇｒｅｇａｒｉａ）の電 気刺激した爪牽引筋を用いてアッセイした。単収縮振幅は１．０９Ｘ１０−５８ において対照水準から約２５％低下した。

従って、３−ヒドロキシ安息香酸（１３８＋ｎｙ　、　１．００５９モル）、ジ シクロへキシルカルボジイミド（２２６Ｂ、１．１０ミリモル）およびスペルミ ン（４００ｍｇ、１．９８ミリモル）を用い、ジクロロメタン（８＋＋＋１）中 で３時間の活性化および１７時間以上の結合反応を行った。生成物はシリカゲル 上でジクロロメタン／メタノール１０．８８０アンモニア溶液（４：２：１）に より溶離された。目的のアミドは画分８〜１３に含まれ、シリカ上のＴ　Ｌ　Ｃ （ＣＬＣ１２／ＭｅＯｔｌ／ＮＬＯＬ４：２：１）　、Ｒｆ＝０．２９により観 察した際均質であり（７６ｍ９．２４１）　、凍結乾燥により無色の粘稠な油５ ２ｍｙを得た。その分光分析データには下記が含まれる：　ｐａｒ（９０Ｍｎ２ ．”Ｈ２Ｏ）１．４−１．９（１１１，８Ｈ，４ＸＣ！Ｌ２−ＣＨ２）、２．５ −２．９（ｍ、１０■、５ｘＣＬ−Ｎ）、３．２５（ｔ、に７．２ＦＩ、ＣＯＮ ’ＦＩ−ＣＨ２−Ｃ［＋２＞、６．５−６．８（＋ｍ、３８．３ｘ＾ｒＦ１２， ４．６）、および７．０−７．３（ｍ、１８．＾ｒ！Ｌ５）ｐｐｍ；　Ｍ＋１３ ２３（ＦＡＢマトリックス　餉−ニトロベンジル　アルコールおよび塩化ナトリ ウム）Ｃ，、Ｈ，。Ｎ４０２の要件はＭ＋３２２）。

無を椎動物し−キスカレートーサブタイプ−Ｌ−グルタメート受容体とそのイオ ンチャンネルにより形成された複合体の拮抗薬としてのこのモノアシル化スペル ミンの力価を、バッタ（Ｓ　ｃｈｉｓｔｏｃｅｒｃａ　ｇｒｅｇａｒｉａ）の電 気刺激した爪牽引筋を用いてアッセイした。単収縮振幅は１，０２Ｘ１０−’Ｈ において対照水準から約４０％低下した。

従って、４−ヒドロキシ安息香酸（８０ｍｇ、０．５８ミリモル）、ジシクロへ キシルカルボジイミド（１２５ｍｇ、０．６１ミ’Ｊｔ＃）およびスペルミン（ ４３０ｍｙ、２．１３ミリモル）を用い、ＤＭＥ／ＤＭＦ　（４＋ｅｆ、３：１ ）中で３時間の活性化および４８時間以上の結合反応を行った。生成物はシリカ ゲル上でジクロロメタン／メタノール１０．８８０アンモニア溶液（２：２：１ ）により溶離された。目的のアミドは画分８〜１２に含まれ、シリカ上のＴ　Ｌ 　Ｃ（ＣＨ２Ｃ１’２／ＭｅＯＨ／ＮＨ，ＯＨ，２：２：１）　。

Ｒｆ・０．２９により観察した際均質であり（２３１ＩｌＦ、　１２％）　、凍 結乾燥により無色の粘稠な油７−９を得た。その分光分析データには下記が含ま れる：　ｐｅｒ（９０ＭＨｚ、’ＨｚＯ）１．４−１．９（ｍ、８Ｈ，４ＸＣＦ Ｌ２−ＣＦ１２）、２．５−２．９（ｍ　、　Ｉｏｎ　、５×ＣＨ２−Ｎ）　、 ３．２５（ｔ　、Ｊ’７．２Ｂ、Ｃ０Ｎ２Ｈ−ＣＲ２−ＣＬ）、６．６−６．９ （ｎ＋、２１，２ｘＡｒＨ３，５）、および７．０−７．３（ｍ、２８，２ｘＡ ｒＨ２，６）ｐｐａ＋；　Ｈ＋１３２３（ＦＡＢマトリックス　−ｍ＝トロベン ジル　アルコールおよび塩化ナトリウム）ＣＩ？Ｈ３゜Ｎ４０２の要件はＭ”　 ３２２）。

