JPH0351704B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
ベルギー特許第842688号、第842689号、第
849343号、第861500号または米国特許第4061767
号によれば特殊な置換されたシアン酢酸アニリド
および関連するイソオキサゾリルーカルボン酸ア
ニリド例えば式
【式】および 【式】で表わされる化 合物は非潰瘍形成性（non−ulce−rogenic）の消
炎および鎮痛剤である。 本発明の新規なピロールプロピオニトリルが上
記の公知のアニリドならびに非常に古い類似のベ
ンゾイル化合物〔たとえばJ.Am.Chem.ScC.35
959（1913）に記載のもの〕と比べて著しい治療上
の利点たとえば活性スペクトルおよび耐性に関す
る利点を示すという驚くべき事実が見出された。 本発明は、一般式 〔式中P1は１−位置が低級アルキル基または
フエニル低級アルキル基で置換され、そして残り
の３つの位置は置換されていないかまたは低級ア
ルキル基および（または）カルボキシ基またはカ
ルボ低級アルコキシ基で置換されている２−また
は３−ピロール残基であり、Ｒは水素原子または
低級アルキル基であり、そしてPhは置換されて
いないかまたは低級アルキル基、低級アルコキシ
基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシル基、ハロ
ゲン原子、トリフルオルメチル基、ニトロ基、ア
ミノ基または低級アルカノイルアミノ基の群の３
個までの同じかもしくは異る置換基で置換されて
いるフエニル基である〕 で表わされる置換されたβ−オキソ−α−フエニ
ルカルバモイル−ピロールプロピオニトリル化合
物、それらのエノール型化合物、それらのエノー
ル低級アルキルエーテルもしくはエノール−低級
アルカノイルエステルまたはそれらの塩基との塩
に関する。 上記のピロリル基P1およびフエニル基Phの両
方共炭素原子は置換されていないことが好まし
い。しかしそれらは特に低級アルキル基例えばメ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−または
ｉ−プロピル基またはｉ−ブチル基の群の１個も
しくは２個の同じかもしくは異る置換基で置換さ
れていることもできる。これに加うるにPh残基
も低級アルコキシ基例えばメトキシ基、エトキシ
基、ｎ−またはｉ−プロポキシ基またはｎ−また
はｉ−ブトキシ基、低級アルキルチオ基例えばメ
チルチオ基またはエチルチオ基、ヒドロキシル
基、ハロゲン原子例えばふつ素原子、塩素原子ま
たは臭素原子、トリフルオルメチル基、ニトロ
基、アミノ基または低級アルカノイルアミノ基例
えばアセチルアミノ基またはプロピオニルアミノ
基によつて置換されていることができる。P1残
基もカルボキシ基またはカルボ低級アルコキシ基
例えばカルボメトキシ基またはカルボエトキシ基
を特に３−または４−位置に含むこともできる。 ピロール環の１−位置には低級アルキル−また
はPh−低級アルキル基好ましくはメチル基しか
しエチル基、ｎ−またはｉ−プロピル基またはｎ
−またはｉ−ブチル基、１−または２−フエニル
エチル基、１−、２−または３−フエニルプロピ
ル基も存在する。最後にあげた残基は置換されて
いないかまたはPhに与えたように置換されてい
ることができる。 その他のＮ−置換基すなわちＲは水素原子であ
ることが好ましいが、上に述べたアルキル基であ
ることもできる。 上記または後記にあげる有機残基または化合物
においては“低級”という表現は最高７個好まし
くは４個特に１または２個の炭素原子をもつもの
と定義される。 式（）のβ−ヒドロキシ互変異性化合物は、
前記のエノール−低級エーテル、エノールー低級
アルカノイルエステルまたは塩基との塩特に治療
的に使用できる塩基との塩を生成するためには充
分酸性である。これらの塩はアルカリ金属、アル
カリ土類金属、銅一または亜鉛水酸化物、アンモ
ニアから、またモノー、ジーまたはトリー（低級
アルキルまたはヒドロキシ−低級アルキル）−ア
ミン、低級アルキレンアミンまたは低級アルキレ
ンジアミンから誘導される。このような塩は例え
ばナトリウム−、カリウム−、マグネシウム−、
アンモニウム−、モノ−、ジ−またはトリ−（メ
チル、エチルまたはヒドロキシエチル）−アンモ
ニウム−、ピロリジニウム−、エチレンジアンモ
ニウム−またはモルホリニウム塩またはそれらの
種々の水和物である。 本発明の化合物は価値ある薬理学的性質を示
し、先ず第１に抗炎症性および抗関節炎症性の活
性を示す。これらは試験管内または生体内の実験
で証明することができる。生体内実験には哺乳動
物例えば、ラツト、猫、モルモツトまたは犬を試
験対象として使うことが好ましい。本発明の化合
物はこれらの動物に経腸的好ましくは経口的に、
非経腸的例えば皮下または静脈に、または局所的
に、例えば水もしくは油の溶液の形で、またはで
んぷんを含む懸濁液の形で投与することができ
る。使用する投与量は約0.1〜100mg／Kg／日好ま
しくは約１〜50mg／Kg／日、中んずく約２〜25
mg／Kg／日の範囲である。試験方法としては前記
の活性についての古典的実験方法例えばラツトに
おけるカラゲエニン−前足水腫テストまたはアジ
ユバント関節炎テスト、犬における滑膜炎テスト
または紫外線性紅斑評価テスト、ならびにもつと
近代的な方法たとえば中性プロテアーゼ阻害
〔Arthritis Rheum.17，47（1974）に記載〕かま
たは白血球の走化性阻止〔N.Y.Acad.Sci.，256，
177（1975）〕、中性好性癒着の減少〔Amer.J.Med.
61，597（1976）〕またはプロスタグランジン合成
酵素の阻害Biochem.10，2372（1971）〕がある。 説明のためにテスト方法の１例を挙げる。体重
250〜300ｇの雄のCharles River種のラツトを
BCGワクチン0.1mlを皮内注射して免疫する。１
週間後、マクロフアージの蓄積を誘発するために
試験動物に滅菌した米でんぷん溶液10mlを腹腔内
注射する。免疫後第11日目に動物を殺し、腹腔内
マクロフアージをヘパリン25単位／mlを含むゲイ
（Gey）の緩衝塩溶液20ml中に集める。この細胞
を1000回転／分で10分間遠心分離機にかけ、さら
にゲイの溶液50mlを加えて同じ速度と時間で洗浄
し、そして人の血清アルプミン（留分Ｖ、シグマ
Co.PH＝7.1）0.1％を含むゲイの溶液中に２×106
細胞／mlの濃度に達するように懸濁させる。 テスト物質をジメチルアセタミド中に溶かして
１×10-2モル溶液を作る。その後にゲイの溶液で
希釈を行い、そしてこれを最後に10-4、10-5、
10-6および10-7モルの適当な最終濃度に達するよ
うに上記の細胞懸濁液に与える。この懸濁液を変
形ボイデン走化性実験装置の上方室の上に分配さ
せた後も前記の物質は細胞といつしよに残存す
る。 エシエリチアコリ・リポポリサツカリド
（Difco）で活性化されたラツトの血清（1/10希
釈、PH＝7.1）を走化性因子として使い前記装置
の下方室に入れる。この装置の細胞室は８ミクロ
ン孔径のセルロースのフイルター膜により走化性
因子液から隔てられている。この装置を３個用意
しそして５時間37℃に保温する。試験化合物を含
まない細胞懸濁液が細胞遊走に対する対照として
役立つ。保温した後にフイルターを取出し、固定
しそしてワイゲルト（Weigert）の鉄ヘマトキシ
リンで染色し、そしてフイルターの下面の４つの
分野について倍率320倍の顕微鏡で調べる。これ
らの４つの分野で数えられた中性好性細胞数の平
均を走化活性の指数として使う。インドメタシン
（indome−thacin）またはレバミソル
（levamisole）を対照物質として使うこともでき
る。 このようにして例えば、本発明の化合物の代表
例である１−メチル−β−オキソ−α−フエニル
カルバモイル−２−ピロールプロピオニトリルま
たはそのエノールエーテル、エステルおよび式
（）または（）に相当するそれらの同類は、
アジユバント関節炎テスストにおいて、ラツトに
２mg／Kg／日というような低い経口投与において
も高度に活性である。BCGで免疫されたマクロ
フアージの試験管内での走化活性に対するその影
響は10-5モルおよび10-6モルの低濃度でも顕著で
あり、マクロフアージの強い走化反応が起る。こ
れと対照的にインドメタシンはマクロフアージの
走化性に影響しないが、一方公知の免疫ポテンン
シエータであるレバミソールは10-3モル〜10-5モ
ルの最終濃度で遊走を高める。 上記のテストは本発明化合物の良好な活性を示
すと同時にこれらの化合物が他の非ステロイド系
の抗炎症薬剤とは全く異なる作用方式をもつこと
を示している。しかしマクロフアージの走化性テ
ストにおいて示されたその活性は、症状改良性抗
リウマチ薬として分類されているレバミソールの
活性に類似している。それゆえ本発明の化合物は
インドメタシン活性とレバミソール活性の両方を
示すものなので有用な抗炎症性剤ならびに抗関節
炎症性剤であり、例えば炎症を起した関節炎およ
び（または）皮膚病理学的状態の処置や処理に有
用である。さらにまたこの化合物は、他の有用な
製品ことに病理学的に活性な組成物の製造におけ
る価値のある中間体でもある。 式（）においてP1が１−（低級アルキルまた
はフエニル低級アルキル）−２−または−３−ピ
ロリル基であり、残りの位置は置換されていない
かまたはそこで１個または２個の低級アルキル基
または１個のカルボキシ基または低級カルボアル
コキシ基で置換されており、そしてPHはフエニル
基であるかまたは低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシル基、ハ
ロゲン原子、トリフルオルメチル基、ニトロ基、
アミノ基および低級アルカノイルアミノ基から選
ばれた１個または２個の同じかまたは異る置換基
で置換されたフエニル基であり、そしてＲは水素
原子または低級アルキル基である化合物またはそ
の低級アルキルエノールエーテルまたは低級アル
カノイルエノールエステル、または塩基から誘導
されたその塩、ことに塩基から誘導された薬学的
に受容できる塩は特に有用である。 本発明の好ましい化合物は一般式 （式中、R1は低級アルキル基であり、R2とR3
はそれぞれ水素原子または低級アルキル基であり
そしてR4とR5はそれぞれ水素原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシル基、ハロ
ゲン原子またはトリフルオルメチル基である） で表わされる化合物または塩基から導かれるその
塩ことに塩基との薬学的に受容できる塩である。 さらに好ましい化合物は一般式（）におい
て、R1が炭素原子４個までをもつアルキル基で
あり、R2とR3はそれぞれ水素原子であり、そし
てR4とR5はそれぞれ水素原子であるか、炭素原
子４個までをもつアルキル基またはアルコキシ
基、ふつ素原子、塩素原子またはトリフルオルメ
チル基である）で表わされる化合物または塩基か
ら導かれたその塩、ことに塩基との薬学的にに受
容できる塩である。 最も好しいものは一般式（）において、R1
がメチル基、R2とR3はそれぞれ水素原子であり、
そしてR4とR5はそれぞれ水素原子、メチル基、
メトキシ基、ふつ素原子、塩素原子またはトリフ
ルオルメチル基である） で表わされる化合物またはそれのナトリウム、カ
リウム、カルシウム、トリエチルアンモニウムま
たはトリスヒドロキシエチルアンモニウム塩、
R4とR5の１つが水素原子とは異り、好しくはｐ
−位置にあるもの。 本発明の化合物は在来の方法により例えば次の
ようにして作られる。 (a) 式 P1−CO−CH2−CNおよびOC＝Ｎ−Ph で表わされる化合物を付加し、そして必要ならば
生成した化合物をＲ−OHの反応性エステルでＮ
−置換するかまたは (b) 式【式】およびＲ−NH− Ph （これらの式中、Ｘは低級アルコキシ基、低級
アルカノイルオキシ基またはハロゲン原子であ
る） で表わされる化合物を縮合するかまたは (c) 式 Pl−Ｙおよび【式】 （これらの式中、Ｙは低級アルコキシカルボニ
ル基、ハロカルボニル基またはシアノ基である） で表わされる化合物を縮合し、そして生成するイ
ミンを加水分解するかまたは (d) 式【式】で表わされる 化合物を強塩基で異性化し、そして所望により式
（）の生成物を本発明の他の化合物に変え、そ
して（または）所望により生成するエノールを低
級アルキルエノールエーテルまたは低級アルカノ
イルエノールエステルに変え、そして（または）
所望により生成するエノールを塩基との塩に、ま
たは生成するエノールを遊離のエノールにまたは
塩基との他の塩に変え、そして（または）所望に
より得られた異性体混合物を個個の異性体に分割
することによつて作られる。 前記の方法(a)によるイソシアネートの付加は、
前記したベルギー特許によるかまたは米国特許第
3905997号によつて行なうことが好ましい。すな
わち無機または有機の塩基例えば水素化ナトリウ
ムの存在下または不在下に、極性溶媒例えばジエ
チルエーテルまたはテトラヒドロフランのような
エーテルおよび（または）ジメチルホルムアミド
またはジメチルスルホキシドのようなアミドまた
はスルホキシドの存在下または不在下に、有利に
は高めた温度で例えば塩基を使わないならば約
