JPH03501859A

JPH03501859A - 置換二環式化合物のｎ‐イミダゾリル及びｎ‐イミダゾリルメチル誘導体

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Publication number: JPH03501859A
Application number: JP1510597A
Authority: JP
Inventors: カルガニコ，ジエルマノ; コツツイ，パオロ; ピツラン，アントニオ; サルバテイ，パトリチア; フエルテイ，コツラド
Original assignee: フアルミタリア・カルロ・エルバ・エツセ・エルレ・エルレ
Priority date: 1988-10-06
Filing date: 1989-10-03
Publication date: 1991-04-25
Also published as: ES2033062T3; EP0363789A1; NZ230629A; YU192989A; FI902774A7; AU4344689A; EP0389613A1; PT91913A; IL91542A0; FI902774A0; DK137590A; MY106401A; EP0363789B1; WO1990003970A1; HU208123B; US5204364A; DE68901441D1; GR3004983T3; KR900701760A; DK137590D0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】置換二環式化合物のＮ−イミダゾリル及びＮ−イミダゾリルメチル誘導体本発明は、二環式化合物の新規なＮ−イミダゾリル及びＮ−イミダゾリルメチル誘導体、特に３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、　２［１−１−ベンゾピラン、３．４−ジヒドロ−２Ｂ−１−ベンゾチオピラン、２Ｂ−１−ベンゾチオピラン、１．２．３．４−テトラヒドロナフタレン及び１．２−ジヒドロナフタレンのＮ−イミダゾリル及びＮ−イミダゾリルメチル誘導体、これらの製造方法、これらを含有する医薬組成物、並びに治療剤としてその使用に関するものである。

本発明は、一般式ＣＩ）を有する新規な組成物、並びに医薬的に許容可能なその塩を提供する：（Ｒ及びＲのそれぞれは独立駕して水素または０１〜Ｃ５アルキルである）であり；Ｚは−ＣＨ２−、−０−もしくは−Ｓ−であり；ｎはＯもしくは１であり；Ｒ及びＲのそれぞれは独立して水素又はＣ−Ｃ６アルキルであり；Ｒｌｔ−ＣＯＣＨ２０Ｈ，−ＣＨ２０Ｒ’　、−ＣＯＯＲ’　。

−ＣＯＮＲ’　Ｒ’　もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ０ＯＲ’　（こ：でＲ′及びＲ ′のそれぞれは独立して水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）である；ただしくｅ）　ｎが０のときＺは−ＣＨ２−もしくは−〇−であるのに対し、ｎが１のときはＺは−ＣＨ２−、−０−もしくはある）のときｎは１である； −ＣＨ−１ｎがｌ二赤歩、Ｒ２が−ＣＯＯＲ’　（、：、：でＲ′は上記の意味を有する）であるとき、Ｒ及びＲ１の少なくとも一方は水素以外である］。

ｎがＯであり、Ｚが−Ｓ−である化合物を式（Ｉ）から除外する。但書ｆｂ）は、従来、米国特許第４．５１０．１４９号および第４、６０２．０２２号各公報に開示された化合物を除外し、さらに但書（ｅ）はヨーロッパ特許出願公開第１３５１７７号公報により開示された化合物を除外する。

さらに本発明は、その範囲内において全ての可能な異性体、立体異性体及びその混合物、並びに式（Ｉ）の化合物の代謝物及び代謝先駆体もしくは生物先駆体を包含する。

０１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１−０５アルキル基は好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル基、特にメチル、エチル、プロピル及びイソプロピル、より好ましくはメチル及びエチルである。置換基Ｒ２は、ベンゼン部分における任意の炭素原子に結合することができる。

本発明による化合物の医薬上許容しうる塩は無機酸１例えば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸及び燐酸のような無機酸又は例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸。

安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸及びサリチル酸のような宵機酸との酸付加塩、並びに例えばアルカリ金属（特にナトリウムもしくはカリウム）塩基又はアルカリ土類金属（特にカルシウムもしくはマグネシウム）塩基のような無機塩基又は例えばアルキルアミン（好ましくはトリエチルアミン）のような有機塩基との塩類を包含する。

上記したように、本発明はさらにその範囲内に式（Ｉ）の化合物の医薬上許容しうる生物先駆体（或いはプロドラッグとしても知られる）、即ち上記式（Ｉ）とは異なる式を有するがヒトに投与した際に生体内で直接的又は間接的に式（Ｉ）の化合物まで変換される化合物をも包含する。

本発明の好適化合物は、上記但書においてＲは水素又はＣ１〜Ｃ４アルキル号である）であり；Ｚが−ＣＨ２−、−０−もしくは−８−であり；ｎが０もしくは１であり；ＲおよびＲ１が水素であり；Ｒが−ＣＯＣＨＯＨ，−ＣＨ２０Ｒ’　、−ＣＯＯＲ’　。

−ＣＯＮＲ’　Ｒ’もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ０ＯＲ’　（：：ｔでＲ′及びＲ′のそれぞれ寮独立して水素もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルである）であることを条件とする、式（Ｉ）を有する化合物及びその医薬上許容しうる塩である。

本発明のより好適な化合物は、上記但書においてｎが０もしくは１であり；Ｒ２が−ＣＯＯＲ’　（こ、：”Ｃ−Ｒ’　は水素もしくは０１〜．Ｃ４アルキルである）又は−ＣＯＮＨ２であることを条件とする式（Ｉ）を有する化合物及びその医薬上許容しうる塩である。

式（Ｉ）の好適化合物の例は次の通りである：５．６−シヒドロー　７−　（ＩＨ−イミダゾ−１−リル）−８−メチル−２−ナフタレンカルボン酸；５．６−シヒドロー　８−エチル−７−（ＩＨ−イミダゾ−１−リル）−２−ナフタレンカルボン酸；５．６−シヒドロー　７−（１）！−イミダゾー　１−リルメチル）＝８−メチル−２−ナフタレンカルボン酸；５、６．７．８−テトラヒドロ−７−（ｌｉｔ −イミダゾ−１−リルメ５．６−シヒドロー　７−　（ｌｉｔ−イミダゾ−１− リル）−８−メチル−２−ナフタレンカルボン酸エチル；５．６−シヒドロー　７−　（ＩＨ−イミダゾ−１−リル）−８−メチル−２−ナフタレンカルボキシアミド；５．６−シヒドロー　７−（Ｉｌｌ−イミダゾ−１−リルメチル）−８ −メチル−２−ナフタレンカルボン酸エチル；５．６−シヒドロー　８−エチル −７−（Ｉｌｌ−イミダゾ−１−リルメチル）−２−ナフタレンカルボン酸；及び？、８−ジヒドロ−６−（ＩＢ−イミダゾ−１−リルメチル）−５−メチル− ２−ナフタレンカルボン酸；及びその医薬上許容しうる塩。

本発明の化合物及びその塩は、（為）　式　（■　）　：［式中、Ｒ，Ｒ、Ｒ、Ｒｓ　、ｎ及びＺは上記の意味を有し、Ｍは水素もしくはアシル基を示すコ上記の意味を有する）である式（Ｉ）の化合物を得る、又は［式中、Ｒ，Ｒ，Ｒ２，Ｚ及びｎは上記の意味を有するコでＲ及びＲ５は上記の意味を有する）である式（１）の化合物を得る；又は口式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，ｎ及びＺは上記の意味を有する〕の化合物を還元して、Ａが’ＣＨＲ３基（ここでＲ３は上記の意味を有する）である式（Ｉ）の化合物を得る；又は［式中、Ｒ、Ｒ、Ｒ２、ｎ及び２は上記の意味を有し、Ｒ４及びＲ５の一方は水素もしくは０１〜ｃ５アルキルであり、他方は水素であり、さらにｎが０のときＺは−ｃＨ２−もしくは一〇−であり、又ｎが１のときＺｉｔ−ＣＨ，、＋、−ｏ−もしくは−Ｓ−である］Ｃ６アルキルである）式（Ｉ）の化合物を得る；及び所望に応じ式（１）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に変換し、及び／又は所望に応じ式（１）の化合物をその医薬上許容しうる塩に変換し、及び／又は所望に応じ塩を遊離化合物に変換し、及び／又は所望に応じ式（１）の化合物の異性体混合物を単一の異性体まで分離することを含む方法によって製造することができる。

式（ＩＩ）の化合物におけるＭがアシル基である場合、これは例えば０２〜Ｃ４カルボン酸のアシル基、特にアセチル基であり、或いはメシルもしくはトシル基とするこきができる。

上記方法（ａ）による式（Ｉ［）の化合物のβ−除去は、適する有機溶剤、例えば氷酢酸、無水酢酸−ビリジンの混合物、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）もしくはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはベンゼンの存在下に、触媒量のような適当量の強酸、例えば濃Ｈ２Ｓ○４、ＨＣ！ｌもしくはｐ−１ルエンスルホン酸の存在下で、約り０℃〜環流温度にて行なうことができる。同じ変換は、さらに式（■）゛の化合物を濃酸（例えば塩酸。

トリフルオロ酢酸もしくは臭化水素酸）中で環流することにより行なうこともできる。式（ｎ）の化合物においてＭがアシル基、特にアセチルである場合、反応は好ましくは約２Ｈ〜約３００℃の範囲の温度における熱分解によって行なうこともできる。

