JPS6237627B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はピペラジニルアルコキシインダン類及
びその酸付加塩に関するものである。さらに詳し
くは抗不安作用を有し鎮静薬として有効なピペラ
ジニルアルコキシインダン類に関するものであ
る。 本発明化合物は下記一般式（） で示されるピペラジニルアルコキシインダン類で
ある。 一般式（）中ｎは３または４の整数を示し、
Ｒはフエニル基またはピリジル基を示す。またこ
のフエニル基及びピリジル基はハロゲン原子、ト
リフルオロメチル基、アルコキシ基、アルキルカ
ルボニル基の中から選択される１種以上の基で、
置換されていてもよい。ハロゲン原子としてはフ
ツ素原子、塩素原子、シユウ素原子等、アルコキ
シ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポ
キシ基、ブトキシ基等の炭素数１〜５の低級アル
コキシ基が挙げられ、アルキルカルボニル基とし
ては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル
基、イソブチリル基、等の炭素数１〜５の低級ア
ルキルカルボニル基が挙げられる。 フエニル基及びピリジル基上の置換基の位置及
びピペラジニル基と結合するピリジル基の位置は
特に限定されない。 本発明化合物は以下のようにして製造される。
すなわち式（） （上記式中ｎは３または４の整数を示し、Ｘは
ハロゲン原子を示す。）で示されるハロゲノアル
コキシインダン類と式（） （上記式中Ｒは一般式（）中のＲと同義であ
る）で表わされるピペラジン類との反応により得
られる。 ハロゲノアルコキシインダン類とピペラジン類
とはそれぞれ１：１で反応するが、通常ピペラジ
ン類を過剰に使用する方が反応が円滑に進行す
る。従つてピペラジン類はハロゲノアルコキシイ
ンダン類１モルに対し１〜10モル使用される。 反応は無溶媒でも十分進行するが、反応を円滑
に進めるために、不活性溶媒を用いてもよい。溶
媒としては水、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、低級アルコールまたはこれらの二種以上の溶
媒の混合物が用いられる。 反応温度は特に限定されないが通常室温から
150℃である。 反応時間は反応温度及び原料の反応性溶媒の種
類により異なるが通常10分から20時間の範囲であ
る。 また反応により生ずるハロゲン化水素を捕集し
て反応を促進させるために、塩基類を添加しても
よい。塩基類としては、水酸化カリウム、炭酸カ
リウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム等の無機塩類、ピリジン、ト
リエチルアミン等の第三級有機アミン類等であ
る。その使用量はピペラジン類１モルに対し通常
１〜５モルである。 望ましい酸付加塩を得るためには、反応終了後
過剰のアミン類及び溶媒を蒸留あるいは水洗によ
り除き、水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウ
ム等の強塩基水溶液を加え、遊離のピペラジニル
アルコキシインダン類とし、その後エーテル、ク
ロロホルム、ベンゼン、トルエン等の溶媒で本化
合物を抽出する。さらに望ましい酸を加えて中和
すると目的とする酸付加塩が得られる。 本発明化合物の具体例を以下に例示する。 ５−〔３−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
プロポキシ〕インダン ５−〔４−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
ブトキシ〕インダン ４−〔３−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
プロポキシ〕インダン ４−〔４−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
ブトキシ〕インダン ５−｛３−〔４−（４−フルオロフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ｝インダン ５−｛３−〔４−（３−フルオロフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ｝インダン ５−｛３−〔４−（２−フルオロフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ｝インダン ４−｛３−〔４−（４−フルオロフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ｝インダン ４−｛３−〔４−（３−フルオロフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ｝インダン ４−｛３−〔４−（２−フルオロフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ｝インダン ５−｛４−〔４−（４−フルオロフエニル）−１−
ピペラジニル〕ブトキシ｝インダン ５−｛４−〔４−（３−フルオロフエニル）−１−
ピペラジニル〕ブトキシ｝インダン ５−｛４−〔４−（２−フルオロフエニル）−１−
ピペラジニル〕ブトキシ｝インダン ４−｛４−〔４−（４−フルオロフエニル）−１−
ピペラジニル〕ブトキシ｝インダン ５−｛３−〔４−（４−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロポキシ｝インダン ５−｛３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロポキシ｝インダン ５−｛３−〔４−（２−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロポキシ｝インダン ４−｛３−〔４−（４−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロポキシ｝インダン ４−｛３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロポキシ｝インダン ４−｛３−〔４−（２−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロポキシ｝インダン ５−｛４−〔４−（４−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕ブトキシ｝インダン ５−｛４−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕ブトキシ｝インダン ５−｛４−〔４−（２−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕ブトキシ｝インダン ４−｛４−〔４−（４−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕ブトキシ｝インダン ４−｛４−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕ブトキシ｝インダン ５−｛３−〔４−（４−トリフルオロメチルフエ
