JPH03501612A - ２、２‐二置換グリセロールおよびグリセロール類似化合物、組成物および使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ２２−二重　グリセロールおよびグリセロール　ｍ、香　および　゛ 本発明は２，２−二置換グリセロールおよびグリセロール類似化合物、そのよう な化合物を含む組成物およびそのような化合物の使用方法に関する。

種々の報告に関連する化合物が記載されている。例えば、５ＣＲＩＰ　ＰＡＦ　 ＲＥＰＯＲＴ、　ＰＪＢ出版、　１９８６年および展　ｈｈ　傾（≧、２０巻（ １９８５）　２０章ｐｐ１９３−２０２には様々な研究者により合成された多数 の関連化合物が記載されている。Ｊ、Ｍｅｄ、ＣＩ＋ｅｍ、２９巻、１０号、　 ｐｐ１８１２から１８１４　（１９８６）およびム　切上ｉｄ　Ｒｅｓ、。

２８巻、　Ｉ）Ｐ２Ｓ５から７３８（１９８７）には関連するＰＡＦ類似体が記 載されている。同様に、氏１且影」ニー柚ユ」）ユ盟」−１２巻（１）、　Ｒ１ ４（１９８７）にはここに記載および特許請求された化合物に関連して、種々の 研究者により合成された多数の関連化合物が記載されている。

光里少貞整 ここに記載され特許請求される発明は式Ｉで表わされる化合物またはその医薬と して適当な塩または溶媒和物を包含する。

Ｒ１は６から２２の炭素原子を含むアルキルまたは−Ｃ（０）−Ｄであり、式中 −りはＮＲ’Ｒ６であり、式中 Ｒ５は水素、χの炭素原子を含むアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ アルキル、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり； Ｒ６はｙの炭素原子を含むアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキ ル、アリールアルキルであり、少くともＲ５またはＲ６の一つがアルキルの場合 はＸおよびｙの合計が１から２２の整数であるようにするか、またはＲ５および Ｒ６はそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成 するようにし、それはアルキルまたはアリールアルキルで置換されてもよい； Ｒ２は低級アルキル、トリフルオロメチル、アラルキルまたはアリールであり； Ｒ３はＴ−Ｕ−Ｖであり、式中 Ｔは一〇ＰＯ３−，０−Ｃ（０）−０−、−０−、−Ｓ−、−ＮＲ”−、−ＮＲ ”５Ｏｚ−１−０−Ｃ（０）−ＮＲ”−または−ＮＲ”−Ｃ（０）−０−（式中 Ｒ１はＨ１低級アルキル、またはアシルである）を表わし； Ｕは−（ＣＨｚ）−（式中ｅは２から１０の整数である）または３である）であ り、および Ｖは−Ａ−Ｂであり、式中 Ａはυおよび８間の直接結合、−０−、−３−、−０−（ＣＨ２）、、−（式中 ｎは１．２または３である）　、−０−Ｃ（０）−または−ＮＣＲ’″）−（式 中Ｒ１は前に定義したとおり）であり、Ｂはアルキル、置換アルキル、ヘテロア ルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキ ル、了り−ル、ヘテロアリール、置換へテロアリールまたは−Ｃ−Ｎ（ＲＣ）ｚ 〔式中Ｗは○、ＳまたはＮＲ’　（式中Ｒ１はＨ２低級アルキルまたはＣＮであ る）であり、各々のＲ’は独立してＨまたは低級アルキルである〕であり、−Ａ 、　−Ｂ基に少くとも１つの窒素原子を含むようにし、および Ｒ４は−Ｘ−ＣｂＨｔｂ−＋　Ｃ式中すは１から６の整数であり、Ｘはメチレン 、ｏ、　５（０）ｃ　（式中Ｃは０．　１または２である）または−ＮＣＲ’″ ）−（式中Ｒ１は前に定義したとおり）である〕を表わす。

但し、Ｒ１がアルキルの場合Ｔは−ｏｐｏ、ではありえない。

本発明に含まれる好適な化合物は、Ｒ１が−Ｃ（０）−Ｄ（式中りはＮＲ’Ｒｈ であり、Ｒ５およびＲｈとして好適なものはアルキルである。

最も好適にはＲＳおよびＲ６の１つがメチルであり、他の基は６から１９の炭素 原子（最も好適には１０から１８の炭素原子）を含むアルキルである。

好適な価値のＲ”　Ｃ式中Ｒ２は低級アルキル、より好適にば１から３の炭素原 子を含む低級アルキル、最も好適には１または２の炭素原子を含む低級アルキル である）を含むものも本発明の好適な化合物に含まれる。

本発明の好適な化合物には、好適なＴ〔それには〜Ｏ−，−０−Ｃ（０）−０− 、−０−Ｃ（０）−ＮＲ”−および−ＮＲ”Ｃ（０）−０−（式中Ｒ１は好適に はＨまたはアシルで最も好適にはＨである）が含まれる〕を持つ化合物もまた含 まれる。より好適なＴは一〇−，−０−Ｃ（０）−Ｎｉ＋”および−ＮＲ”−Ｃ （０）−０−であり、最も好適なＴは−０−である。

Ｕとして好適なものに−（ＣＨ２）−が含まれ特に式中のｅは４゜５．６または ７の整数である。Ｕとして好適な別のものは−（Ｃ）ｌｚ）ｒ−フェニル−（Ｃ Ｈｚ）ｆ−（式中ｆは前に定義したとおり）である。

■として好適なものは、ＡがＵおよびＢ間の直接結合であり、Ｂがへテロアリー ルまたは置換へテロアリールであり、およびＡがＵおよびＢ間の直接結合であり 、Ｂがへテロシクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり、およびＡが−０ −であり、Ｂがへテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるものである。

好適すＲ’４ｍはＸが０または５（０）ｚテありＣｂＨｚｂ＊＋中の１つが１で ある化合物が含まれる。

構造式Ｉにより表わされる化合物の好適な塩もまた包含され、環状および非環式 の四級アンモニウム塩が含まれ、好適な環状化合物は四級窒素を含む環を持つ四 級アンモニウム化合物であり、好適な非環式化合物は低級アルキル置換基で四級 化された四級アンモニウム化合物である。

本発明の化合物の大多数は少くとも１つの不斎炭素原子を含んでいる。本発明は 異った立体異性体の２つまたはそれ以上の混合物同様に弐ｌの化合物のすべての 個々の立体異性体にわたっている。

本発明はさらに、医薬として適当な担体と組合わされた構造式Ｉにより表わされ る化合物からなる医薬組成物も包含する。

本発明はさらに、哺乳類におけるアレルギーの処置法も包含し、前記哺乳類に構 造式１により表わされる化合物の抗アレルギー有効量を投与することを特徴とす る。

本発明は哺乳類における炎症の処置法も包含し、前記哺乳類に、構造式Ｉにより 表わされる化合物の抗炎症有効量を投与することを特徴とする。

本発明の他の態様はアレルギーまたは炎症の処置に有用な医薬組成物の調製のた めの式Ｉの化合物の使用を含んでいる。本発明のさらに別の態様は式Ｉの化合物 を医薬として適当な担体と混合することによる医薬組成物の製造方法を含んでい る。

ここに記載され特許請求される本発明の範囲内に含まれる好適な化学種が以下に 示される（式中Ｘ−はＣ！−またはＣＨ，ＳＯ□−のごとき負に荷電したイオン を表わす）：ＯＣＨｓ　ＯＣＨｓ ＩＩ　Ｉ　ＩＩ　Ｉ ■ 本明細書では、特に示さない限り、以下に定義されるごとく次の術語を使用する ： アルキル−１から２０の炭素原子（好適には１から１８の炭素原子）を含む直鎖 または分校炭素鎖を表わす；低級アルキル−１から６の炭素原子を含む直鎖また は分校炭素鎖を表わす； メチレン−二価の基−ＣＨ２−を表わす；シクロアルキル−３から８の炭素原子 の飽和炭素環を表わす；ヘテロシクロアルキル−３から７の原子（好適には２か ら６の炭素原子およびｌから３の一〇−、−Ｓ−または−Ｎ−から選択されるヘ テロ基）を含む飽和環を表わし；好適なヘテロシクロアルキル基としてはモルホ リノ、ピロリジニル、チアゾリジニルおよびチアシリジニウムが挙げられる。

ヘテロアルキル−１から１０の炭素原子および少くとも１つの−Ｏ−、−Ｓ−ま たは−Ｎ−から選択されるヘテロ基を含む飽和■ 分枝または非分枝鎖を表わす； アジルー−アルキル−Ｃ（０）−または−シクロアルキルーＣ（０）−（式中ア ルキルおよびシクロアルキルは前に定義したとおり）基を表わす； アリール−少くとも１つの芳香環を持つ６から１４の炭素原子を含む炭素環基を 表わす（例えばフェニル）；アラルキル−１から６の炭素原子を含む飽和分枝お よび非分枝鎖および１つまたはそれ以上のフェニル置換基（例えはベンジル）； ヘテロアリール−１から４のへテロ原子を含む５または６員の芳香環を表わし； 好適なヘテロアリールとして、チアゾリル。

チアゾリウム、イミダゾリル、イミダゾリウム、ピリジニル。

ピリジニウムおよびチアゾリルが挙げられる；ハロークロロ、ブロモまたはフル オロを意味する；置換アリールおよびヘテロアリール−前に定義されているアリ ールおよびヘテロアリールで各々の置換可能炭素原子は１つまたはそれ以上のハ ロ、アルキル、　＝ＮＲ”、Ｎ（Ｒ’）２．　ＳＲ″′。

−ＯＲ”または−ＣＯ２Ｒ”　（式中Ｒ”は前に定義したとおり）による置換が 可能な点として意図されており、各々の置換可能へテロ原子はアルキル、　ＮＣ Ｒ”）ｚ、ＳＲ”、−ＯＲ’または−ＣＣｈｌ？”（式中Ｒ’は前に定義したと おり）による置換が可能な点として意図されている； 置換へテロシクロアルキル−前に定義されたヘテロシクロアルキルで、各々の置 換可能へテロ原子または炭素原子は１つまたはそれ以上（７）　７　ルキ／Ｌ／ −ＮＲ”、　−Ｎ（Ｒ”）、、　−ＳＲ”、−ＯＲ”または−ＣＯ，Ｒ”　（式 中Ｒ１は前に定義したとおり）による置換が可能な点である。置換へテロシクロ アルキルはまた非芳香族四級アンモニウム化合物も含んでいる； 置換アルキルおよび置換ヘテロアルキル−アルキルおよびヘテロアルキルは前に 定義したとおりであり、各々の炭素原子はハ１：ｌ、　−Ｎ（Ｒ”）２１−ＯＲ ’　、−ＣＯＺＲ”または−Ｎ　ＣＲ”）　３　（式中Ｒ”は前に定義したとお り）から成る群より選択される１つまたはそれ以上の置換基の結合の可能な点で あり、および各々の置換可能へテロ原子は−ＮＣＲ”）２．−ＯＲ”　、または −ＣＯ２Ｒ”　ニよる置換の可能な点として意図されている。

発９Ｆ８Ｌ咀 本発明のある種の化合物は異性体形として存在してもよい。

本発明は純粋形およびラセミ体混合物を含む混合物の両方のすべてのそのような 異性体を考えている。

式Ｉの本発明の化合物は水和形を含む溶媒和形（例えば２水和物）同様に非溶媒 和形として存在できる。一般に、水、エタノールおよびその類似物のごとき医薬 として適当な溶媒による溶媒和形は本発明の目的には非溶媒和形と同等である。

本発明のある種の化合物は酸性である、例えばこれらの化合物はカルボキシルま たはフェノール性水酸基を持っている。これらの化合物は医薬として適当な塩を 形成してもよい。そのような塩の例はナトリウム、カリウム、カルシウム、アル ミニウム、金、銅および銀塩である。アンモニア、アルキルアミン。

ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよび類似物のごとき医薬と して適当なアミンと形成された塩も考えられる。

本発明のある種の塩基性化合物は医薬として適当な塩である、例えば酸付加塩お よび四級アンモニウム塩。例えば、チアゾリジニル窒素原子は強酸と酸付加塩を 形成してもよい。塩形成のために適した酸の例は塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、ク エン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、ア スコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸および当業者にはよく知られてい る他の鉱酸およびカルボン酸である。

塩は遊離塩基形を十分量の所望の酸と接触させて塩を生成させる常法により製造 される。遊離塩基形は塩を水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアおよび 炭酸水素すＩ・リウムの若水溶液のごとき適当な希釈塩基水溶液で処理して再生 されるであろう。

四級アンモニウム塩は典型的には弐Ｉの化合物中の三級アミン基とヨウ化アルキ ルその他のごとき適当な脱離基を含む化合物と反応させて製造される。

例えば、Ｒ３の定義においてＢが置換ヘテロアルキル、置換へテロシクロアルキ ルまたは置換へテロアリールであれば、Ｂは四級窒素を含んでもよい。前に定義 したごとく、芳香環窒素原子を持つ本発明の化合物はまた、芳香環窒素原子で四 級アンモニウム塩を形成してもよい、■の定義においてＡが一〇−または−Ｓ− であり、Ｂがヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置 換へテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換へテロアリールの場合、Ｂ 基内のへテロ原子はＡ基との結合する場所以外の任意の位置に位置している。

遊離塩基形はその各々の塩形と極性溶媒への溶解度のごときある種の物理的性質 は異っているが、本発明の目的のためには塩はその各りの遊離塩基形と等価であ る。

すべてのそのような酸、塩基および四級塩は本発明の範囲に含まれる医薬として 適当な塩であることを意味し、すべての酸および塩基塩は本発明の目的には対応 する化合物の遊離形と等価と考えられる。

本発明の化合物は以下の過程により製造される：（Ａ）式 の化合物を式 Ｌ２Ａ　Ｂ　ｌｘ の化合物と反応させる（式中、Ｒ’、　Ｒ２，Ｒ’、　Ｔ、　Ｕ、　ＡおよびＢ は前に定義したとおりであり、ＬｌおよびＬ２は脱離基である）；（Ｂ）基Ｂ上 に正荷電を持ち、Ａかりおよび８間の直接結合である式Ｉの化合物を製造するた め、式ｉ、の化合物を式Ｂ　！、ｌ の化合物と反応させる（式中Ｂは結合を除いて前に定義したＢ基と同一である遊 離化合物であり）； （Ｃ）Ｔが−ＯＣＯ□−である式Ｉの化合物を製造する為、式ｃＨｚ−ＱＣ（０ ）−Ｌ’ （式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４およびＬｌは前に定義したとおり）の化合物を式 ％式％ （式中、Ｌ２は脱離基であり、Ｕおよび■は前に定義したとおり）の化合物と反 応させる； （Ｄ）Ｒ’がＣ（０）ＮＲ５Ｒｈ（式中Ｒ５はＨであり、Ｒ６はアルキルである ） である式■の化合物を製造するためには、式Ｃｌ１−ＱＣ（０）Ｎｌ２ の化合物をアルキル化する； 上記の過程においては、どの官能基ももし必要ならまたは所望するなら保護され 、もし必要ならまたは所望するなら１つまたはそれ以上の下記の工程に従う； （ａ）　１つまたはそれ以上の保護基を除去する、（ｂ）　式Ｉの化合物を式■ の異った化合物に変換する、（Ｃ）　そのようにして生成された化合物を塩また は溶媒和物に変換する、 （ｄ）　そのようにして生成された化合物を双性イオンに変換する。

