JPH0351714B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、ペニシリンスルホキシドの６位のエ
ピマー化の改良法である。本発明の製法は特に収
率が良く（80％以上）、経済的で容易に入手し得
る試薬（例えば、トリメチルシリルクロリドおよ
びトリエチルアミン）を用いて実施される。H.
Vanderhaeghe et al.は、Journal of the
Chemical Society，Perkin Transaction Ｉ，
932（1973）に、6β−フエニルアセトアミドペニ
シリン−1β−スルホキシドを対応する6α−異性
体にエピマー化する際の収率が87％であると報告
しているが、この方法では、本発明に用いるトリ
エチルアミンおよびクロロトリメチルシランより
も高価な試薬、即ち、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチル
シラン）アセトアミド（BSA）および１，５−
ジアザビシクロ〔4.3.0〕−ノン−５−エン
（DBN）が用いられている。また、
Vanderhaeghe等は、同報文の937頁に、トリメ
チルアミンとBSAを用いてベンジル 6β−フエ
ノキシアセトアミドペニシラネートを対応する
6α−異性体にエピマー化する方法を開示してい
るが、その収率はわずか38％である。本発明は、
前記報文に記載の高価な試薬および／または低収
率という２つの問題点を改良したものである。 本発明は、6β−アシルアミノペニシリン−1β
−スルホキシドを対応する6α−アシルアミノペ
ニシリン−1β−スルホキシド立体異性体にエピ
マー化する経済的な有用な製法に関する。この方
法の要点は、6β−アシルアミノペニシリン−1β
−スルホキシドを、そのスルホキシド濃度がおよ
そ0.7モル以上である実質的に無水のエーテルも
しくは炭化水素溶媒溶液中に、6β−アシルアミ
ノペニシリン−1β−スルホキシド１モルに対し
て約0.1乃至約4.0モルのクロロトリメチルシラン
および約0.1乃至約４モルのトリエチルアミンと
反応させる点にある。この反応は実質的に無水雰
囲気中、約−20乃至約20℃で実施される。 本発明方法によつて得られる6α−アシルアミ
ノペニシリン−1β−スルホキシドは、１−オキ
サ・β−ラクタム抗生物質の一群である7β−ア
シルアミノ−7α−アルコキシ−３−メチル−１
−オキサ・β−ラクタム酸の合成中間体として有
用である。 本発明方法に従つて6β−アシルアミノペニシ
リン−1β−スルホキシドをクロロトリメチルシ
ランおよびトリエチルアミンを用いてエピマー化
すると、対応する6α−異性体が得られる。この
反応を図示すると次のようになる。 本発明は特に、下記式で表わされる6β−ア
シルアミノペニシリン−1β−スルホキシドを、
そのスルホキシ濃度がおよそ0.7モル以上である
実質的に無水のエーテルもしくは炭化水素溶媒溶
液中、実質的に無水雰囲気下、約−20乃至約20℃
において、式で表わされる化合物１モルに対し
て約0.1乃至約４モルのトリエチルアミンおよび
約0.1乃至約４モルのクロロトリメチルシランと
反応させて、下記式で表わされる化合物を得る
製造方法を提供するものである。 〔式中、R1は水素もしくはカルボン酸から誘
導したアシル基、R2はカルボン酸から誘導した
アシル基をそれぞれ表わすか、あるいはR1とR2
が互いに隣接する窒素原子と一体となつて、 式 （但し、R4はジカルボン酸から誘導したアシ
ル基の残基である。） で表わされる基を表わし、R3は水素もしくは通
常のカルボン酸保護基を表わす。〕 前記式中、実線はβ配置、即ち、結合基がペニ
シリン環平面の上方に配置し、破線はα配置、即
ち、結合基がペニシリン環平面の下方に配置して
いることを表わしている。 前記Ｃ−６置換基の定義においては、これらの
基が誘導されたカルボン酸の種類は重要ではな
い。このようなカルボン酸とは、一般にはC1〜
C20カルボン酸である。本発明の製法に用いられ
る出発物質のＣ−６アシルアミノ置換基として
は、ペニシリンおよびセフアロスポリン分野で通
常に用いられ、下記米国特許に記載されているも
のが具体例としてあげられるが、これらの基に限
定されるものではない。米国特許第3947413号，
第3932465号，第3954732号，第3660396号，第
3948927号，第4052387号，第4053469号，第
4058610号，第406641号および第4042585号。ペニ
シリン基質の６位の側鎖に、例えば、カルボキ
シ，アミノ，およびヒドロキシのようにプロトン
性の官能基が存在する場合には、トリエチルアミ
ンと反応してしまうので、予め通常のカルボキ
シ，アミノ，およびヒドロキシ保護基で保護して
おく必要がある。また、Ｃ−６置換基に存在する
保護されていない基は、側鎖のプロトン性置換基
のモル数と等しいモル数のクロロトリメチルシラ
ンでシリル化することによつて保護することが出
来、従つて、トリエチルアミンを加える前に保護
することが出来る。このプロトン性置換基の保護
に用いられるクロロトリメチルシランの量は、本
発明方法の実施に要するクロロトリメチルシラン
量とは別に加える。 本発明方法に用い得る通常のアミノ保護基に
は、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−BOC），ベン
ジルオキシカルボニル，４−メトキシベンジルオ
キシカルボニル，２，２，２−トリクロロエトキ
シカルボニル，トリメチルシリルなど、通常用い
られるアミノ保護基が含まれる。保護アミノ基
が、後述する反応条件下において安定である限
り、このようなアミノ保護基の特性は重要要件で
はない。 通常のヒドロキシ保護基とは、１−オキサ・β
−ラクタム化合物の合成における各工程の反応条
件下に安定であつて、後の段階で容易に脱離し得
る基のことである。このような基には、ホルミル
オキシ，クロロアセトキシ，ベンズヒドリルオキ
シ，トリチルオキシ，およびトリメチルシリルな
どが含まれる。 本明細書で“通常のカルボン酸保護基”あるい
は“カルボキシ保護基”と記載されている保護エ
ステル基には、化合物の他の官能基が反応する
間、カルボン酸官能基を保護するために用いられ
る通常のカルボン酸保護エステル基が含まれる。
このような保護カルボキシ基は、加水分解あるい
は水素化によつて対応するカルボン酸に容易に開
裂され得ることを特徴とする。カルボン酸保護基
の易体例には、ｔ−ブチル，ｐ−メトキシベンジ
ル，ジフエニルメチル，２，４，６−トリメチル
ベンジル，トリチル，４−メトキシトリチル，
４，4′−ジメトキシトリチル，４，4′，4″−トリ
メトキシトリチル，トリメチルシリル、および同
様なエステル形成基が含まれる。このようなエス
テル形成基の特性は、形成されるエステルが、後
述する反応条件下において安定である限り、重要
ではない。本発明においてｐ−ニトロベンジルを
カルボキシ保護基として用いることは出来ない。 前記定義に記載したヒドロキシ，アミノ，およ
びカルボキシ保護基はほんの一部であつて、すべ
てではない。このような基の機能は、目的生成物
を製造する間、官能基を保護することであり、そ
して分子の他の部分に影響を及ぼすことなく脱離
し得ることである。このような保護基の多くはこ
の分野で良く知られており、他の保護基、例えば
J.F.W.McOmie編“Protective Groups in
Organic Chemistry”（Plenum Press，1973）に
記載されている保護基も本発明化合物の製法に用
い得る。従つて、本明細書に言う“保護基”に
は、新規性も発明性もない。 本発明の製法は、6β−アシルアミノペニシリ
ン−1β−スルホキシド基質の濃度がおよそ0.7モ
ル以上である実質的に無水のエーテルもしくはハ
ロゲン化炭化水素中で、ペニシリン基質１モルに
対して少なくとも0.1モルのクロロトリメチルシ
ランおよびトリエチルアミンを反応させて実施さ
れる。 本発明においては、時間のパラメーターは必須
要件ではない。エーテルあるいはクロロ化した炭
化水素溶媒に6β−ペニシリン−1β−スルホキシ
ド，トリエチルアミン、およびクロロトリメチル
シランを加えた後、反応が完了するまで混液を撹
拌する。エピマー化は薄層クロマトグラフイーで
追跡することが出来る。例えば、混液の一部を
時々取り出し、出発物質および生成物と共に薄層
クロマトグラフイーに付す。 本発明方法は約−20℃乃至約20℃の間で実施さ
れる。 すでに述べたように、ペニシリン基質１モルに
対して少なくとも0.1モルのクロロトリメチルシ
ランが必要であり、好ましくは約１乃至約1.7モ
ルのクロロトリメチルシランを用いる。この比
は、次のことを前提としている。つまり、Ｃ−６
置換基のすべてのプロトン性基（例えば、アミ
ノ，ヒドロキシ，カルボキシ）およびペニシリン
環そのものが、通常の保護基、あるいはプロトン
性基を保護するためにさらに加えたクロロトリメ
チルシランによつて既に保護されていて、本発明
方法を実施するために必要なクロロトリメチルシ
ランにはプロトン性基の保護のためのクロロトリ
メチルシランを含まないということを前提として
いる。本発明方法では、ペニシリン環の６位に結
合しているアミド基のシリル化にクロロトリメチ
ルシランが用いられ、Ｃ−６プロトンのトリエチ
ルアミン塩基による脱離をより容易にしている。
すでに指摘したように、本発明は実質的に無水条
件下、即ち、クロロトリメチルシランが本反応に
関係し得なくなる程には加水分解されない条件下
で実施される。つまり、溶媒中および反応容器内
の大気中に含まれる水分を除去する必要はない
が、本発明のエピマー化による高収率を維持する
程度の無水条件は必要である。 すでに指摘したように、本発明方法においては
6β−アシルアミノペニシリン−1β−スルホキシ
ド基質１モルに対して少なくとも0.1モルのトリ
エチルアミンが必要であるが、好ましくは約2.2
乃至約４モルのトリエチルアミンを用いる。３位
にカルボキシ基を有するペニシリンを基質として
用い、トリエチルアミンを添加する前にカルボン
酸を保護（例えば、クロロトリメチルシランによ
るエステル化）していない場合には、溶液中に存
在するペニシリン基質に対するトリエチルアミン
の上記モル数をさらに増やして、ペニシリン基質
の３位に結合しているカルボキシ基とトリエチル
アミンとの酸−塩基反応に消費される分を補充す
る必要がある。 最後に、前述のように、本発明方法における
6β−アシルアミノペニシリン−1β−スルホキシ
ド基質の濃度は約0.7モル以上である。この濃度
は、本発明方法が実際的な反応時間内で実施され
るための必要条件である。このペニシリン基質濃
度の上限は、溶液が飽和点に達した時である。本
発明における好ましい6β−アシルアミノペニシ
リン−1β−スルホキシド濃度は、約1.25モル溶液
乃至約１・85モル溶液である。 本発明のエピマー化は、エーテルまたはハロゲ
ン化炭化水素溶媒中で実施される。このエーテル
またはハロゲン化炭化水素溶媒としては、6β−
アシルアミノペニシリン−1β−スルホキシドが
少なくとも部分的に溶解し、反応（例えば、トリ
エチルアミンまたはクロロトリメチルシランとの
反応）中に沈澱しない溶媒が用いられる。“ハロ
ゲン化炭化水素”とは、直鎖，分枝または環状の
ハロゲン化アルキル炭化水素およびハロゲン化芳
香族炭化水素類を意味する。このようなハロゲン
化炭化水素溶媒の具体例には、塩化メチレン，ク
ロロホルム，ジクロロエタン，トリクロロエタ
ン，１，１−ジブロモ−２−クロロエタン，クロ
ロベンゼンなどが含まれる。“エーテル”とは、
テトラヒドロフラン，ジオキサン，ジエチルエー
テル，ジブチルエーテル，ジグライムなど、直
鎖，分枝および環状エーテルを意味している。こ
れらの溶媒の混合液を用いることも出来るが、好
ましい溶媒は塩化メチレンである。 本発明に用いられる6β−アシルアミノペニシ
リン−1β−スルホキシドはすべて既知のペニシ
リンであつて、この分野で良く知られている方法
で製造される。本発明に用いられるペニシリン基
質の合成法の１つを示せば、その第１工程には適
切な側鎖による６−アミノペニシラン酸（６−
APA）のアシル化が含まれる。この反応は、側
鎖を酸クロリドの形でSchotten−Baumanの条件
下に反応させるか、あるいは、側鎖をカルボン酸
の形でカルボニルジイミダゾールもしくはジシク
ロヘキシルカルボジイミドのような脱水剤を用い
て反応させると成し遂げられる。第３の方法は、
側鎖を混合無水物に変換し、６−APAのアシル
化に適用する工程である。 得られた6β−アシルアミノペニシラン酸は、
オゾン，過安息香酸、そして特に過酢酸およびメ
タクロロ過安息香酸のような広範な酸化剤によ
り、β−スルホキシドに変換される。メタ過ヨウ
素酸ナトリウムのような無機酸化剤を用いること
も出来る。 本発明方法に用いられるペニシリン基質の合成
においては、6β−アシルアミノペニシラン酸−
1β−スルホキシドの３位のカルボン酸を保護す
る工程は任意である。前記２工程と同様に、この
工程もこの分野で良く知られており、カルボン酸
保護基の具体例は数多くあり、種々の異なつた方
法で保護を実施することができる。例えば、ｐ−
メトキシフエニル酢酸とクロロギ酸メチルから成
る無水混合物を6β−アシルアミノペニシラン酸
−1β−スルホキシドと反応させる方法がある。
また別な方法としては、ペニシラン酸スルホキシ
ド基質をジフエニルジアゾメタンと反応させる方
法がある。 本発明に用いられる好ましい基質群は、R1が
水素、R2が式R′−CO−で表わされるアシル基
（但し、R′は (a) C1〜C7アルキル，シアノメチル，C1〜C6ハ
ロアルキル、もしくは４−アミノ−４−カルボ
キシブチル、 (b) C1〜C6アルコキシ，フエノキシ，ベンジル
オキシ、もしくは４−メトキシベンジルオキ
シ、 (c) 基 R″− （他し、R″はフエニルまたは１
〜２個のハロゲン，ヒドロキシ，シアノ，トリ
フルオロメチル，C1〜C4アルキル，C1〜C4ア
ルコキシ，カルボキシ，カルボキシメチル，ヒ
ドロキシメチルもしくはアミノメチルで置換さ
れたフエニルである。）、 (d) 式 R″−（Ｏ）n−CH2−で表わされるアリー
ルアルキル基（但し、R″は前記と同意義を有
し、ｍは０もしくは１である。）、 (e) 式
ピマー化の改良法である。本発明の製法は特に収
率が良く（80％以上）、経済的で容易に入手し得
る試薬（例えば、トリメチルシリルクロリドおよ
びトリエチルアミン）を用いて実施される。H.
