JPH03502803A - キノリンカルボン酸誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 キノリンカルボン酸誘導体の製造方法 この発明は次の一般式Ｉ を有する　１−（任意的にハロー置換）−エチル−７−（３，４，５−置換ピペ ラジン）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３ −カルボン酸の誘導体および薬学的に許容しつるそれらの塩の新規な製造方法に 関する。

一般式！において、Ｒ１およびＲ３は水素またはＣ１４のアルキルを示し、Ｒ２ はＣ１−４のアルキルを示し、Ｒ、ＲおよびＲ６は水素またはハロゲンを示す。

一般式Ｉで示される一群の７−　（３，４，５−置換−ピペラジン）−キノリン −３−カルボン酸誘導体が高い抗バクテリア活性を示すことが知られている（Ａ ＋＋１１ｍ１Ｃｒｏｂ、Ａ１５ｎｌＩＣｋｅｓｏｌｌｅｔ、１９Ｂ？。

Ａ＋口ｍ１ｃｔｏｂ、　　Ａ１ｃ＋＋ｌｓ　Ｃｈｅｓｏｊｂｅｒ、１９８６．　 　＾ｂＮ、　　４３０−４３１　；　　２５１ｂＩＮｅｒｌｃｉ、　　Ｃｏａ＋ 、　　＾ｌｉ勤１ｃｒｏｂ、　　＾ｇｅｎｌ＋　　Ｃｈｅｓｏｊｂｅｒ、　　１ ９ｇ５．　５６？）。

これらの化合物は６，７．８−１−リフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ −キノリン−３−カルボン酸と環状アミンとを反応させることによって製造し得 る（猿回特許明細書３４３３９２４．日本特許明細書６（１−１４２９８１１， ６１−８５３８１、６１−６５８８２’）。

本発明によれば、一般式１（式中ＲおよびＲ３は水素またはＣのアルキルを示し 、ＲはＣｌ−４のアルキルを示し、Ｒ、ＲおよびＲ６は水素またはハロゲンを示 す）で表わされるキノリン−３−カルボン酸誘導体およびそれらの薬学的に許容 しつる塩の新規な製造方法を提供するものであり、一般式（式中、Ｒはハロゲン 、炭素数２〜６の脂肪族アシルオキシ基、または炭素数７〜１１の芳香族アシル オキシ基を示し、Ｒ４゜Ｒ５，Ｒ６は上記で規定した意味を有する）で表わされ る化合物と一般式■ （式中、Ｒ、ＲおよびＲ３は上記で規定した意味を有する）で表わされるアミン またはその塩とを反応させ、得られた一般式■ （式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ’、Ｒ５およびＲ６は上記の通りである） で表わされる化合物を単離後または単離することなく加水分解し、次いでこのよ うにして得られた一般式１の化合物を必要に応じてその塩に変えるかまたはその 塩から上記化合物を遊離させるごとを特徴とする。

本発明の方法の利点は、簡単な方法かつ短い反応時間で、極めて高収率で一般式 Ｉの化合物を製造しつるということである。

一般式■の硼素誘導体は新規化合物である。

本発明の方法を実施するための好ましい態様によれば、一般式■の硼素誘導体は 、単離することなく必要とする一般式Ｉのキノリン−３−カルボン酸に変換され る。

一般式■の硼素誘導体は、必要に応じて不活性有機溶媒および酸結合剤の存在下 で、一般式■のアミンと反応させる。

不活性有機溶媒として、好ましくは酸アミド（例えばジメチルホルムアミド、ジ メチルアセトアミド）、ケトン（例えばアセトン、メチルエチルケトン）、エー テル（例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル）、エステル （例えば酢酸エチル、酢酸メチル、プロピオン酸エチル）、スルホキシド（例え ばジメチルスルホキシド）、アルコール（例えばメタノール、エタノール、　１ −デカノール、ブタノール）、ニトリル（例えばアセトニトリル）、ハロゲン化 有機溶媒（例えばクロロホルム、ジクロロエタン）が使用される。

酸結合剤としては、有機または無機の塩基が使用される。有機の塩基のグループ としては、トリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン） 、環状アミン（例えばピリジン、　１．５−ジアザビシクロ１５．４．　Ｏ／ウ ンデカ−５−エン、１．５−ジアザビシクロ／４．３．０／−ノナ−５−エン、 　１．４−ジアザビシクロ／　２．２．２／オクタン）があげられ、−力無機の 塩基として好ましくは、アルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物または炭 酸塩が用いられる。このような酸結合剤として、有利には、炭酸カリウム、炭酸 水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウムなどのほか、過剰量の一般 式■のアミンを使用することができる。

一般式■の硼素誘導体および一般式■のアミンは、使用溶媒に応じて、１０〜２ ００℃の間の温度で反応させることができる。

反応時間は０．１−１０時間の間で変えられる。また、反応時間は、反応温度に よっても変化する。もし反応が高温で行なわれるときには、反応時間は短くてよ い。上記の反応条件は好ましい値であり、他の条件も同様に使用しうる。

