JPH0350736B2 - - Google Patents

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JPH0350736B2
JPH0350736B2 JP59151110A JP15111084A JPH0350736B2 JP H0350736 B2 JPH0350736 B2 JP H0350736B2 JP 59151110 A JP59151110 A JP 59151110A JP 15111084 A JP15111084 A JP 15111084A JP H0350736 B2 JPH0350736 B2 JP H0350736B2
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hydrogen
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acetyl
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Eli Lilly and Co
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Description

【発明の詳細な説明】
発明の目的 肺のアレルギー反応の分野における研究から、
リポキシゲナーゼの作用で生成するアラキドン酸
誘導体が種々の疾病状態に関係することが明らか
になつた。このようなアラキドン酸代謝物質の中
のあるものは、ロイコトリエン類と称されるエイ
コサテトラエン酸属として分類されており、その
中の３つは、一般に、これまでアナフイラキシー
の際の緩徐反応物質（SRS−Ａ）と称されてきた
物質の主成分であると考えられている。 本発明は、ロイコトリエンが誘発媒介物質であ
るとされる喘息などのアレルギー性疾患の治療に
用い得る選択的ロイコトリエン拮抗物質である新
規化学物質を提供する。 発明の構成 すなわち、本発明は、具体的には、式（IA）
で表わされる化合物およびその製薬上許容される
塩を提供するものである。 ［式中、R1はC1−C6アルキルまたはフエニル、 R2はC1−C10アルキル、 R3は水素、 ｌは０−８、 R4はヒドロキシ、
【式】
【式】
【式】
【式】または
【式】 Ｒ、R′およびR″はそれぞれ水素またはC1−C3
アルキル、 R5およびR6はそれぞれ水素、 R9はヒドロキシ、またはC1−C4アルコキシ、 R10は水素、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、
またはC1−C4アルキル、 R11は−（CR16R17）ｒ−COR9、−Ｏ−
（CR16R17）ｓ−COR9、
【式】または R12は水素またはC1−C3アルキル、 R13は水素またはメチル、 R16およびR17はそれぞれ水素またはC1−C3ア
ルキル、 ｒは０、１、２、３または４、 ｓは１、２、３または４、および Ｗは単結合を表わす。 但し、R4がヒドロキシである場合、ｌは０で
はない。］ このような本発明は、従来知られているロイコ
トリエン拮抗物質であるフエニル誘導体（すなわ
ち、上記の式において基：Ｃ（R5R6）を有さない
化合物）よりも、相当するベンジル誘導体（した
がつて、基：Ｃ（R5R6）を有している本発明化合
物）のほうが極めて優れたロイコトリエン拮抗活
性を有していることを発見したことにより完成さ
れたものである。したがつて、本発明の要旨はこ
のベンジル部分に存し、その他の置換部分はフエ
ニル誘導体においてあり得る対応する置換部分が
同様に可能であり、特に上記式中において基：Ｃ
（R5R6）に隣接する「−Ｏ−」、すなわちエーテ
ル部は、アミノ部分、スルホニル部分等と従来の
フエニル誘導体において知られているようなあり
得る置換部分と変動可能である。このような化合
物の例示として、本明細書は以下の式（Ｉ）で表
わされる化合物およびその製薬上許容される塩を
開示するものである。 〔式中、R1は水素、C1−C6アルキル、C3−C8シ
クロアルキル、フエニル置換C1−C3アルキル、
フエニルまたはハロ、C1−C4アルキルもしくは
C1−C4アルコキシで置換されたフエニル、 R2はC1−C10アルキル、C2−C6アルケニル、ベ
ンジルまたは２−フエニルエチル、 R3は水素、ブロモまたはクロロ、 Ｚは−Ｏ−、−NR−もしくは
【式】である か、または
【式】が一緒になつて−CH＝ CH−、 ｍは０、１、２、３または４、 Ａは単結合、−Ｏ−、
【式】−NR′−、
【式】または−CHOH−、 ｎは０、１、２、３または４、 Ｑは単結合、−Ｏ−、
【式】または−NR″−、 R4は−CN、ヒドロキシ、−SC（＝NH）NH2、
−NR14−R15、−COR9、
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】または
【式】 Ｒ、R′およびR″はそれぞれ水素またはC1−C3
アルキル、 R5およびR6はそれぞれ水素、C1−C3アルキル、
フエニルまたはベンジル、 R9はヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、−
NHOHまたは−NR14R15、 R10は水素、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、
ハロ、C1−C4アルキル、アミノ、モノもしくは
ジ（C1−C3アルキル）アミノまたは（C1−C3ア
ルキル）CONH−、 R11は−（CR16R17）r−COR9、−Ｏ−（CR16R17）s
−COR9、−（CR16R17）r−Ｔ−CN、−Ｏ−
（CR16R17）s−Ｔ−CN、
【式】または R12は水素またはC1−C3アルキル、 R13は水素またはメチル、 R14およびR15はそれぞれ水素、C1−C3アルキ
ルであるかを、窒素原子と一緒になつてモルホリ
ンまたはＮ−メチルピペラジン環を形成し、 R16およびR17はそれぞれ水素またはC1−C3ア
ルキル、 ｒは０、１、２、３または４、 ｓは１、２、３または４、 Ｔは単結合または−Ｓ−、 Ｗは単結合、−Ｏ−、−NR−または
【式】 Ｒは水素またはC1−C3アルキル、および ｐは０、１または２を表わす。 但し、 (a) R4が−CN、−COR9、ヒドロキシ、−
NR11R12または−SC（＝NH）NH2である場
合、Ｑは必ず単結合であり、ｎは０ではない、 (b) Ａが−Ｏ−、
【式】−NR′−または− CHOH−であり、Ｚが−Ｏ−、
【式】ま たは−NR−である場合、ｍは０ではない、 (c) Ａが−Ｏ−、
【式】−NR′−または− CHOH−であり、Ｑが−Ｏ−、
【式】ま たは−NR″−である場合、ｎは０ではない、 (d) Ｚが−Ｏ−、
【式】または−NR−であ り、Ｑが−Ｏ−、
【式】または−NR″−で あり、Ａが単結合である場合、ｍおよび６は同
時に０であることはない、および、 (e) Ａが
【式】である場合は、 Ｚが
【式】ならば、ｍは０ではない、 Ｑが
【式】ならば、ｎは０ではない、 および Ｚが−Ｏ−または−NR−であり、Ｑが−
Ｏ−または−NR″−ならば、ｍおよびｎは
同時に０であることはない。〕 本発明はまた式（）で表わされる化合物を製
造するのに有用な中間体をも提供する。この中間
体は下記の一般式で表わされる。 〔式中、R1、R2、R3、R5およびR6は前記と同意
義である。Ｇはハロ、ヒドロキシ、チオール、−
NR18R19または−Ｐ（C6H5）3X′を表わし、R18お
よびR19はそれぞれ水素またはC1−C3アルキルを
表わし、X′はハロを表わす。〕 式（）で表わされる化合物の中で、下記式で
表わされる化合物が活性化合物の製造中間体とし
て最も有用である。 〔式中、R1は水素、C1−C6アルキル、C3−C8シ
クロアルキル、フエニル置換C1−C3アルキル、
フエニルまたはハロ、C1−C4アルキルもしくは
C1−C4アルコキシで置換されたフエニル、 R2はC1−C10アルキル、C2−C6アルケニル、ベ
ンジルまたは２−フエニルエチル、 R3は水素、ブロモまたはクロロ、 Ｚは−Ｏ−、−NR−もしくは
【式】である か、または
【式】が一緒になつて−CH＝ CH−、 ｍは０、１、２、３または４、 Ａは単結合、−Ｏ−、
【式】−NR′−、
【式】または−CHOH−、 ｎは０、１、２、３または４、 Ｑは単結合、−Ｏ−、
【式】または− NR″−、 R4aは−CN、
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】または
【式】 Ｒ、R′およびR″はそれぞれ水素またはC1−C3
アルキル、 R5およびR6はそれぞれ水素、C1−C3アルキル、
フエニルまたはベンジル、 R10は水素、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、
ハロ、C1−C4アルキル、アミノ、モノもしくは
ジ（C1−C3アルキル）アミノまたは（C1−C3ア
ルキル）CONH−、 R11aは−（CR16R17）r−Ｔ−CNまたは−Ｏ−
（CR16R17）s−Ｔ−CN、 R12は水素またはC1−C3アルキル、 R13は水素またはメチル、 R16およびR17はそれぞれ水素またはC1−C3ア
ルキル、 ｒは０、１、２、３または４、 ｓは１、２、３または４、 Ｔは単結合または−Ｓ−、 ｐは０、１または２を表わす。 但し、 (a) R4aが−CNである場合、Ｑは必ず単結合か
−Ｓ−であり、ｎは０ではない、 (b) Ａが−Ｏ−、
【式】−NR′−または− CHOH−であり、Ｚが−Ｏ−、
【式】ま たは−NR−である場合、ｍは０ではない、 (c) Ａが−Ｏ−、
【式】−NR′−または− CHOH−であり、Ｑが−Ｏ−、
【式】ま たは−NR″−である場合、ｎは０ではない、 (d) Ｚが−Ｏ−、
【式】または−NR−であ り、Ｑが−Ｏ−、
【式】または−NR″−で あり、Ａが単結合である場合、ｍおよびｎは同
時に０であることはない、および、 (e) Ａが
【式】である場合は、 Ｚが
【式】ならば、ｍは０ではない、 Ｑが
【式】ならば、ｎは０ではない、 および Ｚが−Ｏ−または−NR−であり、Ｑが−
Ｏ−または−NR″−ならば、ｍおよびｎは
同時に０であることはない。〕 式（）で表わされるこれ以外の化合物は急性
過敏反応の治療に有用である。好ましい化合物群
は、式（）において、 (a) R1がC1−C6アルキル、特にメチル、 (b) R2がC1−C6アルキル、特にプロピル、 (c) R3が水素、 (d) R5が水素、 (e) R6が水素、 (f) Ｚが−Ｏ−、
【式】または−NH−、お よび (g) R4が−COOH、５−テトラゾリルまたは である化合物である。 特に好ましい化合物群は式（ａ）で表わされ
る化合物およびその製薬上許容される塩である。 〔式中、R′2はC1−C6アルキル、特にプロピル、 Z′は−Ｏ−、
【式】または−NH−、 m′は２、３または４、および R′4は−COOH、５−テトラゾールまたは５−
チオテトラゾールを表わす。〕 もう１つの好ましい化合物群は式（ｂ）で表
わされる化合物およびその製薬上許容される塩で
ある。 〔式中、R′2、Z′およびR′4は前記と同意義であ
る。 r′は０、１または２、および R16′およびR17′はそれぞれ水素またはメチルを
表わす。〕 ここに、本発明は、好ましい態様として、式
（Ab）で表される化合物およびその製薬上許容
される塩を提供するものである。 ［式中、R2′はC1−C6アルキル、 R16′およびR17′はそれぞれ水素またはメチル、 r′は０、１または２、および R4′は−COOH、または５−テトラゾリルを表
す。］。 本明細書中で用いる種々の用語には以下の定義
を適用する。 「C1−C10アルキル」とは、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec−ブチル、ｔ−ブチル、アミル、イソアミル、
sec−アミル、sec−イソアミル（１，２−ジメチ
ルプロピル）、ｔ−アミル（１，１−ジメチルプ
ロピル）、ヘキシル、イソヘキシル（４−メチル
ペンチル、sec−ヘキシル（１−メチルペンチ
ル）、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、
１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチ
ル、３，３−ジメチルブチル、１，２−ジメチル
ブチル、１，３−ジメチルブチル、１，２，２−
トリメチルプロピル、１，１，２−トリメチルプ
ロピル、ヘプチル、イソヘプチル（５−メチルヘ
キシル）、sec−ヘプチル（１−メチルヘキシル）、
２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペ
ンチル、４，４−ジメチルペンチル、１，２−ジ
メチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、