無を椎動物し−キスカレートーサブタイプ−Ｌ−グルタメート受容体とそのイオ ンチャンネルにより形成された複合体の拮抗薬としてのこのモノアシル化スペル ミンの力価を、バッタ（Ｓ　ｅｈｉｓｔｏｃｅｒｃａ　ｇｒｅｇａｒｉａ）の電 気刺激した爪牽引筋を用いてアッセイした。単収縮振幅は１０−Ｓ〜１０−’Ｈ において対照水準から低下し、従って５×１０−’Ｈにおいて約５０％の低下が 得られた。

に従って、３−ヒドロキシケイ皮酸（１６０ｍｇ、０．９７ミリモル）、ジシク ロへキシルカルボジイミド（２２６ｔｎｇ、１．１０ミリモル）およびスペルミ ン（４００ｍｙ　、　１．９８ミリモル）を用い、ジクロロメタン（ｈｌ）中で ２時間の活性化および２１時間以上の結合反応を行った。生成物はシリカゲル上 でジクロロメタン／メタノール７０．８８０アンモニア溶液（４：２：１）によ り溶離された。目的のアミドは画分１５〜２２に含まれ、シリカ上のＴ　Ｌ　Ｃ （ＣＨｚＣ４ｚ／ＭｅＯＨ／ＮＨ，ＯＨ，４：２：１）　、Ｒｆ＝０．２２によ り観察した際均質であり（１０８＋ｙ、３２１）　、凍結乾燥により黄色の粘稠 なガム９０＋１１１？を得た。その分光分析データには下記が含まれる：　ｔｌ Ｖ、、Ｘ２１３（ｅ、、ｘ３５００）、２３０ｓｈおよび３７５　（ｅ　ｍ　ａ 　ｘ３　８００）ｎ（ｐａｒ　（９０ＭＨｚ、２Ｈ，０）１．４−２．０（＋ｗ 、８Ｈ，４ｘＣＨｚ−ＣＨ２）、２．６−３．０　（ｍ　、　ＩＯＨ，５ｘＣｉ ｊ２−Ｎ）　、３．３５（ｔ　、に７　、２１　、ＣＯＮ’Ｈ−ＣＩＬｚ−ＣＨ ２）　、６．４（ｄ、Ｊ４Ｂ、ｉｎ、ＣＢ＝Ｃｆｉ−Ｃｏ）　、３．５５（ｓ、 ２■、＾ｒ−ＣＬ−ＣＯ）　、６．６−６．９（ｍ、３ｆｌ。

３×＾ｒＨ２，４，６）、および７．２−７．６（＋ｎ、２Ｈ，＾＋４５および ＾ｒｃトｃＨ）　ｐｐｍ　；Ｈ＋１３４９（ＦＡＢマトリックス　畝−二トロベ ンジルアルコール）Ｃ＋　５Ｈ３＝Ｎ−０２の要件はＭ”　３４８）。

無を推動物Ｌ−キスカレートーサブタイプ−Ｌ−グルタメート受容体とそのイオ ンチャンネルにより形成された複合体の拮抗薬としてのこのモノアシル化スペル ミンの力価を、バッタ（Ｓ　ｃｈｉｓｔｏｃｅｒｃａ　ｇｒｅｇａｒｉａ）の電 気刺激した爪牽引筋を用いてアッセイした。単収縮振幅は９．２×１０４Ｈにお Ｃ）で対照水準がら約２５％低下した。

例１４ Ｎ−３−フル　ロー４−ヒドロ　ジフェニルアセ　ルースペルミン、−一般法に 従って、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル酢酸（８５ｍｇ、０．５０ミリ モル）、ジシクロへキシルカルボジイミド（１０６ｍｇ　、０．３１ミリモル） およびスペルミン（５１２す、２．５３ミリモル）を用い、Ｄ　Ｍ　Ｅ　／　Ｄ 　Ｍ　Ｆ　（ｈＬ３：１）中で２時間の活性化および４８時間以上の結合反応を 行った。生成物はシリカゲル上でジクロロメタン／メタノール１０．８８０アン モニア溶液（４：２：１）により溶離された。目的のアミドは画分１２〜１９に 含まれ、シリカ上（’）　Ｔ　Ｌ　Ｃ（ＣＩ（ｚｃｊ’２／ＭｅＯＨ／Ｎ）Ｉ＜ ＯＨ、４：２　：１）　、Ｒｆ　”０　、１９により観察しな際均質であり（３ ９ｍｇ、２２１）　、凍結乾燥により無色の粘稠な油３０Ｂを得た。その分光分 析データには下記が含まれる：　ｐＩＩｒ（９０ＭＨｚ。

