JPH03504865A - 塩化ベンジルからフェニルピルビン酸を製造する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 塩化ベンジルからフェニルピルビン酸ｔ−製造する方法 １、発明の分野 本発明は普通のジペプチド系甘味料、即ちアスパルテームの一成分であるＬ−フ ェニルアラニンの製造における中間体、フェニルピルビン酸の製造方法に関する 。本方法は、塩化ベンジルをコバルトカルボニル化合物および無機塩基の触媒量 の存在下で一酸化炭素と溶媒中で反応させるカルボニル化反応を含む。溶媒はア セトニトリル：水である。

２、従来技術 通常はカルボニル化合物の触媒量で行われるハロゲン化ベンジルのカルどニル化 によるフェニルピルビン酸を含むアリールピルビン酸類の製造について、従来技 術は多くの方法を開示している。

米国特許第４，１５２．３５２号明細書はアルコール、水、又はアルコールと水 め混合物の溶媒中でカルボニル触媒、アルカリ土類金属の水酸化物、酸化物又は 炭酸塩の存在下で、ハロゲン化アリールメチルを一酸化炭素と反応させてアリ− ルビルビ／酸ｆ：製造する方法を開示している。

米国特許第４．３５１，９５２号明細書は水混和性エーテルの溶媒中でカルビニ ル触媒および無機塩基の存在下で、ハロゲン化ベンジルを一酸化炭素と反応させ てフェニルピルビン酸を製造する方法を開示している。

米国特許第４，４４７，６４４号明細書は分枝鎖アルコールの溶媒中でカルボニ ル触媒およびアルカリ金属水酸化物の存在下で、ハａ’ｆン化アリールメチルヲ ー散化炭素と反応させてアリールピルビン酸ｔ−製造スル方法を開示している。

米国特許第４．４８１，３６８号および第４．４８１，３６９ルト錯体（金属カ ルボニルを還元して得る）と反応させて中間体アシルコバルト錯体を作り、この コバルト錯体を溶媒中高温高圧下で一酸化炭素と反応させ、その後、反応混合物 を酸性化してα−ケト−カルボン酸ｔｌ−製造する化学量論的方法を開示してい る。溶媒としては反応条件下で不活性なものがよく、適当な双極性非プロトン性 溶媒にはＮ、Ｎ−ジメチルアセトニトリルおよびアセトニトリルがある。他には 低沸点炭化水素類およびハロゲン化炭化水素類が溶媒として適当である。

ハロゲン化アシルのカルざニル化について上記方法のいくつかは、高圧又は高温 で行う必要があったり、望ましくない副産物、例えばフェニル酢酸などをかなり の量生成する欠点がある。筐た、ハロゲン化アシルを含む反応は高価な出発物質 を使用し、金属カルボニル類の化学量論的消費が必要となる。そこで、工業的す 規模でフェニルピルビン酸の触媒による製造の経済的な方法が求められている。

６、発明の要約 本発明は塩化ベンジルからのフェニルピルビン酸製造法の改良にある。本方法は 液体溶媒中、金属カルざニル化合物と無機塩基の触媒量の存在下で塩化ベンジル を一酸化炭素（Ｃｏ）と反応させ、それからフェニルピルビン酸を得ることを含 む。この改良法は溶媒としてアセトニトリル：水の使用を含むものである。

４、詳細な説明 本発明におけるフェニルピルビン酸製造のためのカルざニル化法は所要容量の閉 鎖型オートクレーブ反応器中で行うことができる。

オートクレーブには無機塩、塩化ベンジル、金属カルビニル触媒および溶媒とし てアセトニトリル：水を充填する。反応体を充填する順序は本性において重要で はない。最初に無機塩基を充填し、ついでＣ○雰囲気下で塩化ベンジル、金属カ ルざニル触媒および溶媒を加えるのが都合がよいが、または別法としてＣＯ雰囲 気下で、反応物を同時に充填することも可能である。

反応物を充填する前か又は後で、ＣＯ７にオートクレーブに導入する。オートク レーブ温度は室温にし、その後、以下に述べるように上げることができる。塩化 ベンジル、ＣＯおよび無機塩基を反応させてフェニルピルビン酸の塩を生成する 。この塩は従来の酸性化法でフェニルピルビン酸に転換し、それから目的のフェ ニルピルビン酸が得られる。