150℃で行う。アルコールROHの反応性エステル
は、強い無機または有機のスルホン酸例えばハロ
ゲン化水素酸またはｐ−トルエンスルホン酸から
誘導される。 本発明による好ましい方法は一般に次のように
行われる。芳香族炭化水素例えば温いトルエン中
のニトリルの懸濁液を無水のトリ−低級アルキル
アミン好ましくはトリエチルアミンの僅か過剰モ
ルで処理し、それからそれにフエニルイソシアネ
ートPh−Ｎ＝CO1モル当量を加えるかまたはそ
れの前記した極性溶媒例えばジメチルスルホキシ
ド中の溶液を加える。室温で約２〜12時間かきま
ぜた後、反応混合物を過剰に加温することなく例
えば100℃までとして蒸発によつて体積を減少さ
せる。残分をアルカノール例えばメタノールに溶
解し、そしてその溶液を過剰の酸水溶液例えば
0.3N塩酸で処理し、そして粗製の結晶性生成物
を集めて水洗し、乾燥し、粉砕し、そして（また
は）適当な溶媒例えば低級アルカノール、低級ア
ルカノン、ジ−低級アルキルエーテルおよび（ま
たは）低級アルキル低級アルカノエート例えばメ
タノール、アセトン、ジエチルエーテル、および
（または）酢酸エチルから再結晶する。 方法(b)によるアミノ化も通常の方法で、有利に
は室温ないし150℃で行う。エステルを使う場合
には好ましい反応物を等量で行うか、あるいはア
ミンの過剰で、または他の塩基の存在下で行う。 このような塩基は例えばトリ−低級アルキルア
ミンまたはピリジンのような第３アミンである。
これらはハロゲニドまたは無水物を出発原料に使
つた場合に生成する酸を中和するために加えられ
る。前記のエステルの出発原料との反応でできる
低級アルカノールは希釈剤例えばベンゼン、トル
エンまたはキシレンのような芳香族炭化水素とい
つしよに留去されることが好ましい。 方法(c)による縮合はアルカリ金属、その低級ア
ルコキシドまたは好ましくは水素化物例えば水素
化ナトリウムを使つて前記の極性溶媒中で行うの
が有利であり、ジメチルホルムアミドまたはジメ
チルスルホキシド中で行うのが好ましい。この縮
合は方法(a)および(b)のためのニトリル出発原料の
製法に類似しており、それは本明細書中のそれぞ
れの実施例にによつて説明される。 最後に方法(d)による異性化は、前記の強無機ま
たは有機塩基例えばアルカリ金属水酸化物または
トリ−低級アルキル−アラルキルアンモニウム水
酸化物例えばトリメチル−ベンジルアンモニウム
ヒドロキシドの存在下に起る。 このようにして得られる式（）の化合物は、
それ自体公知の方法によつて互いに変換すること
ができる。すなわち例えば生成するエノールは好
ましくは低級ジアゾアルカンでエーテル化され、
または例えば低級アルカン酸無水物でエステル化
されうる。このエノールの薬学的に受容できる塩
は例えばアルカリ金属水酸化物の水溶液で作るこ
とができ、それぞれエーテル性または低級アルカ
ノールのようなアルコール性溶媒の存在下で行う
のが有利である。後者の溶液から塩はエーテル例
えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン
で、中程度の温度例えば100℃以下で沈でんさせ
ることができる。生成する塩は上記のような酸で
処理することによつて遊離化合物に変換すること
ができる。Ph内のニトロ基も例えばニツケルま
たはパラジウム触媒の存在下に接触活性化された
水素でアミノ基に還元することができ、それは上
記したようにかまえた低級アルカン酸ハロゲン化
合または低級アルキルエステルでアシル化するこ
とができる。 使用する出発原料は公知である。そしてもし新
規であればそれは第１頁で述べた公知の類似物に
対して使われる方法に従つて作ることができるか
あるいは本明細書中の実施例で説明されているよ
うに作られる。 異性体の混合物である出発原料や生成物はそれ
自体公知である方法によつて単一の異性体に分割
される。その方法は例えば分別蒸留、結晶化およ
び（または）クロマトグラフイーである。 上記の反応はそれ自体公知の方法で好ましくは
試薬に対して不活性でありそしてそれを溶解する
ような希釈剤、触媒、縮合または中和剤および
（または）不活性ふん囲気の存在下または不在下
で、低温、室温または高温で、大気圧下でまたは
大気圧以上の圧力下で行われる。 本発明はまた上記の方法の変形をも含むもので
あり、そこではその方法のある段階で中間体とし
て生成する化合物が出発原料として使われ、そし
て残りの工程が行われたり、あるいはこの方法を
ある段階で中絶し、または反応条件下で出発原料
が作られ、あるいはその塩または反応性誘導体、
好ましくはそのエノールのアルカリ金属塩もしく
はトリアルキルアンモニウム塩の形で使用され
る。このイソシアネートは相当する酸アジドから
も作られ、そして混合した無水物は相当する酸お
よび単一のアルカン酸無水物から作られる。 本発明のこの方法では、前記した本発明の好ま
しい具体化を正ずる、特に式（））に相当する
原料化合物を選ぶのが有利である。 本発明の薬理学的に使用できる化合物は、経腸
的または非経腸的使用に適する賦形剤と共にまた
は混合物としてその有効量を含有する製薬組成物
の製造に有用である。希釈剤例えばラクトース、
デキストロース、蔗糖、マンニトール、ソルビト
ール、セルロースおよび（または）グリシンおよ
び潤滑剤例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、
そのマグネシウムまたはカルシウム塩および（ま
たは）ポリエチレンングリコーールといつしよに
活性成分を含む錠剤またはゼラチンカプセルは好
ましいものである。錠剤に対してはまた結合剤例
えばけい酸マグネシウムアルミニウム、でんぷん
糊、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、
ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび
（または）ポリビニルピロリドン、所望によつて
崩壊剤例えばでんぷん、寒天、アルギン酸または
そのナトリウム塩、結合剤の酵素または発泡混合
物および（または）吸着剤、着色剤、香料および
甘味料が使われる。注射用組成物は水性の等張溶
液または懸濁液が好ましく、そして座薬または局
所外用水薬は脂肪乳液または懸濁液から作られる
のが有利である。これらの組成物は滅菌し、そし
て（または）助剤例えば保存剤、安定剤、湿潤ま
たは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧規制用の塩およ
び（または）緩衝剤を含むことができる。それら
はまた他の治療的に価値ある物質をも含むことが
できる。この薬剤組成物は在来の混合、顆粒化ま
たはコーチング法によつてそれぞれ作られ、そし
て活性成分を約１〜75％好ましくは約１〜50％含
有する。 本発明を説明する次の実施例はそれに限定する
ものとして解釈されるべきものではない。文中の
温度は℃で与られており、そして部として与えら
れているものはすべて重量部である。別に断らな
い限り蒸発は大気圧下で行われるものとする。 例 １ １−メチル−β−オキソ−２−ピロール−プロ
ピオニトリル12.9ｇを乾燥したトルエン150ml中
に含みそして無水のトリエチルアミン10.1ｇを含
む懸濁液にかきまぜがらフエニルイソシアネート
10.7ｇを加える。固体が全部溶解した後、暗赤色
の溶液を室温に30分間、蒸気浴上に５分間それか
ら室温に１夜静置する。この混合物を蒸気浴上で
蒸発しそして残分をメタノール中に溶解し、溶液
を5Nの塩酸25mlと水600mlとの混合物中へ注ぎ込
む。生成する淡かつ色の結晶を集めて水洗し、エ
タノールといつしよにすりつぶし、そして約2200
mlのメタノールから再結晶すると式 で表わされる１−メチル−β−オキソ−α−フエ
ニルカルバモイル−２−ピロール−プロピオニト
リルを生ずる。その融点は174〜175℃である。 この出発原料は次のようにして作られる。ジメ
チルホルムアミド20ml中に１−メチルピロール−
２−カルボン酸28ｇを含む溶液を、鉱油中の50％
水素化ナトリウム12ｇを石油エーテルで洗浄し、
ジメチルホルムアミド50ml中に懸濁することによ
つて作られた懸濁液にかきまぜながらそして冷却
しながら加える。それによう化メチル30mlを添加
しそして室温でかきまぜを続ける。始めの発熱反
応がおさまつた後でさらによう化メチル10mlを加
える。１夜静置後、混合物を水で処理し、ジエチ
ルエーテルで抽出し、抽出液を炭酸ナトリウム水
溶液で洗浄して乾燥し、そして蒸発すると１−メ
チルピロール−２−カルボン酸メチルエステルが
油として得られる。 アセトニトリル50ml中にそれを28ｇ含む溶液
を、鉱油中の50％水素化ナトリウムを石油エーテ
ルで洗浄しジメチルホルムアミド50ml中に懸濁す
ることによつて作られた懸濁液にかきまぜながら
加える。発熱反応がおさまつた後、この混合物を
蒸気浴上で15分間温めるが、その間さらに激しく
発泡反応が起る。濃厚な赤かつ色の懸濁液をさら
にジメチルホルムアミド50mlで希釈し、１夜室温
に静置させる。それを蒸気浴上で５分間再び加熱
し、そして再び冷却し水で希釈する。この水溶液
をろ過し、１度ジエチルエーテルで洗いそして塩
酸で酸性とする。得られる結晶を集め水洗、乾燥
し、エタノールですりつぶしそしてエタノールか
ら再結晶すると、１−メチル−β−オキソ−２−
ピロールプロピオニトリルが得られ、その融点は
107〜109゜である。 例 ２ 水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸
化カルシウムの濃厚水溶液の等量を１−メチル−
β−オキソ−α−フエニルカルバモイル−２−ピ
ロール−プロピオニトリルで処理し、その混合物
をろ過しそしてろ液を蒸発乾燥することによつて
３つの相当する金属塩が得られる。それらはジエ
チルエーテルを加えることによつてエタノール溶
液から再沈でんさせることができるけれども、よ
く定義された結晶性の性質または融点をもつてい
ないように見える。それらは水溶性であり、そし
て次のような赤外吸収帯を示す。 ナトリウム塩：4.57；6.17および6.29μ； カリウム塩：4.58；6.17および6.30μ； カルシウム塩：4.55；6.13および6.23μ； それぞれの場合に塩の水溶液を塩酸で処理する
と同じ遊離の化合物（融点174〜175゜）が取戻さ
れる。 例 ３ 無水エタノール100ml中に１−メチル−β−オ
キソ−α−フエニルカルバモイル−２−ピロール
プロピオニトリル21.4ｇを含む懸濁液をエタノー
ル25ml中のトリスエタノールアミン11.68mlと混
合しそして溶解が起るまで加温する。それを熱い
中にろ過しかきまぜながら室温まで冷やす。生成
する懸濁液を10゜に冷やし、ろ過しそして残分を
冷エタノール25mlで洗い、相当するトリスヒドロ
キシエチル−アンモニウム塩を得る。融点115〜
117゜である。 例 ４ Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチル尿素10.3ｇに45％水
酸化カリウム水溶液35mlを加えて作りそして水酸
化カリウムのペレツト上で乾燥したエーテル性ジ
アゾメタン500mlに、１−メチル−β−オキソ−
α−フエニルカルバモイル−２−ピロールプロピ
オニトリル3.8ｇを加える。窒素ガスの発生が止
んだ後、溶液をろ過しそして蒸発する。残分をジ
エチルエーテルですりつぶし、そして酢酸エチル
から再結晶すると、相当するメチル−エノールす
なわち１−メチル−β−メトキシ−α−フエニル
カルバモイル−２−ピロールアクリロニトリルが
得られ、その融点は121〜122゜である。 例 ５ トルエン70ml中の１−メトキシ−β−オキソ−
２−ピロール−プロピオニトリル4.0ｇとトリエ
チルアミン3.2ｇとの懸濁液にｐ−フルオルフエ
ニルイソシアネート3.7ｇをかきまぜながら加え
る。この混合物を蒸気浴上で溶解するまで加温
し、そして赤かつ色の溶液を室温に１夜静置す
る。それを蒸気浴上で蒸発しそして残分をメタノ
ール中に溶解しそして溶液を5Nの塩酸８mlと水
300mlとの混合物中に注ぎ入れる。沈でんした結
晶を集め水洗、乾燥しそしてメタノールですりつ
ぶし、酢酸エチルから再結晶すると、１−メチル
−β−オキソ−α−（ｐ−フルオルフエニルカル
バモイル）−２−ピロール−プロピオニトリルが
得られ、その融点は198〜199゜である。 例 ６ １−メチル−β−オキソ−α−エトキシカルボ
ニル−２−ピロールプロピオニトリル1.1ｇ、ア
ニリン1.1ｇおよびキシレン60mlの混合物を4.5時
間還流する。１夜静置して室温に冷却後、溶液を
ろ過し、蒸発しそして残分をメタノールから再結
晶すると融点173〜174゜の１−メチル−β−オキ
ソ−α−フエニルカルバモイル−２−ピロールプ
ロピオニトリルが得られ、それは例１によつて得
られたそれと同じである。 この原料物質は次のようにして作られる。乾燥
したジエチルエーテル650ml中の１−メチルピロ
ール−２−カルボン酸10ｇと無水のトリエチルア
ミン8.5ｇの溶液に、ジエチルエーテル50ml中の
塩化チオニル6.0mlの溶液をかきまぜながら徐々
に加える。30分後混合物をろ過し、残分をジエチ
ルエーテルで洗い、ろ液を小体積に濃縮し、再び