１，４−ジメチルペンチル、１，２，３−トリメ
チルブチル、１，１，２−トリメチルブチル、
１，１，３−トリメチルブチル、オクチル、イソ
オクチル（６−メチルヘプチル）、sec−オクチル
（１−メチルヘプチル）、ｔ−オクチル（１，１，
３，３−テトラメチルブチル）、ノニル、１−、
２−、３−、４−、５−、６−または７−メチル
オクチル、１−、２−、３−、４−または５−エ
チルヘプチル、１−、２−または３−プロピルヘ
キシル、デシル、１−、２−、３−、４−、５
−、６−、７−または８−メチルノニル、１−、
２−、３−、４−、５−または６−エチルオクチ
ル、１−、２−、３−または４−プロピルヘプチ
ルなどの炭素数１〜10の直鎖状および分枝状脂肪
族基を意味する。「C1−C10アルキル」はその定義
内に「C1−C3アルキル」「C1−C4アルキル」およ
び「C1−C6アルキル」を包含する。 「C3−C8アルキル」とは、シクロプロピル、
メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルなどの
炭素数３〜８の飽和脂肪族環を意味する。 「C2−C6アルケニル」とは、エテニル、アリ
ル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、
３−メチル−２−ブテニル、ｎ−ヘキセニルなど
の炭素数２〜６の直鎖状および分枝状基を意味す
る。 「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよ
びヨードを意味する。「C1−C4アルコキシ」と
は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ
プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどの
炭素数１〜４の直鎖状および分枝状アルコキシ基
を意味する。 本発明の製薬上許容される塩基付加塩は、アン
モニウム塩およびアルカリ金属またはアルカリ土
類金属の水酸化物、炭酸化物および炭酸水素化物
などの無機塩基から誘導される塩ならびに脂肪族
および芳香族アミン、脂肪族ジアミン、ヒドロキ
シアルキルアミンなどの非毒性塩基性有機アミン
から誘導される塩を包含する。従つて、本発明の
塩を製造する際に有用な塩基としては、水酸化ア
ンモニウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチル
アミン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミ
ン、エタノールアミンなどが挙げられる。カリウ
ム塩およびナトリウム塩の型が特に好ましい。 また、式（）で表わされる化合物がアミン誘
導体である場合（例えば、R4が−NR14R15また
は−SC（＝NH）NH2）は、本化合物は対応する
酸付加塩としても存在し得る。従つて、本発明の
製薬上許容される酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン
酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸
などの無機酸から誘導される塩ならびに脂肪族モ
ノおよびジカルボン酸、フエニル置換アルカン
酸、ヒドロキシアルカン酸およびアルカン二酸、
芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの
非毒性有機酸から誘導される塩を包含する。この
ような製薬上許容される塩としては、硫酸塩、ピ
ロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素
塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸−水素塩、リン酸
二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、フツ化水素
酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カ
プリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸
塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸
塩、シユウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベ
リン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン
酸塩、マンデル酸塩、ブチン−１，４−ジ酸塩、
ヘキシン−１，６−ジ酸塩、安息香酸塩、クロロ
安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香
酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸
塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロロベンゼ
ンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フエニ
ル酢酸塩、フエニルプロピオン酸塩、フエニル酪
酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸
塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メ
タンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフ
タレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−ス
ルホン酸塩などの塩が挙げられる。無機酸からの
塩が好ましく、特に塩酸塩または臭化水素酸塩が
好ましい。 R5がR6と異なる場合は、R16はR17′と異なるこ
と、またはＡが−CHOHの場合、種々の立体異
性体が存在することは理解されるところである。
本発明は特定の立体異性体に限定されるのではな
く式（）の化合物の存在し得る個々の異性体お
よびそのラセミ体全てを包含する。 同様に、
〔式中、ＸおよびＹの一方は−ZaH（Zaは−Ｏ−、−NR−または−Ｓ−）であり、他方は適当な脱離基（例えばハロ、好ましくはクロロ）である。Ｄは−Ｑ−R4−、−Ｑ−R4の前駆物質、ハロ、シアノ、チオシアノまたは保護酸エステル（例えばベンズヒドリルエステル）である。〕
この工程は式（′）で表わされる化合物を直
接製造する（Ｄが−Ｑ−R4の場合）か、中間体
（）を経て間接的に製造するのに有用である。 〔式中、D′は−Ｑ−R4の前駆物質、ハロ、シア
ノ、チオシアノまたは保護酸エステルである。〕 式（）と式（）の化合物は、等モル量以外
の比率でも完全に反応するが、通常は等モル量で
反応させる。好ましくは、式（）と式（）の
化合物の量比は１：４〜４：１の範囲内である。
本反応はケトン（特にアセトンまたはメチルエチ
ルケトン）またはジメチルホルムアミドなどの非
反応性溶媒中で、塩基、好ましくは水酸化ナトリ
ウムまたはアルカリ金属の水酸化物もしくは炭酸
化物（好ましくは炭酸カリウム）の存在下に実施
するのが最もよい。等モル量の塩基と−ZaH基
を有する化合物を普通は用いる。特にＸがクロロ
である場合は、ヨウ化カリウムまたはヨウ化ナト
リウムなどの触媒を反応速度を高めるために加え
るとよい。本反応は常温付近から反応液の沸点ま
での温度下で実施すればよく、沸点下で実施する
のが好ましい。 Ｄ（D′）がシアノの場合は、得られた中間体
（）を以下の方法で本発明化合物に変換する。
式（′）においてR4が−COOHである化合物は
中間体のシアノ誘導体を加水分解して得られる。
この反応はシアノ誘導体を水性アルコール中で水
酸化ナトリウムなどの塩基の存在下に加熱するこ
とにより一般的に達成される。または、カルボン
酸誘導体（（′）、R4が−COOH）は対応するエ
ステル誘導体を加水分解して製造してもよい。こ
の反応は、前述の水性加水分解によるか、また
は、特にジフエニルメチル（ベンズヒドリル）エ
ステルの場合は、ギ酸およびトリエチルシランと
処理したのち、水性後処理、酸性加水分解、アニ
ソール中でのトリフルオロ酢酸による処理または
接触還元を行うなどの当分野で公知の方法を用い
て達成し得る。所望のベンズヒドリルエステル出
発物質（（）、Ｄはベンズヒドリルエステル）
は、塩化メチレン中でのジフエニルジアゾメタン
による処理または水を共沸除去したトルエンなど
の溶媒中でのベンズヒドロールおよび鉱酸との加
熱などの常法により、対応するカルボン酸
（（）、Ｄは−COOH）から製造する。式（′）
においてR4が−COO（C1−C4アルキル）である化
合物は、対応する酸誘導体からエステル化の常法
により製造するか、または下記の方法で直接製造
する。塩を対応する酸（R4が−COOH）を適当
な塩基と常法で反応させることにより製造する。
アミド誘導体（R4が−CONR14R15または−
CONHOH）は、対応するエステルの直接的アミ
ノリシスにより、または酸塩化物へ変化したのち
これを適当なアミンと反応させるかもしくは適当
なアミンの存在下で１，1′−カルボニルジイミダ
ゾールなどの化合物と反応させるなどの常法を用
いて対応するカルボン酸から製造する。どちらの
場合も、エステルまたは酸を適当なアミン（） HNR14R15 （） 〔式中、R14およびR15は前記と同意義である。〕 またはヒドロキシルアミンと反応させる。ヒドロ
キシルアミンと反応させるとヒドロキサム酸誘導
体が得られる。 前記の変換は、−COR9を有する誘導体、前駆
物質および−R11を有する中間体の製造および相
互変換にも適用し得る。 式（′）においてR4が５−テトラゾリル（Ｑ
は単結合）である化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドなどの非反応性高沸点溶媒中で、好ま
しくは、60℃から反応液の還流温度までの温度下
で、シアノ中間体をアルカリ金属アジド（例えば
ナトリウムアジド）、塩化アンモニウムおよび
（要すれば）塩化リチウムと反応させて製造する。
または、アルカリ金属アジド、塩化アンモニウム
および塩化リチウムの代りにテトラメチルグアニ
ジニウムアジドを用いてもよい。式（′）で表
わされるチオテトラゾール化合物（Ｑは−Ｓ−）
は、チオシアノ中間体から同様にして製造する
が、ハロ中間体（（）、D′はハロ）から５−メ
チルカプトテトラゾールで処理して製造してもよ
い。R11のテトラゾール官能基のある特定のもの
は、他の化学的変換の始まりに際して、途中でま
たは好ましくは終了に際して、対応するニトリル
またはチオシアノ前駆物質から同様にして製造さ
れる。従つて、テトラゾール官能基は、最終化学
工程でないにしても最後の方の工程で、対応する
シアノ基に導入するのが好ましい。 Ｘが脱離基であり、Ｄがハロである中間体
（）を用いた場合、ｍとｎが同じで対称的置換
ジハロアルカン（）となるときは、分子のどち
らの「末端」が反応しようとも式（）の化合物
との反応により同じ生成物（）を得るので、Ｘ
とＤは同じ脱離基でも異なる脱離基でもよいこと
は当業者には明らかである。しかし、アルカン
（）が非対照置換されている場合は、生成すべ
き所望の生成物（）を得るためにはＸがＤより
も良好な脱離基でなければならないことは当業者
には明らかである。Ｄが式（）の化合物におい
て良好な脱離基である場合は、化合物（）を先
ず別の中間体（）に変換し（例えば、化合物
（）（Ｄはハロ）をアルカリ金属シアン化物と反
応させて化合物（）（Ｄは−CN）を得る）、こ
れを前記の様に化合物（）と反応させることが
できる。 式（）においてD′がハロである化合物は、
下記の方法で本発明化合物に変換する。式（）
の化合物（D′はハロ）をＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドなどの高沸点非反応性溶媒の存在下に高
温（50℃から溶媒の還流温度まで）でシアン化ナ
トリウムなどのアルカリ金属シアン化物と共に加
熱すると、中間体の式（）のシアノ化合物
（D′はシアノ）が生成し、これを前述のようにし
て酸、エステルまたはテトラゾール誘導体を変換
する。同様に、本発明のチオテトラゾール化合物
は、式（）の化合物（D′はハロ）を同様の方
法でアルカリ金属チオシアン化物と反応させて中
間体の式（）のチオシアノ化合物（D′は−
SCN）を得て、これを常法でチオテトラゾール
に変換することにより製造し得る。または、チオ
テトラゾール化合物は化合物（）（D′はハロ）
および５−メルカプトテトラゾールから前述と同
様の方法により製造してもよい。 式（′）においてR4が−OHである化合物は、
化合物（）とハロアルカノール（（）、Ｘはハ
ロ、Ｄは−OH）の反応から直接製造するか、ま