式（ｍ）の化合物のアルキレン化（即ちオレフィン化）は、例えばＷｉ目１ｇ反応又はＢｏ＋ｎｅｒ−Ｅ＋ｅｏｎｓ反応のような次の公知方法によって行なうことができる。例えば式（ＩＩ［）の化合物を式（■）：［式中、Ｒ４及びＲ５は上記の意味を有し、Ｑはアリール基、特にフェニル基であり、Ｈａｌはハロゲン、好ましくは沃素もしくは臭素であるコのホスホニウム塩と反応させることができる。

式（ｍ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との反応は、強塩基剤、例えばＣ””　Ｃ６アルキルリチウム、好ましくはブチルリチウム；フェニルリチウム；ナトリウムもしくはカリウムアルコキシド、好ましくはカリウムｒｅｒｆ−ブチラード；ナトリウムアミド又は水素化ナトリウムの存在下に行なうことができる。この反応は、適する有機溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、Ｎ、ｌ！−ジメチルホルムアミド。

ベンゼンもしくは低級アルカノール中にて、好ましくは約−６０〜約９０℃の範囲の温度で行なうことができる。

或いは、式（ＩＩＩ）の化合物を式（■）：［式中、Ｒ及びＲは上記の意味を有し、Ｒ５は例えばＣ１〜Ｃ６アルキル（好ましくはメチルもしくはエチル）又はフェニルである］のホスホネートと反応させてもよい。

式（ｎ）の化合物と式（■）の化合物との反応は、式（ＩＩ）と式（ＶＩ）の化合物との反応につき記載したのと同じ方法に従って行なうことができる。方法（Ｃ）による式（Ｉ）の化合物を得るための式（ｍＶ）の化合物の還元は、適する触媒（例えばパラジウム、白金、Ｆ’ｔＯ２，ルテニウムもしくはラネーニッケル）の存在下で、適する有機溶剤（好ましくは低級アルカノール（例えばメタノールもしくはエタノール）、塩酸、酢酸、シクロヘキサン、　Ｄ−ヘキサン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエンもしくはその混合物から選択される）中にて接触水素化により行なうことができ、これは大気圧〜約３０気圧の範囲の圧力及び室温〜約ＩＮ℃の範囲の温度で操作される。方法ｆ１１＞による式（１）の化合物を得るための式（Ｖ）の化合物の異性化は、公知方法で行つてよく、例えば強有機酸（例えばトリフルオロ酢酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸）又は鉱酸（例えば硫酸：もしくはルイス酸（例えばＭα３）中で加熱する。この反応は、溶剤として同じ酸を用い或いは例えばベンゼン、トルエンもしくは酢酸から選択される有機溶剤中にて好ましくは約６０〜１２０・℃の範囲の温度で行なうことができる。

式（１）の化合物は、所望に応じ式（１）の他の化合物まで変換することができる。これら適宜の変換は、公知の方法で行なうことができる。

エステル化カルボキシ基を有する式（１）の化合物は、室温〜約１００℃の範囲の温度で操作される酸加水分解もしくはアルカリ加水分解により、遊離カルボキシ基を育する式（１）の化合物まで変換することができる。

遊離カルボキシ基を有する式（Ｉ）の化合物は、例えば対応する酸ハロゲン化物（例えば塩化物）を介して、過剰の適するＣ　−Ｃアルキルアルコールと反応させるエステル化にょす、或いは酸性触媒での（即ち乾燥ＨＣＪもしくはＮｏ町又はＢＦ３−エーテレートの存在下）［接的エステル化により、エステル化カルボキシ基を有する式（Ｉ）の化合物まで変換することができる。カルバモイル基を有する式（Ｉ）の化合物は、）　加水分解く好ましくは例えば水のような適する溶剤における酸加水分解）により、或いはＮ　ａ　Ｎ　Ｏ２及び強無機酸水溶液（即ちＨ２Ｓ０４）で室温〜ＩＨ℃で操作する処理により、遊離カルボキシ基を有する式（１）の化合物まで変換することができる。

遊離もしくはエステル化カルボキシ基を有する式（１）の化を育する）を有する式（Ｉ）の化合物まで変換することができる。

従って、エステル化カルボキシ基から対応のアミドへの変換は、適する非プロトン溶剤（例えばエーテルもしくはベンゼン）中でのアンモニアもしくは適するアミンとの直接的反応により、又は溶剤として過剰量のアミンを用いることにより、室温〜環流温度の範囲の温度で行なうことができる。

遊離カルボキシ基から対応するアミドへの変換は中間反応性誘導体を介して行なうことができ、この中間反応性誘導体は単離してもしなくてもよい。

中間反応性誘導体は活性エステル、例えばＮｏ２−フェニルエステル又はＨ−ヒドロキシスクシンイミドエステル酸ハロゲン化物（好ましくは塩化物）、混合無水物（例えばエトキシカルボニルもしくはｔｚ目−ブチルカルボニル無水物）或いは酸とジシクロへキシルカルボジイミドもしくはカルボニルジイミダゾールとの反応によりその場で得られる反応性中間体とすることができる。一般にペプチドの合成に用いられるような常法に従って得られる反応性中間体を、約−１０〜約５０”Ｃの範囲の温度にて適する溶剤中でアンモニアもしくは適するアミンと反応させ、或いは過剰量のアミンそれ自体と反応させる。

Ｒ２が遊離もしくはエステル化カルボキシ基、特に低級アルコキシカルボキシル基である式（１）の化合物は、常法にて好ましくはＬ　１ＭＨ４を用いて適する溶剤（例えばエチルエーテルもしくはＴＨＦ）中で還元することにより、Ｒ２が式（１）の化合物の任意の塩形成、並びに塩から遊離化合物への変換及び異性体混合物から単一異性体への分離は、常法により行なうことができる。

例えば、幾何異性体（例えばｅｉｓ−及び１１！Ｏ１−異性体）の混合物の分離は、適する溶剤からの分別結晶化により或いはクロマトグラフィー（カラムクロマトグラフィーもしくは高圧液体クロマトグラフィーのいずれか）により行なうことができる。

［式中、Ｚ、Ｒ，Ｒ，Ｒ２及びｎは上記の意味を有する］の化合物を周知方法に従い、例えば適する溶剤（例えばメチルアルコールもしくはエチルアルコール又は水とエチルアルコールとの混合物）中でアルカリ金属硼水素化物（例えばＮ　ａ　Ｂ　Ｈｉ、　）での処理により、或いは無水溶剤（例えばジニチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン）におけるＬ　ｉＭ　Ｈ４での処理により、いずれの場合にも好ましくはＯ℃〜環流温度の範囲の温度にて約１〜６時間の範囲で変化する反応時間にわたり還元して得ることができる。Ｍが水素を示し、Ｒ３が０１〜Ｃ６アルキルを示す式（ＩＩ）の化合物は、上記式（ｍ）の化合物をＲ３がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｘがハロゲン原子（特に塩素もしくは臭素）である式Ｒ３−Ｍｇ−Ｘの化合物と反応させて得ることができる。この反応は、グリニヤール反応について周知の方法に従って、例えば約−７８℃〜環流温度、好ましくは約−１Ｏ〜約３０℃の範囲の温度にて、適する無水溶剤（例えばジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン）中で約１〜６時間の範囲の反応時間にわたり操作することにより行なうことができる。

Ｍがアシル基を示す上記式（ｎ）の化合物は、公知方法に従い、例えばＭが水素である式（ＩＩ）の化合物を適するアシルもしくはスルホニルハロゲン化物（好ましくは塩化物、例えば塩化アセチル）と反応させ、或いは塩化トシルもしくは塩化メシルと反応させて得ることができ、この反応は例えば無水ピリジン中又は不活性溶剤（例えば無水ベンゼン）中で所望に応じ当モル量の塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下に室温〜約６θ℃の範囲の温度にて操作される。或いは、Ｍが水素を示し、ｎが０であり、さらにＲ，Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３及びＺが上記の意味を有する式（ＩＩ）の化合物は、式（■）：［式中、Ｒ，Ｒ、Ｒ、Ｒ３及びＺは上記の意味を有する］の化合物をイミダゾール又はその塩と反応させることにより得ることができ、前記塩は好ましくはアルカリ金属（例えばナトリウムもしくはカリウム）塩又は銀塩である。

好ましくは反応は、（ｅ）溶剤の不存在下に好ましくは室温〜約１８０℃の範囲の温度で数分間〜約２０時間の範囲で変化しうる反応時間にわたり、必要に応じ過剰量のイミダゾール又はその塩を用いて、或いは（ｂ）適する溶剤、好ましくはジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ヘキサメチルホスホロトリアミド、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、エチルアルコール、ジオキサンもしくはアセトンの存在下に好ましくは約１〜６時間度の範囲の温度にて数分間〜約１２時間の範囲で変化する反応時間にわたり行なわれる。

ｎが０である式（ｍ）の化合物は公知化合物であるか、或いＪ、Ｂｅｔ、Ｃｈｅｗ、（１９８５）２２．　４４１及び　に　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｗ、ｆ１９８６）　。

ｎが１である式（ｍ）の化合物は、公知方法に従い、例えば式（■）：［式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２及びＺは上記の意味を有し、Ｘは塩素もしくは臭素である〕のマンニッヒ塩基とイミダゾールとの反応からなる方法により製造することができる。

この反応は、水又は水／アルコール混合物（好ましくは水−エタノールもしくは水−メタノール混合物）中で室温〜環流温度の範囲の温度にて行なうことができる。式（ＩＸ）のマンニッヒ塩基は、次の公知方法、例えば３７１ｂ！５ｉｓ（１９８４）　、６９４頁に記載され且つ引用される方法で製造することができる。式（ＩＶ）の化合物は本発明による式（１）の化合物であり、ここで記号さらに、式（Ｖ）の化合物も本発明による式（１）の化合物であり、ここで記号ＡはＣ−ＣＲ４Ｒ５基であって上記方法ｆｂ）により得ることができる。