ろ過しそして最後に減圧下で蒸発すると相当する
酸塩化物を生ずる。 エチレングリコールジメチルエーテル20ml中に
それを含む溶液を、鉱油中の50％水素化ナトリウ
ム（石油エーテルで洗浄する）7.2ｇをジメチル
ホルムアミド50ml中に含みそしてシアン酢酸エチ
ル20ｇを含む懸濁液にかきまぜ、冷やしながら
徐々に加える。中等度の発熱反応はこの混合物を
蒸気浴上で短時間加温することによつて助長され
る。１夜静置後、それを水で処理し、5N塩酸で
酸性としそしてジエチルエーテルで抽出する。抽
出液を水洗、乾燥、蒸発しそして残分を粉砕し、
ジエチルエーテルから再結晶すると、融点74〜
77゜の１−メチル−β−オキソ−α−エトキシカ
ルボニル−２−ピロールプロピオニトリルを生ず
る。 同じ生成物が混合無水物でアシル化することに
よつて得られる。すなわち上記の反応順序におい
て塩化チオニルを同量の塩化ぎ酸エチルで代用す
ることによつて得られるのである。 例 ７ １−メチル−β−オキソ−α−エトキシカルボ
ニル−２−ピロールプロピオニトリル5.7ｇ、ｐ
−アミノフエノール3.6ｇおよびキシレン300mlの
混合物を２時間還流しそしい熱い中にろ過する。
ろ液を冷やし、生成する結晶を集めそしてメタノ
ールから再結晶すると、融点182〜184゜の１−メ
チル−β−オキソ−α−（ｐ−ヒドロキシフエニ
ルカルバモイル）−２−ピロールプロピオニトリ
ルを生ずる。 例 ８ １，２−ジメトキシエタン10ml中に鉱油中の50
％水素化ナトリウム0.8ｇ（石油エーテルで洗浄）
を含む懸濁液に、１−ベンジル−β−オキソ−２
−ピロールプロピオニトリル2.9ｇを１，２−ジ
メトキシエタン30ml中に含む液を加え、かきまぜ
ながら次いでｐ−クロルフエニルイソシアネート
2.7ｇを加える、１夜室温に静置後、混合物を蒸
発し、残分を水に溶解し、その溶液をろ過しそし
て5N塩酸で酸性とする。生成する黄色沈でんを
集めて水洗し、メタノールですりつぶしそして酢
酸エチルから再結晶すると、融点214〜215゜の１
−ベンジル−β−オキソ−α−（ｐ−クロルフエ
ニルカルバモイル）−２−ピロールプロピオニト
リルが得られる。 この出発原料は次のようにして作られる。ジメ
チルホルムアミド25ml中のピロール−２−カルボ
ン酸メチルエステル7.5ｇを、鉱油中の50％水素
化ナトリウム3.4ｇを石油エーテルで洗浄し、そ
してかきまぜながらジメチルホルムアミド20ml中
に懸濁することによつて作つた懸濁液に加える。
それに塩化ベンジル8.5mlを加え、室温で１夜か
きまぜを続ける。この混合物を水で処理し、ジエ
チルエーテルで抽出し、抽出液を水酸化ナトリウ
ム水溶液と水で洗浄し、乾燥しそして蒸発すると
１−ベンジルピロール−２−カルボン酸メチルエ
スチルが油として得られる。（この物質の精製試
料は31〜32゜で融解する）。 鉱油中の50％水素化ナトリウム４ｇを石油エー
テルで洗いそしてジメチルホルムアミド25ml中に
懸濁して作つた懸濁液に、アセトニトリル15mlと
ジメチルホルメムアミド25ml中に上記に得られた
化合物9.3ｇを含む溶液をかきまぜながら加える。
この混合物を蒸気浴上で30分間温め、その間に暗
赤色の溶液が生成する。１夜それを室温に静止し
た後、水と混合し、ろ過し、ジエチルエーテルで
洗浄しそして5N塩酸で酸性とする。生成する結
晶を集めて水洗し、乾燥し、ジエチルエーテルで
すりつぶしそしてメタノールから再結晶すると、
融点119〜120゜の１−ベンジル−β−オキソ−２
−ピロールプロピオニトリルが得られる。 例 ９ ジメチルホルムアミド50ml中のフエニルカルバ
モイル−アセトニトリル4.0ｇの溶液に、カリウ
ムtert−ブトキシド28ｇを窒素上でかきまぜなが
ら加える。２時間後生成する懸濁液を5゜に冷やし
そして１−メチルピロール−２−カルボン酸クロ
リド（米国特許3551571号）４ｇを10分間かけて
加える。この混合物を室温で18時間かきまぜ、氷
水300ml中に注ぎ込み、生成する沈でんをろ別す
る。それを水洗、乾燥しそしてエタノールから再
結晶すると融点172〜174゜の１−メチル−β−オ
キソ−α−フエニルカルバモイル−２−ピロール
プロピオニトリルが得られる。それは例１によつ
て得らるものと同じである。 この原料物質は次のようにして作られる。シア
ン酢酸42.53ｇ、アニリン46.56ｇおよびアセトニ
トリル500mlの混合物に、アセトニトリル500ml中
にＮ，Ｎ−ジシクロルヘキシル−カルボジイミド
113.7ｇを含む溶液を窒素下でかきまぜながら30
分間に加える。３時間後に生成した懸濁液をろ過
し、残分をアセトニトリル200mlで洗いそしてろ
液を蒸発する。残分をジエチルエーテル500mlと
酢酸エチル50mlですりつぶし、ろ別しそして乾燥
すると、融点200〜202゜のフエニルカルバモイル
アセトニトリルが生ずる。 例 10 乾燥したトルエン17000ml中に１−メチル−β
−オキソ−２−ピロール−プロピオニトリル1135
ｇを含む懸濁液に、無水のトリエチルアミン913
ｇ、次いでフエニルイソシアネート913ｇを窒素
下かきまぜながら加える。生成する暗赤色のの溶
液を１夜室温でかきまぜ、そして60〜70゜／10mm
Hgで蒸発する。残分をメタノール1400ml中に溶
かしそしてその溶液を水4200ml中で6N塩酸1400
mlで処理する。この懸濁液を20分間15〜20°に冷
やし、ろ過しそして残分を水1800mlで２回イソプ
ロパノール1000mlで２回そしてジエチルエーテル
1000mlで13回洗浄する。粗製の残分を60゜／５mm
Hgで恒量になるまで乾燥し、そしてその1960ｇ
を室温で塩化メチレン44400ml中に溶解する。こ
の溶液を活性炭400ｇで処理し、３過しそしてろ
液を蒸発する。残分を無水エタノール12000です
りつぶし、その懸濁液を20゜でろ過し無水エタノ
ール1000mlで４回洗い、そして60゜／５mmHgで乾
燥すると、融点172〜174゜の１−メチル−β−オ
キソ−α−フエニルカルバモイル−２−ピロール
プロピオニトリルが得られ、それは例１、６また
は９のものと同じである。 この化合物の1.801ｇを無水エタノール10500ml
中に懸濁し、それにトリエタノールアミン1108ｇ
を加える。この混合物をかきまぜそして溶解が起
るまで加熱し、それから徐々に20゜に冷却する。
生成する沈でんをろ別し冷い無水エタノール1000
mlで２回洗いそして45゜／0.1mmHgで乾燥すると、
融点115〜117゜の相当するトリス−ヒドロキシエ
チルアンモニウム塩が得られ、それは例３のもの
と同じである。 この出発原料は次のようにして作られる。ジメ
チルホルムアミド2400ml中に１−メチルピロール
−２−カルボン酸1.325ｇを含む溶液を、鉱油中
の50％水素化ナトリウム568.5ｇとジメチルホル
ムアミド2400mlから作られた懸濁液に加えるが、
その間窒素下でかきまぜながら氷で冷やして行
う。それにジメチルホルムアミド1000ml次いでよ
う化メチル4.316ｇをかきまぜながらそして温度
を88゜以下に保ちながら加える。室温で１夜かき
まぜを続け、それから混合物を10゜に冷却しそし
て水10600mlと混合する。それをジエチルエーテ
ル5300mlで３回抽出し、その抽出液を炭酸ナトリ
ウムの10％水溶液5300mlと水5300mlで洗浄し、乾
燥しそして蒸発すると１−メチルピロール−２−
カルボン酸メチルエステルが油として得られる。 それの1604ｇをアセトニトリル2650ml中に含む
溶液を、鉱油中の50％水素化ナトリウム1017ｇと
ジメチルホルムアミド2650mlとから作られた懸濁
液に窒素下でかきまぜながら速かに加える。この
混合物を２時間81゜に加温しそして10゜に冷やし、
それに水25400mlを15分間に加える。それをジエ
チルエーテル9000mlで３回洗い、ジエチルエーテ
ルを除去するために10mmHgで45分間かきまぜ、
そして6N塩酸6400mlで酸性とする。生成する結
晶を集め水2400mlで４回洗浄しそしてイソプロパ
ノール2400mlで１回洗い60゜／５mmHgで乾燥する
と、融点106〜108゜の１−メチル−β−オキソ−
２−ピロールプロピオニトリルが得られる。 例 11 トルエン30ml中に２，６−ジクロルフエニルイ
ソシアネート４，４ｇを含むろ過された溶液に、
１−メチル−β−オキソ−２−ピロールプロピオ
ニトリル2.5ｇおよびトリエチルアミン2.1ｇをか
きまぜながら加える。この混合物を１夜室温に静
置しそれからろ過する。固体物質をトルエンとジ
エチルエーテルで洗い、メタノール50ml中に溶解
しそしてその溶液を5N塩酸６mlと水300mlとの混
合物中に注ぎ込む。生成する結晶を集め、水洗、
乾燥し、エタノールですりつぶしそしてメタノー
ルから再結晶すると融点196〜199゜の１−メチル
−β−オキソ−α−（２，６−ジクロルフエニル
カルバモイル）−２−ピロールプロピオニトリル
が得られる。 例 12 トルエン50mlとトリエチルアミン1.6ｇ中に１
−メチル−β−オキソ−ピロールプロピオニトリ
ル2.0ｇを含む懸濁液をｐ−メトキシフエニルイ
ソシアネート2.1ｇで処理する。この混合物を全
体が溶解するまでおだやかに加温し、そして室温
で１夜静置する。それを蒸発し、残分をメタノー
ル中に溶解し水酸化ナトリウムの10％水溶液10ml
および水250mlと混合する。このアルカリ性溶液
をろ過し、5N塩酸で酸性としそして生成する結
晶を集める。それを水洗、乾燥し、温かいメタノ
ール／酢酸エチルですりつぶし、そして酢酸エチ
ルから再結晶すると、融点192〜193゜の１−メチ
ル−β−オキソ−α−（ｐ−メトキシフエニルカ
ルバモイル）−２−ピロールプロピオニトリルが
得られる。 同様の方法で融点167〜168゜の１−メチル−β
−オキソ−α−（ｐ−メチルチオーフエニルカル
バモイル）−２−ピロールプロピオニトリルが作
られる。 例 13 トルエン50ml、ジメチルスルホキシド５mlおよ
びトリエチルアミン４ｇの中に１−メチル−β−
オキソ−２−ピロールプロピオニトリル4.9ｇを
含む溶液を、最少量のトルエン中にｐ−ニトロフ
エニルイソシアネート5.7ｇを含む溶液でかきま
ぜながら処理する。１夜静置後、蒸発しそして残
分をメタノール中に溶解する。この溶液をろ過
し、水とトリエチルアミン６mlで希釈し、そして
酢酸エチルで洗浄し、その洗浄を水酸化ナトリウ
ムの５％水溶液で１回抽出する。併合した水溶液
を5N塩酸で酸性としそして沈でんを集める。そ
れを水洗し、メタノール／エタノールですりつぶ
しそしてジメチルホルムアミドから再結晶する
と、１−メチル−β−オキソ−α−（ｐ−ニトロ
フエニルカルバモイル）−２−ピロールピオニト
リルを生じ、245〜250゜で分解を伴つて融解する。 エタノール220mlとトリエチルアミン２ml中に
上の化合物2.0ｇを含む溶液を炭素にのせた10％
パラジウム05ｇ上3.5気圧で室温で50分間水素添
用する。ろ過した溶液を蒸発し、残分を水に溶解
する。これにトリエチルアミン／mlを加えそして
溶液を酢酸エチルとジエチルエーテルで洗い、
5N塩酸で酸性とし、沈でんを集め、水洗、乾燥
しそして水性メタノールから再結晶すると、１−
メチル−β−オキソ−α−（ｐ−アミノフエニル
カルバモイル）−２−ピロールプロピオニトリル
を生じ、それは193〜195゜で分解を伴つて融解す
る。 上の化合物の0.5ｇを無水酢酸10mlに溶解し、
溶液を10分間還流しそして蒸発する。その残分を
ジエチルエーテルですりつぶしそしてメタノー
ル／酢酸エチルから再結晶すると、融点178〜
179゜の１−メチル−β−アセトキシ−α−（ｐ−
アセチルアミノフエニルカルバモイル）−２−ピ
ロールアクリロニトリルが得られる。 例 14 １−エチル−β−オキソ−２−ピロールプロピ
オニトリル2.1ｇ、トルエン25mlおよびトリエチ
ルアミン1.6ｇの混合物をフエニルイソシアネー
ト1.6ｇでかきまぜながら処理する。それを室温
で１夜静置し、蒸発しそして残分をメタノールに
溶解する。その溶液を5N塩酸５mlを含む水300ml
中に注ぎ込みそして沈でんを集める。それを水酸
化ナトリウムの５％水溶液に溶かし、溶液をろ過
する。そのろ液を再び酸性とし、固体物質を集
め、水洗、乾燥しそしてエタノールから再結晶す
ると、融点144〜145゜の１−エチル−β−オキソ
−α−フエニルカルバモイル−２−ピロールプロ
ピオニトリルが得られる。 この出発原料は次のようにして作られる。鉱油
中の50％水素化ナトリウム9.1ｇを石油エーテル
で洗いそしてジメチルホルムアミド50ml中に懸濁
して作られた懸濁液に、ジメチルホルムアミド50
ml中のピロール−２−カルボン酸メチルエステル
20ｇをかきまぜながらそして氷冷しながら徐々に
加える。溶解した後臭化エチル25mlを、発熱反応
を開始するようにおだやかに温めながら加える。
発熱反応がおさまつたときに、追加の臭化エチル
５mlを加えそして混合物を１夜静置する。水で処
理した後、それをジエチルエーテルで抽出し、抽
出液を水洗し、乾燥、３過しそして蒸発すると、
油状の１−エチルピロール−２−カルボン酸メチ
ルエステルが得られる。 この化合物の10ｇをアセトニトリル25mlとジメ
チルホルムアミド25ml中に含む溶液を50％水素化
ナトリウム（石油エーテルで洗浄）5.5ｇをジメ