たは中間体（）から水性加水分解により製造す
る。得られた化合物はメシル化誘導体を製造する
か適当な求核性物質（例えばシアン化物イオン）
で置換することにより本発明の他の化合物または
中間体（例えば、R4が−CNである化合物など）
に変換する。 式（′）においてR4が−NR14R15である化合
物は、式（）においてD′がハロである化合物
を式（）の化合物と反応させることにより製造
する。式（）と式（）の化合物は一般に、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非反応性高
沸点溶媒の存在下、普通は塩基、好ましくはアル
カリ金属の炭酸化物または水酸化物の存在下に、
溶媒の沸点までの高温で反応させる。 イソチオ尿素ならびにチオ−、アミノ−および
オキシテトラゾール化合物は、チオ尿素または５
−メルカプト−、５−アミノ−もしくは５−ヒド
ロキシ−テトラゾールと各々反応させることによ
りD′がハロである中間体（）から製造する。
本反応は２種の反応物質を非反応性溶媒中、好ま
しくは室温から還流温度まででおよそ２〜３日間
撹拌することにより実施する。チオ尿素反応にお
いては、エタノールが好ましい溶媒であり、生成
物は直接生成するイソチウロニウムのハロゲン化
水素酸塩として普通は単離する。テトラゾール反
応においては、好ましい溶媒はジメチルホルムア
ミドであり、アルカリ金属炭酸化物などの酸除去
剤を加えるのが望ましい。 式（）で表わされる化合物は式（′）で表
わされる化合物で記載したのと同様の方法で製造
する。式（）の化合物は、式（） のブロモ化合物をリチウムジイソプロピルアミド
などの強塩基とジエチルエーテルなどの不活性溶
媒中、低温、好ましくは−20〜０℃で反応させて
式（）の化合物のリチウム塩を得て、これを式
（′） と反応させて直接式（）の化合物を得るか（Ｄ
が−Ｑ−R4である場合）、または中間体（） の化合物を得てこの中間体を化合物（）を
（′）に変換するのに前述したのと同じ変換法で
化合物（）に変換することにより、直接または
間接的に製造する。 式（″）で表わされるアルケン誘導体は、式
（XI）で表わされる化合物のようなウイテイツヒ
試薬を式（XII）で表わされるアルデヒドと反応さ
せて式（″）で表わされる化合物を直接得るか
（Ｄが−Ｑ−R4の場合）、または中間体（）
を経て間接的に得る（ＤがD′の場合）ことによ
り製造する。 中間体（）の化合物（″）への変換およ
び式（″）で表わされる種々の化合物間の相互
変換は、化合物（）および（′）で前述した
のと同じである。この工程が、生成され得て本反
応条件下で安定なアルデヒド（XII）に制限される
ことは当業者に認識されるところである。アルデ
ヒドおよび／まははウイテイツヒ条件の存在下で
不安定な置換基Ｄについては、化合物（）に
変換したのち所望の置換基をアルデヒド中間体に
導入すればよい。 または、アルケン化合物（″）および中間体
（）はウイテイツヒ反応を経由して逆方向か
ら製造できる。即ち、式（）のベンズアルデ
ヒドを前記と同じ定義と制限下で式（）のウ
イテイツヒ試薬と反応させる。 X′（C6H5）3P−（CH2）n+1−Ａ−（C
H2）o−Ｄ（） 本発明のチオ誘導体および中間体（ｐが０）
は、メタノール中過酸化水素または水性アルコー
ル中アルカリ金属過ヨウ化物などの穏和な酸化剤
で処理して対応するスルホキシド（ｐが１）に変
換し得る。対応するスルホン（ｐが２）は酢酸中
過酸化水素またはメタノール中ｍ−クロロ過安息
香酸などの強酸化剤で処理することによりチオま
たはスルホキシド化合物から製造する。 従つて本発明は式（）で表わされる化合物ま
たはその製薬上許容される塩を製造するに際し
て、 〔式中、R1は水素、C1−C6アルキル、C8−C8シ
クロアルキル、フエニル置換C1−C3アルキル、
フエニルまたはハロ、C1−C4アルキルもしくは
C1−C4アルコキシで置換されたフエニル、 R2はC1−C10アルキル、C2−C6アルケニル、ベ
ンジルまたは２−フエニルエチル、 R3は水素、ブロモまたはクロロ、 Ｚは−Ｏ−、−NR−もしくは
【式】である か、 または
【式】が一緒になつて−CH＝CH −、 ｍは０、１、２、３または４、 Ａは単結合、−Ｏ−、
【式】−NR′−、
【式】または−CHOH−、 ｎは０、１、２、３または４、 Ｑは単結合、−Ｏ−、
【式】または−NR″−、 R4は−CN、ヒドロキシ、−SC（＝NH）NH2、
−NR14−R15、−COR9、
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】または
【式】 Ｒ、R′およびR″はそれぞれ水素またはC1−C3
アルキル、 R5およびR6はそれぞれ水素、C1−C3アルキル、
フエニルまたはベンジル、 R9はヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、−
NHOHまたは−NR14R15、 R10は水素、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、
ハロ、C1−C4アルキル、アミノ、モノもしくは
ジ（C1−C3アルキル）アミノまたは（C1−C3ア
ルキル）CONH−、 R11は−（CR16R17）r−COR9、−Ｏ−（CR16R17）s
−COR9、−（CR16R17）r−Ｔ−CN、−Ｏ−
（CR16R17）s−Ｔ−CN、
【式】または R12は水素またはC1−C3アルキル、 R13は水素またはメチル、 R14およびR15はそれぞれ水素、C1−C3アルキ
ルであるか、窒素原子と一緒になつてモルホリン
またはＮ−メチルピペラジン環を形成し、 R16およびR17はそれぞれ水素またはC1−C3ア
ルキル、 ｒは０、１、２、３または４、 ｓは１、２、３または４、 Ｔは単結合または−Ｓ−、 Ｗは単結合、−Ｏ−、−NR−または
【式】 Ｒは水素またはC1−C3アルキル、および ｐは０、１または２を表わす。 但し、 (a) R4が−CN、COR9、ヒドロキシ、−NR11R12
または−SC（＝NH）NH2である場合、Ｑは必
ず単結合であり、ｎは０ではない、 (b) Ａが−Ｏ−、
【式】−NR′−または CHOH−であり、Ｚが−Ｏ−、
【式】また は−NR−である場合、ｍは０ではない、 (c) Ａが−Ｏ−、
【式】−NR′−または CHOH−であり、Ｑが−Ｏ−、
【式】また は−NR″−である場合、ｎは０ではない、 (d) Ｚが−Ｏ−、
【式】または−NR−であ り、Ｑが−Ｏ−、
【式】または−NR″−であ り、Ａが単結合である場合、ｍおよびｎは同時
に０であることはない、および、 (e) Ａが
【式】である場合は、 Ｚが
【式】ならば、ｍは０ではない、 Ｑが
〔式中、R1、R2、R3、R5、R6、Za、ｍ、Ａ、ｎ、ＱおよびR4は式（）における定義と同意義であり、Ｘは脱離基である。〕
(c) 式（XI） で表わされる化合物を式 で表わされる化合物と反応させて式（）にお
いて
〔式中、R1、R2、R3、ｍ、Ａ、ｎ、ＱおよびR4は式（）における定義と同意義であり、X′はハロである。〕
(d) 式 で表わされる化合物を式 X′（C6H5）3P−（CH2）n+1−Ａ −（CH2）o−QR4 で表わされる化合物と反応させて式（）にお
いて
〔式中、R1、R2、R3、ｍ、Ａ、ｎ、ＱおよびR4は式（）における定義と同意義であり、X′はハロである。〕
(e) 式 〔式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、ｍ、Ａ、
ｎおよびＱは式（）における定義と同意義で
あり、ZaはＳまたはSOである。〕 で表わされる化合物を酸化して式（）におい
てＺがSOまたはSO2である化合物を得ること、 (f) 式（） 〔式中、R1、R2、R3、R5、R6、ｍ、Ａおよび
ｎは式（）における定義と同意義である。
ZaはＯ、NRまたはＳであり、D′はハロであ
る。〕 で表わされる化合物を () ５−メルカプトテトラゾールと反応させ
て式（）においてQR4が５チオテトラゾー
ルである化合物を得ること、 () 高沸点非反応性溶媒の存在下でアルカリ
金属シアン化物と反応させて式（）におい
てR4が−CNである化合物を得ること、 () アルカリ金属チオシアン化物と反応させ
て式（）においてQR4が−SCNである化
合物を得ること、 () ５−メルカプトテトラゾールと反応させ
て式（）においてQR4が−SCNである化
合物を得ること、 () 高沸点溶媒の存在下に式HNR14R15（R14
およびR15は式（）における定義と同意義
である）で表わされる化合物と反応させて、
式（）においてR4が−NR14R15である化
合物を得ること、 () チオ尿素と反応させて式（）において
R4が−SC（＝NH）NH2である化合物を得る
こと、 () ５−メルカプトテトラゾールと反応させ
て式（）においてQR4がチオテトラゾール
である化合物を得ること、 () ５−アミノテトラゾールと反応させて式
（）においてQR4が５−アミノテトラゾー
ルである化合物を得ること、もしくは、 () ５−ヒドロキシテトラゾールと反応させ
て式（）においてQR4が５−オキシテトラ
ゾールである化合物を得ること、 (g) 式（）においてD′が−CNである化合物を
加水分解して式（）においてQR4がカルボキ
シである化合物を得ること、 (h) 式（）においてD′が−CNである化合物を
アルカリ金属アジドまたはテトラメチルグアニ
ジニウムアジドと反応させて式（）において
QR4が５−テトラゾールである化合物を得るこ
と、 (i) 式（）においてR4がカルボキシである化
合物のエステルを加水分解して対応するカルボ
キシ化合物を得ること、 (j) 式（）においてR4がカルボキシである化
合物のエステル化して式（）においてR4が
−CO（C1−C4アルコキシ）である化合物を得
ること、 (k) 式（）においてR4がカルボキシである化
合物を塩基と反応させて対応する塩とするこ
と、 (l) 式（）においてＤが−CO（C1−C3アルコ
キシ）または−COClである化合物を
HNR14R15またはヒドロキシアミンと反応させ
て式（）においてＺがＯ、NRまたはＳであ
り、QR4がCONR14R15またはCONHOHであ
る化合物を得ること、または (m) 式（）においてＤがトリフルオロメチルス
ルホニルである化合物をシアン化物イオン源と
反応させて式（）においてＺがＯ、NRまた
はＳであり、QR4がCNである化合物を得るこ
と を特徴とする方法を提供する。 また、式（）の種々の化合物は式（）以外
の化合物、前駆物質または中間体から加水分解、
脱エステル化、アルキル化、酸化、還元、アミノ
リシス、水素化などの当業者に公知の標準的方法
で製造し得る。前記中の「前駆物質」および「−
Ｑ−R4の前駆物質」とは、所望の官能基−Ｑ−
R4に変換し得るような目的化合物（）に関連
したまたはいずれかの中間体もしくは出発物質に
関連した化合物を意味する。このような化合物に
は、シアノ中間体および当業者に既知の上記のい
ずれかの方法で目的物質に変換し得る中間体が包
含され、また、アルキル化し得るアルコールおよ
びフエノール官能基（例えば、Ｘ−（CR17R18）s
−COR9でアルキル化してR11が−Ｏ−（CR17R18）
s−COR9となるR11が−OHである前駆物質）な
らびに当業者に自明な他のこのような変換体およ
び中間体も包含される。 中間体化合物（）、（）、（）、（XII）（
）
（Ｙがハロまたは−ZaH以外）、（）および
（）は市販されているか、文献公知であるか、
または当分野既知の方法で製造し得る。 中間体（）（Ｙがハロまたは−ZaH）および
（XI）は新規化号物であり、前述の式（）の化
合物の有用な製造中間体として本発明内容の一部
を成す。より一般的には、これらの中間体は式
（）で表わされる。 〔式中、R1、R2、R3、R5、およびR6は式（）
における定義と同意義である。Ｇはハロ、ヒドロ
キシ、チオール、−NR18R19または−Ｐ
（C6H5）3X′を表わし、R18およびR19はそれぞれ水
素またはC1−C3アルキルを表わし、X′はハロを
表わす。〕 化合物（）は一般に下記の方法で製造す
る。例えば、市販の塩化３−メトキシベンジルを
ジアルキルアミンと反応させてＮ，Ｎ−ジアルキ
ル−３−メトキシベンジルアミンを得る。R2官
能基は、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中
で非置換中間体をｎ−ブチルリチウムなどの強塩
基と反応させたのち、適当なR2ハロゲン化物を
加えて所望の２−置換誘導体を得ることにより導
入し得る。このアルキル化工程は、ある特定の場
合においては２度実施して更に別の化合物を得
る。例えば、２−メチル誘導体は先ずｎ−ブチル
リチウムで処理したのち２−ハロプロパンで処理
して２−イソブチル誘導体を得る。前記のメトキ
シ基は臭化水素酸および酢酸などで標準的方法に
より開裂し、得られたフエノールを適当なR1の