ニル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ｝インダ
ン ５−｛３−〔４−（３−トリフルオロメチルフエ
ニル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ｝インダ
ン ５−｛３−〔４−（２−トリフルオロメチルフエ
ニル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ｝インダ
ン ４−｛３−〔４−（４−トリフルオロメチルフエ
ニル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ｝インダ
ン ４−｛３−〔４−（３−トリフルオロメチルフエ
ニル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ｝インダ
ン ４−｛３−〔４−（２−トリフルオロメチルフエ
ニル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ｝インダ
ン ５−｛４−〔４−（４−トリフルオロメチルフエ
ニル）−１−ピペラジニル〕ブトキシ｝インダン ５−｛４−〔４−（３−トリフルオロメチルフエ
ニル）−１−ピペラジニル〕ブトキシ｝インダン ５−｛４−〔４−（２−トリフルオロメチルフエ
ニル）−１−ピペラジニル〕ブトキシ｝インダン ４−｛４−〔４−（４−トリフルオロメチルフエ
ニル）−１−ピペラジニル〕ブトキシ｝インダン ４−｛４−〔４−（３−トリフルオロメチルフエ
ニル）−１−ピペラジニル〕ブトキシ｝インダン ４−｛４−〔４−（２−トリフルオロメチルフエ
ニル）−１−ピペラジニル〕ブトキシ｝インダン ５−｛３−〔４−（４−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ｝インダン ５−｛３−〔４−（３−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ｝インダン ５−｛３−〔４−（２−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ｝インダン ４−｛３−〔４−（４−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ｝インダン ４−｛３−〔４−（３−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ｝インダン ４−｛３−〔４−（２−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ｝インダン ５−｛４−〔４−（４−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル〕ブトキシ｝インダン ４−｛４−〔４−（４−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル〕ブトキシ｝インダン ５−｛３−〔４−（４−エトキシフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ｝インダン ５−｛３−〔４−（４−プロポキシフエニル）−１
−ピペラジニル〕プロポキシ｝インダン ５−｛３−〔４−（４−アセトキシフエニル）−１
−ピペラジニル〕プロポキシ｝インダン ４−｛３−〔４−（４−アセトキシフエニル）−１
−ピペラジニル〕プロポキシ｝インダン ５−｛４−〔４−（４−アセトキシフエニル）−１
−ピペラジニル〕ブトキシ｝インダン ５−｛３−〔４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル〕プロポキシ｝インダン ５−｛３−〔４−（３−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル〕プロポキシ｝インダン ５−｛３−〔４−（４−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル〕プロポキシ｝インダン ５−｛４−〔４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル〕ブトキシ｝インダン ４−｛３−〔４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル〕プロポキシ｝インダン ４−｛４−〔４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル〕ブトキシ｝インダン ５−｛３−〔４−（４−クロロ−２−ピリジル）−
１−ピペラジニル〕プロポキシ｝インダン また上記化合物の酸付加塩も本発明の範囲に包
含される。付加塩として用いられる酸としては、
塩化水素酸、シユウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝
酸等の無機酸、酢酸、コハク酸、アジピン酸、プ
ロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、シ
ユウ酸、クエン酸、安息香酸、トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。 以下本発明化合物の抗不安作用について説明す
る。 本発明化合物の抗不安効果は以下の方法で検討
した。 抗不安薬あるいはマイナートランキライザーと
しての公知のクロロジアゼポキサイド、既知化合
物17を対照薬として用いた。結果は50％有効量
（ED₅₀，mg／KgPO）として表に示した。 動物はddy系雄性マウス（20−22ｇ）を用い、
抗不安作用の指標として抗−fighting作用及び抗
−morphine作用を検討した。即ち抗−fighting作
用は28V DC，４−5mA，3minの電気シヨツクを
グリツドを介して足部に与えることにより発現す
るFightingに対する抑制効果（（Taming効果）よ
り検討した（R.E.Tedeschi，D.H.Tedeschi，A.
Mucha，L.Cook，P.A.Mattis，E.J.Fellows.，J.
Pharmacol.exp.Therap.，125，28（1959））。抗
−morphine作用は高木らの方法に従い
morphine20mg／Kgi.pを投与することにより発現
する挙尾反応に対する抑制作用により測定した
（高木弘、上岡利春、小林晋作、鈴木善雄、太刀
川降治 日薬理誌、66，107（1970）） 筋弛緩作用はCourvoisierらのTraction test法
により検討した（S.Courvoisier，R.Ducrot，L.