２ＬＯ）　１．６−２．２（＋＊　、８Ｈ，４×ＣＬ−ＣＨ２）　、２．８５− ３．２（ａ　、　ＩＯＨ，５×ＣＨｚ−Ｎ）　。

３．４（ｔ　、Ｊ’７　、ＺＨ、Ｃ０Ｎ２Ｈ−Ｃｊｊｚ−Ｃ１（２）　、３．６ （ｓ　、２Ｈ、＾ｒ−Ｃｉｚ−ＣＯ）　、６．８−７．１（ｍ、２Ｈ，２ｘＡｒ Ｈ５，６）’、および７．１（ｄ、３．Ｊ＝　Ｈ−Ｆ＝１１．Ｈ，＾ｒＨ２＞ｐ ｐｍ−無を推動物Ｌ−キスカレートーサブタイプ−Ｌ−グルタメート受容体とそ のイオンチャンネルにより形成された複合体の拮抗薬としてのこのモノアシル化 スペルミンの力価を、バッタ（Ｓｃｈｉｓｔｏｃｅｒｃａ　ｇｒｅｇａｒｉａ） の電気刺激した爪牽引筋を用いてアッセイした。単数１ｌｉｉ振幅は１０−４〜 １０−’Ｈにおいて対照水準から低下し従って５×１０−’Ｈにおいて約５０％ の低下が得られた。

法に従って、２−メトキシフェニル酢酸（８１ｉｙ、０．４９ミリモｉ）　、ジ シクロへキシルカルボジイミド（５３＋ｙ、０．２６ミ！Ｊモｌおよびスペルミ ン（２０１ｍｇ、０．９９ミリモル）を用い、Ｄ　Ｍ　Ｅ　（４ｍｆ）中で２． ５時間の活性化および４８時間以上の結合反応を行った。生成物はシリカゲル上 でジクロロメタン／メタノール１０．８ＳＯアンモニア溶液下層（２＋１：’１ ）により溶離された。目的のアミドは画分６〜１０に含まれ、シリカ上のＴ　Ｌ 　Ｃ（ＣＬＣＬ／ＭｅＯＨ／ＮＬＯＨ、下層２：１：１）。

Ｒｆ・０．２５により観察した際均質であり（２８す、３１１）　、凍結乾燥に より無色の粘稠な油１６ｍｇを得た。その分光分析データには下記が含まれる： 　ｐＩＩｒ（９０ＭＨｚ、”ＬＯ）１．３５−１．８５（ｅ＋、８Ｂ、４ｘＣＴ １２−ＣＬ）、２．４−２．９（ｍ、　ＩＯＨ，５×ＣＨ２−Ｎ）　、３．２５ （ｔ　、Ｊ”７．２Ｈ，ＣＯＮ”Ｈ−ＣＦＩｚ−ＣＨｚ）　、３．５（ｓ。

２Ｈ，八ｒ−Ｃｉｚ−ｃｏ）、３．８３（ｓ、３■、ＯＣＦ＋３）、６．７５− ７．０５（ｍ、２ＦＩ、２ｘ＾ｒＴＩ　３．５）。

および７．１５−７．３５（ｍ、２Ｂ、２ｘＡｒ！Ｌ４．６）ｐｐｍ。

無を推動物Ｌ−キスカレートーサブタイプ−Ｌ−グルタメート受容体とそのイオ ンチャンネルにより形成された複合体の非競合−拮抗薬としてのこのモノアシル 化スペルミンの力価を、バッタ（Ｓ　ｃｈｉｓｔｏｃｅｒｃａ　ｇｒｅｇａｒｉ ａ）の電気刺激した爪牽引筋を用いてアッセイした。単収縮振幅はｌＸｌ０−４ 〜ｌＸｌ０−’Ｈにおいて対照（１００＄）水準から低下し従って５×１０−’ Ｈにおいて約５０％の低下が得られた。

法に従って、４−メトキシフェニル酢酸（８３Ｂ、０．５０ミリ七ｋ）、ジシク ロへキシルカルボジイミド（５６Ｂ、０．２７ミリモル）およびスペルミン（２ ０１す、０．９９ミリモル）を用い、Ｄ　Ｍ　Ｅ　（４＋＊Ｚ＞中で２．５時間 の活性化および４８時間以上の結合反応を行った。生成物はシリカゲル上でジク ロロメタン／メタノール１０．８８０アンモニア溶液下層（４：１：１）により 溶離された。目的のアミドは画分１６〜２５に含まれ、シリカ上のＴ　Ｌ　Ｃ（ ＣＨｚＣｊ！２／Ｎｅｏ■／Ｎ■４０Ｈ１下層４：１：１）、Ｒｆ＝０．０７ニ より観察した際均質であり（３０ｕ　、　３２ｇ）　、凍結乾燥により無色の粘 稠な油２１ＩＩｌｙを得た。その分光分析データには下記が含まれる：　ｐａｒ （９０Ｍｌ（ｚ、”Ｎ２０）１．４−１．８（ｍ、８）１，４ｘ（ｊ１２−ＣＬ ）、２．４−２．９（ｍ、ＩＯＨ，５ｘＣＨｉ−Ｎ）、３．３（ｔ　、に７．２ ）１　、Ｃ０Ｎ２ＦＩ−ＣＨ２−ＣＨ２）。