Vanderhaeghe et al.は、Journal of the
Chemical Society，Perkin Transaction Ｉ，
932（1973）に、6β−フエニルアセトアミドペニ
シリン−1β−スルホキシドを対応する6α−異性
体にエピマー化する際の収率が87％であると報告
しているが、この方法では、本発明に用いるトリ
エチルアミンおよびクロロトリメチルシランより
も高価な試薬、即ち、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチル
シラン）アセトアミド（BSA）および１，５−
ジアザビシクロ〔4.3.0〕−ノン−５−エン
（DBN）が用いられている。また、
Vanderhaeghe等は、同報文の937頁に、トリメ
チルアミンとBSAを用いてベンジル 6β−フエ
ノキシアセトアミドペニシラネートを対応する
6α−異性体にエピマー化する方法を開示してい
るが、その収率はわずか38％である。本発明は、
前記報文に記載の高価な試薬および／または低収
率という２つの問題点を改良したものである。 本発明は、6β−アシルアミノペニシリン−1β
−スルホキシドを対応する6α−アシルアミノペ
ニシリン−1β−スルホキシド立体異性体にエピ
マー化する経済的な有用な製法に関する。この方
法の要点は、6β−アシルアミノペニシリン−1β
−スルホキシドを、そのスルホキシド濃度がおよ
そ0.7モル以上である実質的に無水のエーテルも
しくは炭化水素溶媒溶液中に、6β−アシルアミ
ノペニシリン−1β−スルホキシド１モルに対し
て約0.1乃至約4.0モルのクロロトリメチルシラン
および約0.1乃至約４モルのトリエチルアミンと
反応させる点にある。この反応は実質的に無水雰
囲気中、約−20乃至約20℃で実施される。 本発明方法によつて得られる6α−アシルアミ
ノペニシリン−1β−スルホキシドは、１−オキ
サ・β−ラクタム抗生物質の一群である7β−ア
シルアミノ−7α−アルコキシ−３−メチル−１
−オキサ・β−ラクタム酸の合成中間体として有
用である。 本発明方法に従つて6β−アシルアミノペニシ
リン−1β−スルホキシドをクロロトリメチルシ
ランおよびトリエチルアミンを用いてエピマー化
すると、対応する6α−異性体が得られる。この
反応を図示すると次のようになる。 本発明は特に、下記式で表わされる6β−ア
シルアミノペニシリン−1β−スルホキシドを、
そのスルホキシ濃度がおよそ0.7モル以上である
実質的に無水のエーテルもしくは炭化水素溶媒溶
液中、実質的に無水雰囲気下、約−20乃至約20℃
において、式で表わされる化合物１モルに対し
て約0.1乃至約４モルのトリエチルアミンおよび
約0.1乃至約４モルのクロロトリメチルシランと
反応させて、下記式で表わされる化合物を得る
製造方法を提供するものである。 〔式中、R1は水素もしくはカルボン酸から誘
導したアシル基、R2はカルボン酸から誘導した
アシル基をそれぞれ表わすか、あるいはR1とR2
が互いに隣接する窒素原子と一体となつて、 式 （但し、R4はジカルボン酸から誘導したアシ
ル基の残基である。） で表わされる基を表わし、R3は水素もしくは通
常のカルボン酸保護基を表わす。〕 前記式中、実線はβ配置、即ち、結合基がペニ
シリン環平面の上方に配置し、破線はα配置、即
ち、結合基がペニシリン環平面の下方に配置して
いることを表わしている。 前記Ｃ−６置換基の定義においては、これらの
基が誘導されたカルボン酸の種類は重要ではな
い。このようなカルボン酸とは、一般にはC1〜
C20カルボン酸である。本発明の製法に用いられ
る出発物質のＣ−６アシルアミノ置換基として
は、ペニシリンおよびセフアロスポリン分野で通
常に用いられ、下記米国特許に記載されているも
のが具体例としてあげられるが、これらの基に限
定されるものではない。米国特許第3947413号，
第3932465号，第3954732号，第3660396号，第
3948927号，第4052387号，第4053469号，第
4058610号，第406641号および第4042585号。ペニ
シリン基質の６位の側鎖に、例えば、カルボキ
シ，アミノ，およびヒドロキシのようにプロトン
性の官能基が存在する場合には、トリエチルアミ
ンと反応してしまうので、予め通常のカルボキ
シ，アミノ，およびヒドロキシ保護基で保護して
おく必要がある。また、Ｃ−６置換基に存在する
保護されていない基は、側鎖のプロトン性置換基
のモル数と等しいモル数のクロロトリメチルシラ
ンでシリル化することによつて保護することが出
来、従つて、トリエチルアミンを加える前に保護
することが出来る。このプロトン性置換基の保護
に用いられるクロロトリメチルシランの量は、本
発明方法の実施に要するクロロトリメチルシラン
量とは別に加える。 本発明方法に用い得る通常のアミノ保護基に
は、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−BOC），ベン
ジルオキシカルボニル，４−メトキシベンジルオ
キシカルボニル，２，２，２−トリクロロエトキ
シカルボニル，トリメチルシリルなど、通常用い
られるアミノ保護基が含まれる。保護アミノ基
が、後述する反応条件下において安定である限
り、このようなアミノ保護基の特性は重要要件で
はない。 通常のヒドロキシ保護基とは、１−オキサ・β
−ラクタム化合物の合成における各工程の反応条
件下に安定であつて、後の段階で容易に脱離し得
る基のことである。このような基には、ホルミル
オキシ，クロロアセトキシ，ベンズヒドリルオキ
シ，トリチルオキシ，およびトリメチルシリルな
どが含まれる。 本明細書で“通常のカルボン酸保護基”あるい
は“カルボキシ保護基”と記載されている保護エ
ステル基には、化合物の他の官能基が反応する
間、カルボン酸官能基を保護するために用いられ
る通常のカルボン酸保護エステル基が含まれる。
このような保護カルボキシ基は、加水分解あるい
は水素化によつて対応するカルボン酸に容易に開
裂され得ることを特徴とする。カルボン酸保護基
の易体例には、ｔ−ブチル，ｐ−メトキシベンジ
ル，ジフエニルメチル，２，４，６−トリメチル
ベンジル，トリチル，４−メトキシトリチル，
４，4′−ジメトキシトリチル，４，4′，4″−トリ
メトキシトリチル，トリメチルシリル、および同
様なエステル形成基が含まれる。このようなエス
テル形成基の特性は、形成されるエステルが、後
述する反応条件下において安定である限り、重要
ではない。本発明においてｐ−ニトロベンジルを
カルボキシ保護基として用いることは出来ない。 前記定義に記載したヒドロキシ，アミノ，およ
びカルボキシ保護基はほんの一部であつて、すべ
てではない。このような基の機能は、目的生成物
を製造する間、官能基を保護することであり、そ
して分子の他の部分に影響を及ぼすことなく脱離
し得ることである。このような保護基の多くはこ
の分野で良く知られており、他の保護基、例えば
J.F.W.McOmie編“Protective Groups in
Organic Chemistry”（Plenum Press，1973）に
記載されている保護基も本発明化合物の製法に用
い得る。従つて、本明細書に言う“保護基”に
は、新規性も発明性もない。 本発明の製法は、6β−アシルアミノペニシリ
ン−1β−スルホキシド基質の濃度がおよそ0.7モ
ル以上である実質的に無水のエーテルもしくはハ
ロゲン化炭化水素中で、ペニシリン基質１モルに
対して少なくとも0.1モルのクロロトリメチルシ
ランおよびトリエチルアミンを反応させて実施さ
れる。 本発明においては、時間のパラメーターは必須
要件ではない。エーテルあるいはクロロ化した炭
化水素溶媒に6β−ペニシリン−1β−スルホキシ
ド，トリエチルアミン、およびクロロトリメチル
シランを加えた後、反応が完了するまで混液を撹
拌する。エピマー化は薄層クロマトグラフイーで
追跡することが出来る。例えば、混液の一部を
時々取り出し、出発物質および生成物と共に薄層
クロマトグラフイーに付す。 本発明方法は約−20℃乃至約20℃の間で実施さ
れる。 すでに述べたように、ペニシリン基質１モルに
対して少なくとも0.1モルのクロロトリメチルシ
ランが必要であり、好ましくは約１乃至約1.7モ
ルのクロロトリメチルシランを用いる。この比
は、次のことを前提としている。つまり、Ｃ−６
置換基のすべてのプロトン性基（例えば、アミ
ノ，ヒドロキシ，カルボキシ）およびペニシリン
環そのものが、通常の保護基、あるいはプロトン
性基を保護するためにさらに加えたクロロトリメ
チルシランによつて既に保護されていて、本発明
方法を実施するために必要なクロロトリメチルシ
ランにはプロトン性基の保護のためのクロロトリ
メチルシランを含まないということを前提として
いる。本発明方法では、ペニシリン環の６位に結
合しているアミド基のシリル化にクロロトリメチ
ルシランが用いられ、Ｃ−６プロトンのトリエチ
ルアミン塩基による脱離をより容易にしている。
すでに指摘したように、本発明は実質的に無水条
件下、即ち、クロロトリメチルシランが本反応に
関係し得なくなる程には加水分解されない条件下
で実施される。つまり、溶媒中および反応容器内
の大気中に含まれる水分を除去する必要はない
が、本発明のエピマー化による高収率を維持する
程度の無水条件は必要である。 すでに指摘したように、本発明方法においては
6β−アシルアミノペニシリン−1β−スルホキシ
ド基質１モルに対して少なくとも0.1モルのトリ
エチルアミンが必要であるが、好ましくは約2.2
乃至約４モルのトリエチルアミンを用いる。３位
にカルボキシ基を有するペニシリンを基質として
用い、トリエチルアミンを添加する前にカルボン
酸を保護（例えば、クロロトリメチルシランによ
るエステル化）していない場合には、溶液中に存
在するペニシリン基質に対するトリエチルアミン
の上記モル数をさらに増やして、ペニシリン基質
の３位に結合しているカルボキシ基とトリエチル
アミンとの酸−塩基反応に消費される分を補充す
る必要がある。 最後に、前述のように、本発明方法における
6β−アシルアミノペニシリン−1β−スルホキシ
ド基質の濃度は約0.7モル以上である。この濃度
は、本発明方法が実際的な反応時間内で実施され
るための必要条件である。このペニシリン基質濃
度の上限は、溶液が飽和点に達した時である。本
発明における好ましい6β−アシルアミノペニシ
リン−1β−スルホキシド濃度は、約1.25モル溶液
乃至約１・85モル溶液である。 本発明のエピマー化は、エーテルまたはハロゲ
ン化炭化水素溶媒中で実施される。このエーテル
またはハロゲン化炭化水素溶媒としては、6β−
アシルアミノペニシリン−1β−スルホキシドが
少なくとも部分的に溶解し、反応（例えば、トリ
エチルアミンまたはクロロトリメチルシランとの
反応）中に沈澱しない溶媒が用いられる。“ハロ
ゲン化炭化水素”とは、直鎖，分枝または環状の
ハロゲン化アルキル炭化水素およびハロゲン化芳
香族炭化水素類を意味する。このようなハロゲン
化炭化水素溶媒の具体例には、塩化メチレン，ク
ロロホルム，ジクロロエタン，トリクロロエタ
ン，１，１−ジブロモ−２−クロロエタン，クロ
ロベンゼンなどが含まれる。“エーテル”とは、
テトラヒドロフラン，ジオキサン，ジエチルエー
テル，ジブチルエーテル，ジグライムなど、直