上記の過程は典型的には不活性溶媒の存在下、溶媒の沸点を越えない温度で実施 される。典型的な脱離基Ｌ１は一０５Ｏ２ＣＨ３゜−Ｂｒ、−１および−Ｃ１で ある。典型的な脱Ｍ基１，２は−Ｈ，および金属イオンである。もちろん多くの 他の脱離基でも十分であろう。

中間体ｊｌｌ　１２，１３＋　１４＋　Ｉｓおよびｉ、は既知であるかまたは以 下の反応スキームおよび製造例に従って合成されるであろう。

下記の化合物■および■は通常の出発物質であるかまたは常法を用いて製造され るであろう。

化合物Ｈにおいて、および反応スキームを通してＲ２はアルキル、トリフルオロ メチル、アリールまたはアラルキルである。

化合物■においてＲ２がアリールの場合、前記化合物は特にＲ２がフェニルであ る５ｅａｒｌｅｓ　らの、ム　ｏＬＥＬ、Ｃｈｅｍ、　２４巻、　ｐ１８３９（ １９６０）を考慮して、常法により製造されるであろう。５ｅａｒｌｅの教えは ここに引例として含まれている。

化合物■においては前に定義したごと＜Ｒ’は６から２２の炭素原子を含むアル キルである。

■　■　■ 上記式■により表わされているごとく構造式ＩについてはＲ′に反応スキームを 通して、構造式■中のＲ５が水素を表わす場合Ｒ５はＨで示される。Ｒ５がＨ以 外の意味の場合、それはＲ５のごとく示される。一般的過程記述を通して使用さ れるＬは脱離基を示し、一般的過程記述を通してＰは任意の適当な保護基を示し ている。

■ ■ Ｈ２ＯＨ 化合物■は例えばエーテル性塩酸またはもしくは触媒水素添加により脱保護され るであろう。

式Ｉ中のＲ１がアルキルである本発明の化合物を作る為には化合物■との反応に おいてイソシアナートの代わりにＲ’−Ｌ（式中りは例えばＩ、　Ｂｒ、　ＣＩ 、トシラートメジラート等である）に置換する。化合物■をＮａＨのごとき強塩 基で処理してアルコキシドを生成させるとその後、Ｒ’−Ｌとの反応が起こる。

Ｖａ ３−エーテル置換基を含む本発明の化合物（Ｒ３の定義においてＴが一〇−であ る）の製造には以下の反応が利用されよう。

Ｃ）１２０Ｒ’ Ｉ Ｘ■ Ｘ■ 化合物Ｘ■を化合物Ｘ■へ変換する場合はメジラード脱離基を置換するため適当 な核試薬で処理する。反応は溶媒なしでまたは不活性溶媒の存在下実施され、そ のような溶媒の１つの例はジメチルホルムアミド（“ＤＭＦ”）である：上記化 合物Ｘ■と一級または二級アミンを反応させた場合は化合物Ｘ■において各々二 級および三級アミンが生成される。

四級アンモニウム化合物を製造するには典型的には化合物ＸＨに三級アミンを反 応させる。もしくは化合物Ｘ■を一級または二級アミンと反応させ、得られる二 級または三級アミンを適当な試薬と反応させ四級化合物が生成される。

Ｒ３がリン酸基を含む本発明の化合物を製造するには〔即ち、下記の一般的反応 系列が利用されるであろう。

ＴＶ Ｘ■ ＶＩ Ｉ ＣＨ Ｘ■ −Ａ−Ｂ部分の塩基性に依存して、化合物Ｘ■のリン酸基はその水素を−Ａ−Ｂ 部分へ移動させ負に荷電するようになり、それにより双性イオン化合物Ｘ■を形 成する。本化合物の双性イオン形も弐Ｉの範囲内であり本発明の一部として包含 されている。

グリセロール骨格内の番号２の炭素原子がジアルキル置換されている式Ｉの化合 物の製造には以下の一般的反応スキームが利用されるであろう。反応スキームに おいて、Ｒ４は典型的にはメチルまたはエチルであるが、他の適当な基も置換で きる。Ｒ２およびＲ４は同じでもまたは異っていてもよい。

ジエステルＸＸＩは炭素原子２上のＲ２およびＲ４に影響することなく対応する ジオールへ還元されるであろう。

ＸＸＩ［ｌ　ＸＸＩＶ 炭素原子３上の酸素を保護した後、グリセロール骨格炭素原子１に結合されてい る側鎖中のカルバメイト窒素は％　ＲＳで置換され、（式中Ｒ５は水素以外）、 および３−水酸基の置換基は脱保護を受ける。

化合物ＸＸＶのリン酸化は化合物Ｘに関して記載したごと〈実施されるであろう 。もしくは、化合ＴＪｊｙＪｘに関して前に記載されたごとく炭素原子３の水酸 基ヘアルキル側鎖−（ＣＨ，）。−が結合され、エーテルを形成してもよい。

シリル保護基は常法により除去され、得られるヒドロキシアＸＸ■ ＸＸ■ メシル化化合物ＸＸ■は容易にＨ−Ａ　−ＢまたはＡ−Ｂと反応し、式Ｉの範囲 に含まれる化合物を生成する。

Ｒ４がチオエーテルを含む本発明の化合物を作るには、化合物ＸＸＸを塩基およ び１−アルキルチオスルホニル−４−メチルベンゼンで処理して下記の化合物Ｘ ＸＸ　Ｉを生成させる。

ＸＸＸ　ＸＸＸ　１ 化合物ＸＸＸ　Ｉは続いて位置１および３が還元されて対応する１、３−ジオー ルを生成する。

ｘｘ　ｎ 化合物ｘｘｘｎは不活性雰囲気下、必要に応じ適当に加熱して、適当なアルキル イソシアナートで処理してもよい。保護、Ｎ−アルキル化および脱保護工程を適 切に実施する。

ｘｘｘｍ ＸＸＸＩＶ Ｒ２−Ｃ５ＣＪｚｂ＋＋ ＣＨｚＯＳｉ（ＣＨ３）ｚＣ（ＣＨ３：ｈＸＸＶＩ ３−ヒドロキシ化合物ＸＸＸ■は保護アルキル鎖試薬を用いてアルキル化されて 化合物ＸＸＸ■を生成し、次に脱保護される。

ＣＨ２０（ＣＨ２）＝−０−Ｐ ＸＸＸ■ 化合物ＸＸＸ■はメシル化を受け、それにより化合物ＸＸＸ■が作られ、続いて メシル化物は適当なＨ−Ａ−ＢまたはＡ−Ｂで置換され弐Ｉの化合物が生成され る。

グリセロール骨格の２の位置がスルホキシドまたはスルホンで置換されている式 ■の化合物の製造では、チオエーテル化合物ＸＸＸ■が、各々等モルまたは過剰 量のメタクロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）を用いてスルホキシドまたはスルホ ンへ酸化を受けるであるろう。

ＸＸＸＩＸ　ＸＬＩ メシル化保護基の置換は前記のごと〈実施されるであろう。

Ｒ３の定義においてＴが−ＮＲ”−Ｓｏ、−を表わす式Ｉの本発明の化合物の製 造のためには、−ｉ的反応スキームに対し、下記の改良がほどこされる。

ＬＶ の範囲の化合物を製造するには、以下の反応系列が利用されるであろう。ジオー ル化合物ＬｌｌはＩ・リフェニルホスフィン存在下四塩化炭素でモノブロム化さ れ、残りの水酸基機能はシリル化により保護される。

ｌｌｌ 化合物Ｌｌｌｌは３−水酸基を含む中間体化合物を保護し、前記中間体の３位を アルキル化する反応に利用されるであろう。

ＩＶ Ｌν ＶＩ ＬνＩｆ Ｒ３の定義においてＴがカルボン酸部分；　−０ＣＯ，−を表わす本発明の化合 物を製造するには、適切なアルコールを最初に強塩基で処理してアニオンを生成 させ、次にトリクロロメチル　クロロホルマートで処理して化合物ＬＶＩＩｉを 得る。

化合物ＬＶＩＩＩは続イテＶ−Ｕ−０−Ｎａ”で処理して化合物ＬＩＸを得る。

ＩＸ 前記の反応において適切な一級または二級アミンに置き換えると、カルバメート （Ｔ・−ＱＣ（０）　ＮＲ”−）が製造されるであろう。

ＩＸ 逆のカルバメ−１・を製造するには、下記の中間体化合物がトリクロロメチル　 りロロホルマートで処理され、中間体生成物ＬＸがシー１ｌ−０−Ｎａ”で処理 される。

ＬＸＩ 化合物Ｌ　Ｉ　ＸおよびＬＸＩ　は、ＮａＨのごとき適当な塩基で処理し続いて ＣＩ（３１およびＣＨ：＋Ｃ（０）ＣＩのごとき適当なアルキル化またはアシル 化剤で処理するとカルバメート窒素上で各々アルキル化またはアシル化される。

■がＡ−Ｂであり、Ａがチオエーテルを表わす本発明の化合物を製造するには適 当なメルカプト化合物を強塩基で処理して硫黄アニオンを生成させる。硫黄アニ オンは化合物Ｘ１ｌＯごときメシル化化合物と反応させてメジラード置換を起こ させる。

ＣＨ，・０−　（ＣＨＩ）−Ｓ−Ｂ ＸＩＩ 同様にしてエステル（Ａ＝−０−Ｃ（０）−）およびアルキルエーテル（Ａ・− ｏ−（ｃｏｚ）　、−）が製造されるであろう。

ｌ　ＩＩ ＣＨｚ−０−（ＣＨ２）。−０−Ｃ−ＢＸＩＶ 本発明のある種の化合物はエンドおよびエキソ窒素を含む出発物質から製造され る。それ故発明の最終生成物はエキソまたはエンド窒素結合を含んでいるであろ う。ここで使用される゛′エキソ”とは窒素置換基を示し、一方°“エンド゛と は環内に含まれる窒素を示す。

Ｂが置換ヘテロアルキルを表わす本発明の化合物を製造するためにはメシル体化 合物Ｘｌｌを所望の置換基を持つ置換ヘテロアルキル（必要なら保護されている であろう）で処理する。保護基が存在するなら、後で切断されて本発明の化合物 を与える。

もしＢがアミノ基を含むヘテロシクロアルキルを表わすならば、Ａが直接結合で ある化合物は前記のごとくしてメシル化中間体から製造される。

もしＢが置換へテロシクロアルキルを表わすならば（置換基は保護を必要とする かもしれないし、しないかもしれない）メシル化中間体を置換するのにＢの保護 形が使用される。化合物は続いて脱保護され本発明の化合物が生成する。

には、メシル化中間体Ｘｌｌがシアノ化合物で置換され、続いて酸存在下アルコ ールで処理してイミノエステルを生成させ、次に一級または二級アミンで処理さ れる。

Ｃ）１．ＯＲ’ Ｘｌｌ　＋Ｃ）ＣＮ　−→Ｒ２−ｃ−Ｒ４ＣＨｚ−０−（ＣＨｚ）　−−ＣＮ 本発明の化合物は血小板活性化因子（“ＰＡＦ”）拮抗活性を持っている。例え ばＰＡＦは血小板凝集、平滑筋収縮（特に肺組織）血管透過性および好中球活性 化のごとき過程の開始に重要である。最近ＰＡＦが気道過反応性の隠れた因子で あることを示唆する証拠が出されている。それ故本発明の化合物はＰＡＦが疾病 または障害の因子であるものに有用である。これには喘息、成人呼吸困窮症候群 じん麻疹のごときアレルギー性疾患および慢性関節リュウマチおよび骨関節炎の ごとき炎症性疾患が含まれる。

これらの化合物のＰＡＦ拮抗性は以下に記載する標準薬理学試験法を使用して示 されるであろう。これらの試験法はＰＡＦ拮抗活性を決定し、ＰＡＦの生物学効 果を中和するための前記化合物の有用性を評価するのに使用される標準試験であ る。試験管内検定は単純なスクリーニング試験であるが、一方生体内試験はここ に記載した化合物のり３床的使用をまねている。

ハＬ持丘検定− Ａｍ１罎６１ケｌ定： ハ　’−’　（ＰＰＰ）の！健康男子提供者から集められたヒト血液（５０Ｊｄ ）にクエン酸ナトリウム（３，８χ）およびデキストロース（２χ）を含む抗凝 固剤溶液（５ｍｆｌ　）を加える。血液は１１０　Ｘｇで１５分間遠心分離され 上澄液（ＰＰＰ）を注意してポリプロピレンチューブへ移す。血小板減少血清（ ＰＰＰ）はＰＰＰを１２、０００　Ｘ　ｇで２分間遠心分離することにより（ベ ックマン、マイクロフユージＢ）調製された。ＰＰＰは血液を採血してから３時 間以内に使用した。

皿土板藍集検定：　ＰＡＦのごとき凝集剤がＰＰＰへ添加される場合、血小板は 凝集する。凝集計はＰＰＰを通過する光透過を測定し、ＰＰＰと比較することに より凝集を定量化する。凝集検定はデユアルーチャンネル凝集計（モデル４４０ 、クロノ−ログ　コーポレーション、ハーバ−タウン、ＰＡ）を使用して実施さ れた。凝集計キュベツト中のＰＰＰ　（０，４５ｄ）は連続的に攪拌された（３ ７°Ｃ）。

試験化合物の溶液または媒質がＰＰＰに添加され、２分間インキュベートした後 、１Ｏ−１５ｐｌのＰＡＦ溶液を１−５Ｘ１Ｇ″″″Ｍの最終濃度が達成される ように添加する。光透過が最大に達するまで（通常２分）インキュベーションを 続ける。阻害の値は化合物の不在および存在下で得られた最大凝集を比較するこ とにより計算された。各々の実験において、アルブラシラムのごとき標準ＰＡＦ 拮抗剤が陽性内部標準として使用された。阻害濃度（ＩＣ５゜）は５０％の凝集 が阻害されるマイクロモルでの化合物の濃度であり、ＰＲＰの各々の試料を通過 する光透過をＰＰＰと比較して測定された。試験結果は下記の表Ａに示しである 。