３．５（ｓ、２Ｈ，＾ｒ−ＣＨ，−Ｃｏ）　、３．８３（ｓ　、３Ｂ　、０ＣＲ ３）　、６．８−６．９５（ｍ　、２８．２ＸＡｒＨ３、Ｓ）、および７．１− ７．３（ｍ、２）１，２ｘＡｒＨ２，６）ｐｐｍ。

無を推動物Ｌ−キスカレートーサブタイプ−Ｌ−グルタメート受容体とそのイオ ンチャンネルにより形成された複合体の拮抗薬としてのこのモノアシル化スペル ミンの力価を、バッタ（Ｓｃｈｉｓｔｏｃｅｒｃａ　ｇｒｅｇａｒｉａ）の電気 刺激した爪牽引筋を用いてアッセイした。単収縮振幅は１×１０−４〜ｌＸｌ０ ′″３Ｍにおいて対照（１００％）水準から低下し従って５×１０−　’Ｈにお いて約５０％の低下が得られた。

例１７ Ｎ−２−メ　シ　エニル　セ　ルーＮ’　Ｎ″−ビス　３−アミノプロピル−１ ３−プロパンジアミン、−一般法に従って、２−メトキシフェニル酢酸（８０ｍ ｇ、０．４８ミリモル）、ジシクロへキシルカルボジイミド（１０６Ｂ、０．５ １ミリモル）およびビス（３−アミノプロピル）−１，３−プロパンジアミン（ ４５２Ｂ、２．４０ミリモル）を用い、Ｄ　Ｍ　Ｅ　（４ｍｊり中で２時間の活 性化および４８時間以上の結合反応を行った。生成物はシリカゲル上でジクロロ メタン／メタノール１０．８８０アンモニア溶液下層（２：１：１）により溶離 された。

目的のアミドは画分８〜７に含まれ、シリカ上のＴ　Ｌ　Ｃ（ＣＬＣ１２／Ｍｅ Ｏｔｌ／ＮＨ４０１（、下層２：１　：１）、Ｒｆ＝０．２３によりａ察した際 均質であり（５５Ｂ、３４ｇ＞　、凍結乾燥により無色の粘稠な油５４１を得た 。その分光分析データには下記が含まれる：　ｐａｒ（９０ＭＦｌｚ、Ｃ”ＦＩ Ｃ１＝）０．９−１．４（ｍ　、４）１．４ｘＮＨ）　、　１．３−２．０（ａ ＋　、６８．３ＸＣＬ−ＣＬ）　、２．３−２．９（ｍ　、　１０８．５×ＣＨ ２−Ｎ）　、３．２２（はぼｑ　、Ｊ２７，２Ｈ、Ｃ０ＮＦＩ−ＣＨ２−ＣＨ２ ）　、３．５（Ｓ　、２Ｂ　、＾ｒ−ＣＦＩ２−ＣＯ）、３．８（ｓ、３Ｈ，０ ＣＨ３）、６．３５（ｂｒ　ｔ、に７、ＣＯＭＭ−ＣＨｔ）、６．７−７．０（ ｍ、２８゜２ｘＡｒＲ３，５）、および７．１−７．３５（ｍ、２Ｂ、２ｘＡｒ Ｈ４，６＞Ｉ）Ｉ）＃ｌ。

無を推動物Ｌ−キスカレートーサブタイプ−Ｌ−グルタメート受容体とそのイオ ンチャンネルにより形成された複合体の拮抗薬としてのこのモノアシル化スペル ミンの力価を、バッタ（Ｓ　ｃｈｉｓｔｏｃｅｒｃａ　ｇｒｅｇａｒｉａ）の電 気′ｉｌｉ激した爪牽引筋を用いてアッセイした。単収縮振幅はｌＸ１０−’〜 ９Ｘ１０−’１４において対照（１００＄）水準から低下し従って９×１０“叩 において約５０％の低下が得られた。