鎖，分枝および環状エーテルを意味している。こ
れらの溶媒の混合液を用いることも出来るが、好
ましい溶媒は塩化メチレンである。 本発明に用いられる6β−アシルアミノペニシ
リン−1β−スルホキシドはすべて既知のペニシ
リンであつて、この分野で良く知られている方法
で製造される。本発明に用いられるペニシリン基
質の合成法の１つを示せば、その第１工程には適
切な側鎖による６−アミノペニシラン酸（６−
APA）のアシル化が含まれる。この反応は、側
鎖を酸クロリドの形でSchotten−Baumanの条件
下に反応させるか、あるいは、側鎖をカルボン酸
の形でカルボニルジイミダゾールもしくはジシク
ロヘキシルカルボジイミドのような脱水剤を用い
て反応させると成し遂げられる。第３の方法は、
側鎖を混合無水物に変換し、６−APAのアシル
化に適用する工程である。 得られた6β−アシルアミノペニシラン酸は、
オゾン，過安息香酸、そして特に過酢酸およびメ
タクロロ過安息香酸のような広範な酸化剤によ
り、β−スルホキシドに変換される。メタ過ヨウ
素酸ナトリウムのような無機酸化剤を用いること
も出来る。 本発明方法に用いられるペニシリン基質の合成
においては、6β−アシルアミノペニシラン酸−
1β−スルホキシドの３位のカルボン酸を保護す
る工程は任意である。前記２工程と同様に、この
工程もこの分野で良く知られており、カルボン酸
保護基の具体例は数多くあり、種々の異なつた方
法で保護を実施することができる。例えば、ｐ−
メトキシフエニル酢酸とクロロギ酸メチルから成
る無水混合物を6β−アシルアミノペニシラン酸
−1β−スルホキシドと反応させる方法がある。
また別な方法としては、ペニシラン酸スルホキシ
ド基質をジフエニルジアゾメタンと反応させる方
法がある。 本発明に用いられる好ましい基質群は、R1が
水素、R2が式R′−CO−で表わされるアシル基
（但し、R′は (a) C1〜C7アルキル，シアノメチル，C1〜C6ハ
ロアルキル、もしくは４−アミノ−４−カルボ
キシブチル、 (b) C1〜C6アルコキシ，フエノキシ，ベンジル
オキシ、もしくは４−メトキシベンジルオキ
シ、 (c) 基 R″− （他し、R″はフエニルまたは１
〜２個のハロゲン，ヒドロキシ，シアノ，トリ
フルオロメチル，C1〜C4アルキル，C1〜C4ア
ルコキシ，カルボキシ，カルボキシメチル，ヒ
ドロキシメチルもしくはアミノメチルで置換さ
れたフエニルである。）、 (d) 式 R″−（Ｏ）n−CH2−で表わされるアリー
ルアルキル基（但し、R″は前記と同意義を有
し、ｍは０もしくは１である。）、 (e) 式
【式】
で表わされる置換アリールアルキル基（但し、
Ｒは前記Ｒ，２−チエニル，３−チエニ
ル，２−フリル，もしくは３−フリル，Ｗはヒ
ドロキシ，カルボキシもしくはアミノであ
る。）、あるいは (f) 式 Ｒ′′′′−CH2− で表わされる複素環ア
リールメチル基（但し、Ｒ′′′′は２−チエニル，
３−チエニル，２−フリル，３−フリル，２−
チアゾリル，５−テトラゾリルもしくは１−テ
トラゾリルである。） である。）、そしてR3が水素、ジフエニルメチル，
ベンジル，ｐ−メトキシベンジル，ヨードメチ
ル，ｔ−ブチル，トリメチルシリル、もしくは
２，２，２−トリクロロエチルの場合である。 前記定義において、“C1〜C7アルキル”にはメ
チル，エチル，プロピル，ブチル，イソブチル，
ペンチル，ヘキシル，シクロヘキシル，ヘプチル
および同様な脂肪族炭化水素鎖が含まれる。 “C1〜C6ハロアルキル”とは、クロロメチル，
ブロモメチル，ヨードメチル，２−ブロモエチ
ル，２−クロロエチル，２−ブロモプロピル，２
−ヨードプロピル，２−クロロブチル，２−ブロ
モ−２−メチルプロピル，２−ブロモブチル，２
−ブロモ−２−メチルブチルなどを意味する。 前記定義においてR″が置換フエニル基を表わ
す場合、R″は４−クロロフエニル，２，６−ジ
クロロフエニル，２，５−ジクロロフエニル，
３，４−ジクロロフエニル，３−クロロフエニ
ル，３−ブロモフエニル，４−ブロモフエニル，
３，４−ジブロモフエニル，３−クロロ−４−フ
ルオロフエニル，２−フルオロフエニルなどのモ
ノもしくはジ置換ハロフエニル基，４−ヒドロキ
シフエニル，３−ヒドロキシフエニル，２，４−
ジヒドロキシフエニルなどのモノもしくはジヒド
ロキシフエニル基，４−シアノフエニルのような
シアノフエニル基，４−メチルフエニル，２，４
−ジメチルフエニル，２−メチルフエニル，４−
イソプロピルフエニル，４−エチルフエニル，３
−ｎ−プロピルフエニルなどのモノもしくはジ置
換低級アルキルフエニル基、または２，６−ジメ
トキシフエニル，４−メトキシフエニル，３−エ
トキシフエニル，４−イソプロポキシフエニル−
４−ｔ−ブトキシフエニル，３−エトキシ−４−
メトキシフエニルなどのモノもしくはジ置換低級
アルキルフエニルエーテルである。R″は３−メ
チル−４−ヒドロキシフエニル，３−クロロ−４
−ヒドロキシフエニル，２−メトキシ−４−ブロ
モフエニル，４−エチル−２−ヒドロキシフエニ
ル，３−ヒドロキシ−４−ニトロフエニル，２−
ヒドロキシ−４−クロロフエニルなど、異なつた
置換基を有するジ置換フエニル基を表わすことも
ある。 式 R′−CO− 〔式中、R′はC1〜C7アルキルまたはC1〜C6ハ
ロアルキルである。〕 で表わされるアシル基の具体例には、アセチル，
プロピオニル，ブチリル，ヘキサノイル，クロロ
アセチル，ブロモアセチルなどがある。 R′がフエニルまたは置換フエニルである場合
のアシル基 R′−CO−の具体例としては、ベン
ゾイル，２，６−ジメトキシベンゾイル，４−ク
ロロベンゾイル，４−メチルベンゾイル，３，４
−ジクロロベンゾイル，４−シアノベンゾイル，
３−ブロモベンゾイルおよび３−アミノベンゾイ
ルがあげられる。 R′が式R″−（Ｏ）n−CH2.（但し、R″はフエニル
または置換フエニルであり、ｍは０である。）で
ある場合のアシル基 R′−CO− の具体例とし
ては、フエニルアセチル，４−クロロフエニルア
セチル，３−ヒドロキシフエニルアセチル，３−
シアノフエニルアセチル，４−ヒドロキシ−３−
メチルフエニルアセチル，４−ブロモフエニルア
セチル，４−エトキシフエニルアセチル，３，４
−ジメトキシフエニルアセチルなどがあげられ、
ｍが１の場合の具体例としてはフエノキシアセチ
ル，３−ヒドロキシフエノキシアセチル，４−ク
ロロフエノキシアセチル，３，４−ジクロロフエ
ノキシアセチル，２−クロロフエノキシアセチ
ル，４−メトキシフエノキシアセチル，２−エト
キシフエニルアセチル，３，４−ジメチルフエノ
キシアセチル，４−イソプロピルフエノキシアセ
チル，３−シアノフエノキシアセチルおよび同様
な置換フエノキシアセチル基があげられる。 R′が式 R″−CH（Ｗ）−で表わされる置換アリ
ールアルキル基である場合のアシル基の具体例に
は、 式 で表わされる２−カルボキシ−２−フエニルアセ
チルのようなカルボキシ置換アリール基、および
フエニル環が置換されている同様な基、例えば、
２−カルボキシ−２−（４−クロロフエニル）ア
セチル，２−カルボキシ−２−（４−メトキシフ
エニル）アセチル，２−カルボキシ−２−（２−
チエニル）アセチル，２−カルボキシ−２−（４
−メチルフエニル）アセチル，２−カルボキシ−
２−（４−カルボキシメチルフエニル）アセチル，
２−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシメチルフ
エニル）アセチルなどがある。 R′がヒドロキシ置換アリールアルキル基であ
る場合のアシル基の具体例としては、２−ヒドロ
キシ−２−（４−メトキシフエニル）アセチル，
２−ヒドロキシ−２−（３−クロロ−４−ヒドロ
キシフエニル）アセチル，２−ヒドロキシ−２−
（３−ブロモフエニル）アセチル，２−ヒドロキ
シ−２−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフ
エニル）アセチル，２−ヒドロキシ−２−（３−
クロロ−４−メトキシフエニル）アセチル，２−
ヒドロキシ−２−（３−クロロフエニル）アセチ
ル，２−ヒドロキシ−２−〔４−（１−アミノ−１
−メチル）フエニル〕アセチル，および２−ヒド
ロキシ−２−（３−チエニル）アセチルがあげら
れる。 R′がアミノ置換アリールアルキル基である場
合のアシル基の具体例には、２−アミノ−２−フ
エニルアセチル，２−アミノ−２−（４−シアノ
フエニル）アセチル，２−アミノ−２−（４−ヒ
ドロキシフエニル）アセチルなどが含まれる。 R′が式 Ｒ′′′′−CH2− で表わされる複素環
アリールメチル基である場合のアシル基 R′−
CO− の具体例としては、２−チエニルアセチ
ル，３−チエニルアセチル，２−フリルアセチ
ル，２−チアゾリルアセチル，１−テトラゾリル
アセチル，５−テトラゾリルアセチルなどがあげ
られる。 前記好ましい化合物群の具体例には、以下の化
合物が含まれる。 ジフエニルメチル 6β−フエニルアセトアミ
ドペニシラネート−1β−スルホキシド， ジフエニルメチル 6β−フエノキシアセトア
ミドペニシラネート−1β−スルホキシド， ジフエニルメチル 6β−ｐ−メチルベンズア
ミドペニシラネート−1β−スルホキシド， ジフエニルメチル 6β−ベンズアミドペニシ
ラネート−1β−スルホキシド， 6β−フエノキシアセトアミドペニシラン酸−
1β−スルホキシド， ｐ−メトキシベンジル 6β−シアノアセトア
ミドペニシラネート−1β−スルホキシド， ｔ−ブチル 6β−（２−フエニル−２−アミノ）
アセトアミドペニシラネート−1β−スルホキシ
ド， ベンジル 6β−（１−テトラゾリル）アセトア
ミドペニシラネート−1β−スルホキシド， ２，２，２−トリクロロエチル 6β−（２−チ
アゾリル）アセトアミドペニシラネート−1β−
スルホキシド， ヨードメチル 6β−（２−チエニル）アセトア
ミドペニシラネート−1β−スルホキシド， トリメチルシリル 6β−（２−チエニル）アセ
トアミドペニシラネート−1β−スルホキシド， ジフエニルメチル 6β−〔２−（ｐ−ヒドロキ
シフエニル）−２−アミノ〕アセトアミドペニシ
ラネート−1β−スルホキシド， ｐ−メトキシベンジル 6β−（２−フリル）アセ
トアミドペニシラネート−1β−スルホキシド， ジフエニルメチル 6β−（２−フエニル−２−
ヒドロキシ）アセトアミドペニシラネート−1β
−スルホキシド。 本発明法に用いられるより好ましい基質群は、
R1が水素，R2が式 R″−（Ｏ）n−CH2−CO−（但
し、R″はフエニルまたは１〜２個のハロゲン，
ヒドロキシ，シアノ，トリフルオロメチル，C1
〜C4アルキル，C1〜C4アルコキシ，カルボキシ，
カルボキシメチル，ヒドロキシメチルもしくはア
ミノメチルで置換されたフエニルを表わし、ｍは
０または１である。）で表わされるアシル基、そ
してR3が水素、ジフエニルメチル，ベンジル，
ｐ−メトキシベンジル，ヨードメチル，ｔ−ブチ
ル，トリメチルシリルまたは２，２，２−トリク
ロロエチルをそれぞれ表わす場合であつて、その
具体例には以下の化合物が含まれる。 ジフエニルメチル 6β−フエニルアセトアミ
ドペニシラネート−1β−スルホキシド， ジフエニルメチル 6β−フエノキシアセトア
ミドペニシラネート−1β−スルホキシド， ジフエニルメチル 6β−ベンズアミドペニシ