Julou.，“Psychotropic druge”Ed.by S.Gar
attini，V.Ghetti，p313（Elsevier）1957）。 LD₅₀はLitchfield−Wilcoxon法により算出し
た。（J.T.Litchfield and F.Wilcoxon，J.Phar
macol.exp.Therap.，96，99（1949）） 表１に示すごとく、化合物１，４，５に対照薬
である、クロロジアゼポキサイドあるいは17にま
さる抗不安効果が認められたが、なかでも化合物
４はクロロジアゼポキサイドに比し低毒性でかつ
筋弛緩作用も弱く、安全性の高い薬物であると推
測される。

【表】 抗不安作用を有する化合物として特に有効な範
囲は一般式（）で示される化合物のうちｎが３
または４の整数を示し、Ｒがフエニル基またはピ
リジル基であり、このフエニル基またはピリジル
基が置換基を有する場合はその置換基が、ハロゲ
ン原子、特にフツ素原子、塩素原子、炭素数１〜
３のアルコキシ基、炭素数１〜３のアルキルカル
ボニル基、トリフルオロメチル基の場合である。
またピペラジニルアルコキシ基のインダン環上の
置換位置は特に４位または５位の位置が好まし
い。 特に有効な抗不安作用を有する化合物は ５−〔３−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
プロポキシ〕インダン ４−〔３−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
プロポキシ〕インダン ５−〔４−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
ブトキシ〕インダン ５−｛３−〔４−（４−フルオロフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ｝インダン ５−｛４−〔４−（４−フルオロフエニル）−１−
ピペラジニル〕ブトキシ｝インダン ４−｛３−〔４−（４−フルオロフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ｝インダン ５−｛３−〔４−（３−トリフルオロメチルフエ
ニル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ｝インダ
ン 等である。 本発明化合物はいかなる方法でも投与できる
が、好適には以下のような方法が実施される。 すなわち皮下注射、静脈内注射、筋肉注射、腹
腔内注射等の非経口投与もまた経口投与も可能で
ある。 投与量は患者の年令、健康状態、体重、同時処
理があるならばその種類、処置頻度、所望の効果
の性質等により決定される。 一般的に有効成分の１日投与量は0.5〜50mg／
Kg体重、通常１〜30mg／Kg体重であり、１回ある
いはそれ以上投与される。 本発明化合物を経口投与する場合は錠剤、カプ
セル剤、粉剤、液剤、エリキシル剤等の形体で、
また非経口投与の場合は液体あるいは懸濁等の殺
菌した液状の形体で用いられる。上述の様な形体
で用いられる場合、固体あるいは液体の毒性のな
い製剤的担体が組成に含まれ得る。 固体担体の例としては通常のゼラチンタイプの
カプセルが用いられる。また有効成分を補助薬と
ともにあるいはそれなしに錠剤化、粉末包装され
る。 これらのカプセル、錠剤、粉末は一般的に５〜
95％、好ましくは25〜90％重量の有効成分を含
む。 すなわちこれらの投与形式では５〜500mg、好
ましくは25〜250mgの有効成分を含有するのがよ
い。 液状担体としては水あるいは石油、ピーナツ
油、大豆油、ミネラル油、ゴマ油等の動植物起原
の、または合成の油等が用いられる。 また、一般に生理食塩水、デキストロースある
いは類似のシヨ糖溶液、エチレングリコール、プ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール等
のグリコール類が液状担体として好ましく、とく
に生理食塩水を用いた注射液の場合には通常0.5
〜20％、好ましくは１〜10％重量の有効成分を含
むようにする。 経口投与の液剤の場合、0.5〜10％重量の有効
成分を含む懸濁液あるいはシロツプがよい。 この場合の担体としては香料、シロツプ、製剤
学的ミセル体等の水様賦形剤を用いる。 以上説明したように本発明化合物は抗不安作用
を有する鎮静薬として有効に使用できる。 製造例 ５−（３−ブロモプロポキシ）インダン25.5ｇ
（0.1モル）とＮ−フエニルピペラジン17.8ｇ
（0.11モル）とトリエチルアミン15ｇとをジメチ
ルホルムアミド300mlにとかし80℃で２時間加熱
する。反応液を1N NaOH水溶液500mlに加えエチ
ルエーテル400mlで２回抽出する。エチルエーテ
ルを飽和食塩水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後エチルエーテルを留去する。残査油状物質
に20％HCl−エチルアルコール溶液を50ml加える
と結晶が析出する。放冷取後エチルアルコール
から再結晶する融点195−７℃の５−〔３−（４−
フエニル−１−ピペラジニル）プロポキシ〕イン
ダンが35ｇ（85.6％）得られる。 以下同様な方法で化合物を製造し、結果を上記
化合物と併せ表−２に示す。

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式 （上記式中ｎは３または４の整数を示し、Ｒは
   ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、アルコキ
   シ基及びアルキルカルボニル基から選択される１
   種以上の基で置換されていてもよい、フエニル基
   またはピリジル基を示す。）で表わされるピペラ
   ジニルアルコキシインダン類及びその酸付加塩。