JPH0352459B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は降圧作用を有する１，５−ベンゾジオ
キセピン誘導体およびその酸付加塩に関する。 本発明化合物は、下記一般式（）で示される 式中、R¹は水素原子又は炭素数１〜３のアル
キル基、R²は炭素数１〜３のアルキル基、Ｘは

【式】又は

【式】Arは

【式】 （Ｙは水素原子、−OCH₃、ハロゲン原子）又は

【式】を表わし、ｎは１〜５の整数を表 わす。 本発明化合物の製造法を説明する。本発明化合
物は下記一般式（） （上記一般式（）中、R¹，R²およびｎは一
般式（）におけるR¹，R²，ｎと同義であり、
Ｚはハロゲン原子を示す。）で表わされるω−ハ
ロゲノアルカノイル−１，５−ベンゾジオキセピ
ン類と下記一般式（） （上記一般式中、Arは一般式（）における
Arと同義である。）で表わされるピペラジン類と
の反応により得られる。 ω−ハロゲノアルカノイル−１，５−ベンゾジ
オキセピン類とピペラジン類とは１：１で反応す
るが、通常ピペラジン類を過剰に使用する方が反
応が円滑に進行する。従つてピペラジン類はω−
ハロゲノアルカノイル−１，５−ベンゾジオキセ
ピン類１モルに対して１〜10モル使用される。 反応は無溶媒でも十分進行するが、反応を円滑
に進めるために、不活性溶媒を用いてもよい。溶
媒としては水、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、低級アルコールまたはこれらの二種以上の溶
媒の混合物が用いられる。 反応温度は特に限定されないが通常室温から
150℃である。 反応時間は反応温度及び原料の反応性、溶媒の
種類により異なるが通常10分から20時間の範囲で
ある。 また反応により生ずるハロゲン化水素を捕集し
て反応を促進させるために、塩基類を添加しても
よい。塩基類としては、水酸化カリウム、炭酸カ
リウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム等の無機塩類、ピリジン、ト
リエチルアミン等の第三級有機アミン類等であ
る。その使用量はピペラジン類１モルに対し通常
１〜５モルである。 望ましい酸付加塩を得るためには、反応終了後
過剰のアミン類及び溶媒を蒸留あるいは水洗によ
り除き、場合によつては水酸化ナトリウムあるい
は水酸化カリウム等の強塩基水溶液を加え、その
後酢酸エチル、エーテル、クロロホルム、ベンゼ
ン、トルエン等の溶媒で本化合物を抽出する。さ
らに望ましい酸を加えて中和すると目的とする酸
付加塩が得られる。 またω−ハロゲノアルカノイル−１，５−ベン
ゾジオキセピン類（）の中でｎが２以上の化合
物はω−ハロゲノアルカノイルクロリド（）と
下記式（） （上記式中、R¹，R²は一般式（）における
R¹，R²と同義である。）で表わされる１，５−ベ
ンゾジオキセピン類とのフリーデルクラフト反応
によつて得られる。（Org.Syn.Coll.，Vol，109
頁） 一般式（）においてｎが１の場合、すなわち
ハロゲノアセチル−１，５−ベンゾジオキセピン
類は、一般式（）の１，５−ベンゾジオキセピ
ン類とアセチルクロライドを反応させ、得られた
アセチル−１，５−ベンゾジオキセピン類をハロ
ゲン分子と反応させることによつて製造される。
（Org.（オーガニツク）．Syn（シンセシス）．Coll
（コレクテイブ）．，Vol（ボリユーム） ，480
頁） 本発明化合物の具体例を以下に示す。 ７−〔４−（４−フエニル−１−ピペラジニル）ブ
チリル〕−３−メチル−１，５−ベンゾジオキセ
ピン ７−〔４−〔４−（２−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕ブチリル〕−３−メチル−１，５−
ベンゾジオキセピン ７−〔４−〔４−（３−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕ブチリル〕−３−メチル−１，５−
ベンゾジオキセピン ７−〔４−〔４−４−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕ブチリル〕−３−メチル−１，５−
ベンゾジオキセピン ７−〔４−〔４−（２−フルオロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕ブチリル〕−３−メチル−１，５−
ベンゾジオキセピン ７−〔４−〔４−（３−フルオロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕ブチリル〕−３−メチル−１，５−
ベンゾジオキセピン ７−〔４−〔４−（４−フルオロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕ブチリル〕−３−メチル−１，５−
ベンゾジオキセピン ７−〔４−〔４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニ
ル〕ブチリル〕−３−メチル−１，５−ベンゾジ
オキセピン 以上の例示は一般式（）において、R¹が水
素原子、R²がメチル基、ＸがＣ＝０、ｎが３の
場合であるが、例示した化合物のそれぞれに対応
するｎが１，２，４，５の化合物もすべて本化合
物として例示される。 ７−〔４−（４−フエニル−１−ピペラジニル）ブ
チリル〕−３，３−ジメチル−１，５−ベンゾジ
オキセピン ７−〔４−〔４−（２−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕ブチリル〕−３，３−ジメチル−１，
５−ベンゾジオキセピン ７−〔４−〔４−（３−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕ブチリル〕−３，３−ジメチル−１，
５−ベンゾジオキセピン ７−〔４−〔４−（４−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕ブチリル〕−３，３−ジメチル−１，