ラネート−1β−スルホキシド， ジフエニルメチル 6β−（ｐ−メトキシベンズ
アミド）ペニシラネート−1β−スルホキシド， 6β−フエノキシアセトアミドペニシラン酸−
1β−スルホキシド， ベンジル 6β−クロロフエニルアセトアミド）
ペニシラネート−1β−スルホキシド， ｐ−メトキシベンジル 6β−（ｏ−クロロフエ
ニルアセトアミド）ペニシラネート−1β−スル
ホキシド， ２，２，２−トリクロロエチル 6β−（ｐ−ト
リフルオロメチルフエニルアセトアミド）ペニシ
ラネート−1β−スルホキシド， ｔ−ブチル 6β−（ｐ−メトキシフエニルアセ
トアミド）ペニシラネート−1β−スルホキシド， ヨードメチル 6β−（ｐ−カルボキシフエニル
アセトアミド）ペニシラネート−1β−スルホキ
シド， ジフエニルメチル 6β−（ｐ−シアノフエニル
アセトアミド）ペニシラネート−1β−スルホキ
シド， ｐ−メトキシベンジル 6β−（ｐ−アミノフエ
ニルアセトアミド）ペニシラネート−1β−スル
ホキシド， ｔ−ブチル 6β−（ｐ−ヒドロキシフエニルア
セトアミド）ペニシラネート−1β−スルホキシ
ド， ２，２，２−トリクロロエチル 6β−（ｐ−カ
ルボキシメチルフエニルアセトアミド）ペニシラ
ネート−1β−スルホキシド， ジフエニルメチル 6β−（ｐ−アミノフエニル
アセトアミド）ペニシラネート−1β−スルホキ
シド， ベンジル 6β−（ｍ−メチルフエニルアセトア
ミド）ペニシラネート−1β−スルホキシド， ジフエニルメチル 6β−（ｏ，ｐ−ジクロロフ
エニルアセトアミド）ペニシラネート−1β−ス
ルホキシド， トリメチルシリル 6β−（ｏ−クロロ−ｐ−メ
トキシフエニルアセトアミド）ペニシラネート−
1β−スルホキシド， ジフエニルメチル 6β−（ｐ−アミノメチルフ
エニルアセトアミド）ペニシラネート−1β−ス
ルホキシド， ｐ−メトキシベンジル 6β−（ｐ−メチルフエ
ノキシアセトアミド）ペニシラネート−1β−ス
ルホキシド， ２，２，２−トリクロロエチル 6β−（ｏ−ク
ロロフエノキシアセトアミド）ペニシラネート−
1β−スルホキシド，および ｔ−ブチル 6β−（ｐ−アミノフエノキシアセ
トアミド）ペニシラネート−1β−スルホキシド。 本発明の出発物質として用いられる最も好まし
い化合物群は、前記定義においてR1が水素，R2
が式 Ｒ−CO−（但し、Ｒはフエニル，ｐ−
メチルフエニル，ベンジル，またはフエノキシメ
チルである。）で表わされるアシル基、そしてR3
が水素またはジフエニルメチルをそれぞれ表わす
場合であつて、その具体例には以下の化合物が含
まれる。 ジフエニルメチル 6β−フエニルアセトアミ
ドペニシラネート−1β−スルホキシド， ジフエニルメチル 6β−フエノキシアセトア
ミドペニシラネート−1β−スルホキシド， ジフエニルメチル 6β−ベンズアミドペニシ
ラネート−1β−スルホキシド， ジフエニルメチル 6β−（ｐ−メチルベンズア
ミド）ペニシラネート−1β−スルホキシド，お
よび、 6β−フエノキシアセトアミドペニシラン酸−
1β−スルホキシド。 本発明方法によつて得られる6α−アシルアミ
ノペニシリン−1β−スルホキシドは、下記２環
式構造を持つており、米国特許第4138486号に詳
述されている１−オキサ・β−ラクタム抗生物質
の合成中間体として有用である。 本発明方法によつて得られる6α−アシルアミ
ノペニシリン−1β−スルホキシドから前記１−
オキサ・β−ラクタム酸を合成する第１工程には
対応する7α−アシルアミノ−３−メチルセフア
ロスポリンへの転位が含まれており、次いで後者
をアルコキシ化すると7α−アシルアミノ−2α−
アルコキシ−３−メチルセフアロスポリンが得ら
れる。 アルコキシ化されたセフアロスポリンをアゼチ
ジノンジスルフイドアルデヒドに変換し、次いで
還元すると対応するアゼチジノンジスルフイドア
ルコールが得られる。後者をさらに閉環すると
7α−アシルアミノ−３−メチル−１−オキサ・
β−ラクタム化合物が得られる。この新しく形成
されたβ−ラクタム化合物をメトキシ化して7α
−アシルアミノ−7α−メトキシ−３−メチル・
１−オキサ・β−ラクタムエステルとし、次に脱
保護すると目的のカルボン酸・１−オキサ・α−
ラクタム抗生物質が得られる。 特に、本発明によつて得られる6α−アシルア
ミノペニシラネート−1β−スルホキシドの対応
する7α−アシルアミノ−３−メチル−３−セフ
エム−４−カルボキシレートへの転位は、当業者
には周知の類似方法であつて、下記一般式で示さ
れる。 この転位反応を実施するにあたつてはいくつか
の方法があるが、6α−アシルアミノペニシラネ
ート−１−スルホキシドを無水ジオキサン中、環
流温度においてＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミド（BSA）およびα−ピコリ
ン・臭化水素酸塩と反応させる方法が好ましい。
有機反応生成物を酢酸エチルに抽出し、酢酸エチ
ルを留去して無水ピリジンで処理し、再結晶する
と純粋な7α−アシルアミノ−３−メチル−３−
セフエム−４−カルボキシレートが得られる。 上記転位反応は、米国特許第4003894号
（Verweij et al.）に記載の方法の１つを応用し
たものである。 この一般反応の次の工程は、セフエム環の２位
をα−アルコキシ化する工程である。この反応は
下記一般式で示される。 前記工程と同様に、１−オキサ・β−ラクタム
抗生物質の合成における2α−アルコキシ化は、
当業者に公知の方法に類似している〔D.O.Spry，
Tetrahedron Letters，3717（1972）；A.
Yoshida，S.Oida，and E.Ohki，Chemical and
Pharmaceutical Bulletin of Japan（Tokyo），
23，2507，2518（1975）；ibid.，24，362（1976）；
ibid.，25，2082（1977）；C.O.Kim and P.A.
McGregor，Tetrahedron Lettes，409（1978）
を参照〕。上記引例には、セフアロスポリンの7β
−異性体を2α−アルコキシ化する方法がいくつ
か開示されているが、7α−アシルアミノ−３−
メチル−３−セフエム−４−カルボキシレートを
対応する2α−アルコキシ類に変換する好ましい
方法は、セフエム化合物を適当なアルコールおよ
び塩化メチレンに溶かした溶液に、Ｎ−クロロサ
クシンイミドを室温において加えることを特徴と
している。目的の2α−アルコール生成物は、標
準の結晶化およびクロマトグラフイーによつて単
離し得る。 上記7α−アシルアミノ−2a−アルコキシ−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート
をアゼチジノンジスルフイドアルデヒドに変換す
るには２通りの方法があり、いずれの方法を用い
るかによつて得られる生成物が異なる。ジスルフ
イドを形成する１つの方法は、アリールスルフエ
ニルクロリドの塩化メチレン溶液に7α−アシル
アミノ−2α−アルコキシ−３−メチル−３−セ
フエム−４−カルボキシレートを０℃において加
える方法であつて、下記一般式で示される。 所望の4β−〔１−（カルボキシ保護基 ２−Ｎ
−３−メチル−４−アル−Ｚ−ブト−２−エン−
オエート）−２−オキソ−3α−アシルアミノアゼ
チジン〕ジスルフイドはこの時点で非対称性のア
ゼチジノンジスルフイドアルコール化合物に還元
しても良いし、通常のクロマトグラフイーによつ
てさらに精製してから非対称性ジスルフイドアル
デヒドに還元しても良い。 もう一つのジスルフイド形成法は下記一般式 で示され、適当な7α−アシルアミノ−2α−アル
コキシ−３−メチル−３−セフエム−４−カルボ
キシレートの塩化メチレン溶液に、０℃において
Ｎ−クロロサクシンイミドを加えることを特徴と
している。次いでこの溶液を室温で塩化水銀と炭
酸カドミウムとの懸濁液に加える。この方法によ
つて得られるジスルフイドは対称化合物であつて
置換アゼチジノン分子がジスルフイド基の両側に
結合されており、アリールスルフエニルクロリド
を用いた場合に得られるジスルフイドと異なつて
いる。後者は非対称性のアゼチジノンジスルフイ
ドアルデヒド化合物であつて、ジスルフイド基の
一端にはアリール基が結合しており、他端にはア
ゼチジノンが結合している。後者の方法で得られ
る4β，4′β−ビス〔１−（カルボキシ保護基 ２−
Ｎ−３−メチル−４−アル−Ｚ−ブチ−２−エン
−オエート）−２−オキソ−3α−アシルアミノア
ゼチジン〕ジスルフイドは、この時点で対称性の
アゼチジノンジスルフイドアルコール化合物に還
元しても良いし、通常のクロマトグラフイーによ
つてさらに精製してから還元しても良い。 １−オキサ・β−ラクタム化合物の合成におけ
る次の工程は、この対称および非対称のアゼチジ
ノンジスルフイドアルデヒドを水素化シアノホウ
素ナトリウムと反応させて対応するアルコールを
得る工程である。この反応は以下の反応式で示さ
れる。 この還元方法はR.F.Borch，M.D.Bernsteinお
よびH.D.DurstによつてJournal of the
Americna Chemical Society，93，2897（1971）
に概略が開示されており、その要旨はアルデヒド
をテトラヒドロフラン水溶液に溶解して酸性化
し、水素化シアノホウ素ナトリウム還元剤を加え
る点にある。所望のアルコールは通常の抽出技術
によつて精製し得る。 以下の反応式で示されるように、対称および非
対称性のアゼチジノンジスルフイドアルコール化
合物は１−オキサ・β−ラクタム化合物に閉環さ
れ得る。 この閉環反応は、アルコール化合物を、二価の
水銀塩およびホスフインから選んだ閉環試薬と反
応させて実施される。二価の水銀塩は一般式Hg
−（Ｘ）2で表わされ、Ｘは塩素，臭素またはトリ
フルオロアセテートを表わす。この水銀閉環剤と
アルコール基質とは、アセトニトリルのような、
無水極性不活性有機溶媒中で反応させる。ホスフ
イン閉環剤は一般式 （R6）3Pで示され、R6はア
ルキル（例えば、メチルまたはエチル），フエニ
ルまたは置換フエニル（例えば、４−メチルフエ
ニル）を表わす。このリン化合物とアルコール基
質との反応は、１，２−ジクロロエタンのような
無水の不活性有機溶媒中で実施される。目的の生
成物は、いずれの閉環剤を用いた場合でも、通常
のクロマトグラフイー操作によつて精製され得
る。 7α−アシルアミノ−３−メチル・１−オキ
サ・β−ラクタムをリチウムメトキシドおよび次
亜塩素酸ｔ−ブチルと反応させると7α−アシル
アミノ−7α−メトキシ−３−メチル・１−オキ
サ・β−ラクタムに変換される。この反応は下記
一般式で示される。 この反応は、リチウムメトキシドと無水テトラ
ヒドロフランとの懸濁液に、不活性雰囲気中で
7α−アシルアミノ・１−オキサ・β−ラクタム
を添加し、さらに次亜塩素酸ｔ−ブチルを加えて
メトキシ化を開始させる必要がある。反応が完了
したならば亜リン酸トリメチルおよび氷酢酸で冷
却する。目的生成物は通常の液体−液体抽出操作
によつて単離製精し得る。 7α−アシルアミノ−３−メチル−１−オキ
サ・β−ラクタムを7β−アシルアミノ−7α−メ
トキシ−３−メチル−１−オキサ・β−ラクタム
エステルに変換する反応は、G.A.KoppelとR.E.