チルホルムアミド15ml中に含む懸濁液に加えそし
てこの混合物を蒸気浴上で15分間加熱してかきま
ぜる。１夜静置後水で処理し、ろ過し、5N塩酸
で酸性としそして残分を集める。それを水で洗い
そしてエタノールから再結晶すると融点77〜79゜
の１−エチル−β−オキソ−２−ピロールプロピ
ルオニトリルが得られる。 例 15 トルエン30mlとトリエチルアミン1.6ｇ中に１
−イソブチル−β−オキソ−２−ピロール−プロ
ピオニトリル2.5ｇを含む溶液をかきまぜながら
フエニルイソシアネート1.6ｇで処理する。１夜
静置後混合物をろ過しそして残分を水酸化ナトリ
ウムの５％水溶液に溶解する。この溶液をろ過
し、5N塩酸で酸性とし、そしてジエチルエーテ
ル／酢酸エチルで抽出する。有機溶液を水で洗い
乾燥、蒸発し、残分をエタノールですりつぶしそ
してメタノールから再結晶すると、融点134〜
136゜の１−イソブチル−β−オキソ−α−フエニ
ル−カルバモイル−２−ピロールプロピオニトリ
ルが得られる。 この出発原料は次のようにして作られる。ピロ
ール−２−カルボン酸メチルエステル13ｇを、鉱
油中の50％水素化ナトリウムを石油エーテルで洗
いそしてジメチルホルムアミド70ml中に懸濁して
作られた懸濁液にかきまぜながら加える。それに
臭化イソブチル40ｇを加えそしてかきまぜを蒸気
浴上で10分間続ける。１夜静置後混合物を水で処
理し、ジエチルエーテルで抽出し、抽出液を水
洗、乾燥しそして蒸発すると、１−イソブチルピ
ロール−２−カルボン酸メチルエステルが油とし
て得られる。 アセトニトリル15ml中にこの化合物10ｇを含む
溶液を、鉱油中の50％水素化ナトリウム５ｇを石
油エーテルで洗い、ジメチルホルムアミド25ml中
に懸濁して作つた懸濁液にかきまぜながら加え
る。発泡反応がおさまつた後、混合物を蒸気浴上
で30分間加温するが、その間に水素化ナトリウム
は消費される。室温で１夜静置後、混合物を水と
混合しそして5N塩酸で酸性とする。それをジエ
チルエーテルで抽出し、その抽出液を水洗、乾燥
しそして蒸発すると１−イソブチル−β−オキソ
−２−ピロールプロピオニトリルが油として得ら
れる。 例 16 乾燥したトルエン30mlと無水のトリエチルアミ
ン0.8ｇの中に１，３，５−トリメチル−４−エ
トキシ−カルボニル−β−オキソ−２−ピロール
プロピオニトリル1.6ｇを含む溶液に、フエニル
イソシアネート0.8ｇをかきまぜながら加える。
この混合物を蒸気浴上に10分間そして室温に１夜
静置する。それを蒸発し、残分をメタノール中に
溶解し、そして溶液を5N塩酸２mlと水200mlで処
理する。生成す結晶を集め、水洗しそしてメタノ
ール／エタノールですりつぶしそしてメタノール
から再結晶すると、融点164〜166゜の１，３，５
−トリメチル−４−エトキシ−カルボニル−β−
オキソ−α−フエニルカルバモイル−２−ピロー
ルプロピオニトリルが得られる。 同様にして次の化合物が作られる。 １，３，５−トリメチル−４−エトキシカルボ
ニル−β−オキソ−α−（ｐ−フルオルフエニル
カルバモイル）−２−ピロールプロピオニトリル、
融点178〜179゜ １，３，５−トリメチル−４−エトキシカルボ
ニル−β−オキソ−α−（ｐ−クロルフエニルカ
ルバモイル）−２−ピロールプロピオニトリル、
融点238〜241゜（分解を伴う） この出発原料は次のようにして作られる。 鉱油中の50％水素化ナトリウム（石油エーテル
で洗浄）3.6ｇとジメチルホルムアミド50mlとの
懸濁液に、ジメチルホルムアミド25ml中の３，５
−ジメチル−ピロール−２，４−ジカルボン酸ジ
エチルエステル16ｇを少しずつかきまぜながら加
える。水素化ナトリウムが消費された後、よう化
メチル40mlを加えそして混合物を室温で１夜静置
する。それを水で処理し、生成する固体物質を集
めそして過剰のよう化メチルを除くために気乾す
る。それを水で再洗、乾燥しそしてエタノールか
ら再結晶すると１，３，５−トリメチルピロール
−２，４−ジカルボン酸ジエチルエステルが得ら
れる。 これの13.9ｇをアセトニトリル30mlとジメチル
ホルムアミド30ml中に含む溶液に、鉱油中の50％
水素化ナトリウム（石油エーテルで洗浄）5.5ｇ
をジメチルホルムアミド60ml中に懸濁した液にか
きまぜながら加える。この混合物蒸気浴上で15分
間加温しそして生成する溶液を１夜静置する。水
で処理した後、この水溶液をろ過しそして5N塩
酸で酸性とする。沈でんを集めて水洗し、エタノ
ールですりつぶしそしてエタノールから再結晶す
ると、融点105〜107゜の１，３，５−トリメチル
−４−エトキシカルボニル−β−オキソ−２−ピ
ロールプロピオニトリルを生ずる。 例 17 水酸化ナトリウムの５％水溶液10mlと最少量の
エタノール中に５−（１−メチル−２−ピロール）
−４−フエニルカルバモイルイソキサゾール0.3
ｇを含む溶液を蒸気浴上で５分間加温する。それ
をろ過し、5N塩酸で酸性としそして生成する結
晶を集める。それを水洗しそしてメタノールです
りつぶすと融点170〜172゜の１−メチル−β−オ
キソ−γ−フエニルカルバモイル−２−ピロール
−プロピオニトリルが得られ、それは例１、６、
９または10で作られたものと同じである。 この出発原料は次のようにして作られる。１，
２−ジクロルエタン400ml中に１−メチルピロー
ル17ｇを含む溶液に、無水塩化アルミニウム28ｇ
をかきまぜながらそして10〜15゜に冷やしながら
少しずつ加え、次いでジクロルエタン50ml中のエ
チルマロニルクロリド27ｇを同様な工合に温度を
10〜15゜に保ちながら加える。3.5時間かきまぜた
後温度を徐々に上がるにまかせそして混合物を室
温で１夜静置する。それを水で処理し、振り、有
機層を分離し水で二回洗い、乾燥しそして蒸発す
る。残分の暗かつ色の油を蒸留しそして沸点が
105〜112／0.25mmHgの留分を集めると１−メチ
ル−β−オキソ−２−ピロールプロピオン酸エチ
ルエステルが得られる。 この化合物3.6ｇとＮ，N′−ジフエニルホルム
アミジン3.9ｇの混合物を2.5時間かけて145〜165゜
に加熱する。冷えたもろいガラスが得られそれを
粉砕し、ジエチルエーテルですりつぶしそしてエ
タノール／酢酸エチルから再結晶すると、融点
178〜180゜の１−メチル−β−オキソ−α−アニ
リノメチレン−２−ピロールプロピオン酸アニリ
ドが得られる。 この化合物の1.4ｇ、ヒドロキシルアミン塩酸
塩1.1ｇ、ピリジン1.2％およびエタノール150ml
の混合物を７時間還流する。１夜静置後、ろ過、
蒸発しそして残分を水で処理する。分離するオレ
ンジ色の油は静置すると結晶化する。それを集
め、水洗しそしてエタノールから再結晶すると、
融点100〜103゜の５−（１−メチル−２−ピロリ
ル）−４−フエニルカルバモイル−イソキサゾー
ルが得られる。 例 18 乾燥したトルエン30mlと無水のトリエチルアミ
ン0.7ｇ中に１，３，５−トリメチル−β−オキ
ソ−２−ピロールプロピオニトリル１ｇを含む懸
濁液に、フエニルイソシアネート0.75ｇをかきま
ぜながら加える。この混合物を蒸気浴上で５分間
加温しそして室温で１夜静置する。それをろ過
し、残分をメタノール中に溶解しそして溶液を
1N塩酸で酸性とする。生成する沈でんを集めて、
水酸化ナトリウムの1N水溶液に溶かし、そして
5N塩酸で再沈でんさせ、水洗すると、融点172〜
1174゜の１，３，５−トリメチル−β−オキソ−
α−フエニルカルバモイル−２−ピロールプロピ
オニトリルが得られる。 この原料化合物は次のようにして作られる。
１，３，５−トリメチルピロール２，４−ジカル
ボン酸ジエチルエステル11.9ｇと濃硫酸50mlとの
混合物を蒸気浴上で１時間加熱する。生成する溶
液を氷上に注ぎ、沈でんを集めて水洗する。それ
を炭酸ナトリウムの水溶液中に取り、溶液をろ過
しそしてろ液を5N塩酸で酸性とする。生成する
沈でんを集め、水洗し、乾燥しそしてエタノール
から再結晶すると、１，３，５−トリメチル−２
−カルボエトキシピロール−４−カルボン酸が得
られ、これは197〜198゜で分解を伴つて融解する。 この化合物7.5ｇを235〜240゜に加熱し、15分間
還流しながら行いそして冷却する。残分を石油エ
ーテルに溶解し、その溶液をろ過しそして蒸発す
ると、１，３，５−トリメチル−ピロール−２−
カルボン酸エチルエステルが得られ、融点38〜
40゜（米国特許第2479972号では沸点102〜108゜／３
〜４mmHg）。 アセトニトリル10ml中に上記の化合物４ｇを含
む溶液を、鉱油中の50％水素化ナトリウム２ｇを
石油エーテルで洗浄しジメチルホルムアミド15ml
中に懸濁して作つた懸濁液にかきまぜながら加え
る。この混合物を蒸気浴上で25分間加温しそして
室温で３時間静置する。それを水と混合し、その
水溶液をジエチルエーテルで洗いそして5N塩酸
で酸性とする。結晶を集め、水洗し、乾燥しそし
て木炭の助けによつてエタノールから再結晶する
と、融点106〜107゜の１，３，５−トリメチル−
β−オキソ−２−ピロールプロピオニトリルが得
られる。 同様に１，３，５−トリメル−β−オキソ−α
−（ｐ−フルオルフエニルカルバモイル）−２−ピ
ロールプロピオニトリルが得られ、メタノール／
エタノール（１：１）から再結晶したものは融点
184〜186を示す。 例 19 トルエン40ml中に１，２，５−トリメチル−β
−オキソ−３−ピロールプロピオニトリルとトリ
エチルアミンルとト0.7ｇとを含む懸濁液をフエ
ニルイソシアネート0.75ｇで処理しそして蒸気浴
上で５分間全体が溶解するまで加温する。１夜静
置後生成する沈でんを集めメタノール中に溶か
し、そして溶液を5N塩酸３mlと水250mlとの混合
物に加える。生成する粗生成物を集め、水洗し、
水酸化ナトリウムの５％水溶液に溶解し、ろ過し
てそしてアルカリ性のろ液を5N塩酸で酸性とす
る。この沈でんを集めて水洗、気乾しそしてエタ
ノールから再結晶すると融点158〜160゜の１，２，
５−トリメチル−β−オキソ−α−フエニルカル
バモイル−３−ピロールプロピオニトリルが得ら
れる。 同様にして粗製の１，２，５−トリメチル−β
−オキソ−α−（ｐ−フルオルフエエニルカルバ
モイル）−３−ピロールプロピオニトリルが得ら
れる。それは炭酸水素ナトリウムの水溶液に溶解
し、5N塩酸で再沈でんしそしてエタノールから
再結晶される。融点は171〜172゜である。 この出発原料は次のようにして作られる。アセ
トニトリル20ml中に、メタノールから再結晶した
融点65〜66゜の１，２，５−トリメチルピロール
−３−カルボン酸エチルエステル〔Ber.56，2374
（1923）〕7.6ｇを含む溶液を、鉱油中の50％水素
化ナトリウム4.0ｇとジメチルホルムアミド11ml
との懸濁液に加える。この混合物を蒸気浴上で20
分間かきまぜながら加熱し、そして生成する懸濁
液を室温にまで90分間に冷やす。それを氷水200
ml中に注ぎ入れ、アルカリ性の水溶液をろ過しそ
してろ液を氷冷しながら18％塩酸で酸性とする。
沈でんを集め水洗し、気乾し、ジエチルエーテル
ですりつぶしそしてメタノールから再結晶する
と、融点140〜141゜の１，２，５−トリメチル−
β−オキソ−３−ピロールプロピオニトリルが得
られる。 例 20 相当する原料物質の当量から出発して、前記し
た実施例の方法に従つて特に例１、４、８および
10に従つて、R2＝R3＝Ｈである式（）の次の
化合物が作られる。 【表】 例 21 １錠当り活性成分100mgを含有する錠剤10000錠
の調製 処 方； トリス−ヒドロキシエチルアンモニウム−１−
メチル−β−オキソ−α−フエニルカルバモイ
ル−２−ピロールプロピオニトリル 1000ｇ 乳 糖 2535ｇ とうもろこしでんぷん 125ｇ ポリエチレングリコール6000 150ｇ タルク粉 150ｇ ステアリン酸マグネシウム 40ｇ 精製水 全体が100％になる量を加える。 方 法； 粉全体を0.6mmの孔をもつふるいを通し、次に
薬物、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム
およびでんぷんの半分を適当な混合機中で混合す
る。でんぷんの他の半分を水65ml中に懸濁し、そ
してその懸濁液を水260ml中のポリエチレングリ
コールの沸騰溶液に加える。生成するペーストを
粉に加え、必要ならばある量の水を追加してそれ
を顆粒化する。この顆粒を35゜で１夜乾燥し、1.2
mmの孔をもつふるいを通し、くぼみのあるパンチ
を使つて上面が２等分された直径10.3mmの錠剤に
打つた。 前記の各例で説明された他の化合物の１つを含
む錠剤も同様に作られる。 例 22 各１個が活性成分25mgを含有するカプセル1000
個の調製 処 方； １−メチル−β−オキソ−α−（ｐ−フルオル
フエニルカルバモイル）−２−ピロールプロピ
オニトリル 25ｇ 乳 糖 207ｇ とうもろこしでんぷん 80ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ 方 法； 粉全体を0.6mmの孔をもつふるいを通し、次い
で薬物を適当な混合機の中に入れ、そして先ずス
テアリン酸マグネシウムと混合し、次に均質にな
るまで乳糖およびでんぷんと混合する。カプセル
充填機を使つてそれぞれ上記の混合物315mgをNo.