５−ベンゾジオキセピン ７−〔４−〔４−（２−フルオロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕ブチリル〕−３，３−ジメチル−１，
５−ベンゾジオキセピン ７−〔４−〔４−（３−フルオロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕ブチリル〕−３，３−ジメチル−１，
５−ベンゾジオキセピン ７−〔４−〔４−（４−フルオロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕ブチリル〕−３，３−ジメチル−１，
５−ベンゾジオキセピン ７−〔４−〔４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニ
ル〕ブチリル〕−３，３−ジメチル−１，５−ベ
ンゾジオキセピン 以上の例示は一般式（）においてR¹，R²が
メチル基、ＸがＣ＝０、ｎが３の場合であるが、
例示した化合物のそれぞれに対応するｎが１，
２，４，５の化合物もすべて本化合物として例示
される。 ７−〔４−（４−フエニル−１−ピペラジニル）−
１−ヒドロキシブチル〕−３−メチル−１，５−
ベンゾジオキセピン ７−〔４−〔４−（２−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕−１−ヒドロキシブチル〕−３−メチ
ル−１，５−ベンゾジオキセピン ７−〔４−〔４−（３−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕−１−ヒドロキシブチル〕−３−メチ
ル−１，５−ベンゾジオキセピン ７−〔４−〔４−（４−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕−１−ヒドロキシブチル〕−３−メチ
ル−１，５−ベンゾジオキセピン ７−〔４−〔４−（２−フルオロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕−１−ヒドロキシブチル〕−３−メチ
ル−１，５−ベンゾジオキセピン ７−〔４−〔４−（３−フルオロフエニル）−ピペラ
ジニル〕−１−ヒドロキシブチル〕−３−メチル−
１，５−ベンゾジオキセピン ７−〔４−〔４−（４−フルオロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕−１−ヒドロキシブチル〕−３−メチ
ル−１，５−ベンゾジオキセピン ７−〔４−〔４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニ
ル〕−１−ヒドロキシブチル〕−３−メチル−１，
５−ベンゾジオキセピン 以上の例示は一般式（）においてR¹が水素
原子、R²がメチル基、ＸがCHOH、ｎが３の場
合であるが、例示した化合物のそれぞれに対応す
るｎが１，２，４，５の化合物もすべて本化合物
として例示される。 ７−〔４−（４−フエニル−１−ピペラジニル）−
１−ヒドロキシブチル〕−３，３−ジメチル−１，
５−ベンゾジオキセピン ７−〔４−〔４−（２−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕−１−ヒドロキシブチル〕−３，３−
ジメチル−１，５−ベンゾジオキセピン ７−〔４−〔４−（３−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕−１−ヒドロキシブチル〕−３，３−
ジメチル−１，５−ベンゾジオキセピン ７−〔４−〔４−（４−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕−１−ヒドロキシブチル〕−３，３−
ジメチル−１，５−ベンゾジオキセピン ７−〔４−〔４−（２−フルオロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕−１−ヒドロキシブチル〕−３，３−
ジメチル−１，５−ベンゾジオキセピン ７−〔４−〔４−（３−フルオロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕−１−ヒドロキシブチル〕−３，３−
ジメチル−１，５−ベンゾジオキセピン ７−〔４−〔４−（４−フルオロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕−１−ヒドロキシブチル〕−３，３−
ジメチル−１，５−ベンゾジオキセピン ７−〔４−〔４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニ
ル〕−１−ヒドロキシブチル〕−３，３−ジメチル
−１，５−ベンゾジオキセピン 以上の例示は一般式（）において、R¹，R²
がメチル基、ＸがCHOH、ｎが３の場合である
が、例示した化合物のそれぞれに対応するｎが
１，２，４，５の化合物もすべて本化合物として
例示される。 また上記の種々の化合物の酸付加塩も本発明の
範囲に包含される。付加塩として用いられる酸と
しては、塩化水素酸、シユウ化水素酸、硫酸、リ
ン酸、硝酸等の無機酸、酢酸、コハク酸、アジピ
ン酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイ
ン酸、シユウ酸、クエン酸、安息香酸、トルエン
スルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸が挙げ
られる。 以下本発明化合物の血圧降下作用について説明
する。 本発明化合物の血圧降下作用は以下の方法で検
討した。すなわち、動物は自然発症高血圧ラツト
（SHR）（300〜370ｇ、５〜７月令）を用い、エ
ーテル麻酔下に尾動脈より挿入したカテーテルに
より、無麻酔下で観血的に血圧および心拍数を測
定し、薬物投与前の平均血圧および心拍数を求め
た後、１時間ごとに薬物を13、10，30mg／Kgを経
口投与し、降圧作用を判定し、投与前値からの降
下率で表わした。結果を表−１に示す。 本発明化合物は表−１に示すように、１mg／Kg
経口投与で十分な血圧降下作用を示す。