次いで、上記方法（ｅ）による（ＩＶ）の化合物の還元、及び方法（ｄ）による式（Ｖ）の化合物の異性化は、式（Ｉ）の化合物から式Ｈ）の他の化合物まで任意に変換される例と見なすことができる。式（■）の化合物は公知化合物であるか、或いは周知方法により、例えば（Ｘ）：［式中、Ｒ，Ｒ、Ｒ２，Ｒ３及びＺは上記の意味を有する］の化合物のエポキシド化によって得ることができる。この反応は、好ましくは（ａ）式（Ｘ）の化合物を適する過酸化物（例えば過酸化水素）により或いは適する過酸（例えば過酢酸もしくはメタクロル過安息香酸）により適する溶剤（例えば水もしくは酢酸）中で０℃〜室温の範囲の温度にて数分間〜２０時間の範囲で変化する反応時間にわたり処理することにより、或いは［ｂ）式（Ｘ）の化合物をハロゲン（好ましくは臭素）又はＮ−ハロスクシンイミド（好ましくはドープロモスクシンイミド）により触媒量の塩基（例えば水酸化カリウム）もしくは酸（例えは塩酸）の存在下に適する溶剤（例えば水もしくはテトラヒドロフラン又は水−テトラヒドロフラン混合物）中でＯ℃〜環流温度の範囲の温度にて１〜２０時間の範囲の反応時間にわたり処理すると共に、得られた粗製ハロヒドリンを適する塩基（例えばナトリウムメトキシド）により適する溶剤（例えばメタノール）中で室温〜環流温度の範囲の温度で１〜１２時間の範囲で変化する反応時間にわたり処理することにより行なわれる。

式（Ｖｌ）、（■）及び（Ｘ）の化合物は公知化合物であるか、有機化学で周知の方法により得ることができる。本発明の化合物及びその中間生成物において上記反応の際に保護する必要のある基が存在する場合は、これらの基を反応が生ずる前に常法で保護し、次いで反応の終了後に周知方法で保護解除することができる。

薬　理　学本発明者は、式（１）の化合物及びその医薬上許容しうる塩がトロンボキサンＡ　（Ｔ　ｘ　Ａ　２　）合成の選択的阻止剤となり、従ってヒトを含む哺乳動物における特にＴ　ｘ　Ａ　２合成の増進に関する病気の治療に有用であることを突き止めた。

式（Ｉ）の化合物は、例えばラットにおける二」旦ユでのＴ　ｘ　Ａ　２合成酸素活性（これは凝血の際に全血で発生するＴ　ｘ　Ｂ　２により反映される）を阻止する能力につき試験した。

方　法Ｔ　ｘ　Ｂ　２合成に対する本発明による代表的化合物群の作用を、正常なＳｐ＋ｍＨｓ　Ｄｘｖｌｅ’７種ラット（チャールス・リバー・イタリー社）の全血において公知化合物と比較評価した。血液を、軽いエーテル麻酔の下で動物の腹部大動脈から抜取った。この血液を直ちに０．５ｄずつに分け、それぞれ所定濃度の試験化合物または比較化合物を含有するガラス管に分配した。

次いで、試料を３７℃にて１時間凝血させ、３０００ｒｐｍにて１０分間遠心分離し、血清を集め、これを分析するまで一２０℃にて保存した。Ｔ　ｘ　Ｂ　２　レベルを、従来記載されている方法（Ｔｈ＋ｏｍｂ。

Ｒｓ＋、１７．　３７４．　３１７．　１９８０）に従い高感度の抗体を用いるＲＩＡにより測定した。

下記第工表は、本発明による化合物が全血におけるＴ　ｘ　Ａ　２合成を顕著に阻止することを示している。

東１表：正常なラットにおけるＴ　ｘ　Ｂ　２合成に対するｉｎ　ｖＨｒｏ作用。データをＩ　Ｃ５ｏ（Ｍ）及びＤ＝　０．９５に関する範囲として現わす化合物　Ｉ　Ｃ５ｏ（Ｍ）　範　囲ＦＣＥ　２５６７２　２．９ＸＩＯＭ　（１，２−５，４ＸＩＧ−７）ＦＣＥ　２６３３３　４．３Ｘ１０　Ｍ　（１，２−１０ＸＩＯ−８）Ｆ　ＣＥ　２６２５２　７．４Ｘ　１０−７Ｍ　（計算せず）ＦＣＥ　２２１７８　ｉ、０ｘｌＯＭ　（０，５６−１，６ｘｌＯ’）ＡＳＡ　３．ｌＸ１０’Ｍ　（２，６−３，８ＸＩＯ’）国際コードＦＣＥ　２５６７２は、５．６−シヒドロー　７−　（ｉｌｌ−イミダゾ−１−リバ）−８−メチル−２ −ナフタレンカルボン酸を意味し；国際コードＦＣＥ２６３３３は、５．６−シヒドロー　７−　（１Ｂ−イミダゾ−１−リバメチル）−８−メチル −２−ナフタレンカルボン酸を意味し；国際コードＦＣＥ　２６２５２は、５、６．７．８−テトラヒドロ−７−（ＩＩＩ−イミダゾ−１−リバ）−８−メチレン−２−ナフタレンカルボン酸を意味し；国際コードＦＣＥ２２１７Ｂは、５．６−シヒドロー　７−　（ｌｉｔ−イミダゾ−１−リバ）−２−ナフタレンカルボン酸を意味し、これは米国特許束４．５１０．１４９号公報から公知であって、トロンボキサン合成酵素阻止剤であり；アセチルサリチル酸（Ａ　Ｓ　Ａ）はシクロオキシゲナーゼ阻止剤である。

Ｔ　ｘ　Ａ　２の生成を選択的に阻止しつる本発明の化合物は、例えば血栓症、末梢脈管症及び冠状動脈症などの全ての場合に血管拡張剤及び抗凝集剤として使用することができる。事実、Ｔ　ｘ　Ａ　２生成の阻止は血栓形成、虚血現象を伴う血管収縮の可脂性を低下させて、未変化（もしくは増加する）ＰＧ■２生成をもたらし、血管拡張と組織血液供給とを改善すると共に、血管壁を保護する。

本発明による化合物の他の使用は、偏頭痛の治療である。

公知のように例えば偏頭痛の場合、血小板Ｔ　ｘ　Ａ　２の過剰生成により誘発される拡散型血管収縮が実証されている。［ＬＣｌｉｎ。

血小板における過剰生成が実証され、病気における微量循環欠損と関連している［Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｍ　（１９７９）　２Ｂ、３９４　；　Ｅｕ、　Ｊ、Ｃｌ１ｎ。

Ｉｎｖｓ＋１．（１９７９）−９、２２３；　丁ｂ＋ｏｍｂｏｓｉｓ　Ｅａ＋ｍｏｓｔ、（１９７９）　、４２゜９８３　；　１．　ＬｔＬ　Ｃ１１ｎ、　Ｍｅａ、（１９！ＩＩ）　９７．８７コ。従って、本発明の化合物は糖尿病、特に糖尿病性細小血管症の治療に用いることができる。

さらに本発明の化合物は、抗炎症剤として使用することもできる。公知なように、例えばカラゲニン誘発肉芽履から得られた液体はｉｎｎマロでアラキドン酸をＴ　ｘ　Ａ　２に変換し、関節りニーマチ症患者の滑液及びラットのカラゲニン誘発炎症の体液においてＴ　ｘ　Ａ　２　レベルが増加する［Ｐｒｏ＋１Ｂｌｓｎｄｓ　（１９７７）　＊＋３．　Ｉ７；５ｃｘｎｄ、Ｊ、　Ｒｂｔｎｍ、（１９７７）　、６．１５１］。さらに最近、高血圧の病因にはＴ　ｘ　Ａ　２の過剰生成が関与し、さらに高血圧には特定のＴ　ｘ　Ａ　２生成の阻止剤を用いうろことも実証されている［Ｅｕ、］、Ｐｈｔｒｍａｃｏ１．　（１９８１）、　７０．２４７］。事実、本発明の化合物は降圧剤として使用することができる。

例えば、妊娠誘発の高血圧症において、増大Ｔ　ｘ　Ａ　２合成及び低下するプロスタサイクリン合成が報告されている。［Ａｍ、　Ｉ。

この病状に有用である。

さらに、胃の潰瘍性障害の病因論におけるＴ　ｘ　Ａ　２の役割もその強力な胃内血管収縮活性により示されており、従ってこの分野でもＴ　ｘ　Ａ　２阻止剤が有用である［Ｎ山＋ｅ　（１９８１）　、２０２゜４７２１゜事実、本発明の化合物は消化性潰瘍の治療を示す。

さらに本発明の化合物は、抗腫瘍剤にもなりうる。例えばＴ　ｘ　Ａ　２合成の選択的阻止は肺転移数を減少させると共に腫瘍姓成長を遅延さ燐ることが実証されていることも知られている。

［Ｎａ１ｕ＋ｅ　ｆ１９８２）　、２９５．　１８８］。

成る研究者により最近示されたように、ＴｘＡ２合成とカルシウム移動とが相関しているので、例えば本発明の化合物のような特定のＴ　ｘ　Ａ　２合成酵素阻止剤は骨粗鬆症、例えば閉経後骨粗鬆症の治療にも用途を有する［Ｐ＋ｏｉ１ｍｇｌａｎｌｉｉｎｉ　ｆ１９８１）　。

