JPH0249303B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は（ω−ピペラジニルアルコキシ）ポリ
アルコキシベンゼン誘導体およびその酸付加塩に
関するものである。 さらに詳しくは血圧降下剤として有効な（ω−
ピペラジニルアルコキシ）ポリアルコキシベンゼ
ン誘導体に関するものである。 本発明化合物は下記一般式（）で示される。 上記一般式中ｍは２または３の整数を示し、ｎ
は３または４の整数を示し、R¹は炭素数１〜３
のアルキル基を示し、R²はピリジル基、ピラジ
ニル基、ピリミジル基またはハロゲン原子、トリ
フルオロメチル基、アルコキシ基およびアルキル
基から選択される１種以上の基で置換されていて
もよいフエニル基を示す。 ハロゲン原子としてはフツ素原子、塩素原子、
シユウ素原子等が挙げられ、アルコキシ基として
は、メトキシ基、エトキシ基等炭素数１〜５の低
級アルコキシ基が挙げられる。 R²のアルキル基としてはメチル基、エチル基
等の炭素数１〜５の低級アルキル基が挙げられ
る。フエニル基上の置換基（R¹O）の位置は限定
されないが２，６−、２，３−、３，４−、３，
５−、２，３，４−または３，４，５−等が挙げ
られる。 以下本発明化合物の製造法を説明する。 本発明の化合物は下記一般式（） （上記一般式中R¹、ｍ、ｎは一般式（）にお
けるR¹、ｍ、ｎと同義であり、Ｘはハロゲン原
子を示す。）で示されるハロゲノアルコキシポリ
アルコキシベンゼンと下記一般式（） （上記一般式中R²は一般式（）におけるR²と
同義である。）で表わされるピペラジン誘導体と
の反応により得られる。 ハロゲノアルコキシポリアルコキシベンゼンと
ピペラジン誘導体とはそれぞれ１：１で反応する
が、通常ピペラジン誘導体を過剰に使用する方が
反応が円滑に進行する。従つてピペラジン誘導体
はハロゲノアルコキシポリアルコキシベンゼン１
モルに対し１〜10モル使用される。 反応は無溶媒でも十分進行するが、反応を円滑
に進めるために、不活性溶媒を用いてもよい。溶
媒としては水、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、低級アルコールまたはこれらの二種以上の溶
媒の混合物が用いられる。 反応温度は特に限定されないが通常室温から
150℃である。 反応時間は反応温度及び原料の反応性、溶媒の
種類により異なるが通常10分から20時間の範囲で
ある。 また反応により生ずるハロゲン化水素を補集し
て反応を促進させるために、塩基類を添加しても
よい。塩基類としては、水酸化カリウム、炭酸カ
リウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム等の無機塩類、ピリジン、ト
リエチルアミン等の第三級有機アミン類等であ
る。その使用量はピペラジン類１モルに対し通常
１〜５モルである。 望ましい酸付加塩を得るためには、反応終了後
過剰のアミン類及び溶媒を蒸留あるいは水洗によ
り除き、場合によつては水酸化ナトリウムあるい
は水酸化カリウム等の強塩基水溶液を加え、遊離
の（ω−ピペラジニルアルコキシ）ポリアルコキ
シベンゼン誘導体とし、その後エーテル、クロロ
ホルム、ベンゼン、トルエン等の溶媒で本化合物
を抽出する。さらに望ましい酸を加えて中和する
と目的とする酸付加塩が得られる。 本発明化合物の具体例を以下に例示する。 １−〔３−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
プロポキシ〕−３，４−ジメトキシベンゼン １−〔３−〔４−（４−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロポキシ〕３，４−ジメトキシベ
ンゼン １−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロポキシ〕−３，４−ジメトキシ
ベンゼン １−〔３−〔４−（２−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル）プロポキシ〕−３，４−ジメトキシ
ベンゼン １−〔３−〔４−（４−フルオロフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ〕−３，４−ジメトキ
シベンゼン １−〔３−〔４−（３−フルオロフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ〕−３，４−ジメトキ
シベンゼン １−〔３−〔４−（２−フルオロフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ〕−３，４−ジメトキ
シベンゼン １−〔３−〔４−（４−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ〕−３，４−ジメトキ
シベンゼン １−〔３−〔４−（３−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ〕−３，４−ジメトキ
シベンゼン １−〔３−〔４−（２−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ〕−３，４−ジメトキ
シベンゼン １−〔３−〔４−（４−メチルフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロポキシ〕−３，４−ジメトキシ
ベンゼン １−〔３−〔４−（３−メチルフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロポキシ〕−３，４−ジメトキシ
ベンゼン １−〔３−〔４−（２−メチルフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロポキシ〕−３，４−ジメトキシ
ベンゼン １−〔３−〔４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル〕プロポキシ〕−３，４−ジメトキシベンゼ
ン 以上の例示は、一般式（）において、ｍ＝２
でメトキシ基の置換位置は３位および４位の場合
であり、かつｎ＝３の場合であるが、例示した化
合物のそれぞれに対応するｎが４の化合物もすべ
て本発明化合物として例示される。 １−〔３−〔４−フエニル−１−ピペラジニル）
プロポキシ〕−２，６−ジメトキシベンゼン １−〔３−〔４−（４−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロポキシ〕−２，６−ジメトキシ