一般式■の化合物は単離後または単離することなく、酸性もしくは塩基性の条件 下で目的の一般式Ｉのキノリン・−３−カルボン酸に加水分解される。一般式■ の化合物は、例えば冷却して反応混合物から析出させ、必要に応じて例えば濾過 または遠心分離によって分離される。

塩基による加水分解は、好ましくはアルカリ金属の水酸化物もしくは炭酸塩また はアルカリ土類金属の水酸化物を水溶液として用い、加熱することによって行わ れる。水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水 酸化カルシウムの水溶液を用いるのも好ましい方法である。しかしながら、有機 アミン（例えばトリエチルアミン）を加水分解工程で用いることもできる。

酸による加水分解は、好ましくは鉱酸の水溶液を用いることによって達成される 。好ましい方法として、一般式■の化合物を塩酸、臭化水素、硫酸または燐酸の 水溶液と共に加熱することによって加水分解する方法がある。加水分解は、また 有機の酸（例えば酢酸、プロピオン酸など）を用いて達成し得る。

一般式■の化合物の加水分解はまた、水混和性の有機溶媒の存在下、水性媒体中 で行われる。この目的のために、例えばアルコール（例えばメタノール、エタノ ール）、ケトン（例えばアセトン）、エーテル（例えばジオキサン）、酸アミド （例えばジメチルホルムアミド）、スルホキシド（例えばジメチルスルホキシド ）、またはピリジンが使用される。

このようにして得られた一般式Ｉのキノリン−３−カルボン酸は、水溶液の９Ｈ 値を適当な値に調整し、沈殿した結晶を例えば濾過または遠心分離するか、また は水性反応混合物を凍結乾燥すること（ｌｉｏｐｂ７１目ｉＢ）によって分離し て単離することができる。

一般式１の化合物は公知の方法によって薬学的に許容しうるその塩に変えること ができる。このような酸の付加塩として、好ましくは例えばハロゲン化水素、ス ルホン酸、硫酸または有機の酸とから生成される塩がある。好ましいものとして は、クロライド、ブロマイド、アリールスルホネート、メタンスルホネート、マ レエート、フマレート、ベンゾエートなどの形がある。一般式Ｉの化合物はアル カリもしくはアルカリ土類金属とまたは同様に他の金属イオンと塩を形成する。

よって、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、銀、銅の塩などが製造される。

一般式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩は、それ自体公知の方法によ って水和物（例えばヘミ水和物、トリ水和物など）に変えられる。

本発明のもう一つの態様に従って、一般式■（式中、Ｒ９Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒお よびＲ６は上記の通りである）の新規な化合物が提供される。

一般式■の出発物質は、１−エチル−６，７，８，トリフルオロ−４−オキソ− １，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（ＧＢ特許明細書２．０５７．４ ４０）と硼素誘導体［例えば次の一般式Ｖ （式中、Ｒはハロゲンまたは炭素数２〜６の脂肪族アシルオキシ基または炭素数 ７〜１１の芳香族アシルオキシ基を示す）で表わされる化合物コまたはフルオロ ボレートとを水性媒体もしくは有機溶媒中で反応させることによって製造される 。

次の実施例によって本発明を更に詳細に説明するが、以下の実施例に本発明の範 囲を限定するものではない。

実施例　１ １−エチル−６、７，１１−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−フルオロ− ボロン３１．９ｇと　２．６−ジメチル−ピペラジン５７．１ｇとをジメチルス ルホキシド１５０ｍ１中１００’ｃで３時間反応させた。

水酸化ナトリウム４００ｍ１の３重量／容量％水溶液を加え、２時間加熱して加 水分解を行った。反応混合物を濾過し、９６重量／容量％酢酸でｐＨ値を７に調 整した。結晶性の反応混合物を一晩冷却し、析出した結晶を濾過、水洗、乾燥し た。このようにして７−／３．５−ジメチル−ピペラジノ／ｌ−エチル−６，８ −ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸２９ ．９　ｇを得た。融点２３２〜２３４℃。

式　Ｃｌ１ｌＨ２１Ｆ２　Ｎ３０３の分析結果：計算値　　Ｃ＝　５９．１７％ 　Ｈ＝　５．８０％　Ｎ＝１１．４９％実測値　　Ｃ＝　５９．０Ｓ％　Ｈ−５ ，９１％　Ｎ＝１１．４５％実施例　２ 実施例１に従い、（１−エチル−６，７，１１−トリフルオロ−１，４−ジヒド ロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボキシレート−１５０ｍｌ中で２−メチル −ピペラジン５０．１ｇと反応させた。このようにして　ｌ−エチル−６，８− ジ−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−メチル−ピペラジノ ）−キノリン−３−カルボン酸３０．６ｇを得た。融点２３８〜２４０℃。