■、　４０１１゜さらに本発明の化合物は、狭心症及び心不全の治療も示唆されている。この点に関し、例えばＰｒ１ｎ＋ｍｅ＋ａ１氏狭心症を冑する患者［Ｐ＋ｏ＋ｊＢｌｘｎｄｉｎ＋　ａｎｄ　Ｔｏｄ、　（１９７９Ｌ　２．２４３］及び再発性狭心症発作を有する患者ｉｓｉ［ｈ　Ｉｎｊｓｒｎ、　Ｃｏｒｒ！５ｉｏｎ　Ｔｈ＋ｏｍｂｏｉｉ＋。

Ｍｏｎ１ｔ　Ｃｏｒｌｏ　０ｃｔｏｂｅｒ、　１９８０　Ａｂｓ　Ｎ’　１４０１には、高レベルのＴ　ｘ　Ａ　２が見出されることも知られている。

本発明による化合物の血小板抵抗凝集活性は、例えばＢｏｒｎ変な血漿におけるコラーゲンもししくはＡＤＰ　（アデノシン−５゛−ジホスフェート）により誘発された血小板凝集に対し阻止活性を有することが判明した［Ｄｕｎｋｉｎ　１ｌｅｎｔｉｅ７１ｔｍ　：　ＰＤｔｌ（ＳＰＦ）ｌｖｘｎｏｗａ＋　ＧＩＩＢＢ、　Ｇｅ＋ｍ８ｎ７コ　。

従って本発明の化合物は、体外循環の際（例えば冠状動脈バイパス及び移植過程の際、または腎臓透析の際）、血小板損失を予防或いは減少させるのに有用である。さらに、循環系ショック（例えば内生毒素及び出血ショック）がＴ　ｘ　Ａ　２合成増大に関連することも示されており、従って本発明の化合物は、これら病状にも使用することができる。さらに本発明の化合物は、喘息の治療における気管支の過敏反応性の治療にも使用することができる。

喘息におけるＴ　ｘ　Ａ　２の役割は、実験動物モデルにおけるその気管支収縮活性に基づいて推定することができる［Ｂｒ、ｌ。

Ｎａ＋ｍｘｃｏ１．　（１９８４）、　８２　（３）　５６５］　。ラットにおける血小板活性因子（Ｐ　Ａ　Ｆ）により誘発される気管支痙縮の阻止活性も報告され、例えばＴ　ｘ　Ａ　２合成酵素阻止剤が英国特許第２２０５４９４号公報に記載されている。

さらに本発明の化合物は腎臓病、例えば全身性紅斑狼癒（ＳＬＥ）に対し副次的な糸球体腎炎もしくは糖尿性ネフローゼの形態の治療、並びにサイクロンスポリンＡ−誘発のネフローゼの予防及び／又は治療にも使用することができる。従って本発明の化合物は、さらに妊娠中毒症、典型的には子痴前症、子痴症及び子痴前性（子澗性、子痴発生性）中毒症の予防及び／又は治療にも使用することができる。

最近Ｔ　ｘ　Ａ　２の腎臓内合成の増大と慢性糸球体症の進行との間の積極的な相関関係が、免疫及び非免疫腎臓障害の種々異なる動物モデル及びヒトにおいて実証されているＩＪ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｉｎマｅ＋１゜（１９８５）　７５．　９４．　Ｊ　、　Ｃｌ１ｎ、Ｉ＋ｕｕＬ　（１９８５）　７６、　１０１１　コ　。

従うて、例えば英国特許第２２０５２４０号公報に最近記載されたＴ　ｘ　Ａ　２合成酵素阻止剤は、ラットのドキンルビシン１発ネフローゼにおける蛋白尿症及びクレアチニン血清レベルを低下させ、さらにミラノ正常血圧種（Ｍ　Ｎ　Ｓ　）ラットにおける自然局部糸球体硬化症の蛋白尿を低下させると共に糸球体− 過速度（Ｇ　Ｆ　Ｒ）を増大させるにも活性があることが判明した。

さらに本発明の化合物は、腎臓及び心臓移植拒絶反応を制御するためにも使用することができる。事実、移植後の尿ＴｘＢ　排泄もしくは全血Ｔ　ｘ　Ａ　２合成の増大がヒト及びうットの両者で報告されている［Ｌａｎｅ＜ｊ　（１９８１）　、　ｉｉ、４３１　；Ｔｒｘｎｓｐｌ＊＋ｕ＊＋ｉｏｎ　（１９８７）　４３．　３４６］。

本発明による化合物の他の使用例は、高脂血症、即ち、ネフローゼ症候群に対し副次的なコレステロール過多症及びトリグリセリド過多症の治療である。

高脂血症はヒトにおけるネフローゼ症候群の一般的特徴であり　［Ｌｖ　Ｅｎｇｌ、］、Ｍｅ＋１．１９８３）　３１２　（２４）　１５４４］、さらにトリグリセリド及びコレステロールレベルの上昇も例えばドキソルビシン誘発性ネフローゼ症候群のような動物モデルで報告されている１Ｅｘｐ＋、Ｍｏ１．ＰａｔｈｏｌｏＢ　（１９８３）、　３９．２８２］。尿アルブミン排泄の増加も病因メカニズムとして示唆されている［ＫｉａｅＢＩｎｌ＋＋ｎａｔｉｏｎａｌ　（１９８７）、　３２．８１３］。さらに、最近英国特許第２２０５２４０号公報に記載されたＴ　ｘ　Ａ　２合成酵素阻止剤も、例えば老令のミラノ正常血圧種ラットにおけるコレステロール及びトリグリセリドの低下、並びにドキソルビシン処理ラットにおけるトリグリセリドの低下にも活性があることが証明された。

さらにコレステロールを与えたウサギ、即ち食餌誘発の動脈硬化症を有する動物モデルにおいては、初期の病巣発生においてアラキドン酸代謝が重要な因子となることも示されている。

特に、ＴｘＡ　からＰＧＥ２への代謝の変動は、コレステロ−ル過多症における病巣発育（即ち粥腫性プラーク）を抑制することができる。

本発明の化合物は、従ってこの病状にも使用することができさらに本発明の化合物は、血栓分解剤（例えばｔＰＡ、ストレプトキナーゼ、プロウロキナーゼ）と組合せて使用することにより、血栓分解治療に必要とされるその投与量を減少させると共に、再閉塞の発生及び出血の可能性を低下させることもできる。

本発明による化合物の毒性は無視することができ、従ってこれらは治療に安全に使用することができる。９時間にわたり食物を与えなかったネズミ及びラットを、増加す乞投与量の本発明による化合物の１回投与により経口処理し、次いで檻に入れ、通常通り給餌した。適応［ｏｒｉｓｎ１ｇｊｉｔ＊）急性毒性（Ｌ　Ｄ　５０）を処理してから７日目に評価し、例えばＦＣＥ２６５７２としして添加した化合物においては８００■／ｋｇよりも大であった。

本発明による化合物は、その高い治療指数によって、医薬として安全に使用することができる。種々異なる臨床的症候群のための治療方式は、一般に投与経路、化合物の投与形態、並びに患者の年齢、体重及び症状を考慮して、病状の種類に適合させねばならない。一般に、この種の化合物を必要とする全ての症状につき、経口ルートが用いられる。急性病理学的状態の治療には静脈内注射もしくは潅流が好適である。維持方式には経口または非経口、例えば筋肉内径路が好適である。成人に対する経口投与に適した本発明による化合物、例えば５．６−シヒドロー　７−（ＬＨ−イミダゾ−１−リル）−８−メチル−２−ナフタレンカルボン酸の投与量は、１日当り１〜３回の投与として約５０〜約５００■の範囲とすることができる。

勿論、これらの投与方式は、最適な治療反応を与えるよう調節することができる。

本発明による化合物を医薬上許容しうるキャリヤもしくは希釈剤と組合せて含有する医薬組成物の性質は、所望の投与経路に依存することは勿論である。これら組成物は、通常の成分を用いて常法で処方することができる。例えば本発明の化合物は、水性もしくは油性溶液または懸濁液９錠剤、丸薬、ゼラチンカプセル、シロップ、ドロップもしくは座薬として投与することができる。

即ち経口投与には、本発明の化合物を含有する医薬組成物は好ましくは錠剤、丸薬もしくはゼラチンカプセルであって、活性物質を例えば乳糖、デキストロース、蔗糖、マニトール、ソルビトール、セルロースのような希釈剤；例えばシリカ、タルり、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム及び／又はポリエチレングリコールのような滑剤を含有し；或いは例えば澱粉、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビヤゴム、トラガカントゴム、ポリビニルピロリドンのような結合剤；例えば澱粉、アルギン酸、アルギネート、ナトリウム澱粉グリコラートのような崩壊剤；起泡性混合物；色素；甘味料；たとえばレシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェートのような湿潤剤；並びに一般に医薬組成物に使用される無毒性で薬理上不活性の物質を含有することもできる。これら医薬製剤は、例えば混合２粒状化１錠剤化。

糖被覆もしくは薄膜被覆プロセスにより公知方法で製造することができる。経口投与のための液体分散剤は例えばシロップ。

乳液及び懸濁液とすることができる。

シロップはキャリヤとして、例えば蔗糖又は蔗糖とグリセリン及び／又はマニトール及び／又はソルビトールとの混合物を含有することができる。懸濁液及び乳液はキャリヤとして、例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含有することができる。