例１８ Ｎ−４−メト　ジフェニル　セ　ルーＮ’　Ｎ”−ビス３−ミノブロビル−１３ −プロパノン　ミン、−一般法に従って、４−メトキシフェニル酢酸（８０ｍｙ 、０．４８ミリモル）、ジシクロへキシルカルボジイミド（１０ｈｙ、０．５１ ミリ千ル）およびビス（３−アミノプロピル）−１，３−プロパンジアミン（４ ６４Ｂ、２．４６ミリモル）を用い、Ｄ　Ｍ　Ｅ　（ｈｉ’）中で２時間の活性 化および４８時間以上の結合反応を行った。生成物はシリカゲル上でジクロロメ タン／メタノール１０．８８０アンモニア溶液下層（２：１：１）により溶離さ れた。

目的のアミドは画分８〜１５に含まれ、シリカ上のＴ　Ｌ　Ｃ（ＣＨｚＣｊｈ／ Ｍｅ０１（／ＮＬＯ）ｌ、下層２：１：１）　、Ｒｆ＝０．３０４：：より観察 した際均質テアリ（３５Ｂ　、　２２１）　、凍結乾燥により無色の粘稠な油２ ６Ｂを得な、その分光分ｔＲテータニハ下記カ含＊ｈル：　ｐｍｒ（９０ＭＦｌ ｚ、Ｃ”ＨＣ４’ｓ）１．０−１．４（ａ＋　、４Ｒ，４ｘＮ）ｊ）　、　１． ３−２．０（ｍ、６Ｂ、３ＸＣＨｓ−ＣＨ２）　、２．２−２．９（ｍ　、　Ｉ Ｏg。

５×Ｃ！Ｌ２−Ｎ）　、３．２５（はぼｑ、Ｊ＝７，２■、Ｃ０ＮＨ−ＣＨ２− ＣＨ２）、３．４２（Ｓ、２Ｈ，＾ｒ−ＣＦ１２−ＣＯ）、３．７６（ｓ、３Ｈ ，０ＣＨ３）、６．６３（ｂｒ　ｔ、、Ｉ’７．Ｃ０ＮＨ−ＣＨ２）、６．８（ ｄ、Ｊ、・８．２１．２ｘＡｒＨ３，５＞、および７．１５（ｄ、Ｊ＝８，２１ １．２×＾ｒＨ２、６）ｐｐｍ。

無を椎動物し−キスカレートーサブタイプ−Ｌ−グルタメート受容体とそのイオ ンチャンネルにより形成された複合体の拮抗薬としてのこのモノアシル化スペル ミンの力価を、バッタ（Ｓｃｈｉｓｔｏｃｅｒｃａ　ｇｒｅｇａｒｉａ）の電気 刺激した爪牽引筋を用いてアッセイした。単収縮振幅はｌＸｌ０−４〜９×１０ −　’Ｈにおいて対照（１００１）水準から低下し従って９×１０−４８におい て約５０％の低下が得られた。

例１９ Ｎ１２−ヒ゛ロ　ジフェニル　セ　ルーＮ’　Ｎ”−ビス　３−　ミノプロピル −１３−プロパンジアミン、−一般法に従って、２−ヒドロキシフェニル酢酸（ １６０Ｂ　、　１．０５ミリモル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（２３０ ｍ２，１．１１ミリモル）およびビス（３−アミノプロピル＞　１．３−プロパ ンジアミン（８０６ｍｇ、　４．２８ミリモル）を用い、ジクロロメタン（６ｍ ｊ’）中で４．５時間の活性化および２４時間以上の結合反応を行った。生成物 はシリカゲル上でジクロロメタン／メタノール１０．８８０アンモニア溶液（４ ，＋　２　：　１　）により溶離された。目的のアミドは画分８〜２０に含まれ 、シリカ上のＴ　Ｌ　Ｃ（ＣＦＩｉＣＮ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ＜０１（、４：２： １）、Ｒｆ＝０．１１により観察した際均質であり（Ｚ３５ｍｙ、６９＄）　、 凍結乾燥により無色の粘稠な油１８８Ｂを得た。その分光分析データには下記が 含まれる：　ｐｍｒ（９０Ｍｔｌｚ。