ベンゼン １−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロポキシ〕−２，６−ジメトキシ
ベンゼン １−〔３−〔４−（２−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロポキシ〕−２，６−ジメトキシ
ベンゼン １−〔３−〔４−（４−フルオロフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ〕−２，６−ジメトキ
シベンゼン １−〔３−〔４−（３−フルオロフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ〕−２，６−ジメトキ
シベンゼン １−〔３−〔４−（２−フルオロフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ〕−２，６−ジメトキ
シベンゼン １−〔３−〔４−（４−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ〕−２，６−ジメトキ
シベンゼン １−〔３−〔４−（３−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ〕−２，６−ジメトキ
シベンゼン １−〔３−〔４−（２−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ〕−２，６−ジメトキ
シベンゼン １−〔３−〔４−（４−メチルフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロポキシ〕−２，６−ジメトキシ
ベンゼン １−〔３−〔４−（３−メチルフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロポキシ〕−２，６−ジメトキシ
ベンゼン １−〔３−〔４−（２−メチルフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロポキシ〕−２，６−ジメトキシ
ベンゼン １−〔３−〔４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル〕プロポキシ〕−２，６−ジメトキシベンゼ
ン 以上の例示は、一般式（）において、ｍ＝２
でメトキシ基の置換位置は２位および６位の場合
であり、かつｎ＝３の場合であるが、例示した化
合物のそれぞれに対応するｎが４の化合物もすべ
て本発明化合物として例示される。 １−〔３−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
プロポキシ〕−２，３−ジメトキシベンゼン １−〔３−〔４−（４−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロポキシ〕−２，３−ジメトキシ
ベンゼン １−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロポキシ〕−２，３−ジメトキシ
ベンゼン １−〔３−〔４−（２−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロポキシ−２，３−ジメトキシベ
ンゼン １−〔３−〔４−（４−フルオロフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ〕−２，３−ジメトキ
シベンゼン １−〔３−〔４−（３−フルオロフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ〕−２，３−ジメトキ
シベンゼン １−〔３−〔４−（２−フルオロフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ〕−２，３−ジメトキ
シベンゼン １−〔３−〔４−（４−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ〕−２，３−ジメトキ
シベンゼン １−〔３−〔４−（３−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ〕−２，３−ジメトキ
シベンゼン １−〔３−〔４−（２−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ〕−２，３−ジメトキ
シベンゼン １−〔３−〔４−（４−メチルフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロポキシ〕−２，３−ジメトキシ
ベンゼン １−〔３−〔４−（３−メチルフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロポキシ〕−２，３−ジメトキシ
ベンゼン １−〔３−〔４−（２−メチルフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロポキシ〕−２，３−ジメトキシ
ベンゼン １−〔３−〔４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル〕プロポキシ〕−２，３−ジメトキシベンゼ
ン 以上の例示は、一般式（）において、ｍ＝２
でメトキシ基の置換位置は２位および３位の場合
であり、かつｎ＝３の場合であるが、例示した化
合物のそれぞれに対応するｎが４の化合物もすべ
て本発明化合物として例示される。 １−〔３−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
プロポキシ〕−３，５−ジメトキシベンゼン １−〔３−〔４−（４−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロポキシ〕−３，５−ジメトキシ
ベンゼン １−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロポキシ〕−３，５−ジメトキシ
ベンゼン １−〔３−〔４−（２−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロポキシ〕−３，５−ジメトキシ
ベンゼン １−〔３−〔４−（４−フルオロフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ〕−３，５−ジメトキ
シベンゼン １−〔３−〔４−（３−フルオロフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ〕−３，５−ジメトキ
シベンゼン １−〔３−〔４−（２−フルオロフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ〕−３，５−ジメトキ