２硬質ゼラチンカプセルに充填する。 本明細書中に開示されそして説明された他の化
合物、特にそれらの中式(ロ)の化合物またはそれら
のアルカリ金属、亜鉛、トリ−低級アルキルアン
モニウムまたはトリス−ヒドロキシエチルアンモ
ニウム塩の25〜100mgを含有するカプセルも同様
にして作られる。
849343号、第861500号または米国特許第4061767
号によれば特殊な置換されたシアン酢酸アニリド
および関連するイソオキサゾリルーカルボン酸ア
ニリド例えば式
【式】および 【式】で表わされる化 合物は非潰瘍形成性（non−ulce−rogenic）の消
炎および鎮痛剤である。 本発明の新規なピロールプロピオニトリルが上
記の公知のアニリドならびに非常に古い類似のベ
ンゾイル化合物〔たとえばJ.Am.Chem.ScC.35
959（1913）に記載のもの〕と比べて著しい治療上
の利点たとえば活性スペクトルおよび耐性に関す
る利点を示すという驚くべき事実が見出された。 本発明は、一般式 〔式中P1は１−位置が低級アルキル基または
フエニル低級アルキル基で置換され、そして残り
の３つの位置は置換されていないかまたは低級ア
ルキル基および（または）カルボキシ基またはカ
ルボ低級アルコキシ基で置換されている２−また
は３−ピロール残基であり、Ｒは水素原子または
低級アルキル基であり、そしてPhは置換されて
いないかまたは低級アルキル基、低級アルコキシ
基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシル基、ハロ
ゲン原子、トリフルオルメチル基、ニトロ基、ア
ミノ基または低級アルカノイルアミノ基の群の３
個までの同じかもしくは異る置換基で置換されて
いるフエニル基である〕 で表わされる置換されたβ−オキソ−α−フエニ
ルカルバモイル−ピロールプロピオニトリル化合
物、それらのエノール型化合物、それらのエノー
ル低級アルキルエーテルもしくはエノール−低級
アルカノイルエステルまたはそれらの塩基との塩
に関する。 上記のピロリル基P1およびフエニル基Phの両
方共炭素原子は置換されていないことが好まし
い。しかしそれらは特に低級アルキル基例えばメ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−または
ｉ−プロピル基またはｉ−ブチル基の群の１個も
しくは２個の同じかもしくは異る置換基で置換さ
れていることもできる。これに加うるにPh残基
も低級アルコキシ基例えばメトキシ基、エトキシ
基、ｎ−またはｉ−プロポキシ基またはｎ−また
はｉ−ブトキシ基、低級アルキルチオ基例えばメ
チルチオ基またはエチルチオ基、ヒドロキシル
基、ハロゲン原子例えばふつ素原子、塩素原子ま
たは臭素原子、トリフルオルメチル基、ニトロ
基、アミノ基または低級アルカノイルアミノ基例
えばアセチルアミノ基またはプロピオニルアミノ
基によつて置換されていることができる。P1残
基もカルボキシ基またはカルボ低級アルコキシ基
例えばカルボメトキシ基またはカルボエトキシ基
を特に３−または４−位置に含むこともできる。 ピロール環の１−位置には低級アルキル−また
はPh−低級アルキル基好ましくはメチル基しか
しエチル基、ｎ−またはｉ−プロピル基またはｎ
−またはｉ−ブチル基、１−または２−フエニル
エチル基、１−、２−または３−フエニルプロピ
ル基も存在する。最後にあげた残基は置換されて
いないかまたはPhに与えたように置換されてい
ることができる。 その他のＮ−置換基すなわちＲは水素原子であ
ることが好ましいが、上に述べたアルキル基であ
ることもできる。 上記または後記にあげる有機残基または化合物
においては“低級”という表現は最高７個好まし
くは４個特に１または２個の炭素原子をもつもの
と定義される。 式（）のβ−ヒドロキシ互変異性化合物は、
前記のエノール−低級エーテル、エノールー低級
アルカノイルエステルまたは塩基との塩特に治療
的に使用できる塩基との塩を生成するためには充
分酸性である。これらの塩はアルカリ金属、アル
カリ土類金属、銅一または亜鉛水酸化物、アンモ
ニアから、またモノー、ジーまたはトリー（低級
アルキルまたはヒドロキシ−低級アルキル）−ア
ミン、低級アルキレンアミンまたは低級アルキレ
ンジアミンから誘導される。このような塩は例え
ばナトリウム−、カリウム−、マグネシウム−、
アンモニウム−、モノ−、ジ−またはトリ−（メ
チル、エチルまたはヒドロキシエチル）−アンモ
ニウム−、ピロリジニウム−、エチレンジアンモ
ニウム−またはモルホリニウム塩またはそれらの
種々の水和物である。 本発明の化合物は価値ある薬理学的性質を示
し、先ず第１に抗炎症性および抗関節炎症性の活
性を示す。これらは試験管内または生体内の実験
で証明することができる。生体内実験には哺乳動
物例えば、ラツト、猫、モルモツトまたは犬を試
験対象として使うことが好ましい。本発明の化合
物はこれらの動物に経腸的好ましくは経口的に、
非経腸的例えば皮下または静脈に、または局所的
に、例えば水もしくは油の溶液の形で、またはで
んぷんを含む懸濁液の形で投与することができ
る。使用する投与量は約0.1〜100mg／Kg／日好ま
しくは約１〜50mg／Kg／日、中んずく約２〜25
mg／Kg／日の範囲である。試験方法としては前記
の活性についての古典的実験方法例えばラツトに
おけるカラゲエニン−前足水腫テストまたはアジ
ユバント関節炎テスト、犬における滑膜炎テスト
または紫外線性紅斑評価テスト、ならびにもつと
近代的な方法たとえば中性プロテアーゼ阻害
〔Arthritis Rheum.17，47（1974）に記載〕かま
たは白血球の走化性阻止〔N.Y.Acad.Sci.，256，
177（1975）〕、中性好性癒着の減少〔Amer.J.Med.
61，597（1976）〕またはプロスタグランジン合成
酵素の阻害Biochem.10，2372（1971）〕がある。 説明のためにテスト方法の１例を挙げる。体重
250〜300ｇの雄のCharles River種のラツトを
BCGワクチン0.1mlを皮内注射して免疫する。１
週間後、マクロフアージの蓄積を誘発するために
試験動物に滅菌した米でんぷん溶液10mlを腹腔内
注射する。免疫後第11日目に動物を殺し、腹腔内
マクロフアージをヘパリン25単位／mlを含むゲイ
（Gey）の緩衝塩溶液20ml中に集める。この細胞
を1000回転／分で10分間遠心分離機にかけ、さら
にゲイの溶液50mlを加えて同じ速度と時間で洗浄
し、そして人の血清アルプミン（留分Ｖ、シグマ
Co.PH＝7.1）0.1％を含むゲイの溶液中に２×106
細胞／mlの濃度に達するように懸濁させる。 テスト物質をジメチルアセタミド中に溶かして
１×10-2モル溶液を作る。その後にゲイの溶液で
希釈を行い、そしてこれを最後に10-4、10-5、
10-6および10-7モルの適当な最終濃度に達するよ
うに上記の細胞懸濁液に与える。この懸濁液を変
形ボイデン走化性実験装置の上方室の上に分配さ
せた後も前記の物質は細胞といつしよに残存す
る。 エシエリチアコリ・リポポリサツカリド
（Difco）で活性化されたラツトの血清（1/10希
釈、PH＝7.1）を走化性因子として使い前記装置
の下方室に入れる。この装置の細胞室は８ミクロ
ン孔径のセルロースのフイルター膜により走化性
因子液から隔てられている。この装置を３個用意
しそして５時間37℃に保温する。試験化合物を含
まない細胞懸濁液が細胞遊走に対する対照として
役立つ。保温した後にフイルターを取出し、固定
しそしてワイゲルト（Weigert）の鉄ヘマトキシ
リンで染色し、そしてフイルターの下面の４つの
分野について倍率320倍の顕微鏡で調べる。これ
らの４つの分野で数えられた中性好性細胞数の平
均を走化活性の指数として使う。インドメタシン
（indome−thacin）またはレバミソル
（levamisole）を対照物質として使うこともでき
る。 このようにして例えば、本発明の化合物の代表
例である１−メチル−β−オキソ−α−フエニル
カルバモイル−２−ピロールプロピオニトリルま
たはそのエノールエーテル、エステルおよび式
（）または（）に相当するそれらの同類は、
アジユバント関節炎テスストにおいて、ラツトに
２mg／Kg／日というような低い経口投与において
も高度に活性である。BCGで免疫されたマクロ
フアージの試験管内での走化活性に対するその影
響は10-5モルおよび10-6モルの低濃度でも顕著で
あり、マクロフアージの強い走化反応が起る。こ
れと対照的にインドメタシンはマクロフアージの
走化性に影響しないが、一方公知の免疫ポテンン
シエータであるレバミソールは10-3モル〜10-5モ
ルの最終濃度で遊走を高める。 上記のテストは本発明化合物の良好な活性を示
すと同時にこれらの化合物が他の非ステロイド系
の抗炎症薬剤とは全く異なる作用方式をもつこと
を示している。しかしマクロフアージの走化性テ
ストにおいて示されたその活性は、症状改良性抗
リウマチ薬として分類されているレバミソールの
活性に類似している。それゆえ本発明の化合物は
インドメタシン活性とレバミソール活性の両方を
示すものなので有用な抗炎症性剤ならびに抗関節
炎症性剤であり、例えば炎症を起した関節炎およ
び（または）皮膚病理学的状態の処置や処理に有
用である。さらにまたこの化合物は、他の有用な
製品ことに病理学的に活性な組成物の製造におけ
る価値のある中間体でもある。 式（）においてP1が１−（低級アルキルまた
はフエニル低級アルキル）−２−または−３−ピ
ロリル基であり、残りの位置は置換されていない
かまたはそこで１個または２個の低級アルキル基
または１個のカルボキシ基または低級カルボアル
コキシ基で置換されており、そしてPHはフエニル
基であるかまたは低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシル基、ハ
ロゲン原子、トリフルオルメチル基、ニトロ基、
アミノ基および低級アルカノイルアミノ基から選
ばれた１個または２個の同じかまたは異る置換基
で置換されたフエニル基であり、そしてＲは水素
原子または低級アルキル基である化合物またはそ
の低級アルキルエノールエーテルまたは低級アル
カノイルエノールエステル、または塩基から誘導
されたその塩、ことに塩基から誘導された薬学的
に受容できる塩は特に有用である。 本発明の好ましい化合物は一般式 （式中、R1は低級アルキル基であり、R2とR3
はそれぞれ水素原子または低級アルキル基であり
そしてR4とR5はそれぞれ水素原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシル基、ハロ
ゲン原子またはトリフルオルメチル基である） で表わされる化合物または塩基から導かれるその
塩ことに塩基との薬学的に受容できる塩である。 さらに好ましい化合物は一般式（）におい
て、R1が炭素原子４個までをもつアルキル基で
あり、R2とR3はそれぞれ水素原子であり、そし
てR4とR5はそれぞれ水素原子であるか、炭素原
子４個までをもつアルキル基またはアルコキシ
基、ふつ素原子、塩素原子またはトリフルオルメ
チル基である）で表わされる化合物または塩基か
ら導かれたその塩、ことに塩基との薬学的にに受
容できる塩である。 最も好しいものは一般式（）において、R1
がメチル基、R2とR3はそれぞれ水素原子であり、
そしてR4とR5はそれぞれ水素原子、メチル基、
メトキシ基、ふつ素原子、塩素原子またはトリフ
ルオルメチル基である） で表わされる化合物またはそれのナトリウム、カ
リウム、カルシウム、トリエチルアンモニウムま
たはトリスヒドロキシエチルアンモニウム塩、
R4とR5の１つが水素原子とは異り、好しくはｐ
−位置にあるもの。 本発明の化合物は在来の方法により例えば次の
ようにして作られる。 (a) 式 P1−CO−CH2−CNおよびOC＝Ｎ−Ph で表わされる化合物を付加し、そして必要ならば
生成した化合物をＲ−OHの反応性エステルでＮ
−置換するかまたは (b) 式【式】およびＲ−NH− Ph （これらの式中、Ｘは低級アルコキシ基、低級
アルカノイルオキシ基またはハロゲン原子であ
る） で表わされる化合物を縮合するかまたは (c) 式 Pl−Ｙおよび【式】 （これらの式中、Ｙは低級アルコキシカルボニ
ル基、ハロカルボニル基またはシアノ基である） で表わされる化合物を縮合し、そして生成するイ
ミンを加水分解するかまたは (d) 式【式】で表わされる 化合物を強塩基で異性化し、そして所望により式
（）の生成物を本発明の他の化合物に変え、そ
して（または）所望により生成するエノールを低
級アルキルエノールエーテルまたは低級アルカノ
イルエノールエステルに変え、そして（または）
所望により生成するエノールを塩基との塩に、ま
たは生成するエノールを遊離のエノールにまたは
塩基との他の塩に変え、そして（または）所望に
より得られた異性体混合物を個個の異性体に分割
することによつて作られる。 前記の方法(a)によるイソシアネートの付加は、
前記したベルギー特許によるかまたは米国特許第
3905997号によつて行なうことが好ましい。すな
わち無機または有機の塩基例えば水素化ナトリウ
ムの存在下または不在下に、極性溶媒例えばジエ
チルエーテルまたはテトラヒドロフランのような
エーテルおよび（または）ジメチルホルムアミド
またはジメチルスルホキシドのようなアミドまた
はスルホキシドの存在下または不在下に、有利に
は高めた温度で例えば塩基を使わないならば約
150℃で行う。アルコールROHの反応性エステル
は、強い無機または有機のスルホン酸例えばハロ
ゲン化水素酸またはｐ−トルエンスルホン酸から
誘導される。 本発明による好ましい方法は一般に次のように
行われる。芳香族炭化水素例えば温いトルエン中
のニトリルの懸濁液を無水のトリ−低級アルキル
アミン好ましくはトリエチルアミンの僅か過剰モ
ルで処理し、それからそれにフエニルイソシアネ
ートPh−Ｎ＝CO1モル当量を加えるかまたはそ
れの前記した極性溶媒例えばジメチルスルホキシ
ド中の溶液を加える。室温で約２〜12時間かきま
ぜた後、反応混合物を過剰に加温することなく例
えば100℃までとして蒸発によつて体積を減少さ
せる。残分をアルカノール例えばメタノールに溶
解し、そしてその溶液を過剰の酸水溶液例えば
0.3N塩酸で処理し、そして粗製の結晶性生成物
を集めて水洗し、乾燥し、粉砕し、そして（また
は）適当な溶媒例えば低級アルカノール、低級ア
ルカノン、ジ−低級アルキルエーテルおよび（ま
たは）低級アルキル低級アルカノエート例えばメ