Ｃ２ＨＣｊ！３）１．４−１．８　ｈ　、６８．３ｘＣＨ２−ＣＨ２）　、２． ３−２．８５（ｍ　、　ＩＯＨ，５ＸＣＨ２−Ｎ）　。

３．２（ｔに７．２Ｈ，Ｃ０２Ｈ−ＣＨｚ−ＣＨｚ）　、３．５（ｓ、２Ｈ，＾ ｒ−ＣＨ２−Ｃｏ）、３．９（ｂｒ　ｓ。

６１１．５×ＮＨおよび０Ｈ）６．６５−６．９（ｍ　、２Ｈ，２ｘ＾ｒＨ３， ５）、および６．９５−７．２（ｍ、２ｆｌ、２ｘＡｒＨ４，６）ｐｐｍ。

無を椎動物し−キスカレートーサブタイプ−Ｌ−グルタメート受容体とそのイオ ンチャンネルにより形成された複合体の拮抗薬としてのこのモノアシル化スペル ミンの力価を、バッタ（Ｓ　ｃｈｉｓｔｏｃｅｒｃａ　ｇｒｅｇａｒｉａ）の電 気刺激した爪牽引筋を用いてアッセイした。単収縮振幅は１ｘ１０−４〜９Ｘ１ ０−ｊＭにおいて対照（１００１）水準から低下し従って９×１Ｏ−４Ｈにおい て約５０％の低下が得られた。

例２Ｏ Ｎ−３−ヒドロ　ジフェニル　セ　ルーＮ’　Ｎ″−ビス３−　ζ　プロピル− １−プロパノン　ミン、−一般法に従って、３−ヒドロキシ安息香酸（１５０Ｂ 、０．９８ミリ七ｈ）、ジシクロへキシルカルボジイミド（２２６Ｂ　、　１． １０ミリモル）およびビス（３−アミノプロピル）−１，３−プロパンジアミン （３７０＋ａｇ、　１．９７ミリモル）を用い、ジクロロメタン（６社）中で２ 時間の活性化および３時間以上の結合反応を行った。生成物はシリカゲル上でジ クロロメタン／メタノール１０．８８０アンモニア溶液（４：２：１）により溶 離された。目的のアミドは画分１３〜２１に含まれ、シリカ上のＴ　Ｌ　Ｃ（Ｃ ＨｚＣｊ’２／ＨｅＯＨ／ＮＨ−ＯＨ，４：２二１）　、Ｒｆ”０．２７により 観察した際均質であり（９７Ｂ、３ｆ＄）　、凍結乾燥により無色の粘稠な油７ ９ｍｇを、得た。その分光分析データには下記が含まれる：　ｐｎｒ（９０Ｍ） Ｉｚ。

２８２０＞１　、４−２．０（ｍ　、６１．３×ＣＨ２−ＣＨ２）　、２．３− ２．９（＋ｓ　、　ＩＯＨ，５ｘＣＬ　−Ｎ）　。

３．２５（ｔＪ４，２Ｂ、ＣＯＮ”Ｈ−Ｃ［１２−ＣＨｚ）　、３．５（ｓ、２ ８．＾ｒ−ＣＨ２−ＣＯ）　、６．５５−６．７５（ｍ、３１１．３×＾ｒＨ２ ，４，６）、および７．０５−７．３（輪、Ｈ，＾ｒＨ５）ｐｐｍ。

無を椎動物し−キスカレートーサブタイブーし一グルタメート受容体とそのイオ ンチャンネルにより形成された複合体の拮抗薬としてのこのモノアシル化スペル ミンの力価を、バッタ（Ｓｅｈｉｓｔｏｃｅｒｃａ　ｇｒｅｇａｒｉａ）の電気 刺激した爪牽引筋を用いてアッセイした。単収縮振幅は１．０４Ｘ１０−４８に おいて対照（１００ｇ）水準から約６０％低下した。

例２１ Ｎ−４−ヒ゛ロ　ジフェニル　セ　ルーＮ’　Ｎ″−ビス　３−　ミノプロピル −１３−プロパンジアミン、−一般法に従って、４−ヒドロキシフェニル酢酸（ １６０餉ｇ、１．０５ミリモル）、ジシクロへキシルカルボジイミド（２３１１ ＩＩｌＦ、１．１２ミ！Ｊｔル）およびビス（３−アミノプロピル）−１，３− プロパンジアミン（８０６Ｂ、４．２８ミリ七ｋ）を用い、Ｄ　Ｍ　Ｅ　（６ｄ ）中で４．５時間の活性化および４８時間以上の結合反応を行った。生成物はシ リカゲル上でジクロロメタン／メタノール１０．８８０アンモニア溶液（４：２ ：１）により溶離された。

目的のアミドは画分１１〜２０に含まれ、シリカ上のＴＬＣ（ＣＨｚ（Ｊｚ／Ｍ ｅＯ）１／８Ｂ−ＯＨ，４：２：１）、Ｒｆ＝０．１３により観察した際均質で あり（８ｈｌＦ、２６％）、凍結乾燥により無色の粘稠な油７４ｍｇを得た。そ の分光分析データには下記が含まれる：　ｐｍｒ（９０ＭＨｚ、２［２０）１． ４−２．０　（ｍ　、６Ｈ，３ＸＣＨ２−ＣＨ２）　、２．４−２．９　（ｍ　 、　１０８．５ＸＣ）＋２−Ｎ）　、３．１８（ｔ　、Ｊ、・V　。