シベンゼン １−〔３−〔４−（４−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ〕−３，５−ジメトキ
シベンゼン １−〔３−〔４−（３−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ〕−３，５−ジメトキ
シベンゼン １−〔３−〔４−（２−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ〕−３，５−ジメトキ
シベンゼン １−〔３−〔４−（４−メチルフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロポキシ〕−３，５−ジメトキシ
ベンゼン １−〔３−〔４−（３−メチルフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロポキシ〕−３，５−ジメトキシ
ベンゼン １−〔３−〔４−（２−メチルフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロポキシ〕−３，５−ジメトキシ
ベンゼン １−〔３−〔４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル〕プロポキシ〕−３，５−ジメトキシベンゼ
ン 以上の例示は、一般式（）において、ｍ＝２
でメトキシ基の置換位置は３位および５位の場合
であり、かつｎ＝３の場合であるが、例示した化
合物のそれぞれに対応するｎが４の化合物もすべ
て本発明化合物として例示される。 １−〔３−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
プロポキシ〕−３，４，５−トリメトキシベンゼ
ン １−〔３−〔４−（４−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル）プロポキシ〕−３，４，５−トリメ
トキシベンゼン １−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロポキシ〕−３，４，５−トリメ
トキシベンゼン １−〔３−〔４−（２−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロポキシ〕−３，４，５−トリメ
トキシベンゼン １−〔３−〔４−（４−フルオロフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ〕−３，４，５−トリ
メトキシベンゼン １−〔３−〔４−（３−フルオロフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ〕−３，４，５−トリ
メトキシベンゼン １−〔３−〔４−（２−フルオロフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ〕−３，４，５−トリ
メトキシベンゼン １−〔３−〔４−（４−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ〕−３，４，５−トリ
メトキシベンゼン １−〔３−〔４−（３−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ〕−３，４，５−トリ
メトキシベンゼン １−〔３−〔４−（２−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ〕−３，４，５−トリ
メトキシベンゼン １−〔３−〔４−（４−メチルフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロポキシ〕−３，４，５−トリメ
トキシベンゼン １−〔３−〔４−（３−メチルフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロポキシ〕−３，４，５−トリメ
トキシベンゼン １−〔３−〔４−（２−メチルフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロポキシ〕−３，４，５−トリメ
トキシベンゼン １−〔３−〔４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル〕プロポキシ〕−３，４，５−トリメトキシ
ベンゼン 以上の例示は、一般式（）においてｍ＝３で
メトキシ基の置換位置は３位、４位および５位の
場合であり、かつｎ＝３の場合であるが、例示し
た化合物のそれぞれに対応するｎが４の化合物も
すべて本発明化合物として例示される。 １−〔３−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
プロポキシ〕−２，３，４−トリメトキシベンゼ
ン １−〔３−〔４−（４−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロポキシ〕−２，３，４−トリメ
トキシベンゼン １−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロポキシ〕−２，３，４−トリメ
トキシベンゼン １−〔３−〔４−（２−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロポキシ〕−２，３，４−トリメ
トキシベンゼン １−〔３−〔４−（４−フルオロフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ〕−２，３，４−トリ
メトキシベンゼン １−〔３−〔４−（３−フルオロフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ〕−２，３，４−トリ
メトキシベンゼン １−〔３−〔４−（２−フルオロフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ〕−２，３，４−トリ
メトキシベンゼン １−〔３−〔４−（４−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ〕−２，３，４−トリ
メトキシベンゼン １−〔３−〔４−（３−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ〕−２，３，４−トリ
メトキシベンゼン １−〔３−〔４−（２−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ〕−２，３，４−トリ
