JPH0352874A - 置換ベンゾニトリル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は置換ペンゾニトリル、その製法および使用に関
する。

〔発明の構或、作用および効果〕

本発明は、次式■： Ｒ Ｒ， （式中、Ｔｅ　ｔｒはテトラゾリル基を表わし；Ｒ１お
よびＲ！は互いに独立して水素原子、非置換または置換
低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘトアリー
ル、アリールー低級アルキル、シクロアルキル、シクロ
アルキルー低級アルキル、低級？ルキルチオ、アリール
チオもしくはアリールー低級アルキルチオ基を表わし；
またはＲ，およびＲ．は一緒になって非置換または置換
されたＣ４−Ｃ，直鎖アルキレン基、または−（ＣＩ■
）．−１．２−フェニレン−（ＣＨ！）．一基であって
、基中ｍおよびｎは互いに独立してｌまたは２であり、
そして１，２−フェニレン基は非置換または置換された
ちの；または非置換またはアリール基により一置換もし
くは二置換された低級アルキリデン基であり；そしてＲ
およびＲ０は互いに独立して水素原子または低級アルキ
ル基であり；またはＲおよびＲ０は一緒になって、ベン
ゼン環の隣接する炭素原子に位置し、非置換または置換
されたベンゾ基を形戒する．） で表わされる化合物およびその塩、これら化合物の製法
、これら化合物を含む医薬製剤、および巳トまたは動物
の身体の治療のためのまたは医薬製剤製造のためのこれ
ら化合物の使用に関する。

不整炭素原子を含む式Ｉで表わされる化合物はそれぞれ
ラセミ体またはＲ−もしくはＳ一鏡像体の形である．本
発明はこれらの形のすべておよびたとえばまた分子に不
整中心が２個以上ある場合に生ずるジアステレオマーお
よびその混合物、ならびに分子が二重結合を有する場合
に幾何異性体たとえばシスーおよびトランスー異性体に
関する。

本明細書中で使用される一般的用語は本出願の範囲内で
次の意味を有するのが好ましい。

接頭語“低級”は、炭素原子７個まで、特に４個まで、
より好ましくは１または２個までを有する基を意味する
。

低級アルキル基は、たとえば、ｎ−プロビル、イソブロ
ビル、ｎ−ブチル、イソプチル、ｓｅｃ　−ブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘ
キシルまたはｎ−ヘプチル基、好ましくはエチル基、特
にメチル基である。

低級アルコキシ基は、たとえばメトキシまたはエトキシ
基である． ハロゲン原子は特に塩素および臭素原子であるが、しか
しまたフッ素またはヨウ素原子である。

テトラゾリル基はたとえば、１〜もしくは２一テトラゾ
リル基、または５位が置換された１−もしくは２−テト
ラゾリル基であるが、しかしまた５−テトラゾリル基で
ある。テトラゾリル基は特に１−または２−テトラゾリ
ル基である。

５位置換の１−または２−テトラゾリル基は、たとえば
低級アルキル、アリールー低級アルキルまたはアシル基
たとえば低級アルカノイル基を置換基として含む． アリール基は、たとえばフエニルまたはナフチル基たと
えば１−または２−ナフチル基である．フエニルおよび
ナフチル基は非置換、またはフェニル基について以下に
示すように置換されていてよい．アリール基は、好まし
くは非置換または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒド
ロキシ、低級アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、ハ
ロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシ、低級ア
ルコキシ力ルポニル、（アミノ、低級アルキルアミノま
たはジー低級アルキルアミノ）一カルボニル、シアノ、
低級アルカノイル、アリールカルボニル、低級アルキル
スルホニルおよび（アミノ、低級アルキルアミノまたは
ジー低級アルキルアミノ）一スルホニル基からなる群か
らの置換基１個以上特に１または２個で置換されたフエ
ニル基である。アリール基は特に非置換または低級アル
キル、低級アルコキシ、シアノもしくはハロゲン原子に
より置換されたフエニル基、さらに特にフエニル基であ
る． アリール一低級アルキル基はたとえばフェニル一低級ア
ルキル基特にベンジル基である．ヘトアリール基は、一
般に炭素原子を介して結合された複素環式芳香族基であ
る．ヘトアリール基は少なくとも１個の環異原子好まし
くは窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から
の環異原子を含む単環、複環または多環式芳香族基であ
る。単環式複素環式芳香族基および縮合ベンゾ環を有す
る単環式複素環式芳香族基が好ましい。

それぞれ個々の複素環式環は、たとえば環原子３〜７個
好ましくは５または６個で形威されそしてたとえば同一
または異なった異原子４個までを含有する． 環原子５個を有する好ましいヘトアリール基は、モノア
ザー、ジアザー　トリアザー、テトラアザ、モノオキサ
ー、モノチアー、オキサアザー、オキサジアザー、チア
ザーおよびチアジアザ一環式基、たとえばビロリル、ピ
ラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル
、フラニル、チェニル、イソキサゾリル、オキサゾリル
、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリルまた
はチアジアゾリル基である。

６個の環原子を有する好ましいヘトアリール基は、モノ
アザー、ジアザーまたはトリアザ一環式基、たとえばビ
リジル、ビリダジニル、ビリミジニル、ピラジニルまた
はトリアジニル基である．複素環式環および縮合ベンゾ
環からなる好ましいヘトアリール基は、インドリル、イ
ソインドリル、ベンゾイξダゾリル、ペンゾトリアゾリ
ル、ペンゾフラニル、ペンゾチェニル、ペンゾキサゾリ
ル、ペンゾチアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ペンゾ
チアジアゾリル、キノリルまたはイソキノリル基である
． ヘトアリール基は非置換または置換たとえばアリール基
について上述したもので置換されていてよい。ヘトアリ
ール基は、たとえば置換基の性質に応じて、様々な互変
異性形でよい。

ヘトアリール基は、ビリジル、チェニル、インドリルお
よびフラニル基からなる群からの基であってこれらの基
は非置換またはアリール基について上述したように置換
されたものであり、または次式（１） （式中、Ｒ，は水素原子または置換基である．）で表わ
されるペンゾトリアゾリル基である．ヘトアリール基は
特に、ピリジル、チェニル、インドリルおよびフラニル
基からなる群からの基であって該基が非置換または低級
アルキル、低級アルコキシ、シアノ基もしくはハロゲン
原子により置換されたもの、または式（１）中のＲ３が
水素原子、低級アルキル、ヒドロキシ基；非置換または
置換低級アルコキシ基；シクロアルキル、アリール、ア
リールー低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アル
キニル基であるペンゾトリアゾリル基である。ヘトアリ
ール基は特にビリジル、チェニル、インドリル、フラニ
ルまたはペンゾトリアゾリル基であって１位が非置換ま
たは低級アルキル、ヒドロキシもしくは低級アルコキシ
基により置換されたもの、特に１一低級アルキルーＩＨ
−ペンゾトリアゾリル基である． チェニル基は、たとえば２−または３−チェニル基、好
ましくは２−チェニル基である．ピリジル基は、たとえ
ば２−，３−または４−ピリジル基、好ましくは３−ま
たは４−ピリジル基、特に３−ビリジル基である。

フラニル基は、たとえば２−または３−フラニル基、好
ましくは３−フラニル基である。

インドリル基は、たとえば３−インドリル基である。

ペンゾトリアゾリル基は、たとえば４−．５一６−また
は７−ペンゾトリアゾリル基、好ましくは５−，６−ま
たは７−ペンゾトリアゾリル基および特に６−ペンゾト
リアゾリル基である。

ペンゾフラニル基は、たとえば４−，５−，６一または
７−ペンゾフラニル基、好ましくは４ーペンゾフラニル
基である． 基Ｒ１およびＲ２により形成されるＣ，−Ｃ＆直鎖アル
キレン基は、−（ｃｌａ−　（基中、ｎは４．５または
６特に４または５である）で表わされる基、たとえば１
．４−ブチレン基または特に１．５−ベンチレン基が好
ましいが、しかしまた低級アルキル基により置換されて
もよい。

置換低級アルコキシ基は、たとえば、ハロゲン原子、ヒ
ドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジー低級アル
キルアミノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、低級ア
ルコキシカルボニル、アリール、チェニル、フラニル、
ビリジル、アリールオキシ、アリールチオまたはシクロ
アルキル基により置換された低級アルコキシ基である。

（ハロ、ヒドロキシ、ア逅ノ、低級アルキルアミノ、ジ
−低級アルキルアミノ、アリールオキシおよびアリール
チオ）一低級アルコキシ基の場合、低級アルコキシ基の
酸素原子が少なくとも２つの炭素原子により置換基から
分離されているのが好ましい。

置換低級アルキル基は、たとえば、ヒドロキシ、ハロゲ
ン原子、低級アルカノイルオキシ、アリールカルボニル
オキシ、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級
アルキルチオ、アリールチオ、低級アルキルスルホニル
、カルボキシ、低級アルコキシ力ルボニル、（アミノ、
低級アルキルアミノもしくはジー低級アルキルアξノ）
一カルボニル、シアノ、アミノ、低級アルキルアミノま
たはジー低級アルキルアミノ基により置換された低級ア
ルキル基である． 低級アルカノイル（オキシ）基は、たとえばホルミル（
オキシ）、アセチル（オキシ）、プロピオニル（オキシ
）、ｎ−ブチリル（オキシ）、ピバロイル（オキシ）ま
たはバレロイル（オキシ）基である。

低級アルキスルホニル基はたとえばメチルスルホニル基
である． ベンゼン環の隣接する炭素原子に位置するＲおよびＲ０
が一緒になってベンゾ基を形戒する場合、これらはベン
ゼン環とともにナフタレン構造を形或する． アリールー低級アルキルチオ基は、たとえばフェニルー
低級アルキルチオ基特にペンジルチオ基である． アリールチオ基は、たとえば、フェニルチオ基である． 低級アルキルチオ基は、たとえば、メチルチオまたはエ
チルチオ基である。

低級アルケニル基は、たとえばビニル、アリル、１−ブ
ロペニル、イソプロペニル、２−もしくは３−メタリル
または３−ブテニル基である。

低級アルキニル基は、たとえばプロバルギルまたは２−
ブチニル基である。

低級アルキリデン基は、たとえばメチリデンまたはエチ
リデン基である。

シクロアルキル基は、好ましくはＣｘ　　Ｃｏおよび特
にＣ．−Ｃ．シクロアルキル基であり、これらはそれぞ
れ環炭素原子３〜８個および５〜６個を含むことを意図
するものである。しかしながら、たとえば低級アルキル
基により置換されてもよい． シクロアルキル一低級アルキル基は、たとえばシクロプ
ロビルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル
メチルまたは２−シクロヘキシルエチル基である。

本発明による化合物の塩は特に薬剤上許容されうる非毒
性塩である．たとえば塩基性基を有する式■で表わされ
る化合物はたとえば次のような酸と酸付加塩を形戒する
；無機酸たとえば塩酸、硫酸もしくはリン酸、または適
当な有機カルボン酸もしくはスルホン酸、たとえば酢酸
、フマル酸またはメタンスルホン酸、またはア逅ノ酸、
たとえばアルギニンもしくはりシン．酸性基たとえばｌ
ーテトラゾリル基を有する式■で表わされる化合物は、
たとえば、金属またはアンモニウム塩たとえばアルカリ
金属またはアルカリ土類金属塩たとえばナトリウム、カ
リウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、およびアン
モニアまたは適当な有機アミン、たとえば低級アルキル
アξンたとえばトリエチルアミン、ヒドロキシー低級ア
ルキルアミンたとえば２−ヒドロキシェチルアξン、ビ
ス−（２−ヒドロキシエチル）一アミンまたはトリスー
（２−ヒドロキシエチル〉−アミン、カルボン酸の塩基
性脂肪族エステルたとえば４−アミノ安息香酸２−ジエ
チルアミノエチルエステル、低級アルキレンアξンたと
えばｌ一エチルピペリジン、シクロアルキルアミンたと
えばジシクロヘキシルアミンまたはペンジルアミンたと
えばＮ，Ｎ’一ジベンジルエチレンジアミン、ジベンジ
ルアくンもしくはベンジルーβ−フェネチルアごンとと
もにアンモニウム塩を形或する．酸性基および塩基性基
を有する式■で表わされる化合物はまた分子内塩の形す
なわちツウィッターイオン形でもよい。

単離または精製の目的で薬剤上許容されない塩たとえば
ピクラートまたはペルクロレートを使用することもでき
る．薬剤許容用されうる非毒性塩だけが治療に使用され
、したがってこれらが好ましい。

本発明による式Ｉで表わされる化合物は価値ある、特に
薬理学的に有効な性質を有する．特に、これらはヒトを
含む補乳動物において酵素アロマターゼを選択的に抑制
する．結果として、アンドロゲンのエストロゲンへの代
謝転化が抑制される。

それゆえ式■で表わされる化合物は、たとえば特に閉経
後の婦人においてエストロゲン依存性乳ガンを含むエス
トロゲン依存性疾患の治療に適する．これらはまたたと
えば、ステロイドの芳香族化を抑制するために、男性に
おける女性化乳房すなわち乳の発達を治療するのに有用
である．これらの作用は、インビトロ試験または好まし
くは噛乳動物たとえばモルモット、マウス、ラット、ネ
コ、犬またはエイブにおけるインビボ試験により示され
る．使用される投与量は、たとえば約０．００１〜１０
■／ｋｇ、好ましくは０．　００１〜１■／心の範囲で
ある． アロマターゼ活性のインビトロ抑制は、たとえばＪ，Ｂ
ｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．　２４９．　５３６４　（１９７４
）で記載された方法を用いて示される．さらに、アロマ
ターゼ抑制のＩＣ，。値は、たとえばヒト胎盤ミクロゾ
ームにおける４　　１４Ｃ−アンドロステネジオンの４
一目Ｃ一エストロンへの転化の抑制に関する酵素一動的
研究からインビトロで得られうる。本発明化合物のＩＣ
，。値は最小値約１０−”Ｍである．生物学的データ：
アロマターゼ活性のインビトロ抑制 化合物例随　　　　　　ＩＣｓ。（ｎＭ）２／７ｂ　　
　　　　　　　　１．２ ７　ａ　　　　　　　　　　２９．４ インビボにおいて、アロマターゼの抑制は、たとえば最
初に雌馬血清ゴナドトロピンを注射し次いで２日後にヒ
ト絨毛性ゴナドトロピンを注射し、次いで翌日に本発明
化合物で経口処理し続いて１時間後にアンドロステネジ
オンで経口処理した雌ラットの卵巣エストロゲン含有量
の抑制により示される．アロマターゼのインビボ抑制を
測定するさらに可能な方法を以下に記載する：アンドロ
ステネジオン（３０■／ｋｇ皮下）を単独または本発明
化合物（経口または皮下）とともに４日間にわたって性
的に未熟な雌ラットへ投与する．４番目の投与後にラッ
トをと殺し、子宮を単離し重さを測る．アロマターゼの
抑制は、アンドロステネジオン単独投与により起きる子
宮の肥大を本発明化合物同時投与により予防または減少
させる程度により測定される。インビボ試験における本
発明化合物の最低有効投与量はほぼ０．００１〜１■／
ｋｇである。

抗腫瘍活性、特にエストロジエン依存性腫瘍の場合、た
とえば雌のスブラギューダウリイ（Ｓｐｒａ−ｇｕｅ−
Ｄａ御１ｅｙ）ラットにおけるＤＭＢＡ一誘因乳ガン（
Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．　１６
０．　２９６−３０１（１９７９）参照）にて示される
．本発明化合物の投与はＩｌ１瘍の退化をもたらし、な
らびに１■／ｋｇ　ｐ．ｏ．以上の日用量で新しい腫瘍
の発現を抑える．さらに、式■で表わされる化合物はコ
レステロール側鎖の開裂に何らの抑制作用も示さずそし
て副腎肥大を起こさず、これは内分泌器官の検査により
示される． 非常に選択的な酵素アロマターゼ抑制としてのこれらの
薬理学的特性のために、式Ｉで表わされる化合物は、た
とえばエストロゲン依存性疾患たとえば女性における乳
房腫Ｗｊ（乳ガン）、子宮内膜症、早期分娩または子宮
内膜腫瘍または男性における女性型乳房の治療に適して
いる。

本発明は、好ましくは、式■中 Ｔｅ　ｔｒは、非置換または５位が低級アルキル、フエ
ニルー低級アルキルもしくは低級アルカノイル基により
置換された１−または２−テトラゾリル基であり；Ｒｌ
およびＲｔは互いに独立して水素原子；非置換またはヒ
ドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン原子、カルボキシ
、低級アルコキシカルボニル、（アミノ、低級アルキル
アミノもしくはジー低級アルキルアミノ）一カルボニル
またはシア基により置換された低級アルキル基；低級ア
ルケニル基、アリール基、ヘトアリール基、アリール一
低級アルキル基、Ｃｓ　　Ｃｂ　シクロアルキル基、Ｃ
，　Ｃ６シクロアルキル一低級アルキル基；低級アルキ
ルチオ基、アリールチオ基またはアリールー低級アルキ
ルチオ基を表わし：またはＲＩおよびＲ！は一緒になっ
て非置換または低級アルキル基置換Ｃ．−Ｃ．直鎖アル
キレン基であるか、または−（ＣＩ｛！）．−　１　．
　２−フェニレン−（ＣＨヨ）ａ一であり、その際ｍお
よびｎは互いに独立して１または２であり、１．２−フ
エニレン基は以下のアリール基の定義にしたがってフェ
ニルと同じように非置換または置換されているか、また
は非置換またはアリール基により一置換もしくは二置換
された低級アルキリデン基であり；ＲおよびＲ．は互い
に独立して水素原子または低級アルキル基であり；また
はＲおよびＲ６は一緒になって、ベンゼン環の隣接する
炭素原子に位置し、以下のアリール基の定義にしたがっ
てフェニル基と同じように非置換または置換されたベン
ゾ基を形成し；そして上記定義においてアリール基はそ
れぞれの場合非置換または低級アルキル、低級アルコキ
シ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、二ト口、ア
ミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシ、低
級アルコキシカルボニル、（アミノ、低級アルキルアミ
ノまたはジー低級アルキルアミノ）一カルボニル、シア
ノ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級アルキルスル
ホニルおよび（アミノ、低級アルキルアξノまたはジー
低級アルキルアミノ）一スルホニル基からなる群からの
置換基１つ以上で置換されたフェニル基であり；そして
上記定義においてへトアリール基はビロリル、ピラゾリ
ル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラ
ニル、チェニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキ
サジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジア
ゾリル、ビリジル、ピリダニジル、ビリミジニル、ピラ
ジニル、チアジニル、インドリル、イソインドリル、ペ
ンズイミダゾリル、ペンゾトリアゾリル、ペンゾフラニ
ル、ペンゾチェニル、ペンゾキサゾリル、ペンゾチアゾ
リル、ペンゾキサジアゾリル、ペンゾチアジアゾリル、
キノリルおよびイソキノリル基からなる群からの芳香族
複素環式基であって上記？リール基の定義にしたがって
フエニルと同じように非置換または置換されたものであ
る式Ｉで表わされる化合物およびこれらの塩に関する。

特に好ましくは、式Ｉ中Ｔｅｔｒは１−または２−テト
ラゾリル基を表わし；Ｒ，およびＲ■は互いに独立して
水素原子：非置換またはヒドロキシ、低級アルコキシ、
ハロゲン原子、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル
、（アミノ、低級アルキルアミノもしくはジー低級アル
キルアξノ）一カルボニルもしくはシアノ基により置換
された低級アルキル基；低級アルケニル、アリール、ヘ
トアリール、アリール一低級アルキル、Ｃｓ　　Ｃｂシ
クロアルキル、Ｃ　３　　Ｃ　ｂシクロアルキル一低級
アルキル、低級アルキルチオ、アリールチオまたはアリ
ールー低級アルキルチオ基を表わし；またはＲｌおよび
Ｒ２が一緒になって非置換または低級アルキル基置換Ｃ
ａ　　Ｃｂ直鎖アルキレン基、または−（ＣＨｚ）ａ　
　１　，２　　７　エニＬ／　ン（ＣＨｚ）ｎであって
、ｍおよびｎは互いに独立して１または２であり、ｌ，
２−フエニレン基は以下のアリール基の定義にしたがっ
てフエニルと同じように非置換または置換されているか
、または非置換またはアリール基で一置換もしくは二置
換された低級アルキリデン基であり；ＲおよびＲ０は互
いに独立して水素原子または低級アルキル基であり；ま
たはＲおよびＲ．は一緒になって、ベンゼン環の隣接す
る炭素原子に位置し、以下のアリール基の定義にしたが
ってフェニルと同じように非置換または置換されたベン
ゾ基を形或し；そして上記定義においてアリール基はそ
れぞれの場合非置換または低級アルキル、低級アルコキ
シ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、ニトロ、ア
ミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシ
、低級アルコキシカルボニル、（アミノ、低級アルキル
アミノもしくはジー低級アルキルアミノ）一カルボニル
、シアノ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級アルキ
ルスルホニルおよび（アもノ、低級アルキルアξノまた
はジー低級アルキルアミノ）ースルホニル基からなる群
からの置換基の１つまたは２つで置換されたフェニル基
であり；そして上記定義においてへトアリール基はチェ
ニル、インドリル、ビリジル、フリルおよびペンゾフラ
ニル基からなる群からの芳香族複素環式基であって該基
が非置換または低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ
およびハロゲン原子からなる群からの置換基１〜３個に
より置換されたもの、または１位が非置換または低級ア
ルキル、ヒドロキシもしくは低級アルコキシ基により置
換されたペンゾトリアゾリル基である式Ｉで表わされる
化合物およびこれらの塩である． 好ましくは特に式■中Ｔｅ　ｔｒは１−または２−テト
ラゾリル基であり；Ｒ，およびＲｔは互いに独立して水
素原子；非置換または低級アルコキシ力ルボニル基によ
り置換された低級アルキル基；非置換またはシアノ、ハ
ロゲン原子、低級アルコキシ、低級アルキル基もしくは
ヒドロキシ一低級アルキル基により置換されたフエニル
基；チェニル、ピリジル基；１一低級アルキルーＩＨ−
ペンゾトリアゾリル基；フエニル環が非置換またはシア
ノ基により置換されたフエニルー低級アルキル基；低級
アルキルチオまたはフエニルチオ基を表わし；またはＲ
．およびＲ８は一緒になってＣ４　Ｃｓ−直鎖アルキレ
ン基または−ＣＨｚｌ，２−フエニレンーＣＨ！一であ
り；そしてＲおよびＲ．は水素原子であるか；またはＲ
およびＲ０は一緒になって、ベンゼン環の隣接する炭素
原子に位置するものであり、ベンゾ基を形威する式■で
表わされる化合物およびこれらの塩である。

非常に好ましくは、式■中↑ｅｔｒは１−または２一テ
トラゾリル基であり、Ｒ１が水素原子、低級アルキル基
；非置換またはシアノ、ハロゲン原子、低級アルコキシ
もしくは低級アルキル基により置換されたフエニル基；
またはフェニル一低級アルキル基であり；およびＲ　，
　Ｒ＠およびＲ８は水素原子である式Ｉで表わされる化
合物およびこれらの塩である。

また、好ましくは、式■中Ｔｅｔｒは１−または２一テ
トラゾリル基であり；Ｒ，は水素原子；非置換またはヒ
ドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン原子、カルボキシ
、低級アルコキシ力ルボニル、（アξノ、低級アルキル
アミノもしくはジー低級アルキルア≧ノ）一カルボニル
もしくはシアノ基により置換された低級アルキル基；低
級アルケニル、アリール、ヘトアリール、アリール一低
級アルキル、Ｃ，−Ｃ．シクロアルキル、Ｃｓ　　Ｃｈ
シクロアルキル一低級アルキル、低級アルキルチオ、ア
リールチオまたはアリールー低級アルキルチオ基であり
；Ｒ！は水素原子であり；またはＲＩおよびＲ，は一緒
になって非置換または低級アルキル置換Ｃ　ａ　　Ｃ　
ｂ直鎖アルキレン基、または（Ｃｌｂ）−　　１　．　
２−フェニレンー（ＣＨｚ）−　　（基中、ｍおよびｎ
は互いに独立して１または２であり、１，２−フェニレ
ン基は以下のアリール基の定義にしたがってフエニル基
と同じように非置換または置換されたものである。）で
表わされる基であるか、または非置換またはアリール基
で一置換もしくは二置換された低級アルキリデン基；お
よびＲおよびＲ０は互いに独立して水素原子または低級
アルキル基であり；またはＲおよびＲ０は一緒になって
、ベンゼン環の隣接する炭素原子に位置するものであり
、以下のようにアリール基の定義にしたがってフェニル
基と同じように非置換または置換されたベンゾ基を形或
し；そして上記定義においてアリール基は各々の場合非
置換または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ
、低級アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、ハロゲン
原子、トリフルオロメチル、カルボキシ、低級アルコキ
シカルボニル、（アミノ、低級アルキルアミノまたはジ
ー低級アルキルアミノ）一カルボニル、シアノ、低級ア
ルカノイル、ベンゾイル、低級アルキルスルホニルおよ
び（アミノ、低級アルキルアミノまたはジー低級アルキ
ルアミノ）一スルホニル基からなる群からの置換基によ
り置換されたフェニル基であり；そして上記定義におい
てへトアリール基はチェニル、インドリル、ピリジル、
フリルおよびペンゾフラニル基からなる群からの芳香族
複素環式基であって、非置換または低級アルキル、低級
アルコキシ、シアノおよびハロゲン原子からなる群から
の置換基１または２個で置換された基、または１位が非
置換または低級アルキル、ヒドロキシもしくは低級アル
コキシ基で置換されたペンゾトリアゾリル基である式Ｉ
で表わされる化合物またはその塩である． 特に好ましくは、式■中Ｔｅ　ｔｒが１−または２−テ
トラゾリル基であり；Ｒｌが水素原子；非置換または低
級アルコキシカルボニル基により置換された低級アルキ
ル基；非置換またはシアノ、ハロゲン原子、低級アルコ
キシ、低級アルキルもしくはヒドロキシー低級アルキル
基により置換されたフェニル基；チェニル、ビリジル基
；フェニル環が非置換またはシアノ基置換されているフ
ェニルー低級アルキル基；低級アルキルチオまたはフェ
ニルチオ基であり；Ｒ！が水素原子であり；またはＲ，
およびＲ２は一緒になってＣａ　　Ｃｓ直鎖アルキレン
基、または−ｃｕｔ−１．２−フェニレンーＣｈ−基