筋肉内注射用の懸濁液もしくは溶液は、活性化合物と一緒に医薬上許容しうるキャリヤ、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばポリエチレングリコール及び所望により適量のりドカイン塩酸塩を含有することができる。

静脈内注射もしくは潅流のための溶液はキャリヤとして例えば滅菌水を含有することができ、或いは好ましくは滅菌等張性塩水溶液とすることもできる。

慶薬は、活性化合物と一緒に医薬上許容しうるキャリヤ、たとえばココア脂、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル表面活性剤もしくはレシチンを含有することができる。

以下、限定はしないが本発明と実施例により説明する。

実施例１氷酢酸（５０ｍ）及び濃硫酸（１２ｄ）における　５．６．７．８−テトラヒドロ−８−ヒドロキシ−８−メチル−７−（ＩＨ−イミダゾ−１−リル）−２−ナフタレンカルボン酸（４ｇ）の溶液を８０℃にて４時間加熱する。

冷却後、反応混合物を１００ａｅの氷水に注ぎ入れ、水酸化アンモニウムで中和し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して蒸発乾固させる。得られた粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（溶出剤ＣＨα３　；ＣＢ５０Ｈ冨９０：１０）　３．７ｇの　５．６−シヒドロー　７− （ＩＨ−イミダゾ−１−リル）−８−メチル−２−ナフタレンカルボン酸［Ｉｌ、ｐ。

２４１〜２４３℃（分解）］を得る。

元素分析：実測値：　Ｃ７Ｇ、５２；　Ｈ５，６５；　Ｎ　１０．８４゜Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２０２の計算値：　Ｃ７０，８５；　Ｈ５，５４；　Ｎ　１１．０１゜Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＤＭＳＯ−ｄ６）　ｐｐｉ　：１、９７　（３１１，ｔ、　ＣＥａ　’Ｊ　。

２、５０〜３．２１　ｆ４１１．　ｍ、　ＣＦＩ２−　ＣＩ＋２）。

７、００〜８．００　（６Ｂ、　ｗ、　７　ｚ　ニル及びイミダソール）同様の手順により次の化合物を製造することができる：５．６−シヒドロー　７−　（１Ｂ−イミダゾ−１−リルメチル）−８−メチル−２−ナフタレンカルボン酸、　ｍ、ｐ、２０〜２８０℃。

元素分析：実測値：　Ｃ７０，０５；　Ｈ５，Ｈ、Ｎ　１０．３９゜Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２０２の計算値：　Ｃ７１，６２；　Ｈ６，０１、Ｎ　１０．４４゜５．６−シヒドロー　８−エチル−７−（ＩＢ−イミダゾ−１−リル）−２−ナフタレンカルボン酸；３−　（ＩＲ−イミダゾ−１−リルメチル）−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−６−カルボン酸；３−　（ＩＨ−イミダゾ−１−リルメチル）−４− エチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−６−カルボン酸。

実施例２無水ＤＭＦにおける　１．９ｇの５．６−シヒドロー７．８−二ポキシ−８−メチル−２−ナフタレンカルボン酸（５，６−シヒドロー　８−メチル−２−ナフタレンカルボン酸、　ｍ、ｐ、１５０〜１５３℃のエポキシド化により作成）の溶液を、無水Ｄ　Ｍ　Ｆ　（１００Ｍりにおける３、１６ｇのイミダゾールと　１．８ｇのカリウムとから作成したイミダゾールカリウム塩の溶液に添加し、１３０℃にて激しく撹拌しながら６時間加熱する。溶剤を減圧蒸発させ、残留物を水及び酢酸エチルにより回収する。水層を分離し、酢酸によりＰＨ＝５まで酸性化する。水を減圧蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ（溶出剤ＣＦＩα３：　ＣＨ３０ｉｌ。

７０：３０）、１．６ｇの５．６．７．８−テトラヒドロ−８−ヒドロキシ−８ −メチル−７−（ＩＥ！−イミダゾ−１−リル）−２−ナフタレンカルボン酸を得る。

実施例３チル−２−ナフタレンカルボン酸（１，５ｇ　）と活性炭上の１０％７ぐう’） ’）ム（ｉｏ、６５ｇ）と９５％　工９　／　−ル（ｌｉｍｅ）と氷酢酸（３０ｍ）と濃塩酸（１０ｄ）との混合物を、Ｐｔｒｒ　−Ｂｃ＋ｇ！＋＋低圧装置にて５０ｐ＋ｉの初期圧力で室温にて８時間水素化する。

この時間の後、理論量の水素が吸収される。

触媒をＰ去し、９５％エタノールで洗浄し、溶液を減圧蒸発させた。固体残留物を９５％エタノール／エチルエーテル結晶化させて１．４ｇの５．　６．　７．　８−テトラヒドロ−７−（ＩＢ−イミダゾ−　ｌ−リル）−　８−メチル−　２−ナフタレンカルボン酸塩酸塩を得る。

同様の手順により次の化合物を製造すること力（可能である：Ｓ，　６，　７．　８−テトラヒドロ−　８−エチル−　？−　（ｉｌｌ−イミダゾーエーリル） −　２−ナフタレンカッしボン酸塩酸塩；５、　６，　７．　８−テトラヒドロ −　７−　（Ｉトイミダノー　１−１ノルメチル）−　８−メチル−　２−ナフタレンカルボン酸塩酸塩；及び３、４−ジヒドロ−　３−　（ＩＨ−イミダゾ− 　１−リルメチル）−４−メチル−２ト１−ベンゾチオピラン−　６−カルボン酸塩酸塩。

化学量論量の重炭酸ナトリウムで処理した後、次のイし合物を製造することができる：５、　６，　７．　８−テトラヒドロ−　７−　（ＩＨ−イミダノー　１−１ノル）−８−メチル−　２−ナフタレンカルボン酸．　ｍ．ｐ．　２８３〜２８５ ℃。

Ｔ．　Ｌ．　Ｃ．溶出剤ＣＨＩＪ３：　ＣＥ３０Ｈ：　ＣＢｓ　Ｃ００）１１５：１５：［５、Ｒ１−　０．３６Ｓ，　Ｌ　７，　Ｂ−テトラヒドロ−　７−（ＩＢ−イミダ／−１−１ノルメチル）−８−メチル−２−ナフタレンカルボン酸，　ｍ．ｐ．　２５９〜氷酢酸（６０ｄ）及び濃硫酸（３０ｄ）　ｌ：おける　３，４−ジヒドロ−　３−　（ＩＢ−イミダゾ−　１−リルメチル）−　４−ヒドロキシ−２Ｈ−　１−ベンゾビラン−　６−カルボン酸ｆ３．Ｏｇ）の溶液を８０℃にて３時間加熱する。冷却後反応混合物を砕氷中１＝注ぎ、水酸化アンモニウムで中和し、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。得られた残留物をエチルエーテルで処理して１．５１７）　：ｌ−　（１１−イミダゾ−　１− リルメチル）　−２１（−　１−ベンゾビラン−　６−カルボン酸を得る。

ｍ．ｐ．　２５８〜２５９　℃。

元素分析：実測値：　Ｃ　６５．５Ｂ；　Ｈ　４．７０　、　Ｎ　１０．９６。

Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２ｏ３の計算値：　Ｃ　６５．６２；　Ｈ　４．７２　；　Ｎ　１０．９３。

Ｎ．Ｍ．Ｒ．　（ＣＨ３ＣＯＤ）　ｔｎｍ．　：　４．９１（２Ｂ．　ｔ，ＣＢ２Ｎ）。

５、０６　（２Ｂ，ｉ，ＯＣＨ３　）　、６．６８　（ＩＴＩ，幅広，　＋，ト４）。

６、　９８　−　８．　８０　（６１１，　ｍ．フェニル及びイミダゾール）。

同様に次の化合物を製造することができる：５、６−シヒドロー　？−（１Ｂ− イミダゾ−　１−リルメチル）−２−ナフタレンカルボン酸．　ｍ．ｐ．　２９８〜３００℃。

元素分析：実測値：Ｃ７Ｏ．フ０；　Ｈ　５．５５　；　Ｎ　１０．９８。

Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２　０２の計算値：　Ｃ　７０．９０；　Ｈ　５．５１　；　Ｎ　１１．００。

Ｔ．　Ｌ．　Ｃ．溶出剤ＣＩＩＣＪ　：　Ｃｌｌ　Ｏｉｌ　：　ＣＨ３ＣＯＯ［ｌ−　１００：４５：５。

Ｒ１−　Ｉｆ．　６７ＯＮ．Ｍ．Ｒ．　（ＤＭＳＯ−ｄ　）δｐｐｍ　：　２．２７（２Ｒ，ｔ，ＣＲ２ＣＴＩ２Ｃ＝Ｃｕ）　。

２、９１［２［１，ｔ，ｃｌｌ　−ＣＤ　Ｃ−ＣＨ）　、　５．０７（２い，ｃＨ２Ｎ）。

６、５６（ＩＬｓ，−ＨＣ＝Ｃ−Ｃ）１２ＣＲ２）　、　１．２４−９．２２（６Ｈ，ｍ，フェニル及びイミダゾール）。

３−（１Ｂ−イミダゾ−　１−リルメチル）　−２Ｆｌ−　１−ベンゾチオピラン−　６−カルボン酸；３−（１ヨーイミダゾ−　１−リルメチル）−　２−メチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−　６−カルボン酸；元素分析：実測値：　Ｃ　６３．４　、Ｈ　４．９０　、Ｎ　９．８５　、　Ｓ　１１．４０。

Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２０２Ｓの計算値：　Ｃ　６２．９２；　）（　４．９３　、　Ｎ　９．７８Ｓ　１１．Ｎ。

Ｔ．Ｌ．Ｃ．：　溶出剤ＣＥ［２町：　Ｃｌｌ　ＯＲ：　Ｃ１１３Ｃ００１１＝８０＋２０・０．５。

Ｒｉ＝　０．　４５。

１１、Ｍ，Ｒ．（ＤＭＳＯ−１　’）δｐｐｍ　：　１．Ｎ（ｄ．３Ｈ）　；　３．５（Ｑ．ＩＢ）　；４、８７（幅広ｓ，　２！Ｉ）　；　６．　４３　（幅広，　１．　ＩＨ）　；　６．　９５　（ｄｄ．　ＩＢ）　；？．　２２　（ｄｄ．　ｌ）り　；　？．　３５　（ｄＬ　ＩＴＩ）　；　７．　６　−　７．　Ｂ（＋ａ，　３Ｂ）　；：ｌ−（ｌｌ’ｌ−イミダゾ−　１−リルメチル）−　２−メチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−　６−カルボン酸；３−　（１Ｂ−イミダゾ−　１−リルメチル）　−２Ｆｌ−　１−ベンゾチオピラン−カルボン酸エチル；５、６−シヒドロー　７−（１Ｂ−イミダゾ−　１−１ノルメチル−ナフタレンカルボン酸エチル；及び３−　（ＩＢ−イミダゾ−　１−リルメチル）　−２１１−　１−ベンゾチオピラン−６−メタノール。

上記で使用した３、４−ジヒドロ−３−（ＩＩＩ−イミダゾ−１−リルメチル） −４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボン酸は次のように製造する：ＮａＢＨ（４，２ｇ）をメタノールｆ５００ｄ）における　３．４−ジヒドロ− ３−（ＩＩＩ−イミダゾ−１−リルメチル）−４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボン酸（１０ｇ）の溶液に１０〜１５℃にて少しずつ添加する。

室温で２時間撹拌した混合物−′水（６００ｄ）を加え、塩酸で中和する。この溶液をＣＨ（４３で抽出し、有機溶剤を乾燥し、さらに蒸発乾固させて６．６ｇの３．４−ジヒドロ−３−（ＩＢ−イミダゾ−１−リルメチル）−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボン酸を得る。

ｍ、Ｌ　２６５℃（分解）。

元素分析；実測値：　Ｃ６１，２２；　Ｈ５，１５、Ｎ　１０．２３゜Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２０４の計算値：　Ｃ６１，３０；　Ｈ５，１４、Ｎ　１０．２１゜上記で使用した　３．４−ジヒドロ−３−（１［１−イミダゾ−１−リルメチル）−４−オキソ −２ト　１−ベンゾピラン−６−カルボン酸は、対応するマンニッヒ塩基の塩酸塩（２７，８ｇ）　［３，４−ジヒドロ−３−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル− ４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボン酸塩酸塩、　ｐ、１．２００℃（分解）］］及ヒイミダソール６６．２ｇ）から水（２Ｂｈｄり中で製造する。この混合物を室温にて３時間撹拌し、蒸発乾固させる。残留物をメタノール／エチルエーテルで処理して２０ｇの　３．４−ジヒドロ−３−（Ｉｌｌ−イミダゾ−１−リルメチル）−４−オキソ−２Ｅ！−１−ベンゾピラン−６−カルボン酸を得る。ｍ、ｐ、２０５℃元素分析：実測値：　Ｃ６１，５８；　Ｈ４，４５：　Ｎ　１０．３１゜Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２ｏ４の計算値：　Ｃ６１，７６；　Ｈ４，４４；　Ｎ　１０．２９゜実施例５３−　（ＩＨ−イミダゾ−１−リルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボン酸［０，６ｇ）と活性炭上の１０％パラジウム（０，３ｇ　）と９５％エタノール（５０ｄ）と氷酢酸（２５ｄ）と濃塩酸（５ａｅ　）との混合物を、Ｐｉｅｒ　−ＢｕＢｅｘ＋低圧水素化装置にて５０１ｓｉの初期圧力で室温にて７時間水素化する。

この時間の後、理論量の水素が吸収される。

固体残留物を９９％エタノール／エチルエーテルで処理して次のちのを得る：０．６ｇの　３．４−ジヒドロ−３−（ＩＢ−イミダゾ−１−リルメチル）　− ２）！−１−ベンゾピラン−６−カルボン酸塩酸塩、ＩＩ、ｐ。

２７０℃（分解）。

元素分析：実測値：　Ｃ５６，９６，Ｈ５，１４、Ｎ　９．５２　：ご１２．０２゜Ｃ１４Ｈ１ｓｃｌｌ　Ｎ２０３ＣＤ計算値：　Ｃ５７，０５，Ｈ５，１３、Ｎ　９．５０　；α１１．９Ｂ。

Ｎ、Ｍ、Ｒ，（Ｄｖｓｏ−６６）　６ｐｐｍ、　：　２．７（３Ｆｌ、ｍ、ＣＨｃｎ２）　。

３、８　４．５　（４Ｆｌ、　ｍ、　０ＣＦＩ　及びＮＣＲ２）　、６．８４　７．７（５Ｈ，ｍ、ベンザンＨ及びＩＩｃＢｃＩＩＮ）　、　９．２５（ＩＴＩ、幅広ｓ、　ＮＣＨＮ）。

同様に次の化合物を製造することができる：３．４−ジヒドロ−３−（ＩＥ！− イミダゾ−１−リルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾチオビラン−６−カルボン酸塩酸塩；３．４−ジヒドロ−３−（ＩＨ−イミダゾ−１−リルメチル）−２−メチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−６−カルボン酸塩酸塩；及び３．４−ジヒドロ−３−（ＩＥ−イミダゾ−１−リルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボン酸エチル塩酸塩。

沃化メチルトリフェニルホスホニウム（５，６８ｇ）を乾燥窒素下に室温でカリウムｊｅｓｔ−ブチラー）　（１，５８ｇ）と乾燥テトラヒドロフラン（６０Ｍりとの混合物に撹拌しながら少しずつ添加する。

この混合物を室温にて３０分間撹拌し、次いで乾燥テトラヒドロフラン（６０ｓｅ）における　５．６．７．８−テトラヒドロ−’ｌ−（ＩＩ（−イミダゾ−１ −リル）−８−オキソ−２−ナフタレンカルボン酸エチル（２，Ｏｇ　）の溶液を少しずつ添加する。

４０℃にて３時間撹拌した後、反応混合物を一過し、蒸発乾固させる。この残留物を塩化メチレンで回収し、得られた溶液を水洗し、８％塩酸で抽出する。酸性の水層を合し、重炭酸ナトリウムで中和し、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて固体残留物を得、これをシリカゲル上クロマトグラフィー（塩化メチレン−メタノール（２０：ｌ）で溶出する）にかける。

溶出物を蒸発乾固させて１．１ｇの５．６．７．８−テトラヒドロ−７−（ＩＢ −イミダゾ−１−リル）−８−メチレン−２−ナフタレンカルボン酸エチルを得る。

元素分析：実測値：　Ｃ７２，０２，Ｈ６，４３、Ｎ　９．８９゜Ｃ１７Ｈ１ＢＮ２０３の計算値：Ｃ７２゜３２．　Ｈ６，４２；　Ｎ　９．９２゜Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＪ３）Ｐｐｍ、　：　１．４１（３Ｅｌ、　＋、　Ｃａ１３）　。

２．２−２．５（２Ｈ，＋＋、　Ｃ１２−ＣＨ）　、３．０ｆ２Ｈ，ｍ、Ｃｔｌ２−φ）　。

４．４０［２ＦＩ、ｑ、　ＱＣ）１２）　、　４．ｌ１７［ＩＬｄ、＝ＣＦｌ）、　５．０１１Ｌｍ、Ｃｔｌ−Ｎ）　。

５、８ＮＩＦ１．　ｄ、＝ｃＨ）、　６．９５−８．３６（６Ｈ，ｍ、フェニル及びイミダゾール）。

同様な手順により次の化合物を製造することができる：５、６．７．８−テトラヒドロ−ツー（ｉｌｌ−イミダゾ−１−リル）−８−メチレン−２−ナフタレンカルボン酸＋ｚｒｌ−ブチル；５、６．７．８−テトラヒドロ−８−エチリデン −７−（ＩＨ−イミダゾ−１−リル）−２−ナフタレンカルボン酸エチル；５、６．７．８−テトラヒドロ−８−エチリデン−７−（ＩＢ−イミダゾ−１−リルメチル）−２−ナフタレンカルボン酸１＋＋１−ブチル；及び５．６，７．８−テトラヒドロ−７−（ＩＢ−イミダゾ−１−リルメチル）−８ −メチレン−２−ナフタレンカルボン酸１ｅ目−ブチル。

実施例７５、６．７．８−テトラヒドロ−７−（ＬＨ−イミダゾ−１−リル）−８−メチレン−２−ナフタレンカルボン酸エチル（０，４６ｇ）と水酸化ナトリウム（０，８ｇ）とエタノール（４０ｄ）と水（５ｄ）との混合物を還流下に２時間加熱する。この溶液を蒸発させ、残留物を水中に溶解し、溶液を酢酸で酸性化させて塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、乾燥させて０．３５ｇの５．６．７．８−テトラヒドロ−７−（ＩＦ−イミダゾ−１−リル）−８ −メチレン−２−ナフタレンカルボン酸を得る。