KoehlerがJournal of the American Chemical
Society，95，2403（1973）に記載の方法の類似方
法を用いて実施される。 本発明方法に従つて6α−アシルアミノペニシ
リン−1β−スルホキシドから１−オキサ・β−
ラクタム抗生物質を合成する最終工程は、下記一
般式で示すように、7β−アシルアミノ−7α−メ
トキシ−３−メチル・１−オキサ・β−ラクタム
エステルからカルボン酸保護基を脱離させる工程
である。 この脱離工程は、この分野では良く知られてい
る。例えば、米国特許第4138486号の脱離方法の
一つが記載されている。 以下の実施例は本発明をさらに詳述したもので
あるが、本発明はこれらの実施例に制限されるも
のではない。以下の実施例において、赤外線吸収
スペクトル、核磁気共鳴スペクトル、紫外線吸収
スペクトル、および旋光度は、夫々IR，NMR，
UVおよびORと略記した。核磁気共鳴スペクト
ルは、テトラメチルシランを標準物質として、
Varian Associates Ｔ−60 Spectrometerで検定
した。化学シフトはδ値（ppm）で示し、結合定
数(J)はHzで示した。 以下の実施例における反応はすべて窒素または
アルゴン雰囲気中で実施した。実施例１〜５にお
いては、トリエチルアミンとクロロトリメチルシ
ランは使用直前に水素化カルシウムから蒸留し、
塩化メチレンは４Åモレキユラー・シーブス上に
数日間保持したものを用い、そしてペニシリンス
ルホキシド基質は適当な溶媒から結晶化して減圧
乾燥したものを用いた。 実施例 １ ジフエニルメチル 6α−フエノキシアセトア
ミドペニシラネート−1β−スルホキシド ジフエニルメチル 6β−フエノキシアセトア
ミドペニシラネート−1β−スルホキシド50.0ｇ
（94mmol）を塩化メチレン75mlに加え、さらに
トリエチルアミン27ml（206mmol）を加えて混
液を５℃に冷却した。クロロトリメチルシラン
13.2ml（103ml）を滴下して５℃でさらに１時間
撹拌し、１時間かけて20℃に昇温した。この不均
一混液に氷酢酸12ml（210mmol）を滴下して５
℃に冷却し、酢酸エチルで稀釈した後、塩酸で３
回、さらに飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回抽
出した。各抽出液から分離した水溶液を酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を最初に分離した有機層と合
併し、食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥
し、過して蒸発乾固した。得られた泡状物質を
塩化メチレン−イソプロピルエーテル溶液から結
晶化し、60℃において減圧乾燥してジフエニルメ
チル 6α−フエノキシアセトアミドペニシラネ
ート−1β−スルホキシド42ｇ（84％）を得た。 IR（KBr法） 3300，1792，1755，1602，1526，1499，
1452，1212，750，692cm-1 NMR（CDCl3） δ1.00（ｓ，3H），1.22（ｓ，3H），4.56（ｓ，
2H），4.63（ｓ，1H），5.10（ｄ，1H，Ｊ＝
0.8），5.43（dd，1H，Ｊ＝７，J′＝0.8），6.94
（ｓ，1H），7.58（ｄ，1H，Ｊ＝７） 元素分析 C29H28N2O6S 計算値：Ｃ，67.42；Ｈ，5.46；Ｎ，5.42； Ｓ，6.21 実験値：Ｃ，67.67；Ｈ，5.29；Ｎ，5.13； Ｓ，6.01 実施例 ２ ジフエニルメチル 6α−フエニルアセトアミ
ドペニシラネート−1β−スルホキシド ジフエニルメチル 6β−フエニルアセトアミ
ドペニシラネート−1β−スルホキシド50.0ｇ
（100mmol）を塩化メチレン80mlに加え、さらに
トリエチルアミン30.6ml（220mmol）を加えて混
液を−10℃に冷却し、クロロトリメチルシラン18
ml（167mmol）を滴下した。混液を−15℃にお
いて16時間放置した後、０℃において塩酸に注加
した。混液を酢酸エチル200mlだ稀釈し、得られ
た結晶性の生成物、即ち、ジフエニルメチル
6α−フエニルアセトアミドペニシラネート−1β
−スルホキシドを取し、水で１回、さらにエー
テルで２回洗浄して減圧乾燥した。得量39.5ｇ
（80％）。 IR（KBr法） 3300，1796，1785，1756，1669，1530，
1498，1303，1212，1172，695cm-1 NMR（CDCl3） δ0.86（ｓ，3H），1.48（ｓ，3H），3.53（ｓ，
2H），4.50（ｓ，1H），4.95（ｄ，1H，Ｊ＝
0.8），5.11（dd，1H，Ｊ＝７，J′＝0.8），6.59
（ｄ，1H，Ｊ＝７），6.90（ｓ，1H） 元素分析 C29H28N2O5S 計算値：Ｃ，67.42；Ｈ，5.46；Ｎ，5.42； Ｓ，6.21 実験値：Ｃ，67.25；Ｈ，5.28；Ｎ，5.20； Ｓ，5.84 実施例 ３ ジフエニルメチル 6α−ベンズアミドペニシ
ラネート−1β−スルホキシド ジフエニルメチル 6β−ベンズアミドペニシ
ラネート−1β−スルホキシド14.6ｇ（30mmol）
を塩化メチレン20mlに溶解し、トリエチルアミン
10ml（72mmol）を加えて５℃に冷却した。クロ
ロトリメチルシラン4.2ml（35mmol）を滴下し、
得られた混液を５℃で１時間撹拌し、４時間にわ
たつて20℃に昇温した。混液を酢酸エチル150ml
で稀釈し、塩酸で２回、さらに飽和食塩水で１回
抽出した。有機層を分離して硫酸マグネシウムで
乾燥し、過して蒸発乾固した。得られた泡状物
質を塩化メチレン−イソプロピルエーテルから結
晶化し、減圧乾燥して純粋なジフエニルメチル
6α−ベンズアミドペニシラネート−1β−スルホ
キシド12.8ｇ（88％）を得た。 IR（KBr法） 3320，1789，1752，1657，1533，1492，
1271，1220，1178，1030，758，500cm-1 NMR（CDCl3） δ0.94（ｓ，3H），1.15（ｓ，3H），4.63（ｓ，
1H），5.18（ｄ，1H，Ｊ＝0.8），5.45（dd，
1H，Ｊ＝７，J′＝0.8），6.94（ｓ，1H） 元素分析 C28H26N2O5S 計算値：Ｃ，66.92；Ｈ，5.21；Ｎ，5.57； Ｓ，6.38 実験値：Ｃ，66.66；Ｈ，5.15；Ｎ，5.32； Ｓ，6.37 実施例 ４ 6α−フエノキシアセトアミドペニシラン酸・
1β−スルホキシド 6β−フエノキシアセトアミドペニシラン酸・
1β−スルホキシド10ｇ（27.3mmol）を塩化メチ
レン15mlに加え、得られたスラリーにクロロトリ
メチルシラン3.5ml（27.3mmol）を加えて混液を
−20℃に冷却した。トリエチルアミン15.2ml
（109.2mmol）を滴下し、さらに５分後にクロロ
トリメチルシラン3.5ml（27.3mmol）を加えた。
冷却浴を取り除いて混液を常温で3.5時間撹拌し、
氷酢酸3.1ml（54.6mmol）を加え、さらに酢酸エ
チル75mlで稀釈した。得られた溶液を飽和炭酸水
素ナトリウム8.024ｇ（3.5等量）で１回、さらに
水で１回洗浄した。洗浄液から分離した水層を塩
化メチレンで洗浄し、6N塩酸でPH2.2に酸性化し
た。酸性の抽出液を一夜冷蔵した後に蒸発乾固
し、残渣を酢酸エチルに再溶解して炭酸水素ナト
リウム溶液で抽出した。分離した炭酸水素ナトリ
ウム層のPH値を6M塩酸で2.2に調整し、冷蔵庫で
一夜保存した。得られた結晶性の酸性物質を取
して合併し、減圧乾燥して6α−フエノキシアセ
トアミドペニシラン酸・1β−スルホキシド・１
水和物9.2ｇ（97％）を得た。 IR（KBr法） 3560，3518，3240，1770，1722，1683，
1555，1498，1302，1245，1085，1069，997，
755cm-1 NMR（CMSO−d6） δ1.19（ｓ，3H），1.51（ｓ，3H），4.21（ｓ，
1H），4.53（ｓ，2H），5.15（dd，1H，Ｊ＝
７，J′＝0.8），9.23（ｄ，1H，Ｊ＝７） 元素分析 C16H20N2O7S 計算値：Ｃ，49.99；Ｈ，5.24；Ｎ，7.29； Ｓ，8.34 実験値：Ｃ，50.06；Ｈ，5.46；Ｎ，7.15； Ｓ，8.22 実施例 ５ ジフエニルメチル 6α−（ｐ−トリルアミド）
ペニシラネート−1β−スルホキシド ジフエニルメチル 6β−（ｐ−トリルアミド）
ペニシラネート−1β−スルホキシド25.8ｇ
（50mmol）を塩化メチレン31mlに溶解して冷却
（−15℃）し、トリエチルアミン16.8ml
（120mmol）を10分間にわたつて滴下した。さら
にクロロトリメチルシラン8.9ml（70mmol）を11
分間にわたつて滴下し、得られた混液を−10℃で
６時間撹拌した。この溶液を1M塩酸170mlに加
え、さらに塩化メチレン93mlを加えて抽出した。
抽出液を振盪して層に分け、水層を塩化メチレン
15mlで抽出し、得られた有機層を最初に抽出した
有機層と合併し、水100mlおよび稀水酸化ナトリ
ウム溶液を加えて水層のPH値を6.5〜7.0に調整し
た。水層を塩化メチレンで再抽出し、得られた有
機層を前記有機層と合併した。この抽出液にトル
エン100mlを加え、塩化メチレンを減圧留去した。
残つたトルエン溶液を冷蔵庫内に30分間保管し、
得られた目的生成物の結晶を取して減圧乾燥
し、ジフエニルメチル 6α−（ｐ−トリルアミ
ド）ペニシラネート−1β−スルホキシド21.3ｇ
（82.5％）を得た。融点159〜161℃ IR（KBr法） 3320，1781，1748，1615，1608，1532，
1500，1273，1223，1182，760，705cm-1 NMR（CDCl3） δ0.92（ｓ，3H），1.63（ｓ，3H），2.36（ｓ，
3H），4.63（ｓ，1H），5.5（ｄ，1H，Ｊ＝
0.8），5.42（dd，1H，Ｊ＝７，J′＝0.8），6.97
（ｓ，1H），7.73（ｄ，1H，Ｊ＝７） 元素分析 C29H28N2O5S 計算値：Ｃ，67.42；Ｈ，5.46；Ｎ，5.42； Ｓ，6.21 実験値：Ｃ，67.71；Ｈ，5.72；Ｎ，5.69； Ｓ，5.89 実施例 ６ ジフエニルメチル 6α−（ｐ−トリルアミド）
ペニシラネート−1β−スルホキシド ジフエニルメチル 6β−（ｐ−トリルアミド）
ペニシラネート−1β−スルホキシド258ｇ
（0.5mole）を塩化メチレン300mlに溶解して−15
℃に冷却し、撹拌下に210ml（1.5mole）のトリ