ＰＡＦは哺乳類において気管支狭窄側としても知られている。

ＰＡＦ拮抗性はモルモットのＰＡＦ−誘導気管支狭窄に対する本発明の化合物に よる阻害を測定することにより生体内で評価できる。

ｉ四］ットにおしるｐＡｐ−ｉｎ　＃　Ｐ′旦−生止血檎定 非怒作モルモットを一夜断食させ、次の’ｆＪＡ　０　、９　ｍｌ　／　ｋｇ　 ｉ　、　ｐ　、のシアルウレタン（０，１ｇ／ｍのジアリバルビッール酸、０． ４ｇ／ｍ（７）エチルウレアおよび０．４ｇ／−のウレタン）で麻酔する。気管 にカニユーレを入れ、バーバードげっ歯動動用呼吸器を用い５５ストロ一ク／分 で動物に通気する。気管カニユーレへの側腕をバーバード圧力変換器に連結し、 気管内圧力を連続的に測定し、それはバーバードポリグラフで記録する。化合物 の投与のために頚静脈にカニユーレを挿入する。動物にＰＡＦ　（０，４ｘ／Ｉ ＜ｇｏ、２５％ＢＳＡを含む等張塩溶液）を静脈を通して投与し、投与後５分以 内に起こる膨張圧のピーク増加を記録する。試験化合物は経口で（０，４χメチ ルセルロース媒質に懸濁してＰＡＰに先立って２時間前に）または静脈内（ジメ チルスルホキシド溶液としてＰＡＦに先立って１０分前に）の両方で投与される 。

前記表Ａ中のデータかられかるように、式■の化合物はアレルギーおよび炎症の 処置に有用である、効果的なＰＡＦ拮抗剤である。アＩ／ルギーおよび炎症の処 置方法は本明細書に記載されている本発明の一部である。

アレルギーの処置に使用する場合、本化合物は１日当り約ｏ、ｏｏｉ■／ｋｇか ら約１００■／聴の範囲の量で単一または多日用量として投与の通常経路により 投与されるであろう。

同様に、炎症の処置に使用する場合、本化合物は１日当り約０．００１■／ｋｇ から約１００■／ｋｇの範囲の量で単一または多日用量として投与の通常経路に より投与されるであろう。

本発明の化合物を含む医薬組成物の製剤のためには、固体または液体の両方が不 活性な医薬として適当な担体でありうる。

固体の形の製剤としては粉剤、錠剤、分散可能な顆粒、カプセル、薬用オブラー トおよび座薬が挙げられる。固体担体は希釈剤、芳香剤、可溶化剤、湿潤剤、沈 澱防止剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても働く１つまたはそれ以上の物質であ ろう；それはまたカプセル形成物質でもありうる。粉剤においては、担体は細か く分割された固体であり、それは細かく分割された活性化合物との混合物である 。錠剤においては活性化合物は必要な結合性を持つ担体と適した比率で結合され 、所望の型および大きさに打錠される。粉剤および錠剤は約５から約７０パーセ ントの活性成分から成っているのであろう。適した固体担体としては炭酸マグネ シウム、ステアリン酸、マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキスト リン、でん粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメ チルセルロース　ナトリウム、低融点ワックス、ココアバターおよび類似物が挙 げられる。術語″製剤”とは活性化合物を担体として働くカプセル形成物質と処 方することも包含するつもりであり、それにより、活性成分（他の担体と伴に、 またはなしで）が担体に囲まれているカプセルが提供され、それ故それと関連し ている。同様に、薬物オブラートも含まれている。錠剤、粉剤、薬用オブラート およびカプセルは経口投与に適した固体側形として使用できる。

座薬の製剤のためには、脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバターのごとき 低融点ワックスをまず融解し、撹拌しながらその中へ活性成分を均一に分散させ る。溶融均質混合物を便利な大きさの型に注ぎ、放置して冷却しそれにより固化 させる。

液体形製剤には溶液、懸濁液および乳化液が含まれる。例として非経口注入のた めの水または水−プロピレングリコール溶液が説明されるであろう、液体製剤は また水を含んでいるであろうポリエチレングリコールおよび／またはポリプロピ レングリコールに溶液として処方できる。経口使用のために適した水性溶液は水 に活性成分を加え、および適した着色剤、芳香剤、安定化剤、甘味剤、可溶化剤 および濃化剤を必要に応じ添加して処方できる。経口使用に適した水性懸濁液は 、粘稠な物質、即ち天然または合成ゴム、レジン、メチルセルロース、カルボキ シメチルセルロースナトリウムおよび他のよく知られた懸濁剤と一緒に細かく分 割された活性成分と水中で分散させることにより作ることができる。

液体形製剤はまた鼻内投与のための溶液も含んでいるであろう。

吸入に適したエアロゾル剤には溶液および粉剤の形の固体を含んでおり、それら は不活性圧縮ガスのごとき医薬として適当な担体と組合わされているであろう。

吸入エアロゾルは耐圧容器に充填されているであろうから、吸入のために口腔内 または鼻通路内への投与に適した容量計量構造を持っているであろうし、それに より使用毎に正確な量のエアロゾルが放出される。

使用直前に経口または非経口の両方の液体形製剤に変換されることを意図した固 体形製剤も含まれている。そのような液体形には溶液、懸濁液および乳化液が挙 げられる。これらの特定の固体形製剤は最も都合良くは単−剤として提供され、 単一液体服用量単位を提供するように使用される。もしくは、液体形へ変換後に 、注射器ティースプーンまたは他の服用量測定容器で液体形製荊から前もって決 められている服用量を測定することにより多くの個々の液体服用量が得られるよ うに十分量の固体が提供されてもよい。多くの液体服用量がそのようにして調製 された場合、起こり得る分解を遅らす為に前記液体服用量の未使用部分は低温（ 即ち冷蔵庫内）で保持するのが良好である。

液体形製荊に変換するように意図された固体形製剤は活性物質に加えて、芳香剤 、着色語意、安定化剤、緩衝剤、人工および天然甘味剤、分散剤、濃化剤、可溶 化剤などを含んでいてもよい。液体形製剤の調製に利用される溶媒は水、等張水 、エタノール、グリセリン、プロピレングリコールなど（それらの混合物も同様 に）であろう。もちろん、使用される溶媒は投与経路を考慮して選択されるであ ろうが、例えば大量のエタノールを含んでいる液体製剤は非経口使用には適して いない。

本発明の化合物はまた経皮でも投与できるであろう。経皮組成Ｔｈはクリーム、 ローション、エアロゾルおよび／または乳化剤の形をとることができ、およびこ の目的のためにはこの分野ではありふれているマトリックスまたは貯蔵型の経皮 パッチに含ませることができる。

好適には、医薬製剤は単−剤の形である。そのような形においては、製剤は活性 成分の適当な量（例えば所望の目的を達成するのに有効な量）を含む単一服用量 に副分割される。単−剤は包装された製剤であろうし、包装は不連続量の製剤を 含んでいる（例えば包装された錠剤、カプセルおよび粉剤をバイアルまたはアン プル中に）。単−剤はまたカプセル、薬用オブラートまたは錠剤それ自身でもあ り得、または適当な多くのこれらの包装形でもあり得る。組成物は必要に応じ他 の治療薬を含むことができる。

製剤中の単位用量中の活性化合物の量は約０．００１■から１０００■、より好 適には約１■から１００■へ個々への適用に従って変化または二周節されるであ ろう。

用いられる実際の用量は患者の要求度および処置している状態の重度さに依存し て変動されるであろう。特定の状況に対する適量の決定はこの分野では容易であ る。一般的に、化合物の最適量未満の少ない用量で処置が開始される。その後、 その情況下で最適の効果に達成するまで少しづつ用量を増加させる。

便宜上、全日用量を分割し、１日の間にその一部を必要に応じ投与する。

本発明の化合物およびその医薬として適当な塩の投与の量および頻度は処置され ている徴候の重度さ同様に患者の年令、状態および体重のごとき因子を考慮して 担当している臨床医の判断に従って調節されるであろう。経口投与のために典型 的に推せんされる投与計画は０．２５から１００■／日（好適には１０から２０ ■／日）であり、２から４の分割量にして徴候を除くことを達成する。

リ　告　１ ジエチル−２−エチル−２−メチル　マロナートパドルで攪拌した硫酸テトラｎ −ブチルアンモニウム（１２９，８８ｇ、　０．３８３モル）およびＮａＯＨ（ ３０，６０ｇ）の８２０　（３７０ｍ）　ｍ液に２５から４０゛Ｃにて２−エチ ル−ジエチル　マロナート（７１，９ｇ　。

０．３８２モル）およびＣＨ３１（４７，７戚、　１０８．７１ｇ、　０．７６ ６モル）のＣＨｚｆＪ　ｚ　（３７０社）溶液を迅速に加える。系を攪拌し、Ｃ Ｈ２Ｃｌ２層を分離する。

ＣＨｚｌＪｚ層をロータリーエバポレーターで蒸発させると軟かい固体を得る。

固体をジエチルエーテルと攪拌し、濾過後濾液をロータリーエバポレーターにて 蒸発させると表記化合物を油状物の形で得る。油状物をジエチルエーテル（４０ Ｍ）と攪拌し、固形物を濾過し、ジエチルエーテルでよ（洗浄する。濾液を乾燥 し、ＮａｚＳＯａ上で洗い真空蒸発させる。１８時間高真空で乾燥させると表記 化合物を黄色油状物として得る。

リ　告　２ １：）」ソと二ｉ二１」塑とｎｍぺｌ二重ｌづり仁二火２２から３０’ＣにてＮ ２雰囲気下、パドルで攪拌している水素化リチウムアルミニウム（３２，７１ｇ 、　０．８６２モル）の乾燥ジエチルエーテル（１，４ｆ）懸濁液へジエチル− ２−エチル−２−メチル７０ナート（１０６，８ｇ、　０．５２８モル）のジエ チルエーテル（４０Ｍり溶液を注意して添加する。室温で２０分間攪拌し、次に Ｎ２雰囲気下３時間還流する。

激しく攪拌しなからＮ２雰囲気下２０から２５°Ｃにて４５分以上かけてＮａｚ ＳＯａ　・１０ＨｚＯ（１００ｇ）を添加する。１８時間攪拌を続けると表記化 合物が白色懸濁物として生成する。

懸濁液を濾過し、フィルターケーキをジエチルエーテルで洗浄する。濾液および 洗液を真空上蒸発させ、高真空乾燥させると表記化合物を軟いワックス様固体と して得る。

ＮａＨ（８，９２ｇ、　０．２２３モル）を３回ヘキサンで、１回ＤＭＦ　（２ ３０ｄ）で洗浄し、温度計、流加ロート、機械的攪拌器およびＮ２人口／出口を 備えた２リツトルの３頚丸底フラスコに置く。窒素雰囲気下、ジエチルメチル　 マロナート（３５，２６ｇ、　０．２０２モル）のＤＭＦ　（１０８ＩｎＲ）溶 液を約３０分以上かけて流加する。室温で３０分間攪拌し、２０から２５°Ｃに てメチルチオトシラート（４０，９３ｇ、　０．２０２モル）の乾燥ＤＭＦ　（ ６８ｍｅ　）溶液を７分以上かけて流加すると懸濁液が生成する。室温で６４時 間攪拌する。

２２から２８“ＣにてＮ、雰囲気下反応液に）１２０　（１２５ｄ）を添加する 。

反応混合物を）１２０　（１，２Ｉ！、）およびジエチルエーテル（３００ｍｆ ）へ注ぎ攪拌する。ＮａＣ１にて水層を飽和する。分離し、水層をジエチルエー テル（３Ｘ　１５０ｄ）で抽出する。エーテル層を合併し、１１．０（４ＸＩＯ ○ｄ）および食塩水（ＩＸ１８０成）で洗浄する。

Ｎａ、ＳＯ，上で乾燥し、ロータリーエバポレータで蒸発させると表記化合物を 透明な黄色油状物として得る。

！告　４ −Ｌニノｊソに土オニ≦しニス］ソどへ旦！受盆ヨユ灸多〕≧二火製造例２に記 載した反応において２−エチル化合物を製造例３の表記化合物に置き変えると表 記化合物が粘性のある透明でわずかに黄色の油状物の形で製造される。

１　浩　５ ２−メチル−２−プロペニル−Ｎ−オフ　−゛ジルカルバメート２−メチル２− プロパン−１−オール（２３，８ｇ、　０．３３１モル）、ｎ−オクタデシルイ ソシアナート（８８，７ｇ、　０．３モル）およびメチレン　クロリド（３００ ｄ）の混合物を１８時間還流する。減圧上揮発成分を除去し、残った固形分を室 温にてアセトン（２５０ｍｆ）で十分に摩砕する。濾過により表記化合物を白色 粉末として得る（ｍ、ｐ、６１．５−６２．５°Ｃ）。

ｌ　浩　６ ３−　Ｎ−オフ　−゛ジルカルバモイル−２−メチル　グー欠オスミウム酸（３ ，０ｇ、　０．０１１８モル）をも−ブチルヒドロペルオキシド（３ｄ）および ｔ−ブタノール（５９７ｍ）に溶解する。

製造例５の表記化合！！！７１（２８５ｇ、　０．７７５モル）およびｔ−ブチ ルヒドロペルオキシド（３８２ｍ１．２．７９モル）を酢酸テトラエチルアンモ ニウム・４水和物（５７，１ｇ、　０．２４７モル）と−緒にアセトン（５，７ １）に懸濁し、０°Ｃに冷却する。約１ｏ分間かけてオスミウム溶液を添加する 。水浴中で２暁闇攪拌し、続いて室温にて４８時間攪拌する。

０“Ｃに冷却し、ＮａＨＳＯ３の水溶液（４，４１１に７９４ｇ）を流加し、そ の間温度を０°Ｃから５°Ｃに保つ。

褐色の沈澱を濾過し、沈殿を水で洗浄し、Ｃ１ｌ□ＣＺ　２　（６，０８Ｌ）　 ／Ｃ）１３０ｔ（＜３．０４１、）に溶解し洗浄する。溶媒を除去し、残渣をジ エチルエーテル（ＩＬ）にＱｉする。濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥 させると表記化合物を白色固形物（ｍ、ｐ、８９．５−９０．５）として得る。

１　浩　７ 前記製造例５に記載された方法で２−メチル−２−プロペン−１−オールの代わ りに下記の表の第１の縦欄に示した化合物を置き換えると第２の纒欄に示された 生成物が製造される。

反応基質　生　成　物 ■１　′告　１８ 製造例６の方法において、下記の表に記載した適当な反応基質オレフィンに置換 すると第２のｍｌに示したジオールが製造される。

１１　浩　９ １−−　−アニシルジフェニル　メチル−２−メチル−３（Ｎ−オクタデシルカ ルバモイル）グリセロール製造例６の表記化合物をピリジン（４，０５Ｌ）に溶 解し、ｐ−アニシルークロロジフェニルメタン（２７７ｇ、　０．３９７モル） ヲ添加する。ＴＬＣでモニターして反応が完結するまで室温で攪拌する。