カルビニル触媒は、塩化ベンジル、ＣＯおよび無機塩基を金属カルボニル触媒下 で反応させてフェニルピルビン酸の塩を生成するいがなる温度でも行えるが、そ の温度範囲は約１０℃から１００℃までである。この範囲内で低い方の温度では 反応速度が遅くなるので、望ましい温度範囲は約４０℃から８０℃までである。

同様に、ＣＯ正圧力、塩化ベンジル、ＣＯおよび無機塩基が金属カルざニル触媒 の存在下でフェニルピルビン酸の塩を生成するのに充分でなければならない。Ｃ Ｏの圧力範囲は約１絶対バールから約３０絶対パールまでがよい。５０パ一ル以 上の圧力でも満足な結果が得られるが、経済的理由から、一層低い圧力が望まし い。

使用する溶媒はアセトニトリル：水ｔ−１：１０から１０＝１までの容量：容量 比で用いる。好ましい割合は１：５から５：１までであるが、最も好ましいのは １：１から２：１までである。存在する水の量はフェニルピルビン酸の塩に対す る反応速度および選択性に影響する。望ましい反応温度でアセトニトリル：水比 を最適化するには、ここに教示されるように、選択したアセトニトリル：水比で カルボニル化反応を行い、そして生成するフェニルピルビン酸の量を測定するこ とによって当業者には容易に求められる。即ち一連の反応を行えば、最適なアセ トニトリル：水比を選ぶことができる。

充分な水があると以下に述べる相分離を供するのに役立つ。相分離は反応に用い た、触媒を回収し再利用することが望ましい時には有利である。

ここに記述した方法では、カルボニル化触媒として、ペンタカルざニル鉄、テト ラカルざニルニッケルおよびオクタカルざニルジコバルトのような金属カルボニ ル化合物を用いるのがよい。オクタカルざニルジコバルト塩類が特に適していて 、カルシウム、カリウム又はナトリウム塩を含む。オクタカルボニルジコバルト 、テトラカルボニルヒドリドコバルトおよびテトラカルボニルコバルト酸塩類は 好ましい触媒である。存在する塩化ベンジルの量に基づいて必要なコバルト触媒 のモル比は、約１：２から１：１．００口までであり、１：１０から１：２００ の間のモル比が好ブしい。

カルボニル化反応には無機塩基の存在を必要とする。

適当なアルカリ金属水酸化物としてはＮａＯＨ、ＫＯＨ又はＬｉＯＨがある。ま た、適当なアルカリ土類金属水酸化物としてはＣａ（ＯＨ）２　、　Ｍｇ（ＯＨ ）２又はＢａ（ＯＨ）２がある。

経済的な理由から、Ｃａ（ＯＨ）２が無機塩基として好ましい。存在する塩化ベ ンジルの量に基づいて、カルボニル化反応のための無機塩基の量はモル比で、約 １：１．５から１：１０１でである。アルカリ土類金属水酸化物の望ましい範囲 はｉ　：　１．５から１：３１でである。

もっと多く使うことも可能であるが、その場合は反応完了時に中和のため１ｃ多 量の酸が必要になる。

本方法は多くの理由から、経済的に実行可能な方法であるのが分った。１ず、反 応は低圧および低温で行うことができるから、反応容器は低温および低圧用でよ い。更に、以下に詳しく説明するように、溶媒としてアセトニトリル：水を用い るので有利な相分離を供する。

ｃａ（ＯＨ２）　を用いた時、カルボニル化反応の完了時には４つの相がある。

第−相はフェニルピルビン酸カルシウムと未反応のＣａ（Ｃａ）２ｉ含む固体相 である。第二相は触媒的に活性な金属力、ｙｖ　ｆニル、少量の溶解したフェニ ルピルビン酸カルシウム及びビベンジルアルコールおよびベンジルアルコールの ような有機不純物を含むアセトニトリルの有機相である。第三相は事実上有機相 から「塩析した」水性相で、フェニルアセテートの塩化塩類およびカルシウム塩 を含む。第四相はＣｏの気体相である。

目的のフェニルピルビン酸は存在する固体のフェニルピルビン酸カルシウムを酸 性化して容易に得ることができる。有機相は例えば傾瀉又は濾過などの従来の液 体分離技法によって分離でき、コバルト触媒は回収して再利用できる。

次の実施例は本発明を説明しより明確にするために供するものである。これらの 実施例は説明の目的だけに挙げるものであり、当業者には方法や原料において多 少の変更が可能であることは明らかであるから、これらは請求の精神や範囲を限 定するものではない。