エチルアミンを55分間かけて滴下した。この撹拌
下の溶液にクロロトリメチルシラン95ml
（0.75mole）を25分間かけて滴下し、得られた溶
液を−10℃で５時間撹拌した。混液に塩化メチレ
ン500mlを加えて−10℃に冷却し、撹拌下、０℃
において1M塩酸500mlを加えた。０℃においてさ
らに1Mの塩酸400mlを加えて振盪させ、水層を除
去した。塩化メチレン層をさらに1Mの塩酸100ml
を用いて０℃において抽出し、分離した水層を再
び除去した。塩化メチレン層に水700mlを加えて
強撹拌し、稀水酸化ナトリウム溶液を加えてPH値
を6.8に調整した。分離した塩化メチレン層を硫
酸マグネシウムで乾燥して過した。塩化メチレ
ンの一部を減圧留去し、メタノール500mlを加え
てこの工程を２回繰返し、塩化メチレンを完全に
留去した。メタノール溶液を冷蔵庫内で２日間放
置し、目的生成物の結晶を取してメタノールで
洗浄し、40℃で減圧乾燥してジフエニル 6α−
（ｐ−トリルアミド）ペニシラネート−1β−スル
ホキシド221ｇ（0.43mole，86％）を得た。この
生成物のスペクトルは、実施例５の生成物のもの
と一致した。
Ｒは前記Ｒ，２−チエニル，３−チエニ
ル，２−フリル，もしくは３−フリル，Ｗはヒ
ドロキシ，カルボキシもしくはアミノであ
る。）、あるいは (f) 式 Ｒ′′′′−CH2− で表わされる複素環ア
リールメチル基（但し、Ｒ′′′′は２−チエニル，
３−チエニル，２−フリル，３−フリル，２−
チアゾリル，５−テトラゾリルもしくは１−テ
トラゾリルである。） である。）、そしてR3が水素、ジフエニルメチル，
ベンジル，ｐ−メトキシベンジル，ヨードメチ
ル，ｔ−ブチル，トリメチルシリル、もしくは
２，２，２−トリクロロエチルの場合である。 前記定義において、“C1〜C7アルキル”にはメ
チル，エチル，プロピル，ブチル，イソブチル，
ペンチル，ヘキシル，シクロヘキシル，ヘプチル
および同様な脂肪族炭化水素鎖が含まれる。 “C1〜C6ハロアルキル”とは、クロロメチル，
ブロモメチル，ヨードメチル，２−ブロモエチ
ル，２−クロロエチル，２−ブロモプロピル，２
−ヨードプロピル，２−クロロブチル，２−ブロ
モ−２−メチルプロピル，２−ブロモブチル，２
−ブロモ−２−メチルブチルなどを意味する。 前記定義においてR″が置換フエニル基を表わ
す場合、R″は４−クロロフエニル，２，６−ジ
クロロフエニル，２，５−ジクロロフエニル，
３，４−ジクロロフエニル，３−クロロフエニ
ル，３−ブロモフエニル，４−ブロモフエニル，
３，４−ジブロモフエニル，３−クロロ−４−フ
ルオロフエニル，２−フルオロフエニルなどのモ
ノもしくはジ置換ハロフエニル基，４−ヒドロキ
シフエニル，３−ヒドロキシフエニル，２，４−
ジヒドロキシフエニルなどのモノもしくはジヒド
ロキシフエニル基，４−シアノフエニルのような
シアノフエニル基，４−メチルフエニル，２，４
−ジメチルフエニル，２−メチルフエニル，４−
イソプロピルフエニル，４−エチルフエニル，３
−ｎ−プロピルフエニルなどのモノもしくはジ置
換低級アルキルフエニル基、または２，６−ジメ
トキシフエニル，４−メトキシフエニル，３−エ
トキシフエニル，４−イソプロポキシフエニル−
４−ｔ−ブトキシフエニル，３−エトキシ−４−
メトキシフエニルなどのモノもしくはジ置換低級
アルキルフエニルエーテルである。R″は３−メ
チル−４−ヒドロキシフエニル，３−クロロ−４
−ヒドロキシフエニル，２−メトキシ−４−ブロ
モフエニル，４−エチル−２−ヒドロキシフエニ
ル，３−ヒドロキシ−４−ニトロフエニル，２−
ヒドロキシ−４−クロロフエニルなど、異なつた
置換基を有するジ置換フエニル基を表わすことも
ある。 式 R′−CO− 〔式中、R′はC1〜C7アルキルまたはC1〜C6ハ
ロアルキルである。〕 で表わされるアシル基の具体例には、アセチル，
プロピオニル，ブチリル，ヘキサノイル，クロロ
アセチル，ブロモアセチルなどがある。 R′がフエニルまたは置換フエニルである場合
のアシル基 R′−CO−の具体例としては、ベン
ゾイル，２，６−ジメトキシベンゾイル，４−ク
ロロベンゾイル，４−メチルベンゾイル，３，４
−ジクロロベンゾイル，４−シアノベンゾイル，
３−ブロモベンゾイルおよび３−アミノベンゾイ
ルがあげられる。 R′が式R″−（Ｏ）n−CH2.（但し、R″はフエニル
または置換フエニルであり、ｍは０である。）で
ある場合のアシル基 R′−CO− の具体例とし
ては、フエニルアセチル，４−クロロフエニルア
セチル，３−ヒドロキシフエニルアセチル，３−
シアノフエニルアセチル，４−ヒドロキシ−３−
メチルフエニルアセチル，４−ブロモフエニルア
セチル，４−エトキシフエニルアセチル，３，４
−ジメトキシフエニルアセチルなどがあげられ、
ｍが１の場合の具体例としてはフエノキシアセチ
ル，３−ヒドロキシフエノキシアセチル，４−ク
ロロフエノキシアセチル，３，４−ジクロロフエ
ノキシアセチル，２−クロロフエノキシアセチ
ル，４−メトキシフエノキシアセチル，２−エト
キシフエニルアセチル，３，４−ジメチルフエノ
キシアセチル，４−イソプロピルフエノキシアセ
チル，３−シアノフエノキシアセチルおよび同様
な置換フエノキシアセチル基があげられる。 R′が式 R″−CH（Ｗ）−で表わされる置換アリ
ールアルキル基である場合のアシル基の具体例に
は、 式 で表わされる２−カルボキシ−２−フエニルアセ
チルのようなカルボキシ置換アリール基、および
フエニル環が置換されている同様な基、例えば、
２−カルボキシ−２−（４−クロロフエニル）ア
セチル，２−カルボキシ−２−（４−メトキシフ
エニル）アセチル，２−カルボキシ−２−（２−
チエニル）アセチル，２−カルボキシ−２−（４
−メチルフエニル）アセチル，２−カルボキシ−
２−（４−カルボキシメチルフエニル）アセチル，
２−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシメチルフ
エニル）アセチルなどがある。 R′がヒドロキシ置換アリールアルキル基であ
る場合のアシル基の具体例としては、２−ヒドロ
キシ−２−（４−メトキシフエニル）アセチル，
２−ヒドロキシ−２−（３−クロロ−４−ヒドロ
キシフエニル）アセチル，２−ヒドロキシ−２−
（３−ブロモフエニル）アセチル，２−ヒドロキ
シ−２−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフ
エニル）アセチル，２−ヒドロキシ−２−（３−
クロロ−４−メトキシフエニル）アセチル，２−
ヒドロキシ−２−（３−クロロフエニル）アセチ
ル，２−ヒドロキシ−２−〔４−（１−アミノ−１
−メチル）フエニル〕アセチル，および２−ヒド
ロキシ−２−（３−チエニル）アセチルがあげら
れる。 R′がアミノ置換アリールアルキル基である場
合のアシル基の具体例には、２−アミノ−２−フ
エニルアセチル，２−アミノ−２−（４−シアノ
フエニル）アセチル，２−アミノ−２−（４−ヒ
ドロキシフエニル）アセチルなどが含まれる。 R′が式 Ｒ′′′′−CH2− で表わされる複素環
アリールメチル基である場合のアシル基 R′−
CO− の具体例としては、２−チエニルアセチ
ル，３−チエニルアセチル，２−フリルアセチ
ル，２−チアゾリルアセチル，１−テトラゾリル
アセチル，５−テトラゾリルアセチルなどがあげ
られる。 前記好ましい化合物群の具体例には、以下の化
合物が含まれる。 ジフエニルメチル 6β−フエニルアセトアミ
ドペニシラネート−1β−スルホキシド， ジフエニルメチル 6β−フエノキシアセトア
ミドペニシラネート−1β−スルホキシド， ジフエニルメチル 6β−ｐ−メチルベンズア
ミドペニシラネート−1β−スルホキシド， ジフエニルメチル 6β−ベンズアミドペニシ
ラネート−1β−スルホキシド， 6β−フエノキシアセトアミドペニシラン酸−
1β−スルホキシド， ｐ−メトキシベンジル 6β−シアノアセトア
ミドペニシラネート−1β−スルホキシド， ｔ−ブチル 6β−（２−フエニル−２−アミノ）
アセトアミドペニシラネート−1β−スルホキシ
ド， ベンジル 6β−（１−テトラゾリル）アセトア
ミドペニシラネート−1β−スルホキシド， ２，２，２−トリクロロエチル 6β−（２−チ
アゾリル）アセトアミドペニシラネート−1β−
スルホキシド， ヨードメチル 6β−（２−チエニル）アセトア
ミドペニシラネート−1β−スルホキシド， トリメチルシリル 6β−（２−チエニル）アセ
トアミドペニシラネート−1β−スルホキシド， ジフエニルメチル 6β−〔２−（ｐ−ヒドロキ
シフエニル）−２−アミノ〕アセトアミドペニシ
ラネート−1β−スルホキシド， ｐ−メトキシベンジル 6β−（２−フリル）アセ
トアミドペニシラネート−1β−スルホキシド， ジフエニルメチル 6β−（２−フエニル−２−
ヒドロキシ）アセトアミドペニシラネート−1β
−スルホキシド。 本発明法に用いられるより好ましい基質群は、
R1が水素，R2が式 R″−（Ｏ）n−CH2−CO−（但
し、R″はフエニルまたは１〜２個のハロゲン，
ヒドロキシ，シアノ，トリフルオロメチル，C1
〜C4アルキル，C1〜C4アルコキシ，カルボキシ，
カルボキシメチル，ヒドロキシメチルもしくはア
ミノメチルで置換されたフエニルを表わし、ｍは
０または１である。）で表わされるアシル基、そ
してR3が水素、ジフエニルメチル，ベンジル，
ｐ−メトキシベンジル，ヨードメチル，ｔ−ブチ
ル，トリメチルシリルまたは２，２，２−トリク
ロロエチルをそれぞれ表わす場合であつて、その
具体例には以下の化合物が含まれる。 ジフエニルメチル 6β−フエニルアセトアミ
ドペニシラネート−1β−スルホキシド， ジフエニルメチル 6β−フエノキシアセトア
ミドペニシラネート−1β−スルホキシド， ジフエニルメチル 6β−ベンズアミドペニシ
ラネート−1β−スルホキシド， ジフエニルメチル 6β−（ｐ−メトキシベンズ
アミド）ペニシラネート−1β−スルホキシド， 6β−フエノキシアセトアミドペニシラン酸−
1β−スルホキシド， ベンジル 6β−クロロフエニルアセトアミド）
ペニシラネート−1β−スルホキシド， ｐ−メトキシベンジル 6β−（ｏ−クロロフエ
ニルアセトアミド）ペニシラネート−1β−スル
ホキシド， ２，２，２−トリクロロエチル 6β−（ｐ−ト
リフルオロメチルフエニルアセトアミド）ペニシ
ラネート−1β−スルホキシド， ｔ−ブチル 6β−（ｐ−メトキシフエニルアセ
トアミド）ペニシラネート−1β−スルホキシド， ヨードメチル 6β−（ｐ−カルボキシフエニル