２Ｂ、ＣＯＮ”１（−ＣＨ２−ＣＨ２）、３．４（Ｓ、２Ｆ＋、＾ｒ−ＣＨ２− Ｃｏ）　、６．６８（ｄ、に８，２８，２Ｘ＾ｒＨ３，５）および７．０５（ｄ 、Ｊ：８，２Ｈ，２ｘＡｒＨ２，６）ｐｐｍ。

無を椎動物し−キスカレートーサブタイプ−Ｌ−グルタメート受容体とそのイオ ンチャンネルにより形成された複合体の拮抗薬としてのこのモノアシル化スペル ミンの力価を、バッタ（Ｓｃｈｉｓｔｏｃｅｒｃａ　ｇｒｅｇａｒｉａ）の電気 刺激した爪牽引筋を用いてアッセイした。単数１ａ＠幅はｌＸｌ０−’〜９Ｘ１ ０−３８において対照（１００２）水準から低下し従って９×１０−’Ｈにおい て約５０％の低下、および１ｘ１０−’Ｈにおいて約３０％の低下が得られた。

ニューロン、　に　る′ 方迭− 大脳皮質の冠状切片は屠殺したばかりのウィスターラットの脳からビブラトーム により切取られた。くさび形組織は中心線のいずれかの側から皮質および脳梁（ ｃｏｒｐｕｓ　ｃａｆｌｏｓｕｍ）を含めて切取られた。くさびは皮質が２コン パートメント浴の一方のコンパートメントに、脳梁が他方のコンパートメントに 突出する状態でグリース−ギャップ装置に取付けられた（ハリソンおよびシモン ズ（Ｈａｒｒｉｓｏｎ　Ｎ、Ｌ、　＆　Ｓｉｍａ＋ｏｎｄｓ　Ｍ、Ａ、）（１９ ８５）、Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　８４：３８１−３９１．）、各コンバ ートメントには、９５％０２１５％Ｃｏ２を室温であらかじめ吹込んだクレブス 重炭酸塩媒質を別個に潅流することができる。各コンパートメントの容積は１． ８ｍｆであり、潅流速度は２社／分であった。

くさび形組識の皮質部分を含むコンパートメントには、潅流ポンプを停止した状 態で薬物を浴に注入しうるように直接に通気した。文献法のこの変法は薬物の必 要量を最小限に抑えるために適用された。２コンパ一トメント間の電位差をＡ８ ／ＡｇＣ１電極によって連続的に記録しな。

上記ポリアミド化合物をそれらがキスカレート受容体作用薬（ＲＳ）−α−アミ ノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ ）（）クリス・ノイラミン）またはＮＭＤＡ受容体作用薬Ｎ−メチル−Ｄ−アス パルテート（シグマ）に拮抗する効力につき試験した。ポリアミン化合物は凍結 乾燥アリコートとして供給され、各実験につき、これらの１つを１０百Ｍ原液の 調製に十分な蒸留水に溶解した。　ＮＭＤＡに対する至適反応を得るなめに、Ｍ ｇ”　を媒質から除去した。これによって一般にくさび形組織にてんかん裸状態 が生じるので（ホーン、ハリソン、ターナ−およびシモンズ（Ｈｏｒｎｅ　Ａ、 Ｌ。

Ｈａｒｒｉｓｏｎ　Ｎ、Ｌ、Ｔｕｒｎｅｒ　Ｊ、Ｐ、ａｎｄ　Ｓｉｍｍｏｎｄｓ Ｍ、Ａ、）（１９８６）Ｅｕｒ、　Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　１２２：２３１− ２３８＞、この種の活動を抑えるためにテトロドトキシン（シグマ）をまず２． ５μＨの濃度で５分間添加し、その後潅流媒質に０．１μＨの濃度で含有させた 。

実験プロトコールはまず組織を潅流して定常ベースラインをの１ｍＭ原液アリコ ートを皮質コンパートメントに注入して、２．５または５μＭの濃度を得た。消 極応答がそのピークに達した時点で（通常は３分以内）、潅流を再開し、薬物を 洗い流して電位をベースラインに戻した。この操作を３または４回反復して、一 定の応答を達成した。潅流を再び停止した状態で、ポリアミンを皮質コンパート メント内へ注入し、それぞれ０．１．１または１０ｍＭの原液により１．１０ま たは１００μＭの濃度とした。２０分後に前記のように一定量のＡＭＰＡまたは ＮＭＤＡを注入し、ピーク応答後に潅流を再開した。ポリアミンを追加せずにＡ ＭＰＡまたはＮＭＤＡの反復注入を行った。対照実験においてはポリアミンを注 入しなかった。