減圧下ピリジンを除去する。残渣をＣＬＣ／　ｚ（３，４Ｌ）に溶解し、Ｈ２Ｏ （２回）および飽和ＮａＣ１溶液（１，５１）で洗浄する。ＮａｚＳＯ，で乾燥 し、濾過後濾液から溶媒を留去する。

残渣をヘキサンに溶解し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン− 酢酸エチル（４：１）で溶出する。適当な分画を集め、微圧下濃縮すると表記化 合物を灰色ががった白色の固形物（６８〜７０°Ｃ）として得る。

Ｌｊ告　１０ 前記製造例９に記載した方法において、製造例６および８からの適当な２．３− ジオールに置き換えると下記に示された表中の３−保護ヒドロキシ化合物が生成 する。

制′＠１１ Ｊ−メチル−Ｎ−オフ　−゛ジルカルバモイル−２−メＮａＨを石油エーテルで 洗い、テトラヒドロフラン（“ＴＨＦ”）（５２０ｍｌ）にＮａＨを懸濁する。

上記製造例９の表記化合物をＴＨＦ（２，０７１）に溶解し、この溶液をＮａＨ 溶液へ０．５時間以上かけて一定の流れで添加する。ＴＨＦ（１，３８１）を添 加し、室温で２．５時間攪拌する。ＣＨ３Ｉ（２３９ｍ）のＴＨＦ　（６９０雌 ）溶液を満月する。室温で攪拌し、出発物質が消失するまで几Ｃ（ヘキサン−酢 酸エチル；４；１）で反応の進行をモニターする。

脱尿護工■ 反応混合物を一５°Ｃに冷却し、４５分以上かけて塩酸−エーテル液Ｃ６４８ｍ １　）を満月する。−５°Ｃで０．５時間攪拌し、前記のごとく出発原料が消失 するまでＴＬＣで反応の進行をモニターする。真空下、室温にて濃縮して残渣を 得る。残渣をＣＨ，Ｃ／２（３，５Ｌ）に溶解し、）１２０（４Ｘ　、’２．３ Ｌ）、次に飽和ＮａＣ１溶液（２，３Ｌ）で洗浄する。

Ｍｇ５Ｏａで乾燥し、濾過して洗浄し溶媒を留去すると赤ちゃけた琥珀色のシロ ップを得る。シリカゲルでクロマトグラフィーを行う。ＣＨ２Ｃｈで溶出して溶 媒先端のより極性の低い不純物を除去し、続いてヘキサン−酢酸エチル（４：１ ）およびヘキサン−酢酸エチル（２：１）で連続的に溶出する。適当な分画を室 温で濃縮すると表記化合物を赤−橙色固形物として得る。

！Ｌｊ告　１２ 製造例１１に記載されている反応においてｌ−０−（ｐ−アニシルジフェニル） メチル−２−メチル−３−（Ｎ−オクタデシルカルバモイル）グリセロールを下 記の表の縦横１に示された反応基質に置換すると下記縦横２に示された生成物が 製造される。

＋１　壱　３ ３−１ニア−（（（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕へブチ ルオキシクー２−メトキシ−２−メチルプロピル−Ｎ−メチルオクノー゛ジルカ ルバメートＣ）ｌｚＯ（ＣＨｚ）７０ｓｉ（ＣＨｘ）ｚＣ（Ｃ１ｈ）＊製造側１ １の表記化合物をＤＭＦ　（３０Ｍ）に溶解し、Ｎ２雰囲気下１８゛Ｃにて攪拌 しながら、８分以上かけてＮａＮ（ＳｉＣＣＨｚ）＊）ｚ（１１０ｍｆｔ１．０ Ｍ）のＴＨＦ溶液を添加する。１８゛Ｃにて１．５時間攪拌し、続いて１８−２ ２°ＣにてＢｒ（ＣＨｚ）ｔＯｓｉ（ＣＨｘ）ｚｃ（ＣＨａ）ａ　（３４，０ｇ １０．１１モル）のＤＭＦ溶液（１００ｍ）を添加する。室温で１時間攪拌後、 １８時間５０°Ｃに加熱する。Ｈ，Ｏ−ジエチルエーテル間に分配する。

エーテル抽出液をロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をｃＨ，ｃｌ、　 （５００ｄ）およびＮ２０（２５０ｄ）間に分配し、“乳状層”を分離する。水 層をＣＨｚＣｆｚ（２ｘ−２５０ｍ）で抽出し有機層を合併する。ＨｚＯ（２ｘ 、１５０ｍ）で洗浄し、Ｃ）１２ｃＺｚ　ＫＦ液をＮａｚＳＯ，で乾燥させ、濾 過後、微圧下濾液から溶媒を除振する。高真空乾燥により表記化合物を暗い琥珀 色の油状物として得る。

製−遣一貫−Ｈ 製造例１３において３−（Ｎ−メチル−Ｎ−オクタデシルカルバモイル）−２− メチル−２−メＩ・キシグリセロールを下記の表の第１の１１＠に示された反応 基質に置き換えると第２の縦横に示した生成物が製造される。

Ｌｊ告　１５ −７−　ヒドロキシ　ヘプチルオキシ　−２−メトキシ−メチルプロピル−Ｎ− メチルオフ　−゛ジルカルバメート製造例１３ノ表記化合物（５９，８４ｇ、最 大０．０９１　モ／ｌ／）をＴＨＦ　ｉ、、ｍ溶解する。　１５−１８°ｃにて １０分以上がけ７　（Ｃ）＋３（ＣＨｚ）３）ＪＦ　・３ＨｚＯを３つに分けて 添加する。Ｎ２雰囲気下室温にて３時間攪拌し、Ｎ２０およびジエチルエーテル 間に分配させる。反応の進行はＴＬＣによりエーテル層でモニターする。

微圧下反応混合物を濃縮し、残渣の暗色油状物をＣ１ｈＣｆｚ（３００−）に溶 解する。１（２０で洗浄しく３回）　、Ｍｇ５Ｏｓで乾燥後濾過して濾液をロー タリーエバポレーターにて１５０−２００−に濃縮する。シリカゲル上フラッシ ュクロマトグラフィーにより精製すると表記化合物を得る。

一１１′告　１６ 製造例１５において３−　（７−（（（Ｌｌ−ジメチルエチル）ジメチルシリル ］オキシ〕へブチルオキシ−２−メトキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチル オクタデシル　カルバメートを下記の表の縦横１に示された下記の反応基質に置 き換えると下記縦横２に示された生成物が製造される。

−艷一遣一利−■− ３−（７−メ　ンスルホニルゝオキシ　ヘプチルオー＋Ｘ−−メ　キシ−２−メ チルプロピル　メチルオフ　−゛シルメタンスルホニルクロリド（０，９４ｇ、 　８．２ミリモル）の乾燥へ７セン（１８ｍ）　溶液ヲ３−１ニア　−（＋ニト ロキシ）へブチルオキシ シルカルバメート（４．２６ｇ．　１７．８　ミリモル）およびトリエチルアミ ン（０．８３ｇ，　８．２　ミリモル）の攪拌ベンゼン溶液（３８ｍＦ）へ５か ら７°Ｃにて添加する。２時間後、試料容量の２倍のジエチルエーテルで希釈し 、几Ｃにより反応の進行をモニターする。

必要に応じ、更にジエチルエーテル（１５ｏ１ｎ１）で希釈し、（ＣＨ３ＧＨｚ ）Ｊ−Ｈ（Ｊを濾去し、濾液を真空上蒸発させる。高真空で乾燥し、必要に応じ フラッシュ・クロマトグラフィーにより試料を精製すると、表記化合物を粘性の あるわずかに琥珀色の油状物として得る。

制　告　１８ 実施例１７において３−　（７−　（ヒドロキシ）へブチルオキシクー２−メト キシ−２−メチルプロピル−Ｎ−メチルオクタデシルカルバメートを下記の表の 縦欄１がらの反応基質に置き換えると下記縦横２に示した生成物が製造される。

Ｌ＝３−メチル　オフ　−゛ジルカルバモイルオキシー２−メトキシ２−メチル プロピル−２−ブロモエチル　ボス　−ト２−ブｏモｘチル；ｈス＊’）　Ｏ’ Ｊ　７’　−ト（２，６０ｇ）　ヲｃＨｃ／ｚ（１０ｄ）に溶解し、３−ヒドロ キシ−２−メトキシ−２−メチルプロピル−Ｎ−メチルオクタデシルカルバメー ト（２，１６ｇ）およヒドリエチルアミン（２，７９〆）をＣＨＣｌ　３　（５ ０ｍ）に溶解した混合物へ０°Ｃにて満願する。添加完了後、放置して室温まで 暖め、室温で２４時間撹拌する。真空下蒸発させると褐色の半固体を得る。過剰 のジエチルエーテルと攪拌し、濾過する。濾液を′ａ縮すると暗褐色油状物を得 る。

１五Ｉ 前記工程１の最終生成物をＨｚＯ（１００ｍｊ）およびＴＨＦ　（１５０ｄ）と ２時間沸煮させる。反応液を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈する。エ ーテル層を分離し、水層を繰返し抽出する（３Ｘ６０ｍｆｆ）。エーテル抽出液 を合併し、Ｎａ２５Ｏａで乾燥する。

濾過し、真空下蒸発させると油状物を得る。油状物をＣ）ＩＣ１３に再溶解し、 ＮａｚＳＯａで乾燥後、濾過し、真空下蒸発させる。真空上乾燥させると表記化 合物を褐色油状物として得る。

ｌ告　２０ １−ブロモエチル−４−（１１−ジメチルエチル　ジメチルシＣ）Ｉｚ（Ｊ２　 （３００ｄ）中１−ブロモメチルー４−ヒドロキシメチルヘンゼン（２０，７５ ｇ）をジイソプロピルエチルアミン（１４，０１ｇ）と１８°Ｃにて攪拌し、ｔ −ブチルジメチルシリルクロリド（１６，３４ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２　（１００ｍ ）溶液を添加する。室温にて１．５時間攪拌し、続いてＮ２雰囲気下１９時間還 流する。ＴＬＣにより反応の進行をモニターする。

真空下３０°Ｃにて溶液を蒸発させ、残った軟い固体はヘキサン（３５０ｄ）と 攪拌する。固形物を濾過し、ヘキサンで適切に洗浄する。３５０°Ｃにて濾液お よび洗液を真空下蒸発させると表記化合物を赤みがかった油状物として粗生成物 の形で得る。

衛す　告　２１ ３−　４−（Ｌｌ−ジメチルエチル　ジメチルエチル　オキシメチルフェニルメ 　キシ　−２−メトキシ−２−メチルプロとル　Ｎ−メチルオフ　−゛ジルカル バメート）１３ 製造例１１の表記化合物の乾燥ジメチルホルムアミド（加ＭＰ”）（２４０ｔｄ ）溶液を攪拌し、Ｎ２雰囲気下ナトリウムビス（トリメチフレシリル）アミド（ ４６，５ｄ、　１．０門）のＴＨＦ　’を容液を２２から２４゛ｃにて添加する 。室温にて１．５時間攪拌する。製造例２ｏの表記化合物のＤＭＦ（２０ｄ）溶 液を２１から２３°Ｃにて添加し、室温で１時間攪拌した後５０°Ｃに加熱し、 ３時間保つ。

試料を８２０およびジエチルエーテル間に分配させ、エーテル層のＴＬＣで反応 の進行をモニターする。

反応液をロータリーエバポレーク−により濃縮し、残渣をジエチルエーテル（４ ００ｄ）中で攪拌する。３インチのカラムのセライトを通して濾過する。濾液を ロータリーエバポレーターにより蒸発させると表記化合物を琥珀色の油状物とし て得る。

↑１　告　２ ３−４−　ヒ′ロキシメチル　フェニルメ　キシ　−２−フキシー２−メチルプ ロピルーＮ−メチルオク　−゛ジルカルバ製造例２１の表記化合物（３１，８９ ｇ）をＴＨＦ　（２５０ｍ）中で攪拌し、水浴で冷却しながらテトラブチルアン モニウム　フルオリド・３Ｈ２０を迅速に加える。Ｎ２は雰囲気上室温にて２時 間攪拌を続ける。

ロークリエバポレーターにて濃縮し、８２０およびジエチルエーテル（１２０ｍ Ｒ：　１５０ｍρ）間に分配し、分離する。水層をジエチルエーテルで抽出し、 エーテル抽出物を合併し、ＮａｚＳＯａで乾燥させる。濾過し、濾液を真空上濃 縮する。真空上残渣を乾燥させて表記化合物を粘性のある油状物として粗生成物 の形で得る。

粗生成物はシリカゲル上フランシュクロマトグラフィーにより精製され、アセト ン−メチレンクロリド（１：９）で溶出する。

ｌ告　２２Ａ １−ヒドロキシ−２−メチル−２−メチルチオ−３−Ｎ−メチル−Ｎ−オフ　− ゛ジルカルバモイルプロパン実施例２２に記載した反応において３−保護アルコ ールを置き換えると表記化合物を得る。

＋１　’＠　２３ −４−　メチルスルホニル　オキシメチル　フェニルメトキシ　−２−メトキシ −２−メチルプロピル−Ｎ−メチルオ製造例２２の表記化合物および（ＣＨ３Ｃ Ｈ２）３Ｎ　（１，３５ｄ、　０．９８ｇ　）のベンゼン（５０戚）溶液を攪拌 し、１０−１２°ＣにてＣ）１３ＳＯ□Ｃ／（０，７５ｄ、　１．１１ｇ）のベ ンゼン（２０ｄ）溶液を添加する。徐ｋに室温まで暖め、２．５時間攪拌すると 表記化合物を得る。

室温で２．５時間後、反応混合物をジエチルエーテル（２００ｍｌ）で希釈し、 副生成物、　（ＣＨ３ＣＨ２）３Ｎ−ＨＣＩをセライトを通して濾去する。濾液 を蒸発させ、高真空で乾燥させると表記化合物を粘性のある油状物として粗生成 物の形で得る。

精製するには、粗生成物のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行い 、アセトン−メチレンクロリド（５：９５）Ｕ−メチルオフ−−”、ｔ　／Ｌ／ 　ｈ　ｔｂ−ハモイルオキシ−２］、ｙトキシー２−メチル−３−Ｎ−２−クロ ロエチルーエ逮−力カルポニルオキシ　プロパン 製造例１１の表記化合物とβ−クロロエチルイソシアナー１・（０，７４ｇ　、 ７ミリモル）およびピリジン（３０ｍ□Ｑ）を混合し、室温で１７時間攪拌する 。ジエチルエーテル（１００ｍＲ）を加え氷水（２ｘｌｏＯｍ）および６希ＦＩ ＣＩ　（３Ｘ１００ｉｄ）で洗浄する。

ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過後濃縮すると表記化合物の粗生成物である無色油状物 （２，６ｇ）を得る。

粗生成物をピリジン（４Ｍりに溶解し、β−クロロエチルイソシアナート（０， ５ｄ）を添加し、室温で６６時間攪拌する。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を 加え氷水Ｃ３Ｘ　１００ｄ）および６希ＨＣＩ　（２Ｘ１００ｄ）で洗浄する。

１１ｇ５ｏ、で乾燥し、濾過後濃縮すると表記化合物を無色油状物として得る。

ＣＺＣ）ｈｃ）ＩＪｃ（０）のかわりにＣｆ　（ＣＪ）　５ＮＣ（０）のごとき 異った出発原料を用いるとより長いアルキル鎖類似体が製造される。

１１゛告　２ Ｕ−メチルオフ　−゛シルカルバモイルオキシ−２−メトキシ−２−メチル−３ −Ｎ−２−ヨードエチル　アミツカ製造例２４の表記化合物（１，０ｇ）、　Ｎ ａ１（０，８ｇ）および２−ブタノン（１５ｄ）を混合し、Ｎ２雰囲気下１７時 間還流する。生じる白色固形物を濾過しジエチルエーテルで洗う。濃縮乾固する と粘性のある橙色油状物を得る。

シリカゲル上、橙色油状物のクロマトグラフィーを行い、酢酸エチル−Ｃ）１２ ｃ７２（２：　９Ｂ）で溶出すると、表記化合物を黄色油状物として得、それは 時間がたつと黄色固形物へ固化する。

−製一遺一汎一筐一 １二＋９　ニジルーＮ−メチル　カルバモイルオキシ−２−メ　キシ−２−メチ ル−３−Ｎ−２−クロロエチル−Ｎ−アセチル　アミノカルボニルオキシ−７’ 　Ｃ１／＜　７−製造例２４の表記化合物（０，８ｇ、　１．５ミリモル）をＴ ＨＦ（１０ｍｆｆ）に溶解し、Ｎ２雰囲気下アセトンおよびドライアイスで一７ ５゛Ｃに冷却し、ＬｉＮ（Ｓｉ（ＣＨ３：ｈ）ｚ　（２成）を加える。−７８゛ Ｃにて１５分間撹拌する。シリンジにてＣ）１．Ｃ（０）　ＣＩ　（０，５滅） を加え一７８°Ｃにて約２４時間攪拌する。

飽和ＮａＨＣＯｓ溶液（２０ｍ）を加え１０分間攪拌する。ジエチルエーテル（ ５Ｍ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ，（２０ｍ）　＃よびＨｚＯ（３０ｍｆ）の順 で洗浄する。

ｈｇｓｏａで乾燥し、濾過後濃縮すると表記化合物を黄色がかった油状物（１， ０ｇ）として得る。純度は酢酸エチル−ＣＨｚ（Ｊ＋：（１：４）を用いるＴＬ Ｃにてモニターする。

更に精製するには、粗生成物のシリカゲル　クロマＩ・グラフィーを行い、酢酸 エチル−ＣＨ□（Ｊｚ（１：９）で溶出する。

ＩＩ　浩　２８ １−ｎ−ヘキサデシルｔ＋＞−２−メチル−２−プロｇ７ヘキサデシル　プロミ ド（２０，９９ｇ）　、３−ヒドロキシ−２−メチル　プロペン（２０，８５ｇ ）、ＫＯＨ（１４，４ｇ）および（ＣＨ３（ＣＨ２）　３）−１ｊＴを乾燥ベン ゼン（２０Ｍ）に加えて加熱還流し、その間風船によりわずかに陽圧なアルゴン 雰囲気に反応系を保つ。ヘキサン−ジエチルエーテル（９：１）を用いてＴＬＣ により反応進行をモニターする。

反応系を冷却し、ジエチル　エーテル（７５ｄ）を加える。ＩＮ　ＨＣＺ　（２ ＸＩＯＭ）　、飽和ＮａＨＣＯ３（Ｉ　Ｘ１５０ｍ１）および食塩水（２Ｘ１０ Ｍ）で洗浄する。Ｎａ２５Ｏ，で乾燥する。

濾液を濾過し蒸留すると表記化合物をワックス様固形物（ｂ、ｐ。

１８２−１８５°Ｃ）を得る。

−１告　２８ ２−　ｎ−ヘキサデシルオキシメチル　−２−メチルオキシーン製造例２７の表 記化合物（９，４９ｇ）をＣＨｚ（Ｊｚ　（２００戚）に溶解し、ｍ−クロロ過 安息香酸（６，９０ｇ）を５分以上かけて少しずつ添加する。酢酸エチル−ヘキ サン（１：９）を使用してＴＬＣにより反応の進行をモニターする。

反応が完結したら反応液を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ２００ｍ）で洗浄し、次にｃ Ｈ，ｃｔ、溶液を１０％ＮａＨ３Ｏ３水溶液と２０分間攪拌すると、有機層中が 白色沈殿で濁る。有機層を飽和Ｎａ）ｌｃＯ３（Ｉ　Ｘ１０ｍ１り、続いてＮａ ０Ｈ（Ｉ　Ｎ、２　Ｘ２００Ｉ１１ｉりで洗浄して沈殿を除く。ＭｇＳＯ４でＣ Ｈ２Ｃｌ２を乾燥し、濾過して濾液を４縮すると表記化合物を透明な油状物とし て得る。

１１　°告　２９ ２−メチル−２−プロペニル−Ｎ−メチル−Ｎ−オフ　−゛シルＨ２ 製造例５の表記化合物（１８，０ｇ、　４９．０ミリモル）のＴＨＦ（９０紙） ？容液を攪拌し、リチウム　ビス（トリメチルシリルヘキサン溶液（ＬＭ，　５ ４ｍｆ）を２５分以上かけて滴加する。生じる黄色懸濁液を不活性雰囲気下２５ 分間攪拌し、ＣＨｓＴ（７．６７ｇ．５４．０ミリモル）のＴＨＦ（１５ｄ）溶 液を１０分以上かけて滴加する。室温で２５時間攪拌する。ＮＨ４ｆＪ水溶液（ ２，ｄ，　６）１）　、次ニＣＨ２ＣＺｔ（５Ｍ）を添加する。シリカゲルのパ ッドを通して濾過し、パッドはＣＨｚＣｔｚ（５０成）で洗浄する。

濾液および洗液を合併し、減圧上溶媒を留去すると黄色油状物が残る。残った黄 色油状物はシリカゲルにてクロマトグラフィーを行い酢酸エチル−石油エーテル の段階的濃度勾配溶出（１：２４続いて１：９）により表記化合物を油状物とし て得る。

’Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｆ３；内部Ｔ？ＩＳに対するδ値）　：５．００（ｂｒ 　ｓ，ＩＨ）、　４．９４（ｂｒ　ｓ，Ｌｆｌ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、３． ２９（ｂｒ　ｔ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）。

１、７８（ｓ．３Ｈ）、　１．１５−１．６　（複ｎ　ｍ，３２Ｈ）、　０．９ ２（ｔ，３Ｈ）。

マス　スペクトル　（電子衝撃）　：３８２［（Ｍ＋１）”　：１００χ１。

３８１［Ｍ’　；４１χ１ １告　ｌ　３Ｏ Ｎ−メチル−Ｎ−オフ　ー゛シルカルバミンゝ、製造例２８においてＯ−（ｎ− ヘキサデシルオキシ）−２−メチル−２−プロペンを製造例２９の表記化合物に 置き換え、ｍ　−クロロ過安息香酸でそこに記載されているごとくして処理する と表記化合物を無色油状物として得、それは室温で放置すると固化する。

’Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｈ）　：　４．２５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，ＩＨ）、 　３．９６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，ＬＨ）。

３、２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｎ）、　２．９０（ｓ．３）１）、　２．７ ８（ｄ，Ｊ＝５）１ｚ，ＩＨ）。

２、６８（ｄ，Ｊ＝５１（ｚ．ＬＨ）、　１．５２（ｍ，２Ｈ）、　１．３８（ ｓ，３Ｈ）、　１．２６（ｍ，３０Ｈ）、　０．８８（ｔ，３Ｈ）。

ＭＳ　■ｕＬ：　３９８［（Ｍ＋１）’　；　１００χ］，　３１０（２２％） 、　２８４（４３χ）。

青１１゛告　３１ １−ヘキサ−゛シルオキシー２ーメチルー２ーメトキシ　グＩセ製造例２８の表 記化合物のＣＨ３０Ｈ　（１５０ｍＲ）溶液を攪拌し、０°Ｃまで冷却し、ｐ− トルエンスルホン酸（２００■）を添加する。酢酸エチル−ヘキサン（１：３） を用いるＴＬＣにより反応進行をモニターする。

真空上濃縮し、ＣｌｌＣ！３　（２００ｍｆ　）を加える。ＮａＨＣＯ：＋　（ １０χ，３×５０ｍ）　、食塩水（２Ｘ５０ｍ）で洗浄し、ＭｇＳＯ．で乾燥す る。濾過して乾燥剤を除き、濾液を濃縮すると表記化合物を粗生成物の形で得る 。酢酸エチル−ヘキサン（１　：　３）で溶出するフランシュクロマトグラフィ ーにより分離精製される。

＋ｌ　’＠　３２ １二仝ま土ｆり望」」ジー」どソリ５Ｋ１り二，Ｊ）糺Ｚ二ｌ二久Ｉ Ｃ■ｚＯＨ　ＣＨｚＯＣ（０）　ＣＩ 製造例３１の表記化合物（０．４６３ｇ）とＴＨＦ　（１０成）をＯ′Ｃにて混 合する。トリクロロメチルクロロホルメート（０．１９３ｄ）を一度に加える。

室温まで暖めながらアルゴン雰囲気下１８時間攪拌する。

真空上反応混合物を濃縮すると表記化合物を淡黄色油状物と３−ヘキサ−゛シル オキシ−２−メトキシ−２−メチルプロビル−２−クロロエチル　カルバメート ＣＨｚＯｃ　（０）　Ｎ）ＩＣＨ□ＣＨ，（Ｊ製造側３１の表記化合物（０，８ ３４５ｇ）およびβ−クロロエチルイソシアナー）　（０，２２７，ｖｆ）を乾 燥ピリジン（２５ｄ）に添加し、アルゴン雰囲気上室温にて１７時間撹拌する。

真空上濃縮すると表記化合物を得る。

酢酸エチル−ヘキサン（１：４）で溶出するメルクシリカゲル（２０ｇ）でのカ ラムクロマトグラフィーにより表記化合物が精製される。適切な分画を集めると 表記化合物を得る。

−ｋ」Ｌ二鮭一旦一 ３−　（１１−ジメチルエチル　ジメチルエチルオキシ　−２−メチルチオ−２ −メチルプロピル　ｎ−オフ　−゛シルカルバＣＪ　０−５ｉ−Ｃ（ＣＨユ）３ □ ＣＨ３ ３−オクタデシルカルバモイルオキシ−２−メチル−２−メチルチオ−１−プロ パツール（３７，２８ｇ、　０．０８６４モル）およびジイソプロピルエチルア ミン（１５，８７ｄ、　０．０９１１モル）のＤＭＦ　（２００だ）溶液を攪拌 し、階層Ｎ２雰囲気下１８°Ｃにて１．−ブチルジメチル　シリルクロリド（１ ３，０３ｇ、　０．０８６４モル）のＤ門Ｆ（７５ｍｌ）才容液を８分以上かけ て流加する。溶液は室温で３時間、３２”Ｃにて１５分間攪拌する。残りをジエ チルエーテル−１１２０間に分配し、および反応進行は酢酸エチル−ヘキサン（ １：４）を用いるＴＬＣによりモニターする。

適当なだけ攪拌を続ける。反応混合物を真空下蒸発させると軟い固形物を得る。

ＣＨｚ（Ｊｚ温溶液してシリカゲルのカラムに軟い固形物を充填し、酢酸エチル −ヘキサン（１８９）で溶出するフランシュクロマトグラフィーを行う。

表記化合物を含む溶出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下蒸発させると表記化合 物を粘性のある油状物として得（４１，８２ｇ、収率８９％）それは徐々に白色 固形物に固化する（＋１１１）　２０−２２°Ｃ）。

＋ｌ　浩　３５ １−　Ｎ−メチル−Ｎ−オフ　−゛ジルカルバモイルオキシー２−メチル−２− メチルチオ−３−ｔ−プチルジメチルシ１ＣＨ３ＣＨ３ 製造例３４からの２−メチルチオ化合物を水素化ナトリウムおよびＣ）１３１で 製造例１１に記載したごとく処理すると表記化合物が油状物の形で製造される。

一翌一遣一聞一皿一 １−　Ｎ−メチル−Ｎ−オフ　−゛シルカルバモイルオキシニ２−メチルスルフ イニル２−メチル−３−メチルスルホニルオキシへブチルオキシ　プロパン 製造例１８からの２−メチルチオ化合Ｔｈ（１，６４ｇ、　２．５７ミリモル） およびｍ−クロロ過安息香酸（０，４７ｇ、　２．７０ミリモル）のＣＨ２（Ｊ 、（４０ｍｆ）　溶液を室温で攪拌する。Ｎａ２５Ｏａ　（Ｉ　Ｘｌ、ＩＭ）お よび１（２０（２χ）で洗浄しＭｇ５Ｏａで乾燥する。真空下蒸発させるとスル ホキシド、スルフィドおよびスルホンの混合物を得る。

混合物はＮａＨＣｆ）＋　（２Ｘｌ、ＩＭ）およびＮ２０（ＬＸ）で再洗浄し、 続いてＭｇ５Ｏａで乾燥して真空下蒸発させ、高真空下１８時間乾燥させると琥 珀色の油状物（１，４２ｇ）を得、それはスルホキシド：スルフィド（３：１） を含んでいる。

シリカゲルのカラムを酢酸エチル−ヘキサン（１：２）で溶出するフラッシュカ ラムクロマトグラフィーを行い、適切な分画を集めると表記化合物が２つのジア ステレオ異性体の混合物として油状物の形で得られる。

Ｌｊ告　ｌ３７ −　Ｎ−メチル−Ｎ−オフ　−゛シルカルハモイルオキシニ２−メチル２−メチ ルスルホニル−３−メチルスルホニルオキシヘブチオオキシ　プロパン 製造例１８の２−メチルチオ化合物（２，７５ｇ、　０．００４３モル）および ｍ−クロロ過安息香酸（２，５０ｇ、　０．０１４５モル）のＣＨｚＣ！ｚ（４ ＯＮ）懸濁液を攪拌する。