アセトアミド）ペニシラネート−1β−スルホキ
シド， ジフエニルメチル 6β−（ｐ−シアノフエニル
アセトアミド）ペニシラネート−1β−スルホキ
シド， ｐ−メトキシベンジル 6β−（ｐ−アミノフエ
ニルアセトアミド）ペニシラネート−1β−スル
ホキシド， ｔ−ブチル 6β−（ｐ−ヒドロキシフエニルア
セトアミド）ペニシラネート−1β−スルホキシ
ド， ２，２，２−トリクロロエチル 6β−（ｐ−カ
ルボキシメチルフエニルアセトアミド）ペニシラ
ネート−1β−スルホキシド， ジフエニルメチル 6β−（ｐ−アミノフエニル
アセトアミド）ペニシラネート−1β−スルホキ
シド， ベンジル 6β−（ｍ−メチルフエニルアセトア
ミド）ペニシラネート−1β−スルホキシド， ジフエニルメチル 6β−（ｏ，ｐ−ジクロロフ
エニルアセトアミド）ペニシラネート−1β−ス
ルホキシド， トリメチルシリル 6β−（ｏ−クロロ−ｐ−メ
トキシフエニルアセトアミド）ペニシラネート−
1β−スルホキシド， ジフエニルメチル 6β−（ｐ−アミノメチルフ
エニルアセトアミド）ペニシラネート−1β−ス
ルホキシド， ｐ−メトキシベンジル 6β−（ｐ−メチルフエ
ノキシアセトアミド）ペニシラネート−1β−ス
ルホキシド， ２，２，２−トリクロロエチル 6β−（ｏ−ク
ロロフエノキシアセトアミド）ペニシラネート−
1β−スルホキシド，および ｔ−ブチル 6β−（ｐ−アミノフエノキシアセ
トアミド）ペニシラネート−1β−スルホキシド。 本発明の出発物質として用いられる最も好まし
い化合物群は、前記定義においてR1が水素，R2
が式 Ｒ−CO−（但し、Ｒはフエニル，ｐ−
メチルフエニル，ベンジル，またはフエノキシメ
チルである。）で表わされるアシル基、そしてR3
が水素またはジフエニルメチルをそれぞれ表わす
場合であつて、その具体例には以下の化合物が含
まれる。 ジフエニルメチル 6β−フエニルアセトアミ
ドペニシラネート−1β−スルホキシド， ジフエニルメチル 6β−フエノキシアセトア
ミドペニシラネート−1β−スルホキシド， ジフエニルメチル 6β−ベンズアミドペニシ
ラネート−1β−スルホキシド， ジフエニルメチル 6β−（ｐ−メチルベンズア
ミド）ペニシラネート−1β−スルホキシド，お
よび、 6β−フエノキシアセトアミドペニシラン酸−
1β−スルホキシド。 本発明方法によつて得られる6α−アシルアミ
ノペニシリン−1β−スルホキシドは、下記２環
式構造を持つており、米国特許第4138486号に詳
述されている１−オキサ・β−ラクタム抗生物質
の合成中間体として有用である。 本発明方法によつて得られる6α−アシルアミ
ノペニシリン−1β−スルホキシドから前記１−
オキサ・β−ラクタム酸を合成する第１工程には
対応する7α−アシルアミノ−３−メチルセフア
ロスポリンへの転位が含まれており、次いで後者
をアルコキシ化すると7α−アシルアミノ−2α−
アルコキシ−３−メチルセフアロスポリンが得ら
れる。 アルコキシ化されたセフアロスポリンをアゼチ
ジノンジスルフイドアルデヒドに変換し、次いで
還元すると対応するアゼチジノンジスルフイドア
ルコールが得られる。後者をさらに閉環すると
7α−アシルアミノ−３−メチル−１−オキサ・
β−ラクタム化合物が得られる。この新しく形成
されたβ−ラクタム化合物をメトキシ化して7α
−アシルアミノ−7α−メトキシ−３−メチル・
１−オキサ・β−ラクタムエステルとし、次に脱
保護すると目的のカルボン酸・１−オキサ・α−
ラクタム抗生物質が得られる。 特に、本発明によつて得られる6α−アシルア
ミノペニシラネート−1β−スルホキシドの対応
する7α−アシルアミノ−３−メチル−３−セフ
エム−４−カルボキシレートへの転位は、当業者
には周知の類似方法であつて、下記一般式で示さ
れる。 この転位反応を実施するにあたつてはいくつか
の方法があるが、6α−アシルアミノペニシラネ
ート−１−スルホキシドを無水ジオキサン中、環
流温度においてＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミド（BSA）およびα−ピコリ
ン・臭化水素酸塩と反応させる方法が好ましい。
有機反応生成物を酢酸エチルに抽出し、酢酸エチ
ルを留去して無水ピリジンで処理し、再結晶する
と純粋な7α−アシルアミノ−３−メチル−３−
セフエム−４−カルボキシレートが得られる。 上記転位反応は、米国特許第4003894号
（Verweij et al.）に記載の方法の１つを応用し
たものである。 この一般反応の次の工程は、セフエム環の２位
をα−アルコキシ化する工程である。この反応は
下記一般式で示される。 前記工程と同様に、１−オキサ・β−ラクタム
抗生物質の合成における2α−アルコキシ化は、
当業者に公知の方法に類似している〔D.O.Spry，
Tetrahedron Letters，3717（1972）；A.
Yoshida，S.Oida，and E.Ohki，Chemical and
Pharmaceutical Bulletin of Japan（Tokyo），
23，2507，2518（1975）；ibid.，24，362（1976）；
ibid.，25，2082（1977）；C.O.Kim and P.A.
McGregor，Tetrahedron Lettes，409（1978）
を参照〕。上記引例には、セフアロスポリンの7β
−異性体を2α−アルコキシ化する方法がいくつ
か開示されているが、7α−アシルアミノ−３−
メチル−３−セフエム−４−カルボキシレートを
対応する2α−アルコキシ類に変換する好ましい
方法は、セフエム化合物を適当なアルコールおよ
び塩化メチレンに溶かした溶液に、Ｎ−クロロサ
クシンイミドを室温において加えることを特徴と
している。目的の2α−アルコール生成物は、標
準の結晶化およびクロマトグラフイーによつて単
離し得る。 上記7α−アシルアミノ−2a−アルコキシ−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート
をアゼチジノンジスルフイドアルデヒドに変換す
るには２通りの方法があり、いずれの方法を用い
るかによつて得られる生成物が異なる。ジスルフ
イドを形成する１つの方法は、アリールスルフエ
ニルクロリドの塩化メチレン溶液に7α−アシル
アミノ−2α−アルコキシ−３−メチル−３−セ
フエム−４−カルボキシレートを０℃において加
える方法であつて、下記一般式で示される。 所望の4β−〔１−（カルボキシ保護基 ２−Ｎ
−３−メチル−４−アル−Ｚ−ブト−２−エン−
オエート）−２−オキソ−3α−アシルアミノアゼ
チジン〕ジスルフイドはこの時点で非対称性のア
ゼチジノンジスルフイドアルコール化合物に還元
しても良いし、通常のクロマトグラフイーによつ
てさらに精製してから非対称性ジスルフイドアル
デヒドに還元しても良い。 もう一つのジスルフイド形成法は下記一般式 で示され、適当な7α−アシルアミノ−2α−アル
コキシ−３−メチル−３−セフエム−４−カルボ
キシレートの塩化メチレン溶液に、０℃において
Ｎ−クロロサクシンイミドを加えることを特徴と
している。次いでこの溶液を室温で塩化水銀と炭
酸カドミウムとの懸濁液に加える。この方法によ
つて得られるジスルフイドは対称化合物であつて
置換アゼチジノン分子がジスルフイド基の両側に
結合されており、アリールスルフエニルクロリド
を用いた場合に得られるジスルフイドと異なつて
いる。後者は非対称性のアゼチジノンジスルフイ
ドアルデヒド化合物であつて、ジスルフイド基の
一端にはアリール基が結合しており、他端にはア
ゼチジノンが結合している。後者の方法で得られ
る4β，4′β−ビス〔１−（カルボキシ保護基 ２−
Ｎ−３−メチル−４−アル−Ｚ−ブチ−２−エン
−オエート）−２−オキソ−3α−アシルアミノア
ゼチジン〕ジスルフイドは、この時点で対称性の
アゼチジノンジスルフイドアルコール化合物に還
元しても良いし、通常のクロマトグラフイーによ
つてさらに精製してから還元しても良い。 １−オキサ・β−ラクタム化合物の合成におけ
る次の工程は、この対称および非対称のアゼチジ
ノンジスルフイドアルデヒドを水素化シアノホウ
素ナトリウムと反応させて対応するアルコールを
得る工程である。この反応は以下の反応式で示さ
れる。 この還元方法はR.F.Borch，M.D.Bernsteinお
よびH.D.DurstによつてJournal of the
Americna Chemical Society，93，2897（1971）
に概略が開示されており、その要旨はアルデヒド
をテトラヒドロフラン水溶液に溶解して酸性化
し、水素化シアノホウ素ナトリウム還元剤を加え
る点にある。所望のアルコールは通常の抽出技術
によつて精製し得る。 以下の反応式で示されるように、対称および非
対称性のアゼチジノンジスルフイドアルコール化
合物は１−オキサ・β−ラクタム化合物に閉環さ
れ得る。 この閉環反応は、アルコール化合物を、二価の
水銀塩およびホスフインから選んだ閉環試薬と反
応させて実施される。二価の水銀塩は一般式Hg
−（Ｘ）2で表わされ、Ｘは塩素，臭素またはトリ
フルオロアセテートを表わす。この水銀閉環剤と
アルコール基質とは、アセトニトリルのような、
無水極性不活性有機溶媒中で反応させる。ホスフ
イン閉環剤は一般式 （R6）3Pで示され、R6はア
ルキル（例えば、メチルまたはエチル），フエニ
ルまたは置換フエニル（例えば、４−メチルフエ
ニル）を表わす。このリン化合物とアルコール基
質との反応は、１，２−ジクロロエタンのような
無水の不活性有機溶媒中で実施される。目的の生
成物は、いずれの閉環剤を用いた場合でも、通常
のクロマトグラフイー操作によつて精製され得
る。 7α−アシルアミノ−３−メチル・１−オキ
サ・β−ラクタムをリチウムメトキシドおよび次
亜塩素酸ｔ−ブチルと反応させると7α−アシル
アミノ−7α−メトキシ−３−メチル・１−オキ
サ・β−ラクタムに変換される。この反応は下記
一般式で示される。 この反応は、リチウムメトキシドと無水テトラ
ヒドロフランとの懸濁液に、不活性雰囲気中で
7α−アシルアミノ・１−オキサ・β−ラクタム
を添加し、さらに次亜塩素酸ｔ−ブチルを加えて
メトキシ化を開始させる必要がある。反応が完了
したならば亜リン酸トリメチルおよび氷酢酸で冷
却する。目的生成物は通常の液体−液体抽出操作
によつて単離製精し得る。 7α−アシルアミノ−３−メチル−１−オキ
サ・β−ラクタムを7β−アシルアミノ−7α−メ
トキシ−３−メチル−１−オキサ・β−ラクタム
エステルに変換する反応は、G.A.KoppelとR.E.