メトキシベンゼン １−〔３−〔４−（４−メチルフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロポキシ〕−２，３，４−トリメ
トキシベンゼン １−〔３−〔４−（３−メチルフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロポキシ〕−２，３，４−トリメ
トキシベンゼン １−〔３−〔４−（２−メチルフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロポキシ〕−２，３，４−トリメ
トキシベンゼン １−〔３−〔４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル〕プロポキシ〕−２，３，４−トリメトキシ
ベンゼン 以上の例示は、一般式（）においてｍ＝３で
メトキシ基の置換位置は２位、３位および４位の
場合であり、かつｎ＝３の場合であるが、例示し
た化合物のそれぞれに対応するｎが４の化合物も
すべて本発明化合物として例示される。 また、上記化合物の酸付加塩も本発明の範囲に
包含される。付加塩として用いられる酸として
は、塩化水素酸、シユウ化水素酸、硫酸、リン
酸、硝酸等の無機酸、酢酸、コハク酸、アジピン
酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マイレン
酸、シユウ酸、クエン酸、安息香酸、トルエンス
ルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸が挙げら
れる。 以下本発明化合物の血圧降下作用について説明
する。 本発明化合物の血圧降下作用は以下の方法で検
討した。すなわち、動物は自然発症高血圧ラツト
（SHR）（300〜370ｇ、５〜７月令）を用い、エ
ーテル麻酔下に尾動脈より挿入したカテーテルに
より、無麻酔下で観血的に血圧および心拍数を測
定し、薬物投与前の平均血圧および心拍数を求め
た、１時間ごとに薬物を１、３、10mg／Kgを経口
投与し、降圧作用を判定し、投与前値からの降下
率で表わした。最大降圧率は投与前の平均血圧よ
りの最大降下％を示し、SDBP₁₀値は10％の降圧
を１時間維持する用量（mg／Kg．P.O.）を示す。 結果を表−１に示す。 また、急性毒性値（LD₅₀）はマウスを用い、
リツチフイールド ウイルコクソン（Litchfield
−Wilcoxoh）法により算出し、その結果を表−
２に示す。 本発明化合物はは表−１に示す如く等しく、３
mg／Kg経口投与で十分な血圧降下作用を示し、薬
効の発現も速く、作用も持続的である。又、表−
２に示す如く急性毒性も弱く、薬効の発現量を考
慮すれば非常に安全性の高い薬物であると推定さ
れる。

【表】 ＊ 化合物の構造は表３の対応する
No.の欄の化合物と同一であ
る。

【表】 ＊ 化合物の構造は表３の対応
するNo.の欄の化合物と同一で
ある。
本発明化合物はいかなる方法でも投与できる
が、好適には以下のような方法が実施される。 すなわち皮下注射、静脈内注射、筋肉注射、腹
腔内注射等の非経口投与もまた経口投与も可能で
ある。 投与量は患者の年令、健康状態、体重、同時処
理があるならばその種類、処理頻度、所望の効果
の性質等により決定される。 一般的に有効成分の１日投与量は0.1〜100mg／
Kg体重、通常１〜３mg／Kg体重であり、１回ある
いはそれ以上投与される。 本発明化合物を経口投与する場合は錠剤、カプ
セル剤、液剤、液剤、エリキシル剤の形体で、ま
た非経口投与の場合は液体あるいは懸濁等の殺菌
した液状の形体で用いられる。上述の様な形体で
用いられる場合、固体あるいは液体の毒性のない
製剤的担体が組成に含まれ得る。 固体担体の例としては通常のゼラチンタイプの
カプセルが用いられる。また有効成分を補助薬と
ともにあるいはそれなしに錠剤化、粉末包装され
る。 これらのカプセル、錠剤、粉末は一般的に５〜
95％、好ましくは25〜90％重量の有効成分を含
む。 すなわちこれらの投与形式では５〜500mg、好
ましくは25〜250mgの有効成分を含有するのがよ
い。 液体担体としては水あるいは石油、ピーナツ
油、大豆油、ミネラル油、ゴマ油等の動植物起原
の、または合成の油等が用いられる。 また、一般に生理食塩水、デキストロースある
いは類似のシヨ糖溶液、エチレングリコール、等
のグルコール類が液状担体として好ましく、とく
に生理食塩水を用いた注射液の場合には通常0.5
〜20％、好ましくは１〜10％重量の有効成分を含
むようにする。 経口投与の液剤の場合は、0.5〜10％重量の有
効成分を含む懸濁液あるいはシロツプがよい。 この場合の担体としては香料、シロツプ、製剤
学的ミセル体等の水様賦形剤を用いる。 以上説明したように本発明化合物は血圧降下剤
として有効に使用できる。 実施例 １ １−〔３−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
プロポキシ〕−３，４−ジメトキシベンゼン １−（３−ブロモプロポキシ）−３，４−ジメト
キシベンゼン5.0ｇに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド20mlとフエニルピペラジン3.5ｇ、トリエ
チルアミン3.8mlを加え、室温で５〜６時間撹拌
する。 反応溶媒を減圧留去し、残査にエチルエーテル
70mlと2N水酸化ナトリウム水溶液10mlを加え、
水層分離し、更に水、飽和食塩水で順次洗浄し、
エチルエーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、氷冷撹拌下20％塩酸−酢酸エチル8.3mlを加
える。析出結晶を取し、エタノールより再結晶
し、１−〔３−（４−フエニル−１−ピペラジニ
ル）プロポキシ〕−３，４−ジメトキシベンゼ
ン・２塩酸塩6.6ｇを得る。（収率85％） 上記化合物の物性は表３のNo.１の欄に記載され
ている。 同様の方法によつて他の化合物も製造しうる。
物性を表３に示す。

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式 （上記一般式中ｍは２または３の整数を示し、ｎ
   は３または４の整数を示し、R¹は炭素数１〜３
   のアルキル基を示し、R²はピリジル基、ピラジ
   ニル基、ピリミジル基またはハロゲン原子、トリ
   フルオロメチル基、アルコキシ基およびアルキル
   基から選択される１種以上の基で置換されていて
   もよいフエニル基を示す）で表わされる（ω−ピ
   ペラジニルアルコキシ）ポリアルコキシベンゼン
   誘導体およびその酸付加塩。