【表】 本発明化合物はいかなる方法でも投与できる
が、好適には以下のような方法が実施される。 すなわち皮下注射、静脈内注射、筋肉注射、腹
腔内注射等の非経口投与もまた経口投与も可能で
ある。 投与量は患者の年令、健康状態、体重、同時処
理があるならばその種類、処置頻度、所望の効果
の性質等により決定される。 一般的に有効成分の１日投与量は0.1〜100mg／
Kg体重、通常１〜30mg／Kg体重であり、１回ある
いはそれ以上投与される。 本発明化合物を経口投与する場合は錠剤、カプ
セル剤、粉剤、液剤、エリキシル剤等の形体で、
また非経口投与の場合は液体あるいは懸濁等の殺
菌した液状の形体で用いられる。上述の様な形体
で用いられる場合、固体あるいは液体の毒性のな
い製剤的担体が組成に含まれ得る。 固体担体の例としては通常のゼラチンタイプの
カプセルが用いられる。また有効成分を補助薬と
ともにあるいはそれなしに錠剤化、粉末包装され
る。 これらのカプセル、錠剤、粉末は一般的に５〜
95％、好ましくは25〜90％重量の有効成分を含
む。 すなわちこれらの投与形式では５〜500mg、好
ましくは25〜250mgの有効成分を含有するのがよ
い。 液状担体としては水あるいは石油、ピーナツ
油、大豆油、ミネラル油、ゴマ油等の動植動起原
の、または合成の油等が用いられる。 また、一般に生理食塩水、デキストロースある
いは類似のシヨ糖溶液、エチレングリコール、プ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール等
のグリコール類が液状担体として好ましく、とく
に生理食塩水を用いた注射液の場合には通常0.5
〜20％、好ましくは１〜10％重量の有効成分を含
むようにする。 経口投与の液剤の場合、0.5〜10％重量の有効
成分を含む懸濁液あるいはシロツプがよい。 この場合の担体としては香料、シロツプ、製剤
学的ミセル体等の水様賦形剤を用いる。 以上説明したように本発明化合物は血圧降下剤
として有効に使用できる。 実施例 １ ７−〔４−〔４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル〕−１−ヒドロキシブチル〕−３−メチル−
１，５−ベンゾジオキセピン ７−（４−クロルブチリル）−３−メチル−１，
５−ベンゾジオキセピン3.0ｇをＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド15mlに溶解後、１−（２−ピリジ
ル）ピペラジン2.2ｇとトリエチルアミン５mlを
加え、窒素雰囲気下、80℃で15時間撹拌する。冷
却後、水を加え、析出油状物を酢酸エチルで抽出
し、分液後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥する。無水硫酸ナトリウム
を去後、液を氷冷下、20％塩化水素−酢酸エ
チルを加える。析出結晶を取し、エタノールよ
り再結晶を行い、７−〔４−〔４−（２−ピリジル）
−１−ピペラジニル〕ブチリル〕−３−メチル−
１，５−ベンゾジオキセピン３塩酸塩を4.1ｇ得
る。（収率72.8％）。次に、この物2.0ｇをメタノ
ール20mlに懸濁後、2N・水酸化ナトリウム水溶
液７mlを加え溶解後、水素化ホウ素ナトリウム
0.2ｇを加える。室温で２時間撹拌後、氷冷下、
水を加える。析出結晶を取し、水洗後、エタノ
ールより再結晶を行い、７−〔４−〔４−（２−ピ
リジル）−１−ピペラジニル〕−１−ヒドロキシブ
チル〕−３−メチル−１，５−ベンゾジオキセピ
ンを1.4ｇ得る（収率88.9％）。 これらの化合物の物性は表−２に示す通りであ
る（No.３及び５）。 同様にして、表−２に記載されている化合物
（No.１，２，４及び６）を製造することができる。
その物性もあわせて表−２に示す。

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 〔式中、R¹は水素原子又は炭素数１〜３のア
   ルキル基、R²は炭素数１〜３のアルキル基、Ｘ
   は【式】又は【式】Arは 【式】（Ｙは水素原子、−OCH₃、ハロ ゲン原子）又は【式】を表わし、ｎは１ 〜５の整数を表わす〕で示される１，５−ベンゾ
   ジオキセピン誘導体およびその酸付加塩。