室温で１８時間撹拌した後、更にＩｎ−クロロ過安息香酸（０，８２ｇ。

０．００４０モル）を添加し攪拌を５．５時間続ける。

反応混合物はＮａ）ｌｃＯｚ　（３Ｘ４０１ｎ１．１．ＩＭ）およびＮ２０（Ｉ 　Ｘ５０ｍｆ　）で洗浄し、Ｎａ２５Ｏａで乾燥する。乾燥剤を濾過し、濾液は 真空下蒸発させる。真空上残渣を１５時間乾燥すると表記化合物を粘性のある油 状物として得る。

制　′＠３８ ３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（Ｎ−メチル−Ｎ− オフ　−゛ジルカルバモイルオキシプロパン□ ＣＨＩ！−Ｎ　（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）　！製造例３０の表記化合物（８，８５ｇ、 　２２．３ミリモル）およびジベンジルアミン（２７，９ｇ、　１４１ミリモル ）の混合物を攪拌し、不活性ガス雰囲気下１３０°Ｃに１９時間加熱する。得ら れる溶液を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃ１（２３５Ｉｎ１）およびジエチルエーテ ル（３５ｄ）で希釈する。溶液を攪拌し塩酸エーテル溶液（５０ｄ、　１７０ミ リ。

モル、３．４Ｍ）を添加する。濃厚な懸濁液を攪拌し続いて濾過する。微圧下濾 液から溶媒を除去する。残ったゴム質物をジエチルエーテル（２１０ｄ）および ＣＨ３ＣＨ２（１１５ｄ）の混合物に再溶解し、得られる溶液を飽和食塩水（１ ５０ｄ）で洗浄する。無水Ｍｇ５Ｏｓを通して濾過し、微圧下濾液から溶媒を留 去し、残った油状物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル−ヘ キサン（１：４）で溶出すると、表記化合物を分析的に純粋な油状物として得る 。

Ｌｊ告　３９ ３−ジベンジルアミノ−２−メチル−２−メトキシ−ＬＩＮ−メチル−Ｎ−オフ 　−゛ジルカルバモイルオキシプロパン前の製造例からの２−ヒドロキシ化合物 を製造例１１に記載したごと（Ｎａ１（およびＣＨ３１で処理すると表記化合物 を油状物の形で得る。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ／３）　：δ７．３３．７．２９（ｍ、ｌ０Ｈ）、　４．０ ８（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、ＩＨ）。

３．９６（ｄ、Ｊ＝１０１１ｚ、ＩＨ）、　３．７１（ｄ、Ｊ＝１３．４１（ｚ 、ＩＨ）、　３．５９（ｄ。

Ｊ＝１３．４Ｈｚ）、　３．２１（ｓ、３Ｈ）、約３．２−３．０　（決定でき ない多重線、約２８）、　２．８５／２．６Ｈｓｌ線巾が広い一重線、約３８） 、　１．５−１．４（ｂｒ　ｍ、２Ｈ）、　１．２５（ｍ、３０ｔｌ）、　１． ２Ｈｓ、２）ＩＬｏ、８８（ｔ、３８）。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　：６０９［（Ｍ＋１）”　；　９９χ］、　６０７［（？ｌ −１）”　；　１００χ］、　５３１３−アミノ−２−メトキシ−２−メチル− Ｌ＝　Ｎ−メチル−パール振とう水素添加装置に製造例３９からの３−ジベンジ ルアミノ−２−メトキシ−２−メチル−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−オクタデシルカ ルバモイルオキシ）プロパン（９，３４ｇ、　１５３ミリモル）、氷酢酸（０， ９８１ｇ、　１６．４ミリモル）、５％パラジウム炭素触媒（１，８８ｇ）およ び無水エタノール（１３０ｄ）を加える。混合物は室温にて１５ｐ、ｓ、ｉ、の 水素圧下１１０分振とうする。セライトを通す濾過により触媒を除去し、微圧下 濾液から溶媒を留去し、ｃｏｚｃｘｚ　（１５０ｍ）および水（１００ｄ）　、 食塩水（５０ｄ）および１．１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＲ，１，１ Ｍ）の混合物間に分配する。層を分離し、水層をＣＨｚＣＺｚ（３Ｘ４５ｍ）で 抽出する。合併した抽出液を水（１００ｍＲ）および食塩水（２Ｘ　１５０ｍ） の順に洗浄し、無水Ｍｇ５Ｏｎを通して濾過して減圧上溶媒を除去する。

残った油状物はシリカゲルのクロマトグラフィーを行い、ＣＨｚＣＺｚ−ＣＨ３ ０Ｈ（９５：　５から９０　：　１０から７８　：　２２への段階的濃度勾配溶 出）で溶出して表記化合物を分析的に純粋なゴム質物（０，２モルの水を含む） として得る。

’ＨＮＨＭ　（ＣＤＣ／３）　：δ４．１８（ｄ、Ｊ＝ｌＯＨｚ、ＩＨ）、　３ ．９８（ｄ、Ｊ＝１０）１ｚ、　Ｉｆｆ）。

３．３−３．２（よく分裂していない多重線、２Ｈ）、　３．２８（ｓ、３１（ ）。

２．９０（ｓ、３Ｈ）、　２．７２（ｓ、２Ｈ）、　１．７０（ｓ、ＤｚＯ−変 換可能。

＞２Ｈ）、　１．５２（ｂｒ　ｍ、　２Ｈ）、　１．２７（ｍ、３０Ｈ）、　１ ．１７（ｓ、３）１）。

０．８９（ｔ、３１（）。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　４２９［（Ｍ＋１）”　；１００χ］。

リ　告　４１ ３−　ニーニルスルホニルアミ　−２−メ　キシ−２−メチルプロとルーＮ−メ チル−Ｎ−オフ　−゛ジルカルバメート製造例４０の表記化合物（１，０ｇ、　 ２．３３ミリモル）および（ＣＨ３ＣＨ２）　３Ｎ（２８３■、　２．８０ミリ モル）を乾燥ＴＨＦ（１５ｄ）に加えた混合物を撹拌し、２−クロロエタンスル ホニルクロリド（４５６■、　２．８０ミリモル）の乾燥Ｔ）ＩＦ（１滅）溶液 を加える。生じる混合物は不活性ガス雰囲気上室温で４時間攪拌する。反応混合 物を濾過し、濾液は減圧上濃縮し残渣を酢酸エチル−食塩水（３５ｄ　：　３５ ｄ）間に分配する。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する（２×１５ｍ）。

合併した抽出液を食塩水（３５ｄ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を通して濾過し、 微圧下濾液から溶媒を除去する。残った油状物はシリカゲルのクロマトグラフィ ーを行い、酢酸エチル−ヘキサン（２：３）で溶出すると表記化合物を油状物と して得、それは以下のようなスペクトル特性を示した。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＬ：＋）　：δ６．５４（ｄｄ、Ｊ＝１０．１７．５Ｈｚ、 ２Ｈ）、　６．２３（ｄ、Ｊ＝１７．５）１ｚ、ＩＨ）、　５．９０（ｄ、Ｊ＝ １０Ｈｚ、１Ｎ）、　５．０Ｈｂｒ　ｍ、１Ｂ）、　４．１２（ｄ、Ｊ＝１１Ｈ ｚ、ＬＨ）、　４．０４（ｄ、Ｊ＝１１）１ｚ、ＬＨ）、　３．２７（ｓ、３） １）。

３．２０（ｂｒ　ｔ、２）１）、　３．０４（ｄ、　Ｊ＜１０Ｈｚ、２Ｈ）、　 ２．９０（ｂｒ　ｓ、３Ｈ）。

１．５２（ｂｒ　ｍ、２Ｈ）、　１．２８（ｍ、３０ｔＤ、　１．２３（ｓ、３ Ｈ）、　０．８８（ｔ。

３Ｈ）。

スペクトル　ヒ“イインヒ　：５１９［（Ｍ＋１）”　１．４２９（１００χ） ；５３６［（Ｍ＋１＋ＮＨ３）”　］。

］２−メチルー２−プロペンー１−オール２６．０ｇ；　０．３６モル）および Ｎ、Ｎ−ジオクチルクロロカルボニルアミン（４８，８ｇ；　０．１２モル；常 法によりジオクチルアミンおよびトリクロロメチルクロロホルメートから合成さ れる）の乾燥テトラヒドロフラン（１２６ｍｌ）溶液を窒素下５０°Ｃに１７時 間加熱する。２−メチル−２−プロペン−１−オール（３４，６ｇ；　０．４８ モル）を加え、３番目の量のアルコール（８，６５ｇ；　０．３６モル）が導入 される前に５０°にて更に３１時間加熱を続ける。窒素下で更に３８時間８０″ Ｃに反応混合物を加熱する。減圧上混合物を濃縮し、残渣はシリカゲルによるフ ラッシュクロマトグラフィーを行い、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５）で溶出 すると表記化合物を油状物として得る。

′１１ ３−　７−ｒ３−　Ｎ−メチル−Ｎ−オフ　−゛ジルカルバモイルオキシー２− メトキシ−２−メチレクロボキシ　へブチルチアゾ１ウム　メ　ンスルホ　−ト 　゛′製造例１７の表記化合物（１，４６ｇ、　２．３！５ミリモル）、チアゾ ール（５ｇ、５８７ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（４３ ，４■、　０．１８ミリモル）からなる溶液をＮ２雰囲気下、８０°Ｃに５時間 加熱するゆ反応の進行はＴＬＣによりモニターする。

蒸留して過剰のチアゾールを除去し、ロータリーエバポレーターで残渣を乾燥さ せると表記化合物を琥珀色のゴム状物として得る。試料を高真空で乾燥させると 表記化合物を褐色のガラス状物として得る（収量１．５０ｇ）、シリカゲル上の フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると試料はＣＨ２ＣＺ　２−ＣＨ３ ０Ｈ−Ｈ２Ｏ（８１：１８：１）で溶出される。Ｎａ２５Ｏ，で乾燥させ、ロー クリエバポレータで処理し、高真空上乾燥させると白色ゴム状物を得る。

表記化合物を更に精製する為ジエチルエーテルに熔解し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ る。溶媒を留去し、高真空上乾燥させると白色の不定型の固体を得る。

試料はヘキサン（７滅）に−１１゛Ｃにて溶解される。室温では融解する軟い白 色固形物を濾過すると粘性のある油状物を得る。

試料をヘキサンに再溶解してダルコロ６０（０，３ｇ）　と撹拌し、濾過後真空 下溶媒を除去し、高真空上乾燥すると灰色がかった白色の接着性のガラス状物を 得る。Ｐ２Ｏ，工高真空で乾燥させると表記化合物をワックス様ゴム状物を得、 それは時間がたつと黒づ実施例１に記載した方法において下記表２の１ｔＡｌか らｊｘ択される適当な出発原料を用いると縦横２に示した最終生成物を得る。

３−　４−　３−　Ｎ−メチル−Ｎ−オフ　−゛ジルカルバモイルオキシー２− メトキシ−２−メチルプロポキシ　ブチルチア゛１ウム　メ　ンスルホ　− 製造例１３に記載した方法においてシリル化ブロモブタノールを類似の保護ブロ モヘプタツールに置換する。製造例１５に記載したごと＜　Ｎ（Ｃ）ＩｚＣＬＣ ＨｚＣＬＬＦ・３Ｈ２０で脱保護し、製造例１７に記載したごとくメシル化する 。実施例１のごとくチアゾールを導入すると表記化合物を得る。

一災一見一拠一土一 表４の１１１に示された化合物はＨ２雰囲気下Ｐｄ炭素（１０χ）で処理する標 準的反応条件下脱ベンジル化され欄２に示された化合物が合成される。

３−　Ｎ−メチル　オフ　−゛ジルカルバモイルオキシー２−メトキシ２−メチ ルプロピル−２−チアゾ１オ　エチルホスフｌ：二五 製造例１９の表記化合物（２，９６ｇ）　、チアゾール（８，４ｇ）およびテト ラブチル　アンモニウム　ヨーシト（１゜３６ｇ）を室温にて混合し、前もって 加熱されている油浴上１２０°Ｃに２時間１５分加熱する。エーテルを加え、攪 拌して不溶物を除去する。濾液を濃縮し、シリカゲル上ＣＨＣｒａ−Ｃ）＋３０ Ｈ−ＬＯ（６５：　２５　：　３　）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー により精製する。適切な分画を合併し、高真空下３０°Ｃにて溶媒を除去すると 接着性の褐色固形物を得る。

接着性褐色固形物をメタノールに溶解し、酢酸エチルで沈殿させる。濾過すると 灰色がかった白色の吸湿性固形物を得る。

Ｐ２Ｏ，上高真空下、室温で２日間乾燥させると表記化合物を臭素塩として得る 。

ヌ　イオンの 粗生成物（０，６ｇ）をＣ）ｌ（Ｊ　３　：　Ｃ１＋３０Ｈ：　）ｌｚｏ（７５ ：　２４　：　１　）によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（２ 回）、２回目のクロマトグラフィー後適切な分画を合併し、高真空下３０から３ ５゛Ｃにて溶媒を留去し、続いてＰ、０．上高真空下で２日間乾燥させると表記 化合物の双性イオン型を１水和物として得る。

５′６ 実施例５に記載された方法に従い、下記の表６の目面ｌおよび２の反応恭賀に置 き換えると縦笛３に示した生成物が製逃される。

一　−−Ｎ−メ　ルーＮ−オ　−゛ジルカルバモイルオキシ−−メ　キシ−−ル ー゛ロボキシ　ルベンジル　１ム　メ　ンスルホ　− 製造例２３の表示化合物（２，２４ｇ）とチアゾール（２成）をＮ２雰囲気下８ ０°Ｃに反応が完結するまで（ＴＬＣでモニターして）加熱する。

水浴上（３５から４０°Ｃ）、過剰のチアゾールを蒸留して除くと（ドライアイ ストラップによりチアゾールを捕捉）表記化合物を黄褐色のガラス状物として粗 生成物の形で得る。

精製するため、表記化合物をシリカゲルのカラムにてＣＨ□Ｃ１ｚ−Ｃｌ（：＋ ０Ｈ−１（２０（８０：　ｌ’ａ　：　０．２５）によるフラッシュクロマトグ ラフィーにかけると表記化合物を白色ワックス様固和物として得る。

ヘキサン（５ｄ）中で攪拌し、生じる曇った溶液を中程度の半融グラスを通して 濾過し、続いて新しいヘキサン（２Ｘ３ｄ）で白色固形物フィルターケーキを洗 浄することにより白色ワックス様固形物が更に精製される。

濾液を蒸発させると表記化合物を粘性のある油状物として得、それはＰ２Ｏ，工 高真空で乾燥させると固化する（ｎ＋、ｐ、３３から４２°Ｃ）。

３−７−メドキシー７１−ジメチル−４１０−ジオキソ−５，９−ジオキサ−１ １−ジアザノ　コシル　−チアゾｉウム　ヨージーＬ−ユＸｌ−３肛批 製造例２５の表記化合物（０，４ｇ）およびチアゾールを混合し室温で１７時間 攪拌し、反応の進行はＴＬＣ（Ｃ１＋３０Ｈ−ＣＨ２Ｃｌ　；　１　：　９　） によりモニターする。