タノール、アセトン、ジエチルエーテル、および
（または）酢酸エチルから再結晶する。 方法(b)によるアミノ化も通常の方法で、有利に
は室温ないし150℃で行う。エステルを使う場合
には好ましい反応物を等量で行うか、あるいはア
ミンの過剰で、または他の塩基の存在下で行う。 このような塩基は例えばトリ−低級アルキルア
ミンまたはピリジンのような第３アミンである。
これらはハロゲニドまたは無水物を出発原料に使
つた場合に生成する酸を中和するために加えられ
る。前記のエステルの出発原料との反応でできる
低級アルカノールは希釈剤例えばベンゼン、トル
エンまたはキシレンのような芳香族炭化水素とい
つしよに留去されることが好ましい。 方法(c)による縮合はアルカリ金属、その低級ア
ルコキシドまたは好ましくは水素化物例えば水素
化ナトリウムを使つて前記の極性溶媒中で行うの
が有利であり、ジメチルホルムアミドまたはジメ
チルスルホキシド中で行うのが好ましい。この縮
合は方法(a)および(b)のためのニトリル出発原料の
製法に類似しており、それは本明細書中のそれぞ
れの実施例にによつて説明される。 最後に方法(d)による異性化は、前記の強無機ま
たは有機塩基例えばアルカリ金属水酸化物または
トリ−低級アルキル−アラルキルアンモニウム水
酸化物例えばトリメチル−ベンジルアンモニウム
ヒドロキシドの存在下に起る。 このようにして得られる式（）の化合物は、
それ自体公知の方法によつて互いに変換すること
ができる。すなわち例えば生成するエノールは好
ましくは低級ジアゾアルカンでエーテル化され、
または例えば低級アルカン酸無水物でエステル化
されうる。このエノールの薬学的に受容できる塩
は例えばアルカリ金属水酸化物の水溶液で作るこ
とができ、それぞれエーテル性または低級アルカ
ノールのようなアルコール性溶媒の存在下で行う
のが有利である。後者の溶液から塩はエーテル例
えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン
で、中程度の温度例えば100℃以下で沈でんさせ
ることができる。生成する塩は上記のような酸で
処理することによつて遊離化合物に変換すること
ができる。Ph内のニトロ基も例えばニツケルま
たはパラジウム触媒の存在下に接触活性化された
水素でアミノ基に還元することができ、それは上
記したようにかまえた低級アルカン酸ハロゲン化
合または低級アルキルエステルでアシル化するこ
とができる。 使用する出発原料は公知である。そしてもし新
規であればそれは第１頁で述べた公知の類似物に
対して使われる方法に従つて作ることができるか
あるいは本明細書中の実施例で説明されているよ
うに作られる。 異性体の混合物である出発原料や生成物はそれ
自体公知である方法によつて単一の異性体に分割
される。その方法は例えば分別蒸留、結晶化およ
び（または）クロマトグラフイーである。 上記の反応はそれ自体公知の方法で好ましくは
試薬に対して不活性でありそしてそれを溶解する
ような希釈剤、触媒、縮合または中和剤および
（または）不活性ふん囲気の存在下または不在下
で、低温、室温または高温で、大気圧下でまたは
大気圧以上の圧力下で行われる。 本発明はまた上記の方法の変形をも含むもので
あり、そこではその方法のある段階で中間体とし
て生成する化合物が出発原料として使われ、そし
て残りの工程が行われたり、あるいはこの方法を
ある段階で中絶し、または反応条件下で出発原料
が作られ、あるいはその塩または反応性誘導体、
好ましくはそのエノールのアルカリ金属塩もしく
はトリアルキルアンモニウム塩の形で使用され
る。このイソシアネートは相当する酸アジドから
も作られ、そして混合した無水物は相当する酸お
よび単一のアルカン酸無水物から作られる。 本発明のこの方法では、前記した本発明の好ま
しい具体化を正ずる、特に式（））に相当する
原料化合物を選ぶのが有利である。 本発明の薬理学的に使用できる化合物は、経腸
的または非経腸的使用に適する賦形剤と共にまた
は混合物としてその有効量を含有する製薬組成物
の製造に有用である。希釈剤例えばラクトース、
デキストロース、蔗糖、マンニトール、ソルビト
ール、セルロースおよび（または）グリシンおよ
び潤滑剤例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、
そのマグネシウムまたはカルシウム塩および（ま
たは）ポリエチレンングリコーールといつしよに
活性成分を含む錠剤またはゼラチンカプセルは好
ましいものである。錠剤に対してはまた結合剤例
えばけい酸マグネシウムアルミニウム、でんぷん
糊、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、
ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび
（または）ポリビニルピロリドン、所望によつて
崩壊剤例えばでんぷん、寒天、アルギン酸または
そのナトリウム塩、結合剤の酵素または発泡混合
物および（または）吸着剤、着色剤、香料および
甘味料が使われる。注射用組成物は水性の等張溶
液または懸濁液が好ましく、そして座薬または局
所外用水薬は脂肪乳液または懸濁液から作られる
のが有利である。これらの組成物は滅菌し、そし
て（または）助剤例えば保存剤、安定剤、湿潤ま
たは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧規制用の塩およ
び（または）緩衝剤を含むことができる。それら
はまた他の治療的に価値ある物質をも含むことが
できる。この薬剤組成物は在来の混合、顆粒化ま
たはコーチング法によつてそれぞれ作られ、そし
て活性成分を約１〜75％好ましくは約１〜50％含
有する。 本発明を説明する次の実施例はそれに限定する
ものとして解釈されるべきものではない。文中の
温度は℃で与られており、そして部として与えら
れているものはすべて重量部である。別に断らな
い限り蒸発は大気圧下で行われるものとする。 例 １ １−メチル−β−オキソ−２−ピロール−プロ
ピオニトリル12.9ｇを乾燥したトルエン150ml中
に含みそして無水のトリエチルアミン10.1ｇを含
む懸濁液にかきまぜがらフエニルイソシアネート
10.7ｇを加える。固体が全部溶解した後、暗赤色
の溶液を室温に30分間、蒸気浴上に５分間それか
ら室温に１夜静置する。この混合物を蒸気浴上で
蒸発しそして残分をメタノール中に溶解し、溶液
を5Nの塩酸25mlと水600mlとの混合物中へ注ぎ込
む。生成する淡かつ色の結晶を集めて水洗し、エ
タノールといつしよにすりつぶし、そして約2200
mlのメタノールから再結晶すると式 で表わされる１−メチル−β−オキソ−α−フエ
ニルカルバモイル−２−ピロール−プロピオニト
リルを生ずる。その融点は174〜175℃である。 この出発原料は次のようにして作られる。ジメ
チルホルムアミド20ml中に１−メチルピロール−
２−カルボン酸28ｇを含む溶液を、鉱油中の50％
水素化ナトリウム12ｇを石油エーテルで洗浄し、
ジメチルホルムアミド50ml中に懸濁することによ
つて作られた懸濁液にかきまぜながらそして冷却
しながら加える。それによう化メチル30mlを添加
しそして室温でかきまぜを続ける。始めの発熱反
応がおさまつた後でさらによう化メチル10mlを加
える。１夜静置後、混合物を水で処理し、ジエチ
ルエーテルで抽出し、抽出液を炭酸ナトリウム水
溶液で洗浄して乾燥し、そして蒸発すると１−メ
チルピロール−２−カルボン酸メチルエステルが
油として得られる。 アセトニトリル50ml中にそれを28ｇ含む溶液
を、鉱油中の50％水素化ナトリウムを石油エーテ
ルで洗浄しジメチルホルムアミド50ml中に懸濁す
ることによつて作られた懸濁液にかきまぜながら
加える。発熱反応がおさまつた後、この混合物を
蒸気浴上で15分間温めるが、その間さらに激しく
発泡反応が起る。濃厚な赤かつ色の懸濁液をさら
にジメチルホルムアミド50mlで希釈し、１夜室温
に静置させる。それを蒸気浴上で５分間再び加熱
し、そして再び冷却し水で希釈する。この水溶液
をろ過し、１度ジエチルエーテルで洗いそして塩
酸で酸性とする。得られる結晶を集め水洗、乾燥
し、エタノールですりつぶしそしてエタノールか
ら再結晶すると、１−メチル−β−オキソ−２−
ピロールプロピオニトリルが得られ、その融点は
107〜109゜である。 例 ２ 水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸
化カルシウムの濃厚水溶液の等量を１−メチル−
β−オキソ−α−フエニルカルバモイル−２−ピ
ロール−プロピオニトリルで処理し、その混合物
をろ過しそしてろ液を蒸発乾燥することによつて
３つの相当する金属塩が得られる。それらはジエ
チルエーテルを加えることによつてエタノール溶
液から再沈でんさせることができるけれども、よ
く定義された結晶性の性質または融点をもつてい
ないように見える。それらは水溶性であり、そし
て次のような赤外吸収帯を示す。 ナトリウム塩：4.57；6.17および6.29μ； カリウム塩：4.58；6.17および6.30μ； カルシウム塩：4.55；6.13および6.23μ； それぞれの場合に塩の水溶液を塩酸で処理する
と同じ遊離の化合物（融点174〜175゜）が取戻さ
れる。 例 ３ 無水エタノール100ml中に１−メチル−β−オ
キソ−α−フエニルカルバモイル−２−ピロール
プロピオニトリル21.4ｇを含む懸濁液をエタノー
ル25ml中のトリスエタノールアミン11.68mlと混
合しそして溶解が起るまで加温する。それを熱い
中にろ過しかきまぜながら室温まで冷やす。生成
する懸濁液を10゜に冷やし、ろ過しそして残分を
冷エタノール25mlで洗い、相当するトリスヒドロ
キシエチル−アンモニウム塩を得る。融点115〜
117゜である。 例 ４ Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチル尿素10.3ｇに45％水
酸化カリウム水溶液35mlを加えて作りそして水酸
化カリウムのペレツト上で乾燥したエーテル性ジ
アゾメタン500mlに、１−メチル−β−オキソ−
α−フエニルカルバモイル−２−ピロールプロピ
オニトリル3.8ｇを加える。窒素ガスの発生が止
んだ後、溶液をろ過しそして蒸発する。残分をジ
エチルエーテルですりつぶし、そして酢酸エチル
から再結晶すると、相当するメチル−エノールす
なわち１−メチル−β−メトキシ−α−フエニル
カルバモイル−２−ピロールアクリロニトリルが
得られ、その融点は121〜122゜である。 例 ５ トルエン70ml中の１−メトキシ−β−オキソ−
２−ピロール−プロピオニトリル4.0ｇとトリエ
チルアミン3.2ｇとの懸濁液にｐ−フルオルフエ
ニルイソシアネート3.7ｇをかきまぜながら加え
る。この混合物を蒸気浴上で溶解するまで加温
し、そして赤かつ色の溶液を室温に１夜静置す
る。それを蒸気浴上で蒸発しそして残分をメタノ
ール中に溶解しそして溶液を5Nの塩酸８mlと水
300mlとの混合物中に注ぎ入れる。沈でんした結
晶を集め水洗、乾燥しそしてメタノールですりつ
ぶし、酢酸エチルから再結晶すると、１−メチル
−β−オキソ−α−（ｐ−フルオルフエニルカル
バモイル）−２−ピロール−プロピオニトリルが
得られ、その融点は198〜199゜である。 例 ６ １−メチル−β−オキソ−α−エトキシカルボ
ニル−２−ピロールプロピオニトリル1.1ｇ、ア
ニリン1.1ｇおよびキシレン60mlの混合物を4.5時
間還流する。１夜静置して室温に冷却後、溶液を
ろ過し、蒸発しそして残分をメタノールから再結
晶すると融点173〜174゜の１−メチル−β−オキ
ソ−α−フエニルカルバモイル−２−ピロールプ
ロピオニトリルが得られ、それは例１によつて得
られたそれと同じである。 この原料物質は次のようにして作られる。乾燥
したジエチルエーテル650ml中の１−メチルピロ
ール−２−カルボン酸10ｇと無水のトリエチルア
ミン8.5ｇの溶液に、ジエチルエーテル50ml中の
塩化チオニル6.0mlの溶液をかきまぜながら徐々
に加える。30分後混合物をろ過し、残分をジエチ
ルエーテルで洗い、ろ液を小体積に濃縮し、再び
ろ過しそして最後に減圧下で蒸発すると相当する
酸塩化物を生ずる。 エチレングリコールジメチルエーテル20ml中に
それを含む溶液を、鉱油中の50％水素化ナトリウ
ム（石油エーテルで洗浄する）7.2ｇをジメチル
ホルムアミド50ml中に含みそしてシアン酢酸エチ
ル20ｇを含む懸濁液にかきまぜ、冷やしながら
徐々に加える。中等度の発熱反応はこの混合物を
蒸気浴上で短時間加温することによつて助長され
る。１夜静置後、それを水で処理し、5N塩酸で
酸性としそしてジエチルエーテルで抽出する。抽
出液を水洗、乾燥、蒸発しそして残分を粉砕し、
ジエチルエーテルから再結晶すると、融点74〜
77゜の１−メチル−β−オキソ−α−エトキシカ
ルボニル−２−ピロールプロピオニトリルを生ず
る。 同じ生成物が混合無水物でアシル化することに
よつて得られる。すなわち上記の反応順序におい
て塩化チオニルを同量の塩化ぎ酸エチルで代用す
ることによつて得られるのである。 例 ７ １−メチル−β−オキソ−α−エトキシカルボ
ニル−２−ピロールプロピオニトリル5.7ｇ、ｐ
−アミノフエノール3.6ｇおよびキシレン300mlの
混合物を２時間還流しそしい熱い中にろ過する。
ろ液を冷やし、生成する結晶を集めそしてメタノ
ールから再結晶すると、融点182〜184゜の１−メ
チル−β−オキソ−α−（ｐ−ヒドロキシフエニ
ルカルバモイル）−２−ピロールプロピオニトリ
ルを生ずる。 例 ８ １，２−ジメトキシエタン10ml中に鉱油中の50
％水素化ナトリウム0.8ｇ（石油エーテルで洗浄）
を含む懸濁液に、１−ベンジル−β−オキソ−２
−ピロールプロピオニトリル2.9ｇを１，２−ジ
メトキシエタン30ml中に含む液を加え、かきまぜ
ながら次いでｐ−クロルフエニルイソシアネート
2.7ｇを加える、１夜室温に静置後、混合物を蒸
発し、残分を水に溶解し、その溶液をろ過しそし
て5N塩酸で酸性とする。生成する黄色沈でんを
集めて水洗し、メタノールですりつぶしそして酢
酸エチルから再結晶すると、融点214〜215゜の１
−ベンジル−β−オキソ−α−（ｐ−クロルフエ
ニルカルバモイル）−２−ピロールプロピオニト
リルが得られる。 この出発原料は次のようにして作られる。ジメ
チルホルムアミド25ml中のピロール−２−カルボ
ン酸メチルエステル7.5ｇを、鉱油中の50％水素