匠ｌα仁倉１ このモノアシル化スペルミンの力価をラット脳切片モデルにおいてＮＭＤＡ−お よびＡ　Ｍ　Ｐ　Ａ−誘導性応答の拮抗薬として試験した。電気生理学的に記録 された消極応答は対照水準から下記の濃度において低下した（抑制率％）。

八ＭＰＡ　ＮＭＤＡ １０”Ｍ　Ｏ＄　２９１ １０−５１４　２２＄　３５＄ 国際調査報告 ＰＣＴ／ＧＢ　Ｅ１９１０１００４ １＊ｌｌ’ｎｌ＋、い１、。ｌｌ＋Ｉｌｌ。ｎＮｅ、−２−Ｉ際調査報告

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. １．酸付加塩の形であってもよい式Ｉの化合物Ｉ：▲数式、化学式、表等があり ます▼（式中： Ａは置換基：ヒドロキシル、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アルケニ ル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルアルキル、Ｏ−カルバメート、Ｏ−カーボネート、 Ｏ−アシルまたはハロゲンを表わし； ａは０〜５であり； ａが１以上である場合、置換基Ａは同一か、または異なり；ＢはＣ１−Ｃ６−脂 肪族炭化水素残基を表わし、これらは１個または２個以上の下記置換基：ヒドロ キシル、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４−アルキル、ア リールオキシまたはカルボアルコキシを保有してもよく、１もしくは２以上の不 飽和部位および／または１個もしくは２個以上のカルボニル基もしくはそれらの ケタール誘導体を含んでいてもよく；ｂは０または１であり； ｃ，ｄ，ｆおよびｈは同一でも異なってもよく、２，３，４，５または６であり ； ｉは０または１であり； Ｄ，ＥおよびＦは同一でも異なってもよく、水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル またはシクロアルキルであり、そしてＧおよびＪは同一でも異なってもよく、水 素原子、アルキルもしくはシクロアルキルを表わすか、またはＧおよびＪはそれ らが結合している窒素原子と一緒に飽和複素環系を表わす）。
2. ２．Ａがヒドロキシルを表わす、請求の範囲第１項に記載の化合物。
3. ３．Ａがベンゼン環の４−位に保有される置換基を表わす、請求の範囲第１項ま たは第２項に記載の化合物。
4. ４．Ａが１または２を表わす、請求の範囲第１項ないし第３項のいずれかに記載 の化合物。
5. ５．Ｂが基−ＣＨ２−，−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表わす、請 求の範囲第１項ないし第４項のいずれかに記載の化合物。
6. ６．置換基Ｄ，ＥおよびＦが水素原子を表わす、請求の範囲第１項ないし第５項 のいずれかに記載の化合物。
7. ７．ｉがゼロである、請求の範囲第１項ないし第６項のいずれかに記載の化合物 。
8. ８．ｃ，ｄおよびｆがそれぞれ３，４および３を表わすか、またはそれぞれ３で ある、請求の範囲第１項ないし第７項のいずれかに記載の化合物。
9. ９．ＧおよびＪがそれぞれ水素原子を表わす、請求の範囲第１項ないし第８項の いずれかに記載の化合物。
10. １０．いずれかの実施例に記載の式Ｉの化合物。
11. １１．次式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼
12. １２．式ＩＩの酸またはそれらのエステル化可能な誘導体ＩＩ▲数式、化学式、 表等があります▼を式ＩＩＩのアミンまたはそれらの酸付加塩ＩＩＩ　ＮＨ２（ ＣＨ２）ｃＮ（Ｄ）（ＣＨ２）ｄＮ（Ｅ）（ＣＨ２）ｆ［Ｎ（Ｆ）（ＣＨ２）ｈ ］；ＮＧＪと反応させることよりなる、式Ｉの化合物の製法。
13. １３．式Ｉの化合物および薬剤学的に受容しうる希釈剤またはキャリヤーからな る、精神病、老人性痴呆、虚血、発作、低酸素症、動脈瘤、てんかん、パーキン ソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、関連の症候群、または神経障 害の処置に用いる組成物。
14. １４．障害の症候群を軽減、除去または予防するのに有効な量の式Ｉの化合物を 患者に投与することよりなる、脳障害、老人性痴呆、虚血、発作、低酸素症、動 脈瘤、てんかん、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、関 連の症候群、または神経障害を伴う患者の処置法。
15. １５．療法に使用される前記式Ｉの化合物。