さらに化合物を精製するため、９５から１００°Ｃで攪拌してシリカゲル（１０ ０ｇ）でクロマトグラフィーを行い、ＣＬＣｌｚ　（３００ｍ　）、１０％ＣＨ ３０Ｈ−ＣＨ２Ｃｌ２　（２００ｄ）およびＨｚＯＣＨ３０ＨＣＨ２Ｃｌ　２（ ５：、３０　：　１００）で溶出する。適切な分画を乾燥させると表記化合物を 吸湿性の黄色固形物として得るので、それをジエチルエーテルに懸濁して濾過す る。

３−アセチル−７１１−ジメチル−３１１−ジアザ−５９−ジオキサ−４１０− ジオキソ−７−メドキシノ　コシル　ビＩジニウムクロ１ド　１１ 製造例２６の表記化合物（１，ｏｇ）をピリジン（１２ｄ）に加えＮ２雰囲気下 １８時間還流する。酢酸エチル−ＣＬＣｌｚ　（１：　４　）による几Ｃにより 反応進行をモニターする。

真空下ピリジンを除去し、粗生成物はシリカゲルのクロマトグラフィーを行い、 ５−２０％ＣＨ３０ＨＣＨｚＣｌｚで溶出すると表記化合物を粗製の形で得る。

粗生成物をＣＨｌＣｌｚに溶解し、濾過すると透明な黄色溶液を得るので濾液は 濃縮乾固させる。ジエチルエーテルを加え再び濃縮乾固すると黄色ゴム質固形物 を得る。真空オーブン中−夜乾燥させると表記化合物を塩素塩とし１−　２−　 ２−メトキシ−２−メチル−３−Ｎ−エチル−Ｎ−オフ　−゛シルアミノカルボ ニル　オキシ　プロピル　オキシ　カルボニル　アミノ　エチル　−ビリジニウ ム　り口１　ド　１１ 製造例２４０表記化合￥１ＩＪ（８０ｈ＋ｆｆ１）をピリジン（１０ｄ’）に溶 解しＮ２雰囲気下１８時間還流する。ＣＨＣ／　３　ＣＨ３０Ｈ）ＩｚＯ（６５ ：　２５　：４）を用いるＴＬＣにて反応進行をモニターする。反応が完結した ら高真空上溶媒を除去する。残渣はＴＬＣ用シリカゲル（２５ｇ）を用いるクロ マトグラフィーを行い、ＣＨ：１Ｏ）Ｉ　ＣＨＣ／　３　（１５：　８５）で溶 出する。ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去し、ＣＨＣｌ５を加えＭ ｇＳＯ４にて乾燥させる。濾過し溶媒を除くと油状物を得る。油状物がワックス 様固形物に固化するまで真空上乾燥させる。

得られたワックス様固形物をｃＨｚｃｔ、に再溶解しＭｇＳＯ４で乾燥する。濾 過し高真空上溶媒を留去すると表記化合物を黄色−緑色のゴム質固形物として得 る。

７−メドキシー７１１−ジメチル−４１０−ジオキソ−５９−ジオキサ−３，１ １−ジアザノ　コシル　ト１メチル　アンモニウム実施例１０に記載した方法に おいてピリジンを（Ｃ１１３）３Ｎ（３ｄ）に置き換えると表記化合物を塩素塩 として白色固形物（ｍ、ｐ、部分的１１０−１３０°Ｃ）の形で得る。

実施例１０に記載した方法においてピリジンをチアゾールに置き換え、および製 造例２４におけるβ−クロロエチルイソシアナートをＣ１（ＣＨｔ”）　ｓＮＣ （０）のごとき別の出発物質に置き換えると、６．１４−ジアザ−１０，１４− ジメチル−８，２−ジオキサ−７，１３−ジオキソ−１０−メトキシドトリアコ ンタニルチアゾリウムが塩素塩としてゴム質の黄色固形物の形で得られる。

３−　７−　３−　Ｎ−メチル−Ｎ−オフ　−゛ジルカルバモイルオキシー２− エチル−２−メチレブロボキシ　へブチルアゾ１ウム　メ　ンスルホ　−　１ ０ＳＯｚＣＨｓ” 製造例１８の適当な化合物（６９４，１■、　１．１２ミリモル）およびチアゾ ール（２，４ｇ、　２８．２ミリモル）をＮ２雰囲気下８０°Ｃにて２２時間加 熱する。反応混合物のＴＬＣを行い反応進行をモニターする。

水浴−ヒ（温度を３５°Ｃに維持する）、減圧下に過刺のチアゾールを蒸留して 除去する。残渣は（６０２，４■）はシリカゲルカラムを用いるフラッシュクロ マトグラフィーを行い、ＣＨｔＣｈ−ＣＨｉＯＨ−Ｈ，０（８０：　１８　：　 ０．２５）で溶出する。

溶出された化合物（５１４，４■）をＣＨｚＣｆｚに溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥 し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、高真空下口−タリーエバポレー ターで乾燥させると表記化合物を油状物およびワックスの混合物として得る。

製造例１８の適当な化合物（１，５３ｇ、　２．４０ミリモル）をチアゾール（ ５，０ｇ、　５８．７ミリモル）に溶解し、Ｎ２雰囲気下８０°Ｃに１８時間加 熱する。

減圧下　２５−３０°Ｃにチアゾールを蒸留して除き、得られる残渣をＣＨ２Ｃ ｌ２に熔解する。溶液を濾過し、濾液をシリカゲルカラム上に充填する。ＣＨｚ ＣＺｚ−ＣｌｈＯＨ−ＨｚＯ（８１：　１８　：　１　）で溶出するフラッシュ クロマトグラフィーを行う。適切な分画を集め蒸発させると軟かいガラス状のゴ ム質物を得る。

ゴム質物をジエチルエーテルに溶解し、濾過後２８°Ｃにて真空下蒸発させる。

残渣は高真空下乾燥させる。残渣をヘキサンに溶解し、溶媒留去後Ｐ２Ｏ３上で 高真空下乾燥させると軟い褐色ワックスを生成する。試料をＣＨ，ＣＩ、に溶解 し、Ｎａ）ＩＣＯ３溶液（２×１．１Ｍ）で洗浄後乾燥させると表記化合物を１ ．２５水和物として得る。

実施例１３に記載したごとく下記の縦ｊｆＡＩに示した化合物をチアゾール（２ ｍ、２８．２ミリモル）で処理すると＠１欄２に示した化合物を得る。

３−　（２−ＩＨ−イミ゛ゾールー１−イル　エチル　スルホニル　アミノ　− −メトキシ−２−メチルプロピル　メチル　オフ　−シルカルバメーＩ・ 製造例４１の表記化合物（４００■、　０．７７２ミリモル）の叶Ｆ（１２ｍ） 溶液にイミダゾール（５２６ｍｇ、　７．７２ミリモル）次にＮａＨ（６１，６ １Ｍ。

１．５４ミリモル　６０％）を添加する。得られた混合物は不活性ガス雰囲気下 、室温にて２４時間攪拌する。反応混合物を濾過し、微圧下濾液から溶媒を除去 する。残渣をＣＨ３ＣＮ　Ｚ　（１０ｍｊ　）およびジエチルエーテル（１５ｄ ）の混合物に溶解し、溶液を食塩水（２０ｄ）−水（５ｍＡ　）混合物で洗浄す る。水層は１０ｄ容量のＣＨ２Ｃｆ２で２度逆抽出する。合併した抽出液を無水 Ｍｇ５Ｏ，を通して濾過し、微圧下濾液から溶媒を留去する。残渣の油状物はシ リカゲル上でクロマトグラフィーを行い、ＣＨｚＣｌｚ　ＣＨ：＋０Ｈ（９０： 　１０）で溶出すると表記化合物を分析的に純粋なわずかに粘着性の固形物を得 る。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：δ７．６３（ｓ、ＩＨ）、　７．１０（明白な一 重線、ＩＨ）。

７．００　（明白な一重線、　１）１）＋　５．４Ｈｂｒ　ｓ、Ｄ、０−変換可 能。

ＩＨ）、　４．４７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、　４．２０（ｄ、Ｊ＝１２ ．５ｆｌｚ、］、１（）。

３．９５（ｄ、Ｊ＝１２．５１１ｚ、ＩＨ）、　３．４８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ 、２Ｈ）、　３．３−３．０（複雑なｍ、４）１）、　３．２６（ｓ、３Ｈ）、 　２．９０（２つの近接ピーク。

３Ｈ）、　１．５Ｎゆがんだ三重線、２Ｈ）、　１．２８（ｍ、３０Ｈ）、　１ ．２０（ｓ、３８）、　０．９０（ｔ、３）１）。

翌　（ＦＡＢ）　：５８７［（Ｍ＋１）”　；　１００χ１゜４１０−ジアザ− ６１０−ジメチル−６−メドキシー８−オキサ−９−オキソ−３−スルホニルオ フ　コシル　−３−メチルイミ　゛ヅ１ウム　メチル硫 実施例１５の表記化合物（１１５ｍｇ、　０．１９６ミリモル）のトルエン（２ ｍｌ）溶液ヘジメチル硫酸（４９，４■、　０．３９３ミリモル）を添加する。

得られる溶液は不活性ガス雰囲気下５０゛Ｃに２時間加熱する。減圧上溶媒を除 去し、残渣の油状物はシリカゲルのクロマトグラフィーを行い、ＣＩ（ｚｃＺｚ 　：　Ｃ１（３０）１　：　ＨｚＯ（６５：　２５　：　４　）にて溶出すると 表記化合物を分析的に純粋なゴム質物として得る。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＺ３）　：δ９．４９（ｓ、ＩＨ）、　７．６０（ｂｒ　ｓ 、ＩＨ）、　７．２６（ｂｒ　Ｓ。

ＩＩ（）、　６．４６（ｂｒ　ｍ、ＩＨ）、　４．７６（ｍ、２Ｈ）、　４．２ −３．９（ｍ、２Ｈ）。

３．９６（ｓ、３Ｈ）、　３．７４（ｓ、３Ｈ）、　３．６９（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ 、２Ｈ）、　３．３−３．１（重複している多重線、４Ｈ）、　３．２７（ｓ、 ３Ｅ）、　Ｌｇｉ（ｓ、、３Ｋ）。

１．５１（ｎ＋、２Ｈ）、　１．２７（ｍ、３０８）、　１．２３（ｓ、３）１ ）、　０．８８（ｔ、３Ｈ）。

ＭＳ　旦旦Ｌ：　６０１　（Ｍ”四級カチオンの門゛）。

一ヘキサー゛シルオキシー　−メ　キシ−２−メチル−３−２−（ＮＮ−ジメチ ルアミノ　エ　キシ　カルボニル　オ土り］じ白し±Ｚ ＣＨ２−ＱＣ（０）　ＣＩ 製造例３２の表記化合物（０，３２４２ｇ）およびベンゼン（５ｍｌ）を０°Ｃ にて攪拌し、ジメチルアミノエタノール（０，０８８ｍ）および（Ｃ）１３ＣＨ り３Ｎ　（２０成）を添加する。溶液は０．５時間攪拌し、真空下濃縮する。溶 液を石油エーテル（５−）で希釈し濾過する。

濾液を石油エーテルで洗浄しく２Ｘ５ｄ）濃縮すると表記化合物が橙色油状物と して生成する。

ＴＬＣ用シリカ（４０ｇ）を用い酢酸エチル−ヘキサン−（Ｃ１ｌｓＣＨ□）、 ＩＮ（２５：　２　：　７３）で溶出するクロマトグラフィーにより分離する。

適切な分画を集め、濃縮すると表記化合物を得る。

実施例１７の表記化合物をＣ）１３１で標準反応条件下処理するとトリエチルア ンモニウム化合物が得られる。

前記実施例１７のジメチルエタノールの代わりに下記表１８の縦ＷＡ１に示され た化合物を用いると線面２に示された生成物が製造される。

１−ヘキサ−゛シルオキシー２−メトキシー２−メチル−３−２−２−メチルイ ミ　゛ゾールー１−イル　エトキシカルボニル　オキシ　プロパン ２−ブタノン（１５ｄ）中、実施例１８のブロモカルボナート化合物および２− メチルイミダゾール（１，２５当量）を混合し、アルゴン雰囲気下、１８時間加 熱還流する。

反応液を真空上濃縮し、シリカゲル（２０ｇ、　ＴＬＣ用）を用いＣＨＣＺ３： 　ＣＨ３０Ｈ（７：　３　）続いてＣ）Ｉｃ１３　：　Ｃ１（３０Ｈ：　Ｈ２Ｏ （７，０：　３．５　：０．５）で溶出するクロマトグラフィーにより精製する と表記化合物を透明な油状物として得る。

＋　２０３９９３２） １−ヘキサ−シルオキシ−２−メトキシ−２−メチル−３−２−２−メチル−３ −Ｎ−メチルイミダゾール−に（／ｌ／工」　キシ　カルボニル　オキシ　プロ パン　ヨーシトｅ 乾燥ベンゼン（１５ｄ）中、実施例１９の表記化合物（０，２４５３ｇ。

０．４９３ミリモル）およびＣＨ３１（０，０４６ｄ、　０．７４１ミリモル１ ．５当量）を攪拌し、３時間加熱還流する。生じる沈殿を集めると表記化合物を 得る。ＭＳ　：　ＦＡＢ（Ｍ−ヨウ素）５１１゜１−ヘキサ−゛シルオキシー２ −メトキシー２−メ　ルー３−２−ＮＮ−ジメチルアミノ　エトキシ　カルボニ ル　オキ２エコ」し士Ｚ 前記実施例１９に記載した方法において２−メチルイミダゾ−ルをピリジンに置 換すると表記化合物を臭素塩として得る。

−災一施−Ｕ 実施例２０に記載したごとくして、下記の表の縦面１の反応基質をＣ）１３１で 処理すると下記縦面２に示した生成物を得る。

−尖一施−五−■一 実施例１０に記載した方法において下記縦面１に示した反応基質に置換すると、 下記縦面２に示された生成物が作製される。

反−息一基−１生−底一嵐一　−庄一 実−」Ｌ」１−矧 前記実施例２３においてピリジンの代わりに下に示した適当な出発原料を用いる と以下に示した生成物を得る。

製造例１７の表記化合物（１，８７ｇ、３．０１ミリモル）およびＲ−（−）− チアゾリジン−４−カルボン酸、ナトリウム塩（０，７４ｇ；３．０１ミリモル ）の乾燥ジメチルスルホキシド（３Ｍ）溶液を窒素雰囲気下５０°Ｃに９時間加 熱する。反応混合物を９Ｍの飽和ＮａＣ！水溶液に注ぎ、ジエチルエーテル（４ Ｘ５０ｄ）で抽出する。