式　Ｃ１７Ｈ１９Ｆ２Ｎ３０３の分析結果：計算値　　Ｃ＝　５８．１１％　Ｈ ＝５．４５％　Ｎ　＝　１１．９６％実測値　　Ｃ＝　５８．０１％　Ｈ＝　５ ．５５％　Ｎ　＝　１２．０７％実施例　３ 実施例１に従い、（ｌ−エチル−６，７，８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ −４−オキソ−キノリン−３−カルボキシレート−メチル−ピペラジン５０．１ ｇとジメチルスルホキシド１５０ｍ１中で反応させた。このようにしてＩ−エチ ル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−メチル− ピペラジノ）−キノリンー３−カルボン酸３０．２ｇを得た。融点２３７〜２３ ９℃。

式　Ｃ１７Ｈ１９Ｆ２Ｎ３０３の分析結果：計算値　　Ｃ＝　５８．１１％　Ｈ ＝５．４５％　Ｎ　＝　１１．９６％実測値　　Ｃ＝　５７．９７％　Ｈ＝　５ ．５３％　Ｎ＝１１．９０％実施例　４ 実施例１に従い、（ｌ−エチル−６，７，８１−リフルオロ−１，４−ジヒドロ −４−オキソ−キノリン−３−カルボキシレート−２−メチル−ピペラジン５０ ．Ｉｇと反応させた。このようにして１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４ −ジヒドロ−４−オキソ−７−＋３−メチル−ピペラジノ）−キノリン−３−カ ルボン酸２８、７　ｇを得た。融点２３７〜２３９℃。

式　Ｃ１７Ｈ１９Ｆ２Ｎ３０３の分析結果：計算値　　Ｃ＝　５８．１１％　Ｈ ＝　５．４５％　Ｎ　＝　１１．９６％実測値　　Ｃ−５７，９９％　Ｈ＝　５ ．５２％　Ｎ　＝　１２．１０％国際調査報告

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式Ｉ ▲数式、化学式、表などがあります▼（Ｉ）（式中、Ｒ１およびＲ３は水素また はＣ１−４のアルキルを示し、Ｒ２はＣ１−４のアルキルを示し、Ｒ４，Ｒ５お よびＲ６は水素またはハロゲンを示す） で表わされる化合物および薬学的に許容し得るそれらの塩の製造方法であって、 一般式ＩＩ ▲数式、化学式、表などがあります▼（ＩＩ）（式中、Ｒはハロゲンまたは炭素 数２〜６の脂肪族アシルオキシ基または炭素数７〜１１の芳香族アシルオキシ基 を示し、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６は上記に規定した通りである）で表わされる化合物と 、一般式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表などがあります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３ は上記に規定した意味を有する）で表わされるピペラジン誘導体またはその塩と を反応させ、得られた一般式ＩＶ ▲数式、化学式、表などがあります▼（ＩＶ）（式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ ３は上記の通りである）で表わされる化合物を単離後または単離することなく加 水分解し、このようにして得られた一般式Ｉの化合物を必要に応じてその塩に変 えるか、またはその塩から上記の化合物を遊離させることを特徴とする方法。
2. ２．一般式ＩＩの化合物と一般式ＩＩＩのアミンとを有機溶媒、好ましくは酸ア ミド、スルホキシド、ケトン、アルコール、エーテル、エステルまたはニトリル の存在下で反応させることを特徴とする請求の範囲１に記載の方法。
3. ３．有機溶媒としてジメチルスルホキシドを用いることを特徴とする請求の範囲 ２に記載の方法。
4. ４．一般式１１の化合物と一般式ＩＩＩの化合物との反応を酸結合剤の存在下で 行うことを特徴とする請求の範囲１に記載の方法。
5. ５．酸結合剤としてアミンまたは過剰量の一般式ＩＩＩの化合物を用いることを 特徴とする請求の範囲４に記載の方法。
6. ６．加水分解を酸性媒体中で行うことを特徴とする請求の範囲１に記載の方法。
7. ７．有機または無機の酸、好ましくは塩酸、硫酸または酢酸を用いて反応を行う ことを特徴とする請求の範囲６に記載の方法。
8. ８．加水分解をアルカリ性媒体中で行うことを特徴とする請求の範囲１に記載の 方法。
9. ９．アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物または有機塩基、好まし くはトリエチルアミン水溶液を用いることを特徴とする請求の範囲８に記載の方 法。
10. １０．一般式ＩＶ ▲数式、化学式、表などがあります▼（ＩＶ）（式中、Ｒ１およびＲ３は水素ま たはＣ１−４のアルキルを示し、Ｒ２はＣ１−４のアルキルを示し、Ｒ４，Ｒ５ およびＲ６は水素またはハロゲンをホす） で表わされる化合物。