KoehlerがJournal of the American Chemical
Society，95，2403（1973）に記載の方法の類似方
法を用いて実施される。 本発明方法に従つて6α−アシルアミノペニシ
リン−1β−スルホキシドから１−オキサ・β−
ラクタム抗生物質を合成する最終工程は、下記一
般式で示すように、7β−アシルアミノ−7α−メ
トキシ−３−メチル・１−オキサ・β−ラクタム
エステルからカルボン酸保護基を脱離させる工程
である。 この脱離工程は、この分野では良く知られてい
る。例えば、米国特許第4138486号の脱離方法の
一つが記載されている。 以下の実施例は本発明をさらに詳述したもので
あるが、本発明はこれらの実施例に制限されるも
のではない。以下の実施例において、赤外線吸収
スペクトル、核磁気共鳴スペクトル、紫外線吸収
スペクトル、および旋光度は、夫々IR，NMR，
UVおよびORと略記した。核磁気共鳴スペクト
ルは、テトラメチルシランを標準物質として、
Varian Associates Ｔ−60 Spectrometerで検定
した。化学シフトはδ値（ppm）で示し、結合定
数(J)はHzで示した。 以下の実施例における反応はすべて窒素または
アルゴン雰囲気中で実施した。実施例１〜５にお
いては、トリエチルアミンとクロロトリメチルシ
ランは使用直前に水素化カルシウムから蒸留し、
塩化メチレンは４Åモレキユラー・シーブス上に
数日間保持したものを用い、そしてペニシリンス
ルホキシド基質は適当な溶媒から結晶化して減圧
乾燥したものを用いた。 実施例 １ ジフエニルメチル 6α−フエノキシアセトア
ミドペニシラネート−1β−スルホキシド ジフエニルメチル 6β−フエノキシアセトア
ミドペニシラネート−1β−スルホキシド50.0ｇ
（94mmol）を塩化メチレン75mlに加え、さらに
トリエチルアミン27ml（206mmol）を加えて混
液を５℃に冷却した。クロロトリメチルシラン
13.2ml（103ml）を滴下して５℃でさらに１時間
撹拌し、１時間かけて20℃に昇温した。この不均
一混液に氷酢酸12ml（210mmol）を滴下して５
℃に冷却し、酢酸エチルで稀釈した後、塩酸で３
回、さらに飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回抽
出した。各抽出液から分離した水溶液を酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を最初に分離した有機層と合
併し、食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥
し、過して蒸発乾固した。得られた泡状物質を
塩化メチレン−イソプロピルエーテル溶液から結
晶化し、60℃において減圧乾燥してジフエニルメ
チル 6α−フエノキシアセトアミドペニシラネ
ート−1β−スルホキシド42ｇ（84％）を得た。 IR（KBr法） 3300，1792，1755，1602，1526，1499，
1452，1212，750，692cm-1 NMR（CDCl3） δ1.00（ｓ，3H），1.22（ｓ，3H），4.56（ｓ，
2H），4.63（ｓ，1H），5.10（ｄ，1H，Ｊ＝
0.8），5.43（dd，1H，Ｊ＝７，J′＝0.8），6.94
（ｓ，1H），7.58（ｄ，1H，Ｊ＝７） 元素分析 C29H28N2O6S 計算値：Ｃ，67.42；Ｈ，5.46；Ｎ，5.42； Ｓ，6.21 実験値：Ｃ，67.67；Ｈ，5.29；Ｎ，5.13； Ｓ，6.01 実施例 ２ ジフエニルメチル 6α−フエニルアセトアミ
ドペニシラネート−1β−スルホキシド ジフエニルメチル 6β−フエニルアセトアミ
ドペニシラネート−1β−スルホキシド50.0ｇ
（100mmol）を塩化メチレン80mlに加え、さらに
トリエチルアミン30.6ml（220mmol）を加えて混
液を−10℃に冷却し、クロロトリメチルシラン18
ml（167mmol）を滴下した。混液を−15℃にお
いて16時間放置した後、０℃において塩酸に注加
した。混液を酢酸エチル200mlだ稀釈し、得られ
た結晶性の生成物、即ち、ジフエニルメチル
6α−フエニルアセトアミドペニシラネート−1β
−スルホキシドを取し、水で１回、さらにエー
テルで２回洗浄して減圧乾燥した。得量39.5ｇ
（80％）。 IR（KBr法） 3300，1796，1785，1756，1669，1530，
1498，1303，1212，1172，695cm-1 NMR（CDCl3） δ0.86（ｓ，3H），1.48（ｓ，3H），3.53（ｓ，
2H），4.50（ｓ，1H），4.95（ｄ，1H，Ｊ＝
0.8），5.11（dd，1H，Ｊ＝７，J′＝0.8），6.59
（ｄ，1H，Ｊ＝７），6.90（ｓ，1H） 元素分析 C29H28N2O5S 計算値：Ｃ，67.42；Ｈ，5.46；Ｎ，5.42； Ｓ，6.21 実験値：Ｃ，67.25；Ｈ，5.28；Ｎ，5.20； Ｓ，5.84 実施例 ３ ジフエニルメチル 6α−ベンズアミドペニシ
ラネート−1β−スルホキシド ジフエニルメチル 6β−ベンズアミドペニシ
ラネート−1β−スルホキシド14.6ｇ（30mmol）
を塩化メチレン20mlに溶解し、トリエチルアミン
10ml（72mmol）を加えて５℃に冷却した。クロ
ロトリメチルシラン4.2ml（35mmol）を滴下し、
得られた混液を５℃で１時間撹拌し、４時間にわ
たつて20℃に昇温した。混液を酢酸エチル150ml
で稀釈し、塩酸で２回、さらに飽和食塩水で１回
抽出した。有機層を分離して硫酸マグネシウムで
乾燥し、過して蒸発乾固した。得られた泡状物
質を塩化メチレン−イソプロピルエーテルから結
晶化し、減圧乾燥して純粋なジフエニルメチル
6α−ベンズアミドペニシラネート−1β−スルホ
キシド12.8ｇ（88％）を得た。 IR（KBr法） 3320，1789，1752，1657，1533，1492，
1271，1220，1178，1030，758，500cm-1 NMR（CDCl3） δ0.94（ｓ，3H），1.15（ｓ，3H），4.63（ｓ，
1H），5.18（ｄ，1H，Ｊ＝0.8），5.45（dd，
1H，Ｊ＝７，J′＝0.8），6.94（ｓ，1H） 元素分析 C28H26N2O5S 計算値：Ｃ，66.92；Ｈ，5.21；Ｎ，5.57； Ｓ，6.38 実験値：Ｃ，66.66；Ｈ，5.15；Ｎ，5.32； Ｓ，6.37 実施例 ４ 6α−フエノキシアセトアミドペニシラン酸・
1β−スルホキシド 6β−フエノキシアセトアミドペニシラン酸・
1β−スルホキシド10ｇ（27.3mmol）を塩化メチ
レン15mlに加え、得られたスラリーにクロロトリ
メチルシラン3.5ml（27.3mmol）を加えて混液を
−20℃に冷却した。トリエチルアミン15.2ml
（109.2mmol）を滴下し、さらに５分後にクロロ
トリメチルシラン3.5ml（27.3mmol）を加えた。
冷却浴を取り除いて混液を常温で3.5時間撹拌し、
氷酢酸3.1ml（54.6mmol）を加え、さらに酢酸エ
チル75mlで稀釈した。得られた溶液を飽和炭酸水
素ナトリウム8.024ｇ（3.5等量）で１回、さらに
水で１回洗浄した。洗浄液から分離した水層を塩
化メチレンで洗浄し、6N塩酸でPH2.2に酸性化し
た。酸性の抽出液を一夜冷蔵した後に蒸発乾固
し、残渣を酢酸エチルに再溶解して炭酸水素ナト
リウム溶液で抽出した。分離した炭酸水素ナトリ
ウム層のPH値を6M塩酸で2.2に調整し、冷蔵庫で
一夜保存した。得られた結晶性の酸性物質を取
して合併し、減圧乾燥して6α−フエノキシアセ
トアミドペニシラン酸・1β−スルホキシド・１
水和物9.2ｇ（97％）を得た。 IR（KBr法） 3560，3518，3240，1770，1722，1683，
1555，1498，1302，1245，1085，1069，997，
755cm-1 NMR（CMSO−d6） δ1.19（ｓ，3H），1.51（ｓ，3H），4.21（ｓ，
1H），4.53（ｓ，2H），5.15（dd，1H，Ｊ＝
７，J′＝0.8），9.23（ｄ，1H，Ｊ＝７） 元素分析 C16H20N2O7S 計算値：Ｃ，49.99；Ｈ，5.24；Ｎ，7.29； Ｓ，8.34 実験値：Ｃ，50.06；Ｈ，5.46；Ｎ，7.15； Ｓ，8.22 実施例 ５ ジフエニルメチル 6α−（ｐ−トリルアミド）
ペニシラネート−1β−スルホキシド ジフエニルメチル 6β−（ｐ−トリルアミド）
ペニシラネート−1β−スルホキシド25.8ｇ
（50mmol）を塩化メチレン31mlに溶解して冷却
（−15℃）し、トリエチルアミン16.8ml
（120mmol）を10分間にわたつて滴下した。さら
にクロロトリメチルシラン8.9ml（70mmol）を11
分間にわたつて滴下し、得られた混液を−10℃で
６時間撹拌した。この溶液を1M塩酸170mlに加
え、さらに塩化メチレン93mlを加えて抽出した。
抽出液を振盪して層に分け、水層を塩化メチレン
15mlで抽出し、得られた有機層を最初に抽出した
有機層と合併し、水100mlおよび稀水酸化ナトリ
ウム溶液を加えて水層のPH値を6.5〜7.0に調整し
た。水層を塩化メチレンで再抽出し、得られた有
機層を前記有機層と合併した。この抽出液にトル
エン100mlを加え、塩化メチレンを減圧留去した。
残つたトルエン溶液を冷蔵庫内に30分間保管し、
得られた目的生成物の結晶を取して減圧乾燥
し、ジフエニルメチル 6α−（ｐ−トリルアミ
ド）ペニシラネート−1β−スルホキシド21.3ｇ
（82.5％）を得た。融点159〜161℃ IR（KBr法） 3320，1781，1748，1615，1608，1532，
1500，1273，1223，1182，760，705cm-1 NMR（CDCl3） δ0.92（ｓ，3H），1.63（ｓ，3H），2.36（ｓ，
3H），4.63（ｓ，1H），5.5（ｄ，1H，Ｊ＝
0.8），5.42（dd，1H，Ｊ＝７，J′＝0.8），6.97
（ｓ，1H），7.73（ｄ，1H，Ｊ＝７） 元素分析 C29H28N2O5S 計算値：Ｃ，67.42；Ｈ，5.46；Ｎ，5.42； Ｓ，6.21 実験値：Ｃ，67.71；Ｈ，5.72；Ｎ，5.69； Ｓ，5.89 実施例 ６ ジフエニルメチル 6α−（ｐ−トリルアミド）
ペニシラネート−1β−スルホキシド ジフエニルメチル 6β−（ｐ−トリルアミド）
ペニシラネート−1β−スルホキシド258ｇ
（0.5mole）を塩化メチレン300mlに溶解して−15
℃に冷却し、撹拌下に210ml（1.5mole）のトリ
エチルアミンを55分間かけて滴下した。この撹拌
下の溶液にクロロトリメチルシラン95ml
（0.75mole）を25分間かけて滴下し、得られた溶
液を−10℃で５時間撹拌した。混液に塩化メチレ
ン500mlを加えて−10℃に冷却し、撹拌下、０℃
において1M塩酸500mlを加えた。０℃においてさ
らに1Mの塩酸400mlを加えて振盪させ、水層を除
去した。塩化メチレン層をさらに1Mの塩酸100ml
を用いて０℃において抽出し、分離した水層を再
び除去した。塩化メチレン層に水700mlを加えて
強撹拌し、稀水酸化ナトリウム溶液を加えてPH値
を6.8に調整した。分離した塩化メチレン層を硫
酸マグネシウムで乾燥して過した。塩化メチレ
ンの一部を減圧留去し、メタノール500mlを加え
てこの工程を２回繰返し、塩化メチレンを完全に
留去した。メタノール溶液を冷蔵庫内で２日間放
置し、目的生成物の結晶を取してメタノールで
洗浄し、40℃で減圧乾燥してジフエニル 6α−
（ｐ−トリルアミド）ペニシラネート−1β−スル
ホキシド221ｇ（0.43mole，86％）を得た。この
生成物のスペクトルは、実施例５の生成物のもの
と一致した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式で表わされる6β−アシルアミノペニシ
リン−1β−スルホキシドを、実質的に無水のエ
ーテルもしくは炭化水素溶媒中にそのスルホキシ
ド濃度がおよそ0.7モル以上となるように溶かし、
実質的に無水の雰囲気下に、約−20〜20℃におい
て、式で表わされる化合物１モルに対して約
0.1〜約４モルのトリエチルアミンおよび約0.1〜
約４モルのクロロトリメチルシランと反応させ
て、式で表わされる化合物を得る製造方法。 ［式中、R1は水素もしくはR′CO−，R2は
R′CO−をそれぞれ表わすか、あるいはR1とR2が
互いに隣接する窒素原子と一体となつて式 （但し、R4はジカルボン酸から誘導したアシ
ル残基である。） で表わされる基を表わし、R3は水素もしくは通
常のカルボン酸保護基を表わす。但し、R′は (a) C1〜C7アルキル，シアノメチル，C1〜C6ハ
ロアルキル，もしくは４−アミノ−４−カルボ
キシブチル， (b) C1〜C6アルコキシ，フエノキシ，ベンジル
オキシ，もしくは４−メトキシベンジルオキ
シ， (c) −R″で表わされる基（但し、R″はフエニル
または１〜２個のハロゲン，ヒドロキシ，シア
ノ，トリフルオロメチル，C1〜C4アルキル，
C1〜C4アルコキシ，カルボキシ，カルボキシ
メチル，ヒドロキシメチルもしくはアミノメチ
ルで置換されたフエニルである。），または (d) 式R″−（Ｏ）n−CH2− （但し、R″は前記と同意義を有し、ｍは０
または１である。） で表わされるアリールアルキル基を表わす。］ ２ 6β−アシルアミノペニシリン−1β−スルホ
キシドの初期濃度が約1.25〜約1.85モル溶液であ
る特許請求の範囲第１項に記載の製造方法。 ３ 6β−アシルアミノペニシリン−1β−スルホ
キシド基質に存在するアミド，アミン，ヒドロキ
シもしくはカルボキシ基に対するクロロトリメチ
ルシランのモル比が約１：１〜約1.7：１である
特許請求の範囲第１項に記載の製造方法。 ４ 6β−アシルアミノペニシリン−1β−スルホ
キシド基質に対するトリエチルアミンのモル比が
約2.2：１〜約４：１である特許請求の範囲第１
項に記載の製造方法。 ５ 溶媒が塩化メチレンである特許請求の範囲第
１項〜第４項に記載の製造方法。 ６ 反応溶液の温度が約−15〜約−10℃である特
許請求の範囲第１項〜第５項に記載の製造方法。
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