酸ハロゲン化物または無水物で常法によりアシル
化する。この３−アシルオキシ化合物を塩化アル
ミニウムまたは他のルイス酸触媒の存在下に加熱
して（フリース転位）式（）の所望のＮ，Ｎ
−ジアルキルベンジルアミン化合物（R18および
R19はそれぞれC1−C3アルキル）を得る。この中
間体はクロロギ酸エチルなどのハロギ酸アルキル
で処理して所望のハロゲン化ベンジル中間体
（（）：Ｇはハロ）に変換し得る。このハロゲ
ン化ベンジル中間体は、式（）の化合物（Ｙは
ハロ）と反応させ得ることから式（）の化合物
の中間体として有用であり、本発明の他の中間体
を製造するのにも有用である。 例えば、本発明の他のアミン中間体（（）：
Zaは−NR−、または（）：Ｇは−NR18R19
（R18およびR19）の一方は水素で他方は水素また
はC1−C3アルキル））は、対応するハロゲン化ベ
ンジルをアンモニアまたは適当なアルキルアミン
と当分野で既知の標準的方法で反応させることに
より製造する。同様に、ハロゲン化ベンジルは標
準的塩基性加水分解法によりベンジルアルコール
（（）：Zaは−Ｏ−、または（）：Ｇはヒド
ロキシ）に変換し得る。ベンジメルカプタン中間
体は先ずチオ尿素と反応させて中間体のハロゲン
化イソチウロニウム誘導体を得て、これを標準的
塩基性加水分解法で所望のメルカプタン中間体
（（）：Zaは−Ｓ−、または（）：Ｇはチオ
ール）に変換することにより対応するハロゲン化
ベンジル化合物から製造する。ウイテイツヒ中間
体（（XI）、または（）：Ｇは−Ｐ（C6H5）3X′）
は、普通は対応するハロゲン化ベンジルをトルエ
ンなどの不活性溶媒中でトリフエニルホスフイン
と共に加熱するだけの既知方法により製造する。 当業者には自明のことであるが、R5およびR6
が水素以外である中間体（）は前述と同様の
方法でも製造できる。また、R5またはR6基（水
素以外）をR2官能基導入後に対応するα−非置
換ベンジル中間体に加える方法によつても製造で
きる。例えば、前述のＮ，Ｎ−ジアルキル−３−
メトキシ−２−（R2）−ベンジルアミン化合物を
常法で対応するハロゲン化ベンジルに変換し、こ
れを更に当分野で既知の変換法、特にナトリウム
および２−ニトロプロパンでの処理によりベンズ
アルデヒドへと変換する。例えば、J.Am.Chem.
Soc.、71、1769（1949）参照。このベンズアルデ
ヒドを適当なグリニヤール試薬で処理して対応す
るα−置換ベンジルアルコールを得る。α，α−
ジ置換誘導体を所望する場合は、α−置換ベンジ
ルアルコールを酸化して対応するケトンとして再
びグリニヤール試薬で処理する。得られたα−モ
ノ−またはα，α−ジ置換ベンジルアルコールは
対応するハロゲン化ベンジルに変換して（例え
ば、塩化チオニルおよびピリジンで処理して塩化
ベンジルを得る）、これをジアルキルアミンに添
加して所望のＮ，Ｎ−ジアルキルベンジルアミン
を得ることができ、これを前述したようにして脱
メチル化、アシル化、転位などさせ得る。 当分野で公知のように、R3がクロロまたはブ
ロモである誘導体は、本発明目的物質（）また
は中間体（）の対応する水素化合物（R3が
水素）のハロゲン化により製造し得る。 本発明の化合物または製剤は、経口および直腸
投与、局所投与または非経口投与（例えば、注入
または連続的もしくは非連続的動脈内注射など）
により、例えば、錠剤、ロゼンジ、舌下錠、サシ
エー（sachet）、カシエー（cachet）、エリキシル
剤、懸濁剤、エアロゾル、適当な塩基中に活性化
合物を例えば１〜10重量％含有する軟膏、軟質お
よび硬質ゼラチンカプセル、座剤、生理学的に許
容される媒体中に混じた注射可能な溶液および懸
濁剤ならびに注射可能な溶液を製造するための補
助剤に吸着させた滅菌封入散剤の形で投与すると
よい。この目的を果すには、組成物を単位投与剤
型で提供するのが有利であり、各単位投与剤型が
式（）の化合物をおよそ５〜500mg（非経口投
与または吸入投与の場合はおよそ５〜50mg、経口
投与または直腸投与の場合はおよそ25〜500mg）
含有するのが好ましい。１日当りおよそ0.5〜300
mg／Kg、好ましくは0.5〜20mg／Kgの量の活性成
分を投与するとよいが、勿論、容易に理解される
ように、式（）の化合物の実際の投与量は、治
療すべき状態、投与する化合物の種類などの関連
した諸条件に照らして医師が決定するので上記の
好ましい投与量は如何なる意味においても本発明
の範囲を限定するものではない。 本発明の製剤は、普通は、担体と混じるか、担
体で希釈するか、またはカプセル、サシエー、カ
シエー（cachet）、シート（paper）あるいは他
の保持体の形にした摂取し得る担体によりもしく
はアンプルなどの使い捨て容器により封入もしく
はカプセル化した少なくとも１種の式（）の化
合物から成る。担体または希釈剤は、活性を有す
る治療用物質に対して賦形剤、添加剤または媒体
として利用する固体、半固体または液体であれば
よい。 本発明の医薬組成物に用いる希釈剤または担体
の例は、ラクトース、デキストロース、スクロー
ス、ソルビトール、マンニトール、プロピレング
リコール、流動パラフイン、白色軟質パラフイ
ン、カオリン、蒸した二酸化ケイ素、微晶質セル
ロース、ケイ酸カルシウム、シリカ、ポリビニル
ピロリドン、セトステアリル（cetostearyl）ア
ルコール、デンプン、変性デンプン、アラビアゴ
ム、リン酸カルシウム、ココア脂、エトキシル化
エステル、落花生油、アルギン酸エステル、トラ
ガカント、ゼラチン、シロツプ、メチルセルロー
ス、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウリン
酸エステル、乳酸エチル、ヒドロキシ安息香酸メ
チルおよびプロピル、ソルビタントリオレイン酸
エステル、ソルビタンセスキオレイン酸エステ
ル、オレイルアルコールならびにトリクロロモノ
フルオロメタンのようなプロペラントなどであ
る。錠剤の場合は打錠型中でまたは打錠時に粉状
の活性成分がステイツキングおよびバインデイン
グするのを防止するために滑沢剤を加えるとよ
い。このためには、例えば、ステアリン酸アルミ
ニウム、マグネシウムもしくはカルシウム、タル
クまたは鉱油を用いるとよい。 本発明の好ましい製剤型はカプセル、錠剤、座
剤、注射可能な溶液、クリームおよび軟膏であ
る。特に好ましい製剤は、エアロゾルなどの吸入
用および経口摂取用の製剤である。 以下の参考例および実施例で出発物質、中間体
および本発明化合物の製造法を更に例示する。本
実施例は単に例を示したに過ぎず、本発明の範囲
を制限するものではない。構造式を赤外線または
プロトン核磁気共鳴分析により確認した本化合物
は各々「IR」および／または「NMR」と明記し
た。 参考例 １ Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−メトキシベンジルアミ
ン ジメチルアミン400ｇを予め氷／エタノール浴
で冷却したアセトニトリル1.5に加え、この溶
液に塩化３−メトキシベンジル322.7ｇを滴加し
た。添加が終了したら、反応液を冷却下に更に４
時間撹拌し、室温で更に20時間撹拌したのち、５
時間加熱還流して減圧下に濃縮した。残渣を水中
に採取し、得られた水溶液を水酸化ナトリウム水
溶液で強塩基性にしてジエチルエーテルで抽出し
た。エーテル層を先ず水洗し、希塩酸で抽出し
た。酸層を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性に
し、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウム
で乾燥して蒸発乾固した。残渣を3torr.で真空蒸
留し、88〜92℃の分画から所望の標記中間体257
ｇを得た。NMR。 参考例 ２ Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−メトキシ−２−プロピ
ルベンジルアミン アルゴン雰囲気下に、ｎ−ブチルリチウムのヘ
キサン1.6M溶液420mlを、添加ロートを用いて、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−メトキシベンジルアミン
105.6ｇのテトラヒドロフラン1000ml溶液に、
氷／エタノール浴で０℃以下に保ちながら徐々に
加えた。添加が完了したのち、反応液を０℃で４
時間撹拌して、得られた溶液に10℃以下で１−ヨ
ードプロパン68.3mlを滴加した。この反応液を１
時間撹拌して冷却浴を除去し、更に２時間撹拌し
た。これを約16時間加熱還流して、この溶液を真
空濃縮し、残渣をジエチルエーテル中に採取し
た。エーテル溶液を先ず水酸化ナトリウム水溶液
で洗浄したのち水洗した。エーテル層を硫酸ナト
リウムで乾燥して溶媒を真空除去した。残渣を
3torr.で真空蒸留し105〜115℃の分画から所望の
標記中間体104.3ｇを得た。NMR、IR。 下記の中間体を適当なヨウ化アルキルを用いて
同様に製造した。 Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−メトキシ−２−エチル
ベンジルアミン b.p.105−110℃／3torr.、NMR、IR。 Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−メトキシ−２−メチル
ベンジルアミン b.p.47℃／0.08torr.、NMR、IR。 同じ方法によりＮ，Ｎ−ジメチル−３−メトキ
シ−２−メチルベンジルアミン（28.64ｇ）をブ
チルリチウムおよび２−ヨードプロパンで処理し
てＮ，Ｎ−ジメチル−３−メトキシ−２−（２−
メチルプロピル）ベンジルアミン7.2ｇを得た。 b.p.118〜126℃／3torr.、IR、NMR。 参考例 ３ Ｎ−ジメチル−３−メトキシ−２−プロピル−
α−メチルベンジルアミン クロロギ酸エチル57mlをＮ，Ｎ−ジメチル−３
−メトキシ−２−プロピルベンジルアミン41.4ｇ
のベンゼン500ml溶液に氷浴冷却下に滴加し、室
温で20時間撹拌したのち水100mlを加えた。これ
を更に１時間撹拌して分層し、ベンゼン層を水洗
して硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残
渣を真空蒸留して112〜120℃／3torr.の分画から
所望の中間体、塩化３−メトキシ−２プロピルベ
ンジル36.5ｇを得た。 この塩化ベンジル中間体10ｇを、２−ニトロプ
ロパン5.8ｇを加えたエタノール50mlに溶かした
ナトリウム金属1.15ｇの溶液に加えた。これを
2.5時間加熱還流し、冷却させて過し、溶媒を
真空蒸発により液から除去した。残渣をジエチ
ルエーテルに溶解して、水、10％水酸化ナトリウ
ム水溶液（２回）および飽和食塩水で連続的に洗
浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥して蒸
発乾固し、残渣を真空蒸留した。128〜133℃／
3torr.の分画から３−メトキシ−２プロピルベン
ズアルデヒド7.4ｇを得た。 ３−メトキシ−２−プロピルベンズアルデヒド
84.8ｇのジエチルエーテル１溶液に、氷／エタ
ノール浴で冷却しながら、臭化メチルマグネシウ
ムのジエチルエーテル2.86M溶液349.6mlを加え
た。これを冷却下に３時間、室温で48時間撹拌
し、更に24時間放置したのち塩化アンモニウム飽
和溶液120mlを徐々に加えた。エーテルを得られ
た固形物と分離し、固形物をエーテルで２回摩砕
した。エーテル層を合して硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を蒸発除去した。残渣を蒸留し、83〜
90℃／0.1torr.の分画から３−メトキシ−２−プ
ロピル−α−メチルベンジルアルコール82.2ｇを
得た。 ３−メトキシ−２−プロピル−α−メチルベン
ジルアルコール82ｇ、ピリジン33.7mlおよび水１
mlの塩化メチレン１溶液を氷／水浴で冷却しな
がら塩化チオニル43.5mlを加えた。これを冷却下
に1.5時間撹拌したのち水100mlを加えて更に30分
間撹拌した。水を更に加えると分層するので有機
層を炭酸水素ナトリウム溶液、次いで水で洗浄し
た。この有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥して得
た溶液を真空蒸発した。油状残渣を氷／エタノー
ル浴で冷却した無水ジメチルアミン150ｇのアセ
トニトリル１溶液を滴加した。得られる溶液を
冷却下に２時間、室温で48時間撹拌して減圧下に
濃縮し、残渣をエーテルに溶解して先ず水酸化ナ
トリウム溶液で洗浄し、次に水で洗浄した。この
有機溶液を希塩酸３で抽出して水酸化ナトリウ
ムで塩基性にし、エーテルで抽出した。エーテル
抽出物は硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固し、