攪拌装置のついた３　００　ｍ、ｌのオートクレーブに７．５０ｇ（１０１ミＩ Ｊモル）の水酸化カルシウムを充填した。

次に、オートクレーブの圧力をアルゴンで８０　ｐｓｉｇまで高め、排気した。

この操作を三ロ操ジ返して、オートクレーブ中の空気を一掃した。それからオー トクレーブに７５１ｎｌの水、１００ｍＪ（７）７セ）　二）　ＩＪ　＃（１， ３：　１容量／容量）、０．３３　ｇ（０，９６ミリモル）のオクタカルボニル ジコバルトおよび６．３３９　（５０ミＩＪモル）の塩化ベンジルから成る反応 混合物を充填した。次にオートクレーブに約１９絶対バールの圧力でＣｏを導入 してＣｏを充填し、反応混合物を室温から約７５℃まで加温しながら混合物を１ ２００　ｒｐｍで攪拌した。オートクレーブの圧力は約２０．４絶対バールまで 上昇し、レヤユレーターを経てＣｏ貯槽からＣＯヲ導入してこの圧力を保った。

Ｃｏ貯槽の圧力の減少を測定しながら、ＣＯがスの取り込みを２時間手続けた。

前記の固体相から成るオートクレーブの内容物を取り出し、不活性（アルゴン又 は窒素）雰囲気下で濾過Ｌｆｃところ、フェニルピルビン酸カルシウムと未反応 のＣａ（ＯＨ）２の白い固形物を得た。この白い固形物を５Ｑｍｌの水で２回続 いてエタノールで２回の洗浄し、洗液を捨てた。固形物はエルレンマイヤーフラ スコに入れ、この固形物のフェニルピルビン酸カルシウムに５ＣＪ−６０ｍｌ！ （Ｄ濃ＨＣ６と８０８０−１Ｏ０のジエチルエーテルを攪拌しなから、ゆつくり 加え、フェニルピルビン酸にした。１５から２０分後、固形物は全て溶け、清澄 な青色の水性液と淡黄色のエーテル相になった。

エーテル相と水性相を分け、水性相ｋ　Ｉ　Ｄ　Ｑ　ｒｎ１部のジエチルエーテ ルで４回抽出した。エーテル抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム（無水物）で５ ０分間乾燥し、硫酸マグネシウムを濾別し、２５℃減圧下でジエチルエーテル溶 媒を除去した。フェニルピルビン酸ヲ９５重量％（３７ミリモル又は塩化ベンジ ルの出発量に基づいて７４壬収量）含む淡黄色の固形物（６，５５９）ヲ得り。

このフェニルピルビン酸中にはフェニル酢酸は検出されなかった。

オートクレーブの固形相を濾過して得た濾液はアセトニトリルの有機相と無機水 性相から成る。

アセトニトリル相は次のようにして調べた。溶媒を４０°Ｃ減圧下で除去し、油 性で緑色の固形物を得た。

コノａ色ノ固形物ｔ　５０ｍｌノ濃ＨＣｔで処理し、６０ｒｎ１部のジエチルエ ーテルで４回抽出し友。黄色のジエチルエーテル層を濃縮乾固し、フェニル酢酸 （気液クロマトグラフィー分析で、０．８４　、！９．６．２ミリモル）を含む 油性の黄色固形物（１，５０ｇ）とベンジル基を含む少量（２ミリモル未満）の 有機化合物を得た。

反応混合物を分析したところ水相は０．８８　ｇ（６，５ミリモル）のフェニル 酢酸を含むのが分った。

実施例２ 攪拌装置のついた５　Ｄ　Ｏｍｌのオートクレーブに７．５０ｇ（１０１ミＩＪ モル）の水酸化カルシウムを充填した。

次にオートクレーブをアルゴンで８０　ｐｓｉｇまで加圧し、排気し、この過程 を三回繰返した。それから、オートクレーブに７５ｍ１の水、１００−のＣＨ３ ＣＮ　”　Ｈ２Ｏ（ｉ、ｓ　：　ｉ容量／容量）のアセトニトリル、０．６７８ ９　（１，９２ミリモル）のオクタカルざニルジコバルトおよび６．３３　ｇ（ ５０ミＩＪモル）の塩化ベンジルから成る反応混合物を充填した。オートクレー ブ内に約２絶対バールの圧力でＣｏを充填し、反応混合物を室温から約７５°ま で加温しながら、１２００ｒｐｍで攪拌した。オートクレーブの圧力はＣｏ　ｆ ｌ：レイユレーターを経てＣｏ貯槽から導入して、約３．３絶対バールに保った 。Ｃｏがスの取り込みは、ＣＯ貯槽圧力の減少で計測されるが、約４時間手続け た。