ｍ、ｐ、　２２７〜２２９℃。

元素分析：実測値：　Ｃ７０，４８；　Ｈ５，６２；　Ｎ　１０．９０゜Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２０２の計算値：　Ｃ７０，８５，Ｈ５，５５、Ｎ　１１．０＋。

Ｎ、Ｍ、Ｒｏ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　ｐｐｌｌ、　：　２．２５（２Ｂ、ｍ１ＣＨ２ＣＨ）　。

２−９０　（２）！１ｍ、ＣＨ２−φ）　、　４．５０　（２Ｈ，ｄ、＝ＣＦｌ）　、　５．１５＋ｌ）ｌ、ｄｄ、ＣＵＮ）　。

５、８０　（ＩＨ，ｉ　ｔＣＦｌ）、　６．９２−８．２０　（６Ｌ　＊、フェニル及びイミダゾール）。

Ｔ、Ｌ、Ｃ，：　溶出剤ＣＢ２α２＋　ＣＦ３０１１：　ＣＨ３ＣＯ０）ｌ＝１９０＋２０：５゜同様な手順により次の化合物を製造することができる：５、６．７．８−テトラヒドロ−８−エチリデン−７−（ＩＨ−イミダゾ−１−リルメチル）−２−ナフタレンカルボン酸。

元素分析：実測値：　Ｃ７１，９６；　Ｈ６，３９、Ｎ　９．８８゜Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２０２の計算値：　Ｃ７２，３２，Ｈ６，４２；　Ｎ　９．９２゜５、６．７．８−テトラヒドロ−７−（ｉｌｌ−イミダゾ−１−リルメチル）−８−メチレン−２− ナフタレンカルボン酸；及び５、６．７．８−テトラヒドロ−８−エチリデン− ７−（１１１Ｉ−イミダゾ−１−リル）−２−ナフタレンカルボン酸。

実施例８トリフルオロ酢酸＋１００．ｄ）における　５．６．７．８−テトラヒドロ−１ −（ＩＩ］−イミダゾ−１−リル）−８−メチレン−２−ナフタレンカルボキシレート（２，１ｇ）の溶液を４０時間にわたり還流させる。冷却後、溶剤を減圧蒸発させ、残留物を水中に溶解させる。

この溶液を希釈ＮａＯＨ溶液で塩基性にし、次いで酢酸により酸性化する。沈澱した固体を一過し、水洗し、乾燥させて２．０ｇの　５．６−シヒドロー　７− 　（ＩＨ−イミダゾ−１−リル）−８−メチル−２−ナフタレンカルボン酸を得る。ｍ、ｐ、２４１〜２４３℃（分解）。

同様の手順により次の化合物を製造することができる。

５．６−シヒドロー　７−（ＩＢ−イミダゾ−１−リルメチル）−８−メチル− ２−ナフタレンカルボン酸；及び５．６−シヒドロー　８−エチル−７−（ＩＨ −イミダゾ−１−リル）−２−ナフタレンカルボン酸。

実施例９無水ジエチルエーテル（３ｄ）における無水マグネシウム（０，２３ｇ）及び沃素の小結晶の懸濁物に、無水ジエチルエーテル（６ｄ）におけるヨウ化メチル（１，３ｇ　）の溶液を滴下する。この混合物を１時間還流させ、次いで室温まで冷却する。この混合物に、無水テトラヒドロフラン（２５ｄ）における　５．６．７．８−テトラヒドロ−７−（ＩＦＩ−イミダゾ−１−リルメチル）−８−オキソ−２−ナフタレンカルボン酸１ｅ目−ブチル（１，Ｏｇ　）の溶液を滴下する。この反応混合物を室温にて２時間撹拌した後に水中に注ぎ入れ、希塩酸で中和し、さらに塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。残留物をトリフルオロ酢酸で回収し、４５分間還流させる。得られた溶液を減圧蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、その際塩化メチレン−メタノール−酢酸（１８０：２０：２）で溶出させて０．６ｇの　５．６−シヒドロー　７−　（ＩＩＩ−イミダゾー　１−リルメチル）−８−メチル−２−ナフタレンカルボン酸を得る。ｍ、ｐ、２７８〜２８０℃。

元素分析：実測値：　Ｃ７１，０１，Ｈ５，Ｈ、Ｎ　１Ｇ、４Ｇ。

Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２０２の計算値：　Ｃ７１，６２；　Ｈ６，０１；　Ｎ　１０．４４゜Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＤＭＳＯ−ｄ　）　ｐｐｍ　：　２−ＯＮ２Ｅｌ、ｍ、ＣＢ　ＣＢ２　Ｃ＝Ｃ）。

２、２０（３）！、　Ｉ、　Ｃｌｌ　−Ｃ＝Ｃ）　、　２．　ＴＯ（２Ｌ　ｍ、　ＣＨ２φ）。

４、８９（２Ｌ　ｓ、　ＣＨ２Ｎ）、６．８７−７．８８（６Ｆｌ、ｍ、フェニル及びイミダゾール）。

Ｔ、Ｌ、Ｃ，：　溶出剤ＣＨ（Ｊｌ　：　ＣＨＯｔｌ　：　Ｃ１＋３Ｃ００Ｆ１士１９０：２０：５、Ｒ１−〇、２７゜同様な手順により次の化合物を製造することができる＝５．６−シヒドロー　８ −エチル−７−（ＩＨ−イミダゾ−１−リルメチル）−２−ナフタレンカルボン酸。ｍ、Ｌ　２５７〜２６０℃。

元素分析：Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２ｏ２の計算値：　Ｃ７２，３２；　Ｈ６，４２；　Ｎ　９．９２’Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（ＤＭＳＯ−ｄ）δＨＩ１１．　：　１．０？（３１’ｌ、ｌ、ＣＢ　−ＣＦＩ２）　。

１，９８［２１１，ｌ、Ｃ４２−Ｃ＝）、２．６５（４）！、ｍ、ＣＨ２φ、ＣＨ２−ｃａ３　）４．８３（２Ｆ１．ｉ、ＣＢ２　Ｎ）、６．８７　Ｂ、Ｈ（６Ｈ，ｍ、フェニル及びイミダゾール）。

７．８−ジヒドロ−６−（ＩＢ−イミダゾ−１−リルメチル）−５−メチル−２ −ナフタレンカルボン酸。

実施例１０乾燥ベンゼン（２５ｄ）における　５．６−シヒドロー　７−　（ＩＨ−イミダゾ−１−リル）−８−メチル−２−ナフタレンカルボン酸（０，５ｇ　）の懸濁液に、塩化オキサリル（０，３７ｄ）を水浴中で冷却しながら滴下した。

この反応混合物を８〜１０℃にて２時間撹拌し、次いで減圧下に蒸発乾固させた。残留物を無水ＤＭＦ　（１５ｇｇ）に溶解し、水浴中で５時間撹拌及び冷却する溶液を介して気体ＮＨ３を発生させた。

この反応混合物を減圧下で蒸発乾固させた。ＩＮのＮａＯＨを残留物に添加し、酢酸エチルで抽出した。

有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、Ｐ通し、蒸発乾固させ、残留物をエチルエーテルで回収し一過して、５．６−シヒドロー　７＝（１■−イミダゾ−１−リル） −８−メチル−２−ナフタレンカルボキシアミド（０，２４ｇ）を得た。ｍ、ｐ、２０７〜２１０℃。

元素分析：実測値：　Ｃ７０，１６；　Ｈ６，０４；　Ｎ　１５．６９゜Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３０３の計算値：　Ｃ７１，１２ｉ　Ｈ５，９６；　Ｎ　１６．５Ｂ。

丁、　Ｌ、　Ｃ０溶出剤Ｃ１ｌα３：　Ｃ１！３０ＦＩ　（ＢＯ：２０）、Ｒ１＝０．５３゜Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＤＭＳＯ−ｄ　’）　ｐｐ＠：　１．９５（３Ｈ，ｔ、Ｃ１１３）　。

２、６１　（２Ｅｌ、　ｍ、　ＣＨ−Ｃす、　２．９８　（２Ｈ，Ｉ、　ＣＩ（２−φ）。

７、０３−８．０１　（８１１Ｉ、　ｍ、フェニル、イミダゾール及びＣ０ＮＦＩ２）。

実施例１１無水エタノール（５０ｄ）における塩化水素の溶液に、５．６−シヒドロー　７ −　（ＩＢ−イミダゾ−１−リル）−８−メチル−２−ナフタレンカルボン酸塩酸塩（０，５ｇ　）を添加した。

この反応混合物を６０℃にて３時間加熱し、次いで減圧下に蒸発乾固させた。残留物をエチルエーテルで回収し、−過して、５．６−シヒドロー　７−（Ｉｌｌ −イミダゾ−１−リル）−８−メチル−２−ナフタレンカルボン酸エチル塩酸塩（０，４５ｇ）を得た。

ｍ、ｐ、　２０２〜２０３℃。

元素分析：実測値：　Ｃ６２，８９；　Ｈ６，０２；　Ｎ　８．４５　；　Ｃｌ１１Ｇ、７３゜Ｃ１７Ｈ１８Ｎ０２ｏ２の計算値：　ＨＣｆ！　；　Ｃ６４，０４；　Ｈ６，Ｈ；Ｎ　Ｂ、７８　；　ＣＪ　１１．１２゜Ｔ、　Ｌ、　Ｃ，溶出剤Ｃ１１ＣＩ１３：　Ｃ１（３０Ｒ：　Ｃ１！３０ＦＩ（４５：５：０．５）、Ｒ１＝　０．６７゜Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）Ｈｍ、：　１．３２（３Ｌｌ、ＣＯＯＣＨ２Ｃ且３　）。