合併した抽出液を水で洗浄し、無水Ｎａ、ＳＯａで乾燥する。乾燥剤を濾去し、 真空下濾液から溶媒を除去する。残渣はシリカゲルにてクロマトグラフィーを行 い、アセトン−メチレンクロリド（１：９）で溶出すると表記化合物を得る。必 要ならそのようにして単離された生成物は同一の溶媒系を使用して再クロマトグ ラフされ表記化合物を分析的に純粋な油状物として得る。

爽−旌−五一部 ７−２−メトキシ−２−メチル−３−メチルオフ　−゛ジルカルバモイルオキシ プロポキシ　へブチル　−２−アミノ−３−メチルチオ　プロピオナート 実施例２５に記載した方法においてＲ−（−）−チアゾリジン−４−カルボン酸 ナトリウム塩の代わりにＳ−メチル−Ｌ−システィンのナトリウム塩を用いると 表記化合物を得る。

尖−施−■−ｕ ３−７−３−　ピ１ジニル　オキシ　ヘプ　ルオキシー２−メトキシー２−メチ ルプロピル　メチルオフ　−゛シルカ製造例１７の表記化合物（５００■、　０ ．８０４ミリモル）、３−ヒドロキシピリジン（３８０■、　３．９０ミリモル ）およびテトラプチルアンモニウムヨージド（０，０６０ミリモル）の混合物を １３０°Ｃにて１時間加熱する。反応混合物はシリカゲルのパッドを通して濾過 し、アセトン−メチ１／ンクロリドー水（１００：１０：１）で溶出すると表記 化合物のメジラード塩形を黄色半固体として得る。

メジラード塩をメチレンクロリドに溶解し、溶液は炭酸水素ナトリウム水溶液、 水および食塩水の順で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過 後濾液を真空上濃縮する。

五酸化リン上で得られる残渣を乾燥すると表記化合物の遊離塩基形を暗い緑色油 状物として得る。

遊離塩基（７５■；　０．１１２ミリモル）を０．５ｍｌのメチレンクロリドに 溶解し、０．０４ｍの３．４？ｌ塩酸エーテル溶液を添加する。室温で５分間攪 拌し、揮発成分を除去し、五酸化リン上真空下で乾燥させると表記化合物を１水 和物塩酸塩の形で分析的に純粋な褐色半固体として得る。

以下の処方は本発明の組成物のいくつかの剤形を例示している。各々において、 術語“′活性化合物′”とは３−　（７−（３−（２，３−ジヒドロ−２−イミ ノ）チアゾリル〕へブチルオキシュー２−メトキシ−２−メチルプロピル−Ｎ− メチルオクタデシルカルバメートを表わす。しかしながら、この化合物は有効量 の式１の他の化合物と置き換えてもよいと考えられる。

・・　多の 実−」Ｌ〜桝−」５ １　活性化合物　１０５０ ２　乳糖ＵＳＰ　２１２　５６３ ３　コーンスターチ、食用　３０４０ 精製水中１０％ペーストとして ４　コーンスターチ、食用　４５４０ ５　ステアリン酸マグネシウム　３７ 計　３００　７００ 製造方抜 第１および第２の品目のものを適当な混合機中１０−１５５分間混する。第３の 品目のもので混合物を顆粒化する。湿った顆粒は必要なら粗いふるい（例えば１ ７４″）を通して粉砕する。湿った顆粒を乾燥する。必要なら乾燥顆粒をふるい にかけ、品番４のものと混合し１０−１５５分間混する。品番５を添加し１−３ 分間混合する。適切な錠剤製造機上で混合物を適当な大きさおよび重量に圧縮す る。

実−」Ｌ」１−且 １　活性化合物　１０５０ ２　乳′＋ｆＭＵ　Ｓ　Ｐ　１９６　５７３３　コーンスターチ、食用　４０７ ０ ４　ステアリン酸マグネシウムＮＦ　４　７計　２５０　７００ 製造方扶 適切なかきまぜ機中第１、第２および第３の品目のものを１０−１５５分間混す る。品番４のものを添加し１−３分間混合する。

適切なカプセル製造機上、適切な２つの部分からなる硬ゼラチンカプセルを混合 物で満たす。

実−」Ｌ二附−５゜ 活性化合物　１０５０ 再構成のためには注射用無菌水または注射用の静菌作用を持つ水を添加する。

実−」Ｌ二桝−」− 止■可能 底−豆　亙Ｚバ不ヱ酉 活性化合’！７１　１００ ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル　１．８ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル　０． ２亜硫酸水素ナトリウム　３．２ エデト酸２ナトリウム　０．１ 硫酸ナトリウム　２．６ 注射用水ｑ、ｓ、ａｄ　１．０　ａｉ！製造立汰 １．６５−７０°Ｃにて注射用水の一部（最終容量の８５％）にＰ−ヒドロキシ 安息香酸エステル化合物を溶解させる。

２、２５−３５°Ｃに冷却する。亜硫酸水素ナトリウム、エデト酸２ナトリウム および硫酸ナトリウムを加え溶解させる。

３、活性化合物を加え溶解させる。

４、注射用の水を添加して溶液を最終容量となす。

５．０．２２メンプランを通して溶液を濾過し、適当な容器に満たす。

６、最後にオートクレーブすることにより本ユニットを無菌化する。

実−ＪＬＪ生一旦 活性化合物　１０．０ 酢酸フエニル水銀　０．０２ アミノ酢酸、　ＵＳＰ　３゜７ ソルビトール溶液、ＵＳＰ　５７．０ 塩化ベンザルコニウム溶液０．２ ｐｉｌｌ製用水酸化す）　ＩＪウムＩＮ溶液精製水、ＵＳＰ　全量で　１．０　 ｄ 実−去ＬＪＬ一旦 活性化合物　１．０−２０．０ ベンジルアルコール、ＮＦ　２０．０ 鉱油、ＵＳＰ　５０．０ 白色ワセリン、ｕｓｐ　全量で　１．０ｇ製造力抜 鉱油の一部に活性化合物を分散する。計算量の白色ワセリン、鉱油の残りおよび ベンジルアルコールを混合し６５°Ｃに加熱した後攪拌しながら５０°−５５° Ｃに冷却する。分散させた活性化合物を前記の混合物に攪拌しながら加える。室 温まで冷却する。

災−五一斑一旦 活性化合物　１．０−２０．０ ステアリン酸、ｕｓｐ　ｓｏ、。

モノステアリン酸グリセリン　１００．０プロピレン　グリコール、ｕｓｐ　ｓ ｏ、。

モノバルミチン酸ソルビタンポリエチレン　５０．０ソルビトール溶液、ＵＳＰ 　３０．０ ベンジルアルコール、ＮＦ　１０．０ 精製水、ｕｓｐ　全量で　１．０ｇ 製造方法 ステアリン酸、モノステアリン酸グリセリンおよびモノバルミチン酸ソルビタン ポリエチレンを７０°Ｃに加熱する。別の容器にソルビトール溶液、ベンジルア ルコール、水およびプロピレングリコールの半量を溶解し７０°Ｃに加熱する。

高速で撹拌しなから油相へ水相を添加する。プロピレングリコールの残量に活性 化合物を溶解し、前記エマルションに添加し、その時のエマルションの温度は３ ７°−４０°Ｃである。攪拌して均一に混合し、室温まで冷却する。

本発明は上に示した特定の実施態様に関して説明されてきたが、当業者には多く のその別法、修正および変形が明らかになるであろう。すべてのそのような別法 、修正および変形は本発明の精神および範囲に含まれると考えられる。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成　２年　８月乙日 特許庁長官　植　松　敏　殿　１）！ １、特許出願の表示 ＰＣＴ／ＵＳ８９１００３３６ ２、発明の名称 ２．２−二置換グリセロールおよびグリセロール類似化合物、組成物および使用 方法 ３、特許出願人 住　所　アメリカ合衆国ニューシャーシー州０７０３３．ケニルワース。

ギヤロッピング・ヒル・ロード　２０００名　称　シエリング・コーポレーショ ン４、代理人 住　所　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区 ５、補正書の提出日 種々の報告に関連する化合物が記載されている。例えば、５ＣＲＩＰ　ＰＡＦ　 ＲＥＰＯＲＴ、　ＰＪＢ出版、　１９８６年、二むム３【（仙堕。

２０巻（１９８５）　２０章　ρｐ１９３−２０２およびＥＰ−ＡＯ１４７７６ ８には様々な研究者により合成された多数の関連化合物が記載きれている。

手続補正書 平成　２年　８月　６日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．構造式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ で表わされる化合物または医薬として適当な塩または溶媒和物。 ｛式中： Ｒｌは６から２２の炭素原子を含むアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｄであり、式中 −ＤはＮＲ３Ｒ６であり、式中 Ｒ５は水素、Ｘの炭素原子を含むアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ アルキル、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり； Ｒ６はｙの炭素原子を含むアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキ ル、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり、少くともＲ５またはＲ６の 一つがアルキルである場合はＸおよびｙの合計が１から２２の整数であるように するか、またはＲ５およびＲ６はそれらが結合している窒素と一緒になってヘテ ロシクロアルキル基を形成するようにし、それはアリールアルキルで置換されて いてもよい； Ｒ２は低級アルキル、トリフルオロメチル、アラルキルまたはアリールであり； Ｒ３はＴ−Ｕ−Ｖであり、式中 Ｔは−ＯＰＯ３−，−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＲａ−，−ＮＲａ ＳＯ２−，−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−または−ＮＲ２ＣＯ２−を表わし、式中Ｒ ａはＨ、低級アルキル、またはアシルである； Ｕは−（ＣＨ２）ｅ−（式中ｅは２から１０の整数である）または▲数式、化学 式、表等があります▼（式中各々のｆは独立して１，２または３である）であり 、および Ｖは−Ａ−Ｂであり、式中 ＡはＵおよびＢ間の直接結合、−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（式中ｎ は１，２または３である）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ２）−（式中Ｒａ は前に定義したとおり）であり、Ｂはアルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル 、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ア リール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、または▲数式、化学式、表等が あります▼〔式中ＷはＯ，ＳまたはＮＲｂ（式中ＲｂはＨ、低級アルキルまたは ＣＮである）であり、Ｒｃは独立してＨまたは低級アルキルである〕であり、− Ａ−Ｂ基は少くとも１つの窒素原子を含むようにする；および Ｒ４は−Ｘ−ＣｂＨ２ｂ＋１〔式中ｂは１から６の整数であり、およびＸはメチ レン、Ｏ，Ｓ（Ｏ）ｃ（式中ｃはＯ，１または２である）または−Ｎ（Ｒａ）− （式中Ｒａは前に定義したとおり）である〕を表わす；但し、Ｒ１がアルキルで ある場合はＴは−ＯＰＯ３ではありえない｝２．Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）−Ｄであり、 Ｄは請求の範囲第１項で定義したとおりである、請求の範囲第１項の化合物。 ３．Ｒ２が低級アルキルである、請求の範囲第１項または第２項の化合物。 ４．Ｔが−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−，−Ｏ−，−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−または−Ｎ Ｒａ−ＣＯ２−（式中Ｒａは請求の範囲第１項で定義されたとおり）である、請 求の範囲第１，２または３項のいずれかに記載の化合物。 ５．Ｔが−Ｏ−である、請求の範囲第４項の化合物。 ６．Ｕが▲数式、化学式、表等があります▼である、請求の範囲第１から５項の いずれかに記載の化合物。 ７．ＡがＵおよびＢ間の直接結合であり、Ｂがヘテロアリールまたは置換ヘテロ アリールである、請求の範囲第１項から６項のいずれかに記載の化合物。 ８．ＡがＵおよびＢ間の直接結合であり、およびＢがヘテロシクロアルキルまた は置換ヘテロシクロアルキルである、請求の範囲第１項から６項のいずれかに記 載の化合物。 ９．Ａが−Ｏ−であり、Ｂがヘテロアリールまたは置換ヘテロアリーである、請 求の範囲第１項から６項のいずれかに記載の化合物。 １０．Ｒ４においてｂが１であり、およびＸがＯまたはＳ０２である、請求の範 囲第１項から９項のいずれかに記載の化合物。 １１　式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ ります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ ります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ ります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ ります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ ります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼を持つ、請求の範囲第１項の化合物。 １２．請求の範囲第１項で定義された式Ｉの化合物を製造する方法であって、各 々、 （Ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ｉ１の化合物を式 Ｌ２−Ａ−Ｂ　ｉ２ の化合物と反応させる（式中、Ｒ１，Ｒ２．Ｒ４，Ｔ，Ｕ，ＡおよびＢは請求の 範囲第１項に定義されており、Ｌ２およびＬ２は脱離基である）； （Ｂ）基Ｂに正の荷電を持ち、ＡがＵおよびＢ間の直接結合である式Ｉの化合物 を製造するには、式ｉ１の化合物を式Ｂ　ｉ３ の化合物と反応させる（式中Ｂは遊離化合物であり請求の範囲第１項で定義され たＢ基と１つの結合を除いて同一である）；または （Ｃ）Ｔが−ＯＣ０２−である式１の化合物を製造するには、式▲数式、化学式 、表等があります▼ｉ４（式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４およびＬ１は前に定義したとお りである）の化合物を式 Ｌ２−ＯＵＶ　ｉ５ （式中Ｌ２は脱離基であり、ＵおよびＶは前に定義したとおり）の化合物と反応 させる； （Ｄ）Ｒ１がＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６（式中Ｒ５はＨであり、Ｒ６はアルキルである ） である式Ｉの化合物を製造するためには、式▲数式、化学式、表等があります▼ ｉ６の化合物をアルキル化する； ここで、上記の過程において、官能基は必要に応じまたは望まれるなら保護され 、必要に応じまたは所望まれるなら下記の工程の１つまたはそれ以上に従う； （ａ）１つまたはそれ以上の保護基を除去する、（ｂ）式Ｉの化合物を異った式 Ｉの化合物へ変換する、（ｃ）そのようにして生成された化合物を塩または溶媒 和物へ変換する、 （ｄ）そのようにして生成された化合物を双性イオンへ変換する、 ことからなる前記製造方法。 １３．請求の範囲第１から第１１項のいずれかの項に定義された構造式Ｉを持つ 化合物と薬剤学的に許容される担体とからなる医薬組成物。 １４．アレルギーまたは炎症を治療するために有用な医薬組成物を製造するため の、請求の範囲第１から１１項のいずれかの項に定義された式Ｉの化合物の使用 。 １５．請求の範囲第１から１１項のいずれかに定義された式Ｉの化合物を薬剤学 的に許容される担体と混合することからなる、医薬組成物の製造方法。