オートクレーブの内容物を取り出し、実施例１記述の操作を行った。淡黄色の固 体（５，１＆　）即ち塩化ベンジルに基づいて６２％収量のフェニルピルビン酸 を実施例２の操作をそこに示されたのと同じ反応物の同量を用いて、３．３バー ルのＣＯ正圧力、反応時間４時間４０分で繰り返した。４４％収量のフェニルピ ルビン酸を得た。

実施例４ 反応混合物中のオクタカルざニルジコパル）ｔＯ，３３９（０，９３ミＩＪモル ）にした以外は、実施例２を繰返した。

オートクレーブの圧力は約１．４バール絶対圧力に保った。５０％収量のフェニ ルピルビン酸を得た。

同様にして、反応条件を変え、各種反応物を用いて、本発明の別の実施例を行っ た。反応物の量、条件、およびフェニルピルビン酸の収量を次表に示す。

比較法 比較の目的で、塩化ベンジルのカルざニル化を含む上記反応によるフェニルピル ビン酸の製造法を溶媒として、夫々プロピオニトリルおよびＮ、Ｎ−ジメチル− アセトニトリルを用いて行った。得られた実験結果を以下に記す。

各比較性反応において、実施例２に記述された方法に従った。使用した反応物の 量は次のようである。

温度　ニア５°Ｃ 塩化ベンジル：　　　６．３３ｇ（５０ミリモル）Ｃａ（○Ｈ）２　　　：　　 　７．５ｇ（１０１ミリモル）オクタカルざニル ジコバルト　　：　　　０．３３ｇ（０，９６ミ　リそル）使用した溶媒：水比 を以下に示す。

Ａ、プロピオニトリル　　　１００ニア５　　　　　　　Ｂ％Ｂ、　Ｎ、Ｎ−ジ メチルア セトアミド　　　　１００　：　７５　　　　　２　　憾上記の実験結果の要約 はアセトニトリルと構造上関連したプロピオニトリルおよびＮ、Ｎ−ジメチルア セトニトリル溶媒はそれぞれ、フェニルピルビン酸を低収量、８憾および２％で しか生成しないのを示している。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．液体溶媒中、金属カルボニル触媒および無機塩基の触媒量の存在下で、塩化 ベンジルを一酸化炭素でカルボニル化してフェニルピルビン酸の塩を生成し、こ の塩を酸性化し、それからフェニルピルビン酸を得ることから成るフエニルピル ビン酸の製造法において、液体溶媒がアセトニトリル：水である、フェニルピル ビン酸の改良製造法。 ２．無機塩基はアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物である、請 求項１記載の方法。 ３．無機塩基はＣａ（ＯＨ）２である、請求項２記載の方法。 ４．金属カルボニル触媒はテトラカルボニルコバルトである、詞宗項２記載の方 法。 ５．金属カルボニル触媒はオクタカルボニルジコバルトである、請求項４記載の 方法。 ６．アセトニトリル：水は１：１０から１０：１までの容量／容量比である、請 求項１記載の方法。 ７．アセトニトリル：水は１：１から２：１までの容量／容量比である、請求項 １記載の方法。 ８．ＣＯ圧は約１から５０絶対バールである、請求項１記載の方法。 ９．アセトニトリル：水が１０：１から１：１０の容量／容量比の液体溶媒中、 金属カルボニル触媒と無機塩基の、触媒量の存在下および一酸化炭素圧が約１か ら５０絶対バールで、塩化ベンジルを一酸化炭素と反応させてフエニルピルビン 酸の塩を生成し、この塩を酸性化してそれからフエニルピルビン酸を得ることを 特徴とする、フェニルピルビン酸の製造方法。 １０．アセトニトリル：水比が１：２から２：１である、請求項９記載の方法。 ｌ１．金属カルボニル触媒はテトラカルボニルコバルトである、請求項９記載の 方法。 １２．金属カルボニル触媒はオクタカルボニルジコバルトである、請求項９記載 の方法。 １３．無機塩はＣａ（ＯＨ）２である、請求項９記載の方法。