１．９８（３Ｈ，ｌ、Ｃｆ１３−Ｃ”）、２．７１（２Ｒ，ｍ、Ｃ旦２−Ｃ”）。

３．０８（２Ｈ，＋、Ｃ且２−φ）、４．３２（２＋’ｌ、Ｑ、Ｃ００Ｃ旦２　）。

７、４４−９．２９（６Ｈ，ｍ、フェニル及びイミダゾール）。

同様な手順により次の化合物を製造することができる＝５．６−シヒドロー　７ −　（ＩＢ−イミダゾ−１−リルメチル）−８−メチル−２−ナフタレンカルボン酸エチル塩酸塩。

化学量論量の重炭酸ナトリウムで処理した後、次の化合物を得ることができる：５．６−シヒドロー　７−　（ｉｌｌ−イミダゾ−１−リル）−８−メチル−２ −ナフタレンカルボン酸エチル；５．６−ジヒドｏ−７−（ＩＲ−イミダゾ−１ −リルメチル）−８−メチル−２−ナフタレンカルボン酸エチル。

実施例１２無水エタノール（４０ｄ）における　５，６−シヒドロー　７−　（ＩＩＩ−イミダゾ−１−リル）−８−メチル−２−ナフタレンカルボン酸（０，５ｇ　）の懸濁物を３７％塩酸（０，２Ｉ！りで処理し、ジエチルエーテルを添加する。

沈澱物を一過し、ジエチルエーテルで洗浄して０．４１ｇの５．６−シヒドロー　７−　（ｌｌ’ｌ−イミダゾ−１−リル）−８−メチル−２−ナフタレンカルボン酸塩酸塩を得る。

実施例１３０．５ｇの５．６−シヒドロー　７−（１Ｂ−イミダゾ−１−リル）−８−メチル−２−ナフタレンカルボン酸を３９ｄの０．０５ＮのＮａＯＨ溶液に撹拌しながら添加し、この溶液のｐＨを数滴の０、０５ＮのＮａＯＨで透明溶液が得られるまで調節する。

次いで、この溶液を減圧蒸発させ、残留物を９０℃のオーブン内で減圧乾燥して５．６−シヒドロー　７−（ＩＨ−イミダゾ−１−リル）−８−メチル−２−ナフタレンカルボン酸ナトリウム塩を得る。

実施例１４それぞれ１５０■の重量を有すると共に５０■の活性物質を含有する錠剤を、次のように製造することができる：組成物（１０，ＯＨ錠につき）５．６−シヒドロー　７−　（ｉｌｌ−イミダゾ−１−リル）−８−メチル−２ −ナフタレンカルボン酸　５００ｇ乳　糖　７１０　ｇコーンスターチ　２３７．５　ｇ粉末タルク　３７．５ｇステアリン酸マグネシウム　１５　ｇ５．６−シヒドロー　７−　（ＩＨ−イミダゾ−１−リル）−８−メチル−２− ナフタレンカルボン酸と乳糖とコーンスターチ半量とを混合する。次いで、この混合物を　０．５ａｍの開口部を有する篩に通過させる。コーンスターチ（１８ ■）を温水（１８０ａｅ）に懸濁させる。得られたペーストを用いて粉末を粒状化する。これら粒子を乾燥させ、篩寸法１．４ｍの篩で粉砕し、次いで残量の澱粉とタルクとマグネシウムとを添加し、慎重に混合し、さらに直径８−のパンチを用いて錠剤まで加工する。

国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表等があります▼基（ここでＲ３は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）又は▲数式、化学式、表等があります▼基（Ｒ４及びＲ５のそれぞれは独立して水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルである）であり；Ｚは−ＣＨ２−，−Ｏ−もしくは−Ｓ−であり；ｎは０もしくは１であり；Ｒ及びＲ１のそれぞれは独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ２は−ＣＯＣＨ２ＯＨ，−ＣＨ２ＯＲ′，−ＣＯＯＲ′，−ＣＯＮＲ′Ｒ′′ もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ′（ここでＲ′及びＲ′′のそれぞれは独立して水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルのである）であり；ただし（ａ）ｎが０であるときＺは−ＣＨ２−もしくは−Ｏ−であるのに対し、ｎが１であるときＺは−ＣＨ２−，−Ｏ−もしくは−Ｓ−であり；（ｂ）Ａが▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ３は水素である）でるときｎは１であり；（ｃ）同時にＡが▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ３は水素である）であり、Ｚが−ＣＨ２−であり、ｎが１であり、Ｒ２が−ＣＯＯＲ′（ここでＲ′は上記の意味を有する）であるとき、Ｒ及びＲ１の少なくとも一方は水素以外である〕の化合物及びその医薬上許容しうる塩。
２．Ａが▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表等があります▼基（ここでＲ３はＣ１〜Ｃ４アルキルである）又は▲数式、化学式、表等があります▼基（ここでＲ４は水素もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルである）であり；Ｚが−ＣＨ２−，−Ｏ−もしくは−Ｓ−であり；ｎが０もしくは１であり；Ｒ及びＲ１が水素であり；Ｒ２が−ＣＯＣＨ２ＯＨ，−ＣＨ２ＯＲ′，−ＣＯＯＲ′，−ＣＯＮＲ′Ｒ′′ もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ′であり、ここでＲ′及びＲ′′のそれぞれが独立して水素もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルである請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物及びその医薬上許容しうる塩。
３．Ａが▲数式、化学式、表等があります▼基（ここでＲ３はＣ１〜Ｃ４アルキルである）又は▲数式、化学式、表等があります▼基であり；Ｚが−ＣＨ２−であり；ｎが０もしくは１であり；Ｒ及びＲ１が水素であり；Ｒ２が−ＣＯＯＲ′（ここでＲ′は水素もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルである）又は−ＣＯＮＨ２である請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物及びその医薬上許容しうる塩。
４．５，６−ジヒドロ−７−（１Ｈ−イミダゾ−１−リル）−８−メチル−２− ナフタレンカルボン酸；５，６−ジヒドロ−８−エチル−７−（１Ｈ−イミダゾ−１−リル）−２−ナフタレンカルボン酸；５，６−ジヒドロ−７−（１Ｈ−イミダゾ−１−リルメチル）−Ｂ−メチル−２ −ナフタレンカルボン酸；５，６，７，８−テトラヒドロ−７−（１Ｈ−イミダゾ−１−リルメチル）−８−メチル−２−ナフタレンカルボン酸；５，６−ジヒドロ−７−（１Ｈ−イミダゾ−１−リル）−８−メチル−２−ナフタレンカルボン酸エチル；５，６−ジヒドロ−７−（１Ｈ−イミダゾ−１−リル）−８−メチル−２−ナフタレンカルボキシアミド；５，６−ジヒドロ−７−（１Ｈ−イミダゾ−１−リルメチル）−８−メチル−２−ナフタレンカルボン酸エチル；５，６ −ジヒドロ−８−エチル−７−（１Ｈ−イミダゾ−１−リルメチル）−２−ナフタレンカルボン酸；及び７，８−ジヒドロ−６−（１Ｈ−イミダゾ−１−リルメチル）−５−メチル−２−ナフタレンカルボン酸よりなる群から選択される請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物及びその医薬上許容しうる塩。
５．（ａ）式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，ｎ及びＺは請求項１に記載の意味を有し、Ｍは水素もしくはアシル基を示す］の化合物をβ−除去にかけて、▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ３は請求項１記載の意味を有する）である式（Ｉ）の化合物を得る、又は（ｂ）式（ＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ及びｎは請求項１に記載の意味を有する］の化合物をアルキレン化して、Ａが▲数式、化学式、表等があります▼基（ここでＲ４及びＲ５は請求項１に記載の意味を有する）である式（Ｉ）の化合物を得る；又は（ｃ）式（ＩＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びＺは請求項１に記載の意味を有する〕の化合物を還元して、Ａが▲数式、化学式、表等があります▼基（ここでＲ３は請求項／１に記載の意味を有する）である式（Ｉ）の化合物を得る、又は（ｄ）式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ及びＺは請求項１に記載の意味を有し、Ｒ４及びＲ５の一方は水素もしくはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、他方は水素であり、さらにｎが０であるときＺは−ＣＨ２もしくは−Ｏ−であり、又ｎが１であるときＺは−ＣＨ２−，−Ｏ−もしくは−Ｓ−である］の化合物を異性化して、ＡがＣＲ３基（ここでＲ３はＣ１〜Ｃ６アルキルである）である式（Ｉ）の化合物を得る；所望により式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換し、及び／又は所望により式（Ｉ）の化合物をその医薬上許容しうる塩に変換し、及び／又は所望により塩を遊離化合物に変換し、及び／又は所望により式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を単一の異性体まで分離することを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物又はその医薬上許容しうる塩の製造方法。
６．適当なキャリア及び／又は希釈剤と、活性成分としての請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物又はその医薬上許容しうる塩とを含有する医薬組成物。
７．トロンボキサンＡ２合成の増進に関する病気の治療に使用するための請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物又はその塩。
８．腎疾患の治療に使用するための請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物又はその塩。
９．サイクロスポリンＡ−誘発のネフローゼの予防及び／又は治療に使用するための請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物又はその塩。
１０．ネフローゼ症候群に対し副次的の高脂血症の治療に使用するための請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物又はその塩。