化ナトリウム3.4ｇを石油エーテルで洗浄し、そ
してかきまぜながらジメチルホルムアミド20ml中
に懸濁することによつて作つた懸濁液に加える。
それに塩化ベンジル8.5mlを加え、室温で１夜か
きまぜを続ける。この混合物を水で処理し、ジエ
チルエーテルで抽出し、抽出液を水酸化ナトリウ
ム水溶液と水で洗浄し、乾燥しそして蒸発すると
１−ベンジルピロール−２−カルボン酸メチルエ
スチルが油として得られる。（この物質の精製試
料は31〜32゜で融解する）。 鉱油中の50％水素化ナトリウム４ｇを石油エー
テルで洗いそしてジメチルホルムアミド25ml中に
懸濁して作つた懸濁液に、アセトニトリル15mlと
ジメチルホルメムアミド25ml中に上記に得られた
化合物9.3ｇを含む溶液をかきまぜながら加える。
この混合物を蒸気浴上で30分間温め、その間に暗
赤色の溶液が生成する。１夜それを室温に静止し
た後、水と混合し、ろ過し、ジエチルエーテルで
洗浄しそして5N塩酸で酸性とする。生成する結
晶を集めて水洗し、乾燥し、ジエチルエーテルで
すりつぶしそしてメタノールから再結晶すると、
融点119〜120゜の１−ベンジル−β−オキソ−２
−ピロールプロピオニトリルが得られる。 例 ９ ジメチルホルムアミド50ml中のフエニルカルバ
モイル−アセトニトリル4.0ｇの溶液に、カリウ
ムtert−ブトキシド28ｇを窒素上でかきまぜなが
ら加える。２時間後生成する懸濁液を5゜に冷やし
そして１−メチルピロール−２−カルボン酸クロ
リド（米国特許3551571号）４ｇを10分間かけて
加える。この混合物を室温で18時間かきまぜ、氷
水300ml中に注ぎ込み、生成する沈でんをろ別す
る。それを水洗、乾燥しそしてエタノールから再
結晶すると融点172〜174゜の１−メチル−β−オ
キソ−α−フエニルカルバモイル−２−ピロール
プロピオニトリルが得られる。それは例１によつ
て得らるものと同じである。 この原料物質は次のようにして作られる。シア
ン酢酸42.53ｇ、アニリン46.56ｇおよびアセトニ
トリル500mlの混合物に、アセトニトリル500ml中
にＮ，Ｎ−ジシクロルヘキシル−カルボジイミド
113.7ｇを含む溶液を窒素下でかきまぜながら30
分間に加える。３時間後に生成した懸濁液をろ過
し、残分をアセトニトリル200mlで洗いそしてろ
液を蒸発する。残分をジエチルエーテル500mlと
酢酸エチル50mlですりつぶし、ろ別しそして乾燥
すると、融点200〜202゜のフエニルカルバモイル
アセトニトリルが生ずる。 例 10 乾燥したトルエン17000ml中に１−メチル−β
−オキソ−２−ピロール−プロピオニトリル1135
ｇを含む懸濁液に、無水のトリエチルアミン913
ｇ、次いでフエニルイソシアネート913ｇを窒素
下かきまぜながら加える。生成する暗赤色のの溶
液を１夜室温でかきまぜ、そして60〜70゜／10mm
Hgで蒸発する。残分をメタノール1400ml中に溶
かしそしてその溶液を水4200ml中で6N塩酸1400
mlで処理する。この懸濁液を20分間15〜20°に冷
やし、ろ過しそして残分を水1800mlで２回イソプ
ロパノール1000mlで２回そしてジエチルエーテル
1000mlで13回洗浄する。粗製の残分を60゜／５mm
Hgで恒量になるまで乾燥し、そしてその1960ｇ
を室温で塩化メチレン44400ml中に溶解する。こ
の溶液を活性炭400ｇで処理し、３過しそしてろ
液を蒸発する。残分を無水エタノール12000です
りつぶし、その懸濁液を20゜でろ過し無水エタノ
ール1000mlで４回洗い、そして60゜／５mmHgで乾
燥すると、融点172〜174゜の１−メチル−β−オ
キソ−α−フエニルカルバモイル−２−ピロール
プロピオニトリルが得られ、それは例１、６また
は９のものと同じである。 この化合物の1.801ｇを無水エタノール10500ml
中に懸濁し、それにトリエタノールアミン1108ｇ
を加える。この混合物をかきまぜそして溶解が起
るまで加熱し、それから徐々に20゜に冷却する。
生成する沈でんをろ別し冷い無水エタノール1000
mlで２回洗いそして45゜／0.1mmHgで乾燥すると、
融点115〜117゜の相当するトリス−ヒドロキシエ
チルアンモニウム塩が得られ、それは例３のもの
と同じである。 この出発原料は次のようにして作られる。ジメ
チルホルムアミド2400ml中に１−メチルピロール
−２−カルボン酸1.325ｇを含む溶液を、鉱油中
の50％水素化ナトリウム568.5ｇとジメチルホル
ムアミド2400mlから作られた懸濁液に加えるが、
その間窒素下でかきまぜながら氷で冷やして行
う。それにジメチルホルムアミド1000ml次いでよ
う化メチル4.316ｇをかきまぜながらそして温度
を88゜以下に保ちながら加える。室温で１夜かき
まぜを続け、それから混合物を10゜に冷却しそし
て水10600mlと混合する。それをジエチルエーテ
ル5300mlで３回抽出し、その抽出液を炭酸ナトリ
ウムの10％水溶液5300mlと水5300mlで洗浄し、乾
燥しそして蒸発すると１−メチルピロール−２−
カルボン酸メチルエステルが油として得られる。 それの1604ｇをアセトニトリル2650ml中に含む
溶液を、鉱油中の50％水素化ナトリウム1017ｇと
ジメチルホルムアミド2650mlとから作られた懸濁
液に窒素下でかきまぜながら速かに加える。この
混合物を２時間81゜に加温しそして10゜に冷やし、
それに水25400mlを15分間に加える。それをジエ
チルエーテル9000mlで３回洗い、ジエチルエーテ
ルを除去するために10mmHgで45分間かきまぜ、
そして6N塩酸6400mlで酸性とする。生成する結
晶を集め水2400mlで４回洗浄しそしてイソプロパ
ノール2400mlで１回洗い60゜／５mmHgで乾燥する
と、融点106〜108゜の１−メチル−β−オキソ−
２−ピロールプロピオニトリルが得られる。 例 11 トルエン30ml中に２，６−ジクロルフエニルイ
ソシアネート４，４ｇを含むろ過された溶液に、
１−メチル−β−オキソ−２−ピロールプロピオ
ニトリル2.5ｇおよびトリエチルアミン2.1ｇをか
きまぜながら加える。この混合物を１夜室温に静
置しそれからろ過する。固体物質をトルエンとジ
エチルエーテルで洗い、メタノール50ml中に溶解
しそしてその溶液を5N塩酸６mlと水300mlとの混
合物中に注ぎ込む。生成する結晶を集め、水洗、
乾燥し、エタノールですりつぶしそしてメタノー
ルから再結晶すると融点196〜199゜の１−メチル
−β−オキソ−α−（２，６−ジクロルフエニル
カルバモイル）−２−ピロールプロピオニトリル
が得られる。 例 12 トルエン50mlとトリエチルアミン1.6ｇ中に１
−メチル−β−オキソ−ピロールプロピオニトリ
ル2.0ｇを含む懸濁液をｐ−メトキシフエニルイ
ソシアネート2.1ｇで処理する。この混合物を全
体が溶解するまでおだやかに加温し、そして室温
で１夜静置する。それを蒸発し、残分をメタノー
ル中に溶解し水酸化ナトリウムの10％水溶液10ml
および水250mlと混合する。このアルカリ性溶液
をろ過し、5N塩酸で酸性としそして生成する結
晶を集める。それを水洗、乾燥し、温かいメタノ
ール／酢酸エチルですりつぶし、そして酢酸エチ
ルから再結晶すると、融点192〜193゜の１−メチ
ル−β−オキソ−α−（ｐ−メトキシフエニルカ
ルバモイル）−２−ピロールプロピオニトリルが
得られる。 同様の方法で融点167〜168゜の１−メチル−β
−オキソ−α−（ｐ−メチルチオーフエニルカル
バモイル）−２−ピロールプロピオニトリルが作
られる。 例 13 トルエン50ml、ジメチルスルホキシド５mlおよ
びトリエチルアミン４ｇの中に１−メチル−β−
オキソ−２−ピロールプロピオニトリル4.9ｇを
含む溶液を、最少量のトルエン中にｐ−ニトロフ
エニルイソシアネート5.7ｇを含む溶液でかきま
ぜながら処理する。１夜静置後、蒸発しそして残
分をメタノール中に溶解する。この溶液をろ過
し、水とトリエチルアミン６mlで希釈し、そして
酢酸エチルで洗浄し、その洗浄を水酸化ナトリウ
ムの５％水溶液で１回抽出する。併合した水溶液
を5N塩酸で酸性としそして沈でんを集める。そ
れを水洗し、メタノール／エタノールですりつぶ
しそしてジメチルホルムアミドから再結晶する
と、１−メチル−β−オキソ−α−（ｐ−ニトロ
フエニルカルバモイル）−２−ピロールピオニト
リルを生じ、245〜250゜で分解を伴つて融解する。 エタノール220mlとトリエチルアミン２ml中に
上の化合物2.0ｇを含む溶液を炭素にのせた10％
パラジウム05ｇ上3.5気圧で室温で50分間水素添
用する。ろ過した溶液を蒸発し、残分を水に溶解
する。これにトリエチルアミン／mlを加えそして
溶液を酢酸エチルとジエチルエーテルで洗い、
5N塩酸で酸性とし、沈でんを集め、水洗、乾燥
しそして水性メタノールから再結晶すると、１−
メチル−β−オキソ−α−（ｐ−アミノフエニル
カルバモイル）−２−ピロールプロピオニトリル
を生じ、それは193〜195゜で分解を伴つて融解す
る。 上の化合物の0.5ｇを無水酢酸10mlに溶解し、
溶液を10分間還流しそして蒸発する。その残分を
ジエチルエーテルですりつぶしそしてメタノー
ル／酢酸エチルから再結晶すると、融点178〜
179゜の１−メチル−β−アセトキシ−α−（ｐ−
アセチルアミノフエニルカルバモイル）−２−ピ
ロールアクリロニトリルが得られる。 例 14 １−エチル−β−オキソ−２−ピロールプロピ
オニトリル2.1ｇ、トルエン25mlおよびトリエチ
ルアミン1.6ｇの混合物をフエニルイソシアネー
ト1.6ｇでかきまぜながら処理する。それを室温
で１夜静置し、蒸発しそして残分をメタノールに
溶解する。その溶液を5N塩酸５mlを含む水300ml
中に注ぎ込みそして沈でんを集める。それを水酸
化ナトリウムの５％水溶液に溶かし、溶液をろ過
する。そのろ液を再び酸性とし、固体物質を集
め、水洗、乾燥しそしてエタノールから再結晶す
ると、融点144〜145゜の１−エチル−β−オキソ
−α−フエニルカルバモイル−２−ピロールプロ
ピオニトリルが得られる。 この出発原料は次のようにして作られる。鉱油
中の50％水素化ナトリウム9.1ｇを石油エーテル
で洗いそしてジメチルホルムアミド50ml中に懸濁
して作られた懸濁液に、ジメチルホルムアミド50
ml中のピロール−２−カルボン酸メチルエステル
20ｇをかきまぜながらそして氷冷しながら徐々に
加える。溶解した後臭化エチル25mlを、発熱反応
を開始するようにおだやかに温めながら加える。
発熱反応がおさまつたときに、追加の臭化エチル
５mlを加えそして混合物を１夜静置する。水で処
理した後、それをジエチルエーテルで抽出し、抽
出液を水洗し、乾燥、３過しそして蒸発すると、
油状の１−エチルピロール−２−カルボン酸メチ
ルエステルが得られる。 この化合物の10ｇをアセトニトリル25mlとジメ
チルホルムアミド25ml中に含む溶液を50％水素化
ナトリウム（石油エーテルで洗浄）5.5ｇをジメ
チルホルムアミド15ml中に含む懸濁液に加えそし
てこの混合物を蒸気浴上で15分間加熱してかきま
ぜる。１夜静置後水で処理し、ろ過し、5N塩酸
で酸性としそして残分を集める。それを水で洗い
そしてエタノールから再結晶すると融点77〜79゜
の１−エチル−β−オキソ−２−ピロールプロピ
ルオニトリルが得られる。 例 15 トルエン30mlとトリエチルアミン1.6ｇ中に１
−イソブチル−β−オキソ−２−ピロール−プロ
ピオニトリル2.5ｇを含む溶液をかきまぜながら
フエニルイソシアネート1.6ｇで処理する。１夜
静置後混合物をろ過しそして残分を水酸化ナトリ
ウムの５％水溶液に溶解する。この溶液をろ過
し、5N塩酸で酸性とし、そしてジエチルエーテ
ル／酢酸エチルで抽出する。有機溶液を水で洗い
乾燥、蒸発し、残分をエタノールですりつぶしそ
してメタノールから再結晶すると、融点134〜
136゜の１−イソブチル−β−オキソ−α−フエニ
ル−カルバモイル−２−ピロールプロピオニトリ
ルが得られる。 この出発原料は次のようにして作られる。ピロ
ール−２−カルボン酸メチルエステル13ｇを、鉱
油中の50％水素化ナトリウムを石油エーテルで洗
いそしてジメチルホルムアミド70ml中に懸濁して
作られた懸濁液にかきまぜながら加える。それに
臭化イソブチル40ｇを加えそしてかきまぜを蒸気
浴上で10分間続ける。１夜静置後混合物を水で処
理し、ジエチルエーテルで抽出し、抽出液を水
洗、乾燥しそして蒸発すると、１−イソブチルピ
ロール−２−カルボン酸メチルエステルが油とし
て得られる。 アセトニトリル15ml中にこの化合物10ｇを含む
溶液を、鉱油中の50％水素化ナトリウム５ｇを石
油エーテルで洗い、ジメチルホルムアミド25ml中
に懸濁して作つた懸濁液にかきまぜながら加え
る。発泡反応がおさまつた後、混合物を蒸気浴上
で30分間加温するが、その間に水素化ナトリウム
は消費される。室温で１夜静置後、混合物を水と
混合しそして5N塩酸で酸性とする。それをジエ
チルエーテルで抽出し、その抽出液を水洗、乾燥
しそして蒸発すると１−イソブチル−β−オキソ
−２−ピロールプロピオニトリルが油として得ら
れる。 例 16 乾燥したトルエン30mlと無水のトリエチルアミ
ン0.8ｇの中に１，３，５−トリメチル−４−エ
トキシ−カルボニル−β−オキソ−２−ピロール
プロピオニトリル1.6ｇを含む溶液に、フエニル
イソシアネート0.8ｇをかきまぜながら加える。
この混合物を蒸気浴上に10分間そして室温に１夜
静置する。それを蒸発し、残分をメタノール中に
溶解し、そして溶液を5N塩酸２mlと水200mlで処
理する。生成す結晶を集め、水洗しそしてメタノ
ール／エタノールですりつぶしそしてメタノール
から再結晶すると、融点164〜166゜の１，３，５
−トリメチル−４−エトキシ−カルボニル−β−
オキソ−α−フエニルカルバモイル−２−ピロー
ルプロピオニトリルが得られる。 同様にして次の化合物が作られる。 １，３，５−トリメチル−４−エトキシカルボ
ニル−β−オキソ−α−（ｐ−フルオルフエニル
カルバモイル）−２−ピロールプロピオニトリル、
融点178〜179゜ １，３，５−トリメチル−４−エトキシカルボ
ニル−β−オキソ−α−（ｐ−クロルフエニルカ
ルバモイル）−２−ピロールプロピオニトリル、
融点238〜241゜（分解を伴う） この出発原料は次のようにして作られる。 鉱油中の50％水素化ナトリウム（石油エーテル
で洗浄）3.6ｇとジメチルホルムアミド50mlとの
懸濁液に、ジメチルホルムアミド25ml中の３，５
−ジメチル−ピロール−２，４−ジカルボン酸ジ
エチルエステル16ｇを少しずつかきまぜながら加
える。水素化ナトリウムが消費された後、よう化
メチル40mlを加えそして混合物を室温で１夜静置
する。それを水で処理し、生成する固体物質を集
めそして過剰のよう化メチルを除くために気乾す
る。それを水で再洗、乾燥しそしてエタノールか
ら再結晶すると１，３，５−トリメチルピロール
−２，４−ジカルボン酸ジエチルエステルが得ら
れる。 これの13.9ｇをアセトニトリル30mlとジメチル
ホルムアミド30ml中に含む溶液に、鉱油中の50％
水素化ナトリウム（石油エーテルで洗浄）5.5ｇ
をジメチルホルムアミド60ml中に懸濁した液にか
きまぜながら加える。この混合物蒸気浴上で15分
間加温しそして生成する溶液を１夜静置する。水
で処理した後、この水溶液をろ過しそして5N塩
酸で酸性とする。沈でんを集めて水洗し、エタノ
ールですりつぶしそしてエタノールから再結晶す
ると、融点105〜107゜の１，３，５−トリメチル
−４−エトキシカルボニル−β−オキソ−２−ピ
ロールプロピオニトリルを生ずる。 例 17 水酸化ナトリウムの５％水溶液10mlと最少量の
エタノール中に５−（１−メチル−２−ピロール）
−４−フエニルカルバモイルイソキサゾール0.3
ｇを含む溶液を蒸気浴上で５分間加温する。それ
をろ過し、5N塩酸で酸性としそして生成する結
晶を集める。それを水洗しそしてメタノールです
りつぶすと融点170〜172゜の１−メチル−β−オ
キソ−γ−フエニルカルバモイル−２−ピロール
−プロピオニトリルが得られ、それは例１、６、
９または10で作られたものと同じである。 この出発原料は次のようにして作られる。１，
２−ジクロルエタン400ml中に１−メチルピロー
ル17ｇを含む溶液に、無水塩化アルミニウム28ｇ
をかきまぜながらそして10〜15゜に冷やしながら
少しずつ加え、次いでジクロルエタン50ml中のエ
チルマロニルクロリド27ｇを同様な工合に温度を
10〜15゜に保ちながら加える。3.5時間かきまぜた
後温度を徐々に上がるにまかせそして混合物を室
温で１夜静置する。それを水で処理し、振り、有
機層を分離し水で二回洗い、乾燥しそして蒸発す
る。残分の暗かつ色の油を蒸留しそして沸点が
105〜112／0.25mmHgの留分を集めると１−メチ
ル−β−オキソ−２−ピロールプロピオン酸エチ
ルエステルが得られる。 この化合物3.6ｇとＮ，N′−ジフエニルホルム
アミジン3.9ｇの混合物を2.5時間かけて145〜165゜
に加熱する。冷えたもろいガラスが得られそれを
粉砕し、ジエチルエーテルですりつぶしそしてエ
タノール／酢酸エチルから再結晶すると、融点
178〜180゜の１−メチル−β−オキソ−α−アニ
リノメチレン−２−ピロールプロピオン酸アニリ
ドが得られる。 この化合物の1.4ｇ、ヒドロキシルアミン塩酸
塩1.1ｇ、ピリジン1.2％およびエタノール150ml
の混合物を７時間還流する。１夜静置後、ろ過、
蒸発しそして残分を水で処理する。分離するオレ
ンジ色の油は静置すると結晶化する。それを集
め、水洗しそしてエタノールから再結晶すると、
融点100〜103゜の５−（１−メチル−２−ピロリ
ル）−４−フエニルカルバモイル−イソキサゾー
ルが得られる。 例 18 乾燥したトルエン30mlと無水のトリエチルアミ
ン0.7ｇ中に１，３，５−トリメチル−β−オキ
ソ−２−ピロールプロピオニトリル１ｇを含む懸
濁液に、フエニルイソシアネート0.75ｇをかきま
ぜながら加える。この混合物を蒸気浴上で５分間
加温しそして室温で１夜静置する。それをろ過
し、残分をメタノール中に溶解しそして溶液を
1N塩酸で酸性とする。生成する沈でんを集めて、
水酸化ナトリウムの1N水溶液に溶かし、そして
5N塩酸で再沈でんさせ、水洗すると、融点172〜
1174゜の１，３，５−トリメチル−β−オキソ−
α−フエニルカルバモイル−２−ピロールプロピ
オニトリルが得られる。 この原料化合物は次のようにして作られる。
１，３，５−トリメチルピロール２，４−ジカル
ボン酸ジエチルエステル11.9ｇと濃硫酸50mlとの
混合物を蒸気浴上で１時間加熱する。生成する溶
液を氷上に注ぎ、沈でんを集めて水洗する。それ
を炭酸ナトリウムの水溶液中に取り、溶液をろ過
しそしてろ液を5N塩酸で酸性とする。生成する
沈でんを集め、水洗し、乾燥しそしてエタノール
から再結晶すると、１，３，５−トリメチル−２
−カルボエトキシピロール−４−カルボン酸が得
られ、これは197〜198゜で分解を伴つて融解する。 この化合物7.5ｇを235〜240゜に加熱し、15分間
還流しながら行いそして冷却する。残分を石油エ
ーテルに溶解し、その溶液をろ過しそして蒸発す
ると、１，３，５−トリメチル−ピロール−２−
カルボン酸エチルエステルが得られ、融点38〜
40゜（米国特許第2479972号では沸点102〜108゜／３
〜４mmHg）。 アセトニトリル10ml中に上記の化合物４ｇを含
む溶液を、鉱油中の50％水素化ナトリウム２ｇを
石油エーテルで洗浄しジメチルホルムアミド15ml
中に懸濁して作つた懸濁液にかきまぜながら加え
る。この混合物を蒸気浴上で25分間加温しそして
室温で３時間静置する。それを水と混合し、その
水溶液をジエチルエーテルで洗いそして5N塩酸
で酸性とする。結晶を集め、水洗し、乾燥しそし
て木炭の助けによつてエタノールから再結晶する
と、融点106〜107゜の１，３，５−トリメチル−
β−オキソ−２−ピロールプロピオニトリルが得
られる。 同様に１，３，５−トリメル−β−オキソ−α
−（ｐ−フルオルフエニルカルバモイル）−２−ピ
ロールプロピオニトリルが得られ、メタノール／
エタノール（１：１）から再結晶したものは融点
184〜186を示す。 例 19 トルエン40ml中に１，２，５−トリメチル−β
−オキソ−３−ピロールプロピオニトリルとトリ
エチルアミンルとト0.7ｇとを含む懸濁液をフエ
ニルイソシアネート0.75ｇで処理しそして蒸気浴
上で５分間全体が溶解するまで加温する。１夜静
置後生成する沈でんを集めメタノール中に溶か
し、そして溶液を5N塩酸３mlと水250mlとの混合
物に加える。生成する粗生成物を集め、水洗し、
水酸化ナトリウムの５％水溶液に溶解し、ろ過し
てそしてアルカリ性のろ液を5N塩酸で酸性とす
る。この沈でんを集めて水洗、気乾しそしてエタ
ノールから再結晶すると融点158〜160゜の１，２，
５−トリメチル−β−オキソ−α−フエニルカル
バモイル−３−ピロールプロピオニトリルが得ら
れる。 同様にして粗製の１，２，５−トリメチル−β
−オキソ−α−（ｐ−フルオルフエエニルカルバ
モイル）−３−ピロールプロピオニトリルが得ら
れる。それは炭酸水素ナトリウムの水溶液に溶解
し、5N塩酸で再沈でんしそしてエタノールから
再結晶される。融点は171〜172゜である。 この出発原料は次のようにして作られる。アセ
トニトリル20ml中に、メタノールから再結晶した
融点65〜66゜の１，２，５−トリメチルピロール
−３−カルボン酸エチルエステル〔Ber.56，2374
（1923）〕7.6ｇを含む溶液を、鉱油中の50％水素
化ナトリウム4.0ｇとジメチルホルムアミド11ml
との懸濁液に加える。この混合物を蒸気浴上で20
分間かきまぜながら加熱し、そして生成する懸濁
液を室温にまで90分間に冷やす。それを氷水200
ml中に注ぎ入れ、アルカリ性の水溶液をろ過しそ
してろ液を氷冷しながら18％塩酸で酸性とする。
沈でんを集め水洗し、気乾し、ジエチルエーテル
ですりつぶしそしてメタノールから再結晶する
と、融点140〜141゜の１，２，５−トリメチル−
β−オキソ−３−ピロールプロピオニトリルが得
られる。 例 20 相当する原料物質の当量から出発して、前記し
た実施例の方法に従つて特に例１、４、８および
10に従つて、R2＝R3＝Ｈである式（）の次の
化合物が作られる。 【表】 例 21 １錠当り活性成分100mgを含有する錠剤10000錠
の調製 処 方； トリス−ヒドロキシエチルアンモニウム−１−
メチル−β−オキソ−α−フエニルカルバモイ
ル−２−ピロールプロピオニトリル 1000ｇ 乳 糖 2535ｇ とうもろこしでんぷん 125ｇ ポリエチレングリコール6000 150ｇ タルク粉 150ｇ ステアリン酸マグネシウム 40ｇ 精製水 全体が100％になる量を加える。 方 法； 粉全体を0.6mmの孔をもつふるいを通し、次に
薬物、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム
およびでんぷんの半分を適当な混合機中で混合す
る。でんぷんの他の半分を水65ml中に懸濁し、そ
してその懸濁液を水260ml中のポリエチレングリ
コールの沸騰溶液に加える。生成するペーストを
粉に加え、必要ならばある量の水を追加してそれ
を顆粒化する。この顆粒を35゜で１夜乾燥し、1.2
mmの孔をもつふるいを通し、くぼみのあるパンチ
を使つて上面が２等分された直径10.3mmの錠剤に
打つた。 前記の各例で説明された他の化合物の１つを含
む錠剤も同様に作られる。 例 22 各１個が活性成分25mgを含有するカプセル1000
個の調製 処 方； １−メチル−β−オキソ−α−（ｐ−フルオル
フエニルカルバモイル）−２−ピロールプロピ
オニトリル 25ｇ 乳 糖 207ｇ とうもろこしでんぷん 80ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ 方 法； 粉全体を0.6mmの孔をもつふるいを通し、次い
で薬物を適当な混合機の中に入れ、そして先ずス
テアリン酸マグネシウムと混合し、次に均質にな
るまで乳糖およびでんぷんと混合する。カプセル
充填機を使つてそれぞれ上記の混合物315mgをNo.
２硬質ゼラチンカプセルに充填する。 本明細書中に開示されそして説明された他の化
合物、特にそれらの中式(ロ)の化合物またはそれら
のアルカリ金属、亜鉛、トリ−低級アルキルアン
モニウムまたはトリス−ヒドロキシエチルアンモ
ニウム塩の25〜100mgを含有するカプセルも同様
にして作られる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中P1は１−位置が低級アルキル基または
フエニル低級アルキル基で置換され、そして残り
の３つの位置は置換されていないかまたは低級ア
ルキル基および（または）カルボキシ基またはカ
ルボ低級アルコキシ基で置換されている２−また
は３−ピロール残基であり、Ｒは水素原子または
低級アルキル基であり、そしてPhは置換されて
いないかまたは低級アルキル基、低級アルコキシ
基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシル基、ハロ
ゲン原子、トリフルオメチル基、ニトロ基、アミ
ノ基または低級アルカノイルアミノ基から選んだ
１〜３個の同じかもしくは異る置換基で置換され
ているフエニル基である〕 で表わされる置換されたβ−オキソ−α−フエニ
ルカルバモイル−ピロールプロピオニトリル化合
物、それらのエノール型化合物、それらのエノー
ル−低級アルキルエーテルもしくはエノール−低
級アルカノイルエステルまたはそれらの塩基との
塩。 ２ P1が１−（低級アルキルまたはフエニル−低
級アルキル）−２−または−３−ピロリル基であ
り、それは残りの位置では置換されていないかま
たは１個または２個の低級アルキル基またはカル
ボキシ基またはカルボ低級アルコキシ基で置換さ
れており、Phはフエニル基であり、それは置換
されていないかまたは低級アルキル基、低級アル
コキシ基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシル
基、ハロゲン原子、トリフルオルメチル基、ニト
ロ基、アミノ基および低級アルカノイルアミノ基
から選んだ１個または２個の同じかまたは異る置
換基で置換されており、そしてＲは水素原子また
は低級アルキル基である特許請求の範囲第１項に
記載の化合物、そのエノール−低級アルキルエー
テルもしくはエノール低級アルカノイルエステル
または塩基との塩。 ３ P1は１−位置が低級アルキル基またはフエ
ニル低級アルキル基で置換されそして残りの３つ
の位置は置換されていないかまたは低級アルキル
基で置換されている２−または３−ピロール残基
であり、Ｒは水素原子または低級アルキル基であ
り、そしてPhはフエニル基であつて、それは置
換されていないかまたは低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシル
基、ハロゲン原子、トリフルオルメチル基、ニト
ロ基、またはアミノ基から選んだ１〜３個の同じ
かまたは異る置換基で置換されている特許請求の
範囲第１項に記載の化合物、そのエノール−低級
アルキルエーテルまたは塩基との塩。 ４ 一般式 （式中R1は低級アルキル基であり、R2とR3は
それぞれ水素原子または低級アルキル基であり、
そしてR4とR5はそれぞれ水素原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシル基、ハロ
ゲン原子またはトリフルオルメチル基である）で
表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物ま
たは塩基との塩。 ５ R1が４個以下の炭素原子をもつアルキル基
であり、R2とR3とはそれぞれ水素原子であり、
そしてR4とR5とはそれぞれ水素原子であるか、
それぞれ４個以下の炭素原子をもつアルキル基ま
たはアルコキシ基、ふつ素原子、塩素原子または
トリフルオルメチル基である特許請求の範囲第４
項に記載の化合物または塩基との塩。 ６ R1がメチル基であり、R2とR3がそれぞれ水
素原子でありそしてR4とR5がそれぞれ水素原子、
メチル基、メトキシ基、ふつ素原子、塩素原子ま
たはトリフルオルメチル基である特許請求の範囲
第４項に記載の化合物または塩基との塩。 ７ １−メチル−β−オキソ−α−フエニルカル
バモイル−２−ピロールプロピオニトリルおよび
塩基との塩である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 ８ １−メチル−β−オキソ−α−（ｐ−フルオ
ルフエニルカルバモイル）−２−ピロールプロピ
オニトリルおよび塩基との塩である特許請求の範
囲第１項記載の化合物。
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