残渣の80〜85℃／0.2torr.での真空蒸留物からＮ，
Ｎ−ジメチル−３−メトキシ−２−プロピル−α
−メチルベンジルアミン66.6ｇを得た。IR、
NMR。 元素分析 C14H23NO 計算値：Ｃ、75.96；Ｈ、10.47；Ｎ、6.33 実測値：Ｃ、75.72；Ｈ、10.23；Ｎ、6.29 実施例 ４ Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ヒドロキシ−２−メチ
ルベンジルアミン・臭化水素酸塩 Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−メトキシ−２−メチル
ベンジルアミン37.6ｇを48％臭化水素酸150mlお
よび酢酸350mlに溶解して72時間加熱還流し、減
圧下に濃縮した。残渣にエタノール（500ml）を
加えて得られる溶液を真空蒸発させた。得られた
残渣をエタノール／イソプロピルエーテルから結
晶化して標記中間体31.9ｇを得た。 m.p.215〜217℃、NMR、IR。 同じ方法に従つて、下記化合物を適当なメトキ
シ前駆物質から製造した。 Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ヒドロキシ−２−エチ
ルベンジルアミン・臭化水素酸塩、 m.p.200〜202℃、NMR、IR。 Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルベンジルアミン・臭化水素酸塩、 m.p.154〜155℃、NMR、IR。 Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ヒドロキシ−２−（２
−メチルプロピル）ベンジルアミン・臭化水素酸
塩、 m.p.150〜152℃、NMR、IR。 Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピル−α−メチルベンジルアミン、 b.p.100〜105℃／0.05torr.、NMR、IR。 参考例 ５ Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アセトキシ２−プロピ
ルベンジルアミン・塩酸塩 Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ヒドロキシ２−プロ
ピルベンジルアミン・臭化水素酸塩83ｇをピリ
ジン40ml、４−（ジメチルアミノ）ピリジン３
ｇおよび塩化メチレン１に溶解して氷浴で冷
却し、塩化アセチル32.3mlを加えた。冷却下に
２時間撹拌したのち水150mlを加え、得られる
溶液を更に30分撹拌した。これを大過剰量の炭
酸カリウム溶液で処理すると分層した。塩化メ
チレン層を水洗して硫酸ナトリウムで乾燥し、
真空蒸発させた。残渣を64〜77℃／0.01〜
0.04torr.で蒸留して標記生成物の遊離塩基65ｇ
を得た。蒸留物をアセトン80mlに溶解して冷却
し、無水塩化水素ガスで処理した。溶液が飽和
したのちガス添加を止め、ジエチルエーテル１
を加えた。一晩放置したのち、溶液を過し
て標記生成物の塩酸塩70.1ｇを得た。m.p.168
〜173℃、NMR、IR。 同じ方法に従つて、下記化合物を各々のフエノ
ール中間体および適当なアシル塩化物から製造し
た。 Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アセトキシ−２−メチ
ルベンジルアミン・塩酸塩、 m.p.203〜205℃、NMR、IR。 Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アセトキシ−２−エチ
ルベンジルアミン・塩酸塩 m.p.170〜172℃、NMR、IR。 Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ペンタノイルオキシ−
２−プロピルベンジルアミン・塩酸塩 m.p.146〜148℃、NMR、IR。 Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ベンゾイルオキシ−２
−プロピルベンジルアミン・臭化水素酸塩、 m.p.150〜152℃、NMR、IR。 Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アセトキシ−２−（２
−メチルプロピル）ベンジルアミン・塩酸塩 m.p.205〜208℃、NMR、IR。 Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アセトキシ−２−プロ
ピル−α−メチルベンジルアミン・塩酸塩。 m.p.188〜190℃、NMR、IR。 参考例 ６ Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−プロピルベンジルアミン 無水Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アセトキシ−２−
プロピルベンジルアミン・塩酸塩（27.2ｇ）をフ
ラスコ内で162〜166℃まで油浴を用いて加熱し、
約15分後に塩化アルミニウム26.7ｇを加えて165
〜166℃で２時間加熱を継続した。これを冷却さ
せ、残渣に塩化メチレン500ml、水300mlおよび炭
酸カリウム150ｇを加えて溶解したのち、更に水
および塩化メチレンを加えた。有機層を分取して
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。
残渣を99〜102℃／0.2torr.で蒸留して所望の標記
中間体9.7ｇを得た。NMR、IR。 元素分析 C14H21NO2 計算値：Ｃ、71.46；Ｈ、9.00；Ｎ、5.95 実測値：Ｃ、71.16；Ｈ、8.77；Ｎ、6.08 同じ方法に従つて、下記の化合物を対応する３
−アシルオキシ中間体から製造した。 Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−メチルベンジルアミン、 b.p.94〜98℃／0.2torr.、NMR、IR。 元素分析 C12H17NO2 計算値：Ｃ、69.54；Ｈ、8.27；Ｎ、6.76 実測値：Ｃ、69.55；Ｈ、7.99；Ｎ、7.08 Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−エチルベンジルアミン、 b.p.90〜92℃／0.2torr.、NMR、IR。 元素分析 C13H19NO2 計算値：Ｃ、70.56：Ｈ、8.65；Ｎ、6.33 実測値：Ｃ、70.85；Ｈ、8.75；Ｎ、6.58 Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−（２−メチルプロピル）ベンジルアミ
ン、 b.p.105〜110℃／0.1torr.、NMR、IR。 元素分析 C15H23NO2 計算値：C72.25；Ｈ、9.30；Ｎ、5.62 実測値：Ｃ、72.06；Ｈ、9.13；Ｎ、5.60 Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−α−メチルベンジルアミン、 b.p.100〜103℃／0.2torr. 元素分析 C15H23NO2 計算値：C72.25；Ｈ、9.30；Ｎ、5.62 実測値：Ｃ、72.08；Ｈ、9.10；Ｎ、5.40 Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ペンタノイ−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルベンジルアミン、 b.p.110〜125℃／0.1torr.、NMR、IR。 Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ベンゾイル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルベンジルアミン、 NMR、IR。 参考例 ７ 塩化４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルベンジル Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−プロピルベンジルアミン98.3ｇをベン
ゼン200mlおよびトルエン500mlに溶解して氷／水
浴で冷却してクロロギ酸エチル120mlを滴加した。
添加終了後、反応液を２時間撹拌し、冷却浴を除
去して室温で20時間撹拌した。ここに水200mlに
加えて得られる溶液を２時間撹拌し、水を更に加
えると分層した。ベンゼン層を水洗して硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を真空除去した。残渣を蒸
留して105〜125℃／0.2torr.で採取した分画をシ
リカゲルの高速液体クロマトグラフイーで更に精
製した。適当な分画を合せ、蒸発させて標記中間
体65.0ｇを得た。MNR、IR。 元素分析 C12H15ClO2 計算値：Ｃ、63.58；Ｈ、6.67 実測値：Ｃ、63.46；Ｈ、6.64 同じ方法に従つて、下記の塩化ベンジル中間体
を対応するジメチルベンジルアミン誘導体から製
造した。 塩化４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチ
ルベンジル、 b.p.190〜200℃／3torr.、NMR、IR。 塩化４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−エチ
ルベンジル、 b.p.120〜130℃／0.5torr.NMR、IR。 元素分析 C11H13ClO2 計算値：Ｃ、62.12；Ｈ、6.16 実測値：Ｃ、62.07；Ｈ、5.88 塩化４−ペンタイル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルベンジル、 NMR、IR。 塩化４−ペンタイル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルベンジル、 NMR、IR。 塩化４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−（２
−メチルプロピル）ベンジル、 NMR、IR。 元素分析 C13H17ClO2 計算値：Ｃ、64.86；Ｈ、7.12 実測値：Ｃ、65.11；Ｈ、6.99 参考例 ８ ４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル
ベンジルアルコール 塩化４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルベンジル4.52ｇおよび酢酸ナトリウム8.2ｇ
を酢酸75mlに溶解して５日間加熱還流した。酢酸
を蒸発除去して残渣を酸酸エチル中に採取した。
この有機溶液を水、炭酸水素ナトリウム水溶液お
よび水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
真空蒸発させて標記アルコールの酢酸エステル
5.0ｇを得た。 このエステルを６日間メタノール50mlおよびト
リエチルアミン0.41ml中で加熱還流し、室温で更
に３日間撹拌したのち水中に注加して酢酸エチル
で抽出した。この有機溶液を硫酸ナトリウムで乾
燥して蒸発乾固した。残渣を113〜122℃／
0.07torr.で真空蒸留して標記アルコール3.2ｇを
得た。m.p.60〜62℃、NMR、IR。 元素分析 C12H16O3 計算値：Ｃ、69.21；Ｈ、7.74 実測値：Ｃ、68.92；Ｈ、7.57 参考例 ９ ４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル
ベンジルカプタン 塩化４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルベンジル22.7ｇおよびチオ尿素9.5ｇをエタ
ノール350mlに溶解して24時間加熱還流した。こ
れを真空下に蒸発乾固し、残渣をエタノール／ジ
エチルエーテルから結晶化して所望の中間体、塩
化イソチウロニウム23.4ｇを得た。m.p.193〜195
℃、IR、NMR。 アルゴン雰囲気下に、前記で製造した中間体、
塩化イソチウロニウム23.3ｇ、5N水酸化ナトリ
ウム66.8mlおよび水200mlから成る混液を３時間
加熱還流し、氷浴で冷却して塩酸で酸性にし、塩
化メチレンで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、蒸発乾固して所望のメルカプタン
中間体16.8ｇを得た。NMR、IR。 元素分析 C12H16O2S 計算値：Ｃ、64.25；Ｈ、7.19 実測値：Ｃ、64.44；Ｈ、7.44 実施例 １ ７−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルベンジルオキシ）−４−オキソ−８−プ
ロピル−4H−１−ベンゾピラン−２−カルボ
ン酸エチル 50％水素化ナトリウム5.8ｇを予めトルエンで
洗浄した油に懸濁してジメチルホルムアミドと混
じ、７−ヒドロキシ−４−オキソ−８−プロピル
−4H−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチ
ル24.8ｇを徐々に加える。１時間撹拌したのち、
塩化４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピ
ルベンジル6.8ｇを加えて48時間撹拌した。これ
ら水１で希釈して濃塩酸で酸性にし、得られた
溶液を酢酸エチル２で抽出した。酢酸エチル抽
出物を２回水洗して硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶液を蒸発除去して、残渣を酢酸エチル300mlと
共に加熱した。このスラリーを熱過し、液を
冷却し、生成する沈澱を去した。液を蒸発乾
固して残渣をトルエン／酢酸エチル（４：１）で
溶出するシリカゲルのクロマトグラフイーで精製
した。所望の分画を採取して合し、蒸発乾固して
所望の標記生成物0.6ｇを得た。 元素分析 C27H30O7 計算値：Ｃ、69.51；Ｈ、6.48 実測値：Ｃ、69.38；Ｈ、6.40 実施例 ２〜９ 実施例１の一般方法に従つて、下記化合物を適
当な塩化ベンジルおよびフエノール誘導体から製
造した。全ての化合物はIR、NMRおよびマス・
スペクトルにより同定した。 ２ ４（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルベンジルオキシ）安息香酸エチル、 ３ ４（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルベンジルオキシ）フエニル酢酸エチル、 ４ ４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
プロピルベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ安
息香酸エチル、 ５ ３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
プロピルベンジルオキシ）安息香酸エチル、 ６ ３−〔４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルベンジルオキシ）フエニル〕プロ
ピオン酸エチル、 ７ ４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
プロピルベンジルオキシ）フエノキシ酢酸エチ
ル、 ８ ４−（４−ベンゾイル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルベンジルオキシ）安息香酸エチル、 元素分析 C26H26O5 計算値：Ｃ、74.62；Ｈ、6.26 実測値：Ｃ、74.84；Ｈ、6.46 ９ ４−（４−ペンタノイル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルベンジルオキシ）フエニル酢酸エ
チル、 実施例 10 ７−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルベンジルオキシ）−４−オキソ−８−プ
ロピル−4H−１−ベンゾピラン−２−カルボ
ン酸 実施例１で得たエチルエステル0.6ｇおよび炭
酸水素ナトリウム4.5ｇをエタノール100mlおよび
水25mlに溶解して４移時間熱還流した。この溶液
を減圧下に濃縮して残渣を水中に採取した。得ら
れた溶液を塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出
し、抽出液を水洗して硫酸ナトリウムで乾燥し、
蒸発乾固した。残渣をエタノール／水から結晶化
して所望の標記生成物0.2ｇを得た。m.p.195〜
205℃。 元素分析 C25H28O7 計算値：Ｃ、68.17；Ｈ、6.41 実測値：Ｃ、68.23、H.6.21 実施例 11〜18 実施例10の一般的方法に従つて、下記酸誘導体
を実施例２〜９の対応するエステルから製造し
た。 11４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルベンジルオキシ）安息香酸、 m.p.192〜194℃ 元素分析 C19H20O5 計算値：Ｃ、69.50；Ｈ、6.14 実測値：Ｃ、69.61；Ｈ、6.27 12 ４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
プロピルベンジルオキシ）フエニル酢酸、 m.p.140〜142℃ 元素分析 C20H22O5 計算値：Ｃ、70.16；Ｈ、6.48 実測値：Ｃ，70.42；Ｈ，6.57 13 ４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
プロピルベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ安
息香酸、 m.p.176〜178℃ 元素分析 C19H20O6 計算値：Ｃ，66.27；Ｈ，5.85 実測値：Ｃ，66.06；Ｈ，5.65 14 ３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
プロピルベンジルオキシ）安息香酸、 m.p.182〜184℃ 元素分析 C19H20O5 計算値：Ｃ，69.50；Ｈ，6.14 実測値：Ｃ，69.76；Ｈ，5.94 15 ３−〔４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルベンジルオキシ）フエニル〕プロ
ピオン酸、 ｍ ．p.126〜128℃ 元素分析 C21H24O5 計算値：Ｃ，70.77；Ｈ，6.79 実測値：Ｃ，71.00；Ｈ，6.88 16 ４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
プロピルベンジルオキシ）フエノキシ酢酸、 m.p.92〜94℃ 元素分析 C20H22O6 計算値：Ｃ，67.03；Ｈ，6.19 実測値：Ｃ，67.01；Ｈ，5.94 17 ４−（４−ベンゾイル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルベンジルオキシ）安息香酸、 m.p.168〜170℃ 元素分析 C24H22O5 計算値：Ｃ，73.83；Ｈ，5.68 実測値：Ｃ，73.89；Ｈ，5.95 18 ４−（４−ペンタノイル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルベンジルオキシ）フエニル酢酸、
IR、NMR。 実施例 19 ４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルベンジルオキシ）ベンゾニトリル、 標記ニトリル中間体は実施例１の一般的方法に
従つて塩化４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
プロピルベンジル18.12ｇおよび４−シアノフエ
ノール35.7ｇから製造した。エタノール／水から
結晶化して所望の中間体19.0ｇを得た。 m.p.102〜103℃ 元素分析 C19H19NO3 計算値：Ｃ，73.77；Ｈ，6.19；Ｎ，4.53 実測値：Ｃ，73.59；Ｈ，6.06；Ｎ，4.28 実施例 20〜23 実施例19の一般的方法に従つて、下記のニトリ
ル中間体を適当なベンジル誘導体および対応する
ニトリル中間体から製造した。 20 ４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
プロピルベンジルオキシ）フエニルアセトニト
リル、 m.p.102〜104℃ 元素分析 C20H21NO3 計算値：Ｃ，74.28；Ｈ，6.55；Ｎ，4.33 実測値：Ｃ，74.52；Ｈ，6.72；Ｎ，4.30 21 ４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
プロピルベンジルオキシ）−２−ヒドロキシベ
ンゾニトリル、NMR、IR。 元素分析 C19H19NO4 計算値：Ｃ，70.14；Ｈ，5.89；Ｎ，4.31 実測値：Ｃ，70.18；Ｈ，5.90；Ｎ，4.24 22 ３−〔４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルベジルオキシ）フエニル〕プロピ
オニトリル、 m.p.63〜64.5℃ 元素分析 C21H23NO3 計算値：Ｃ，74.75；Ｈ，6.87；Ｎ，4.15 実測値：Ｃ，75.09；Ｈ，6.88；Ｎ，4.05 23 ２−〔４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルベンジルオキシ）フエニル〕プロ
ピオニトリル、 m.p.73〜74℃ 元素分析 C21H23NO3 計算値：Ｃ，74.75；Ｈ，6.87；Ｎ，4.15 実測値：Ｃ，74.97；Ｈ，7.03；Ｎ，3.93 24 ２−メチル−２−〔４−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルベンジルオキシ）フ
エニル〕プロピオニトリル、NMR。 25（参考） ４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルベンジルチオメチル）ベンゾニ
トリル、NMR、IR。 元素分析 C20H21NO2S 計算値：Ｃ，70.77；Ｈ，6.24；Ｎ，4.13 実測値：Ｃ，70.49；Ｈ，6.20；Ｎ，3.97 26 ４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
メチルベンジルオキシ）ベンゾニトリル、
NMR。 27（参考） ４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルベンジルチオ）ベンゾニトリ
ル、 m.p.109〜110℃、IR、NMR。 元素分析 C19H19NO2S 計算値：Ｃ，70.13；Ｈ，5.89；Ｎ，4.30 分析値：Ｃ，70.31；Ｈ，6.16；Ｎ，4.59 28 ６−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
プロピルベンジルオキシ）−２−ナフトニトリ
ル、 元素分析 C23H21NO3 計算値：Ｃ，76.86；Ｈ，5.89；Ｎ，3.90 実測値：Ｃ，76.64；Ｈ，6.01；Ｎ，3.97 29 ４−〔４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
（２−メチルプロピル）ベンジルオキシ〕フエ
ニルアセトニトリル、 元素分析 C21H23NO3 計算値：Ｃ，74.75；Ｈ，6.87；Ｎ，4.15 実測値：Ｃ，74.45；Ｈ，6.93；Ｎ，3.94 30（参考） ４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルベンジルアミノ）フエニルアセ
トニトリル、 m.p.74〜76℃ 元素分析 C20H22N2O2 計算値：Ｃ，74.51；Ｈ，6.88；Ｎ，8.69 実測値：Ｃ，74.49；Ｈ，6.77；Ｎ，8.91 31 ４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
エチルベンジルオキシ）フエニルアセトニトリ
ル、 m.p.100〜102℃ 元素分析 C19H19NO3 計算値：Ｃ，73.77；Ｈ，6.19；Ｎ，4.53 実測値：Ｃ，74.05；Ｈ，6.28；Ｎ，4.44 実施例 32 ５−〔４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルベンジルオキシ）フエニル〕テトラ
ゾール ４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルベンジルオキシ）ベンゾニトリル19.0ｇ、
アジ化ナトリウム13.0ｇおよび塩化アンモニウム
10.9ｇをジメチルホルムアミド250mlに溶解して
８時間115℃まで加熱した。この間、更にアジ化
ナトリウム13.0ｇおよび塩化アンモニウム10.9ｇ
を2.5時間毎に加えた。これを室温で一晩撹拌し、
更に試薬を加えながら更に６時間加熱したのち、
減圧下に蒸発させ、残渣を水800mlに溶解した。
この溶解を塩酸で酸性にし、得られた沈澱を取
して1N水酸化ナトリウムに溶解し、酢酸エチル
で１回洗浄した。この塩基性溶液を塩酸で酸性に
して沈澱を取し、イソプロピルアルコール／酢
酸エチル／水から先ず結晶化し、イソプロピルア
ルコールから再結晶して所望の標記生成物10.3ｇ
を得た。m.p.203〜205℃、IR、NMR。 元素分析 C19H20NO4O3 計算値：Ｃ，64.76；Ｈ，5.72；Ｎ，15.90 実測値：Ｃ，64.59；Ｈ，5.92；Ｎ，15.62 実施例 33〜44 実施例32の方法に従つて、下記化合物を対応す
るニトリル中間体から製造した。場合によつては
アジ化ナトリウムおよび塩化アンモニウムの代り
にアジ化テトラメチルグアニジウムを用いた。 33 ５−〔４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルベンジルオキシ）ベンジル〕テト
ラゾール、 m.p.155〜157℃ 元素分析 C20H22N4O3 計算値：Ｃ，65.56；Ｈ，6.05；Ｎ，15.29 実測値：Ｃ，65.54；Ｈ，6.00；Ｎ，15.00 34 ５−〔４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルベンジルオキシ）−２−ヒドロキ
シフエニル〕テトラゾール、 m.p.198〜200℃ 元素分析 C19H20N4O4 計算値：Ｃ，61.95；Ｈ，5.47；Ｎ，15.21 実測値：Ｃ，61.71；Ｈ，5.67；Ｎ，15.19 35 ５−〔２−（４−〔４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−プロピルベンジルオキシ〕フエニ
ル）エチル〕テトラゾール、 m.p.138〜141℃ 元素分析 C21H24N4O3 計算値：Ｃ，66.30；Ｈ，6.36；Ｎ，14.73 実測値：Ｃ，66.13；Ｈ，6.23；Ｎ，14.71 36 ５−〔１−（４−〔４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−プロピルベンジルオキシ〕フエニ
ル）エチル〕テトラゾール、 m.p.70〜71℃ 元素分析 C21H24N4O3 計算値：Ｃ，66.30；Ｈ，6.36；Ｎ，14.73 実測値：Ｃ，66.54；Ｈ，6.30；Ｎ，14.88 37 ５−〔４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルベンジルオキシ）−α，α−ジメ
チルベンジル〕テトラゾール、 m.p.127〜129℃ 元素分析 C22H26N4O3 計算値：Ｃ，66.99；Ｈ，6.64；Ｎ，14.20 実測値：Ｃ，63.64；Ｈ，6.61；Ｎ，14.05 38（参考） ５−〔４−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルベンジルチオメチル）フ
エニル〕テトラゾール、 m.p.148〜154℃ 元素分析 C20H22N4O2S 計算値：Ｃ，62.80；Ｈ，5.80；Ｎ，14.65 実測値：Ｃ，62.77；Ｈ，5.66；Ｎ，14.76 39５−〔４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−メチルベンジルオキシ）フエニル〕テトラゾ
ール、 m.p.188〜190℃ 元素分析 C17H16N4O3 計算値：Ｃ，62.95；Ｈ，4.97；Ｎ，17.27 実測値：Ｃ，62.69；Ｈ，4.77；Ｎ，17.09 40（参考） ５−〔４−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルベンジルチオ）フエニ
ル〕テトラゾール、 m.p.177〜179℃ 元素分析 C19H20N4O2S 計算値：Ｃ，61.94；Ｈ，5.47；Ｎ，15.21 実測値：Ｃ，61.91；Ｈ，5.52；Ｎ，15.16 41 ５−〔２−（６−〔４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−プロピルベンジルオキシ〕ナフチ
ル）〕テトラゾール、 m.p.198〜200℃ 元素分析 C23H22N4O3 計算値：Ｃ，68.64；Ｈ，5.51；Ｎ，13.92 実測値：Ｃ，68.66；Ｈ，5.61；Ｎ，13.89 42 ５−（４−〔４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−（２−メチルプロピル）ベンジルオキシ〕
ベンジル）テトラゾール、 m.p.159〜161℃ 元素分析 C21H24N4O3 計算値：Ｃ，66.30；Ｈ，6.36；Ｎ，14.73 実測値：Ｃ，66.40；Ｈ，6.52；Ｎ，14.93 43（参考） ５−〔４−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルベンジルアミノ）ベンジ
ル〕テトラゾール、 m.p.156〜160℃ 元素分析 C20H23N5O2 計算値：Ｃ，65.74；Ｈ，6.34；Ｎ，19.16 実測値：Ｃ，65.52；Ｈ，6.27；Ｎ，18.89 44 ５−〔４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−エチルベンジルオキシ）ベンジル〕テトラ
ゾール、 m.p.162〜164℃ 元素分析 C19H20N4O3 計算値：Ｃ，64.76；Ｈ，5.72；Ｎ，15.70 実測値：Ｃ，64.52；Ｈ，5.83；Ｎ，15.67 実施例 45（参考） ５−〔４−（２−〔４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエニル〕エテニル）フエニ
ル〕テトラゾール、 トリフエニルホスフイン13.1ｇをトルエン150
mlに溶解し、塩化４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルベンジル11.3ｇを加えた。この溶
液を一晩加熱還流したのち冷却し、得られた沈澱
を過して所望の塩化トリフエニルホスホニウム
中間体11.9ｇを得た。m.p.236〜238℃。 元素分析 C30H30ClO2P 計算値：Ｃ，73.69；Ｈ，6.18 実測値：Ｃ，73.61；Ｈ，6.25 上記トリフエニルホスホニウム塩２ｇをテトラ
ヒドロフラン40mlに溶解し、氷浴で５℃まで冷却
した。この溶液に１，１，１，３，３，３−ヘキ
サメチルジシラザンのナトリウム塩２ｇを加えた
溶液を21時間撹拌したのち、４−シアノベンズア
ルデヒド0.53ｇをテトラヒドロフラン10mlに溶解
して加えた。これを一晩撹拌して水中に注加し、
得られた水溶液を酢酸エチルで抽出して有機層を
蒸発乾固した。残渣を酢酸エチルに再溶解して３
回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固し
た。残渣をクロマトグラフイーで精製して４−
〔２−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフエニル）エテニル〕ベンゾニトリル0.4ｇ
を得た。 このニトリル中間体を実施例32の方法に従つて
所望の標記テトラゾール生成物11.9mgに変換し
た。m.p.220〜222℃、NMR。 実施例 46（参考） ４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルベンジルアミノ）安息香酸エチル 塩化４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルベンジル6.8ｇおよび４−アミノ安息香酸エ
チル14.9ｇをアセトニトリル200mlに溶解して48
時間加熱還流し、更に４−アミノ安息香酸エチル
9.9ｇを加えて更に120時間還流した。これを冷却
して真空濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶解し
た。この有機溶液を先ず炭酸ナトリウム飽和溶液
で洗浄し、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥して蒸発乾固した。残渣をクロマトグラフイ
ーして所望の標記生成物7.4ｇを得た。NMR。 実施例 47（参考） ４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルベンジルアミノ）安息香酸 実施例46で製造したエステル7.1ｇを塩酸100ml
に溶解して１時間加熱還流し、冷却して生成する
沈澱を取して乾燥し、所望の標記生成物1.3ｇ
を得た。m.p.202〜204℃。 元素分析 C19H20NO4 計算値：Ｃ，69.70；Ｈ，6.49；Ｎ，4.28 実測値：Ｃ，69.79；Ｈ，6.57；Ｎ，4.23 実施例 48 ４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルベンジルオキシ）−１−ブタノール 水素化ナトリウムの50％油性分散液9.6ｇを１，
４−ブタンジオール100mlに懸濁し、塩化４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルベンジル
11.3ｇを加えた。これを室温で一晩撹拌し、60℃
まで６時間加熱したのち、水中に注加して酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル溶液を蒸発乾固し、
残渣をシリカゲルのクロマトグラフイーで精製し
て所望の標記生成物14.1ｇを得た。NMR。 実施例 49 ５−〔４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルベンジルオキシ）ブチル〕テトラゾ
ール、 ４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルベンジルオキシ）−１−ブタノール11.3ｇ
を塩化メチレン100mlに溶解して、トリエチルア
ミン8.3ｇを加えた。この溶液を−30℃まで冷却
して塩化メタンスルホニル4.1ｇを滴加した。滴
加終了後、溶液を低温で30分間撹拌し、室温まで
上昇させた。これを２回水洗して硫酸ナトリウム
で乾燥し、真空蒸発させて出発物質であるアルコ
ールのメチルスルホニルエステル13.6ｇを得て、
これを更に精製することなく用いた。 メチルスルホニルエステル13.6ｇおよびシアン
化ナトリウム7.5ｇをジメチルスルホキシド150ml
に溶解し、室温で一晩撹拌した。これを水中に注
加し、酢酸エチルで５回抽出し、抽出物を合して
３回水洗し、硫酸ナトリウムおよび流酸マグネシ
ウムで乾燥して過した。液を真空蒸発し、残
渣をカラムクロマトグラフイーで精製して４−
（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロペル
ベンジルオキシ）ペンタンニトリル6.0ｇを得た。
NMR。 上記ニトリル中間体６ｇをジメチルホルムアミ
ド150mlに溶解し、アルゴン雰囲気下に、アジ化
ナトリウム4.1ｇ、塩化アンモニウム3.3ｇを加
え、125℃まで５時間加熱した。時点でアジ化ナ
トリウム4.1ｇおよび塩化アンモニウム3.3ｇを更
に加え、加熱を更に20時間継続した。その後アジ
化ナトリウム2.05ｇおよび塩化アンモニウム1.65
ｇを加えて22時間加熱した。反応液が冷却したの
ち水350mlを加え、水酸化ナトリウム水溶液で塩
基性にし、この溶液を酢酸エチル70mlとトルエン
115mlの混液で抽出した。分層して有機層を４回
水洗し、塩基性水溶液を合して水抽出物と共に塩
酸で酸性にした。所望の生成物は油状物質として
分離するので、それを酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、過して
蒸発乾固した。残渣を高速液体クロマトグラフイ
ーで精製して所望の標記テトラゾール2.56ｇを得
た。m.p.79〜81℃。 元素分析 C17H24N4O3 計算値：Ｃ，61.43；Ｈ，7.28 実測値：Ｃ，61.29；Ｈ，7.39 実施例 50 ２−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルベンジルオキシ）エタノール 実施例48の方法に従つて、塩化４−アセチル−
３−ヒドロキシ−２−プロピルベンジル6.8ｇお
よびエチレングリコール150mlを反応させて標記
アルコール4.6ｇを得た。NMR。 元素分析 C14H20N4 計算値：Ｃ，66.65；Ｈ，7.99 実測値：Ｃ，66.45；Ｈ，7.88 実施例 51（参考） ４−〔２−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルベンジルオキシ）エトキシ〕ベンゾ
ニトリル 実施例49の方法に従つて、実施例50で得たアル
コール4.6ｇを先ず塩化メタンスルホニルで処理
してメチルスルホニルエステルを得て、これを４
−シアノフエノール12.0ｇで処理して標記ニトリ
ル中間体4.9ｇを得た。NMR。 実施例 52（参考） ５−（４−〔２−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルベンジルオキシ）エトキシ〕
フエニル）テトラゾール、 標記生成物を実施例32の方法に従つて実施例51
のニトリルから製造した。m.p.170〜172℃。 元素分析 C21H24N4O4 計算値：Ｃ、63.62；Ｈ、6.10：Ｎ、14.13 実測値：Ｃ、63.37；Ｈ、6.21；Ｎ、14.39 実施例 53（参考） ５−〔４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルベンジルスルフイニルメチル）フエ
ニル〕テトラゾール ５−〔４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルベンジルチオメチル）フエニル〕テト
ラゾール3.8ｇを30％過酸化水素1.5ml、酢酸100
mlおよび塩化メチレン50mlに溶解して室温で24時
間撹拌し、真空蒸発させて、残渣を温イソプロピ
ルアルコールに溶解した。水を加えて生成する沈
澱を取し、イソプロピルアルコールから再結晶
して標記スルホキシド0.8ｇを得た。m.p.112〜
116℃、NMR、IR. 元素分析 C20H22N4O3S 計算値：Ｃ、60.28；Ｈ、5.57；Ｎ、14.06 実測値：Ｃ、60.36；Ｈ、5.50；Ｎ、13.91 実施例 54〜60 実施例32の方法に従つて、下記化合物を対応す
るニトリルから製造した。 54 ５−〔５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルベンジルオキシ）ペンチル〕テト
ラゾール、 m.p.79〜81℃、収率22％ 55 ５−〔４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−エチルベンジルオキシ）フエニル〕テトラ
ゾール、 m.p.123〜125℃、収率72％ 56 ５−〔４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルベンジルオキシ）フエニル〕テト
ラゾール、 m.p.164〜168℃、収率84％ 57 ５−〔４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルベンジルオキシ）−２−プロピル
フエニル〕テトラゾール、 m.p.191〜194℃、収率43％ 58 ５−〔４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−ブチルベンジルオキシ）ベンジル〕テトラ
ゾール、 59 ５−〔３−（４−〔４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−プロピルベンジルオキシ〕フエニ
ル）プロピル〕テトラゾール m.p.145〜146℃、収率39％ 60 ５−〔４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルベンジルオキシ）フエノキシ〕メ
チルテトラゾール、 m.p.136〜142℃、 実施例 61 ４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルベンジルオキシ）−α−メチル−フエニ
ル酢酸、 標記生成物を実施例49の方法に従つて製造し
た。m.p.101〜102℃、収率38％ 発明の効果 式（）の化合物はロイコトリエンC4、D4ま
たはE4の過剰遊離を特徴とする、臨床を含めた
あらゆる状態を治療するのに非常に有効である。
上記の状態には喘息などの急性型過敏反応が包含
される。過去数年に亘つて得た知見によれば、慢
性気管支炎（Turnbull、et al.、Lancet 、
526（1977））および嚢胞性線維症（Cromwell、et
al.、Lancet 、164（1981））の患者の痰中には
ロイコトリエンが含まれ、上記疾患の病変におけ
るロイコトリエンの役割を示唆している。また、
Lewis等により、リウマトイド滑液中にLTD4の
抗体と抗原的に反応する物質が最近になつて検出
された（Int.J.Immunopharmacology、４、85
（1982）〕。このことは病変関節における炎症過程
をLTB4と一緒になつて増進させるロイコトリエ
エン浸透性因子が存在することを示している。従
つて、本発明の化合物は、ロイコトリエン拮抗活
性を有することから、慢性気管支炎、嚢胞性線維
症おそらくリウマトイド関節炎のある症状を軽減
するのにも有効である。 ロイコトリエンの「過剰遊離」とは、その量に
関連した特定の状態を引き起こすのに充分なロイ
コトリエン量を意味する。過剰とされるロイコト
リエン量は、関係するロイコトリエンの種類、特
定の状態を引き起こすのに必要なロイコトリエン
量および対象となる哺乳動物の種類などの種々の
因子に依存する。当業者には自明であるように、
ロイコトリエンの過剰遊離を特徴とする状態に陥
つているかまたは陥りやすい哺乳動物の式（）
で表わされる化合物による治療の成功度は、前記
状態の症状の回復度または予防度により測定す
る。 ロイコトリエン拮抗度は下記の試験方法で示し
た。 体重200〜450ｇの雄性Hartleyモルモツトを断
首して殺し、回腸終末部を取出し、管腔を清浄に
し、組織を2.5cm切片に分けた。この回腸を下記
成分から成るクレブスー炭酸水素塩溶液を含有す
る10mlの組織浴内に据え付けた。その成分とは、
いずれもmmole／の単位で、KCl4.6、CaCl2・
2H2O1.2、KH2PO41.2、MgSO4・7H2O1.2、
NaCl118.2、NHCO324.8およびデキストロース
10.0である。浴中の液を37℃に保持し、95％酸
素／５％CO2で通気した。また、回腸の自発的活
性を減じるために上記緩衝液には１×10-6Mのア
トロピンが含まれている。等尺性測定はGrass
FTO3C張力置換変換器で行い、張力のグラム数
の変化としてGrassポリグラフで記録した。組織
には受動的に0.5ｇの張力を負荷した。適当な平
衡時間ののちに、純粋なLTD4に対する単独の最
大下の対照反応を得た。回腸を被験薬に５分間さ
らしたのち、対照濃度をLTD4を組織浴に加え
た。被験薬存在下のLTD4に対する回腸の反応を
被験薬非存在下の反応と比較した。 本発明の一連の被験薬のうちの幾つかについて
は更に詳細なLTD4拮抗度分析を行つた。この実
験により、モルモツトの回腸および気管における
LTD4に対する累積濃度−反応曲線を得た。この
のち種々の濃度の被験薬と共に30分間インキユベ
ーシヨンし、本拮抗物質存在下のLTD4に対する
濃度反応曲線を得た。一つの組織には唯一つの拮
抗物質濃度を用いた。下記式からFurchgott法に
よりKB値を計算した〔Ann.N.Y.Acad.Sci.、
139、553（1967）〕。 KB＝〔拮抗剤濃度〕／〔用量率〕−１ 用量率（Dose ratio）とは、拮抗物質存在下
の最大反応の50％となる作動物質（agonist）濃
度（ED50）を拮抗物質非存在下のED50で除した
ものである。計算は、コンピユーターとデジタル
型プロツト機の助けを借りて実施した。シール
ド・プロツト（Schild plot）の傾きが全く単一
にならない場合は、pA2をKB値と−log値として
計算した。 上記２つの方法で式の化合物を試験した結果
を第１表に要約する。
【表】
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（IA）で表わされる化合物およびその製
    薬上許容される塩。 ［式中、R1はC1−C6アルキルまたはフエニル、 R2はC1−C10アルキル、 R3は水素、 ｌは０−８ R4はヒドロキシ、 【式】【式】 【式】 【式】または【式】 Ｒ、R′およびR″はそれぞれ水素またはC1−C3
    アルキル、 R5およびR6はそれぞれ水素、 R9はヒドロキシ、またはC1−C4アルコキシ、 R10は水素、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、
    またはC1−C4アルキル、 R11は−（CR16R17）ｒ−COR9、−Ｏ−
    （CR16R17）ｓ−COR9、 【式】または R12は水素またはC1−C3アルキル、 R13は水素またはメチル、 R16およびR17はそれぞれ水素またはC1−C3ア
    ルキル、 ｒは０、１、２、３または４、 ｓは１、２、３または４、および Ｗは単結合を表わす。 但し、R4がヒドロキシである場合、ｌは０で
    はない。］ ２ 式（IAb）で表わされる化合物またはその製
    薬上許容される塩である特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 ［式中、R2′はC1−C6アルキル、 R16′およびR17′はそれぞれ水素またはメチル、 r′は０、１または２、および R4′は−COOH、または５−テトラゾリルを表
    わす。］ ３ 下記のいずれか一つの化合物またはその製薬
    上許容される塩である特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 ５−［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
    −プロピルベンジルオキシ）フエニル］テトラゾ
    ール、 ５−［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
    −プロピルベンジルオキシ）ベンジル］テトラゾ
    ール、 ５−［２−（４−［４−アセチル−３−ヒドロキ
    シ−２−プロピルベンジルオキシ］フエニル）エ
    チル］テトラゾール、 ５−［１−（４−［４−アセチル−３−ヒドロキ
    シ−２−プロピルベンジルオキシ］フエニル）エ
    チル］テトラゾール、 ４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
    ロピルベンジルオキシ）酪酸、 ５−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
    −プロピルベンジルオキシ）プロピル］テトラゾ
    ール。 ４ 式（IA）： ［式中、R1はC1−C6アルキルまたはフエニル、 R2はC1−C10アルキル、 R3は水素、 ｌは０−８、 R4はヒドロキシ、 【式】【式】 【式】 【式】または【式】 Ｒ、R′およびR″はそれぞれ水素またはC1−C3
    アルキル、 R5およびR6はそれぞれ水素、 R9はヒドロキシ、またはC1−C4アルコキシ、 R10は水素、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、
    またはC1−C4アルキル、 R11は−（CR16R17）ｒ−COR9、−Ｏ−
    （CR16R17）ｓ−COR9、 【式】または R12は水素またはC1−C3アルキル、 R13は水素またはメチル、 R16およびR17はそれぞれ水素またはC1−C3ア
    ルキル、 ｒは０、１、２、３または４、 ｓは１、２、３または４、および Ｗは単結合を表わす。 但し、R4がヒドロキシである場合、ｌは０で
    はない。］ で表わされる化合物を必須成分とする、ロイコト
    リエンの過剰遊離を特徴とする状態に陥つている
    かまたは陥りやすい哺乳動物の治療または予防
    剤。 ５ 喘息治療剤である特許請求の範囲第４項記載
    の治療または予防剤。 ６ 式（IA）： ［式中、R1はC1−C6アルキルまたはフエニル、 R2はC1−C10アルキル、 R3は水素、 ｌは０−８、 R4はヒドロキシ、 【式】【式】 【式】 【式】または【式】 Ｒ、R′およびR″はそれぞれ水素またはC1−C3
    アルキル、 R5およびR6はそれぞれ水素、 R9はヒドロキシ、またはC1−C4アルコキシ、 R10は水素、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、
    またはC1−C4アルキル、 R11は−（CR16R17）ｒ−COR9、−Ｏ−
    （CR16R17）ｓ−COR9、 【式】または R12は水素またはC1−C3アルキル、 R13は水素またはメチル、 R16およびR17はそれぞれ水素またはC1−C3ア
    ルキル、 ｒは０、１、２、３または４、 ｓは１、２、３または４、および Ｗは単結合を表わす。 但し、R4がヒドロキシである場合、ｌは０で
    はない。］ で表わされる化合物またはその製薬上許容される
    塩を製造するに際して、 (a)式 で表わされる化合物を式 Ｙ−（CH2）l−R4 で表わされる化合物と反応させること、［式中、
    R1、R2、R3、R5、R6、ｌ、およびR4は式（IA）
    における定義と同意義である。ＸおよびＹの一方
    はクロロで他方は−OHである。］ を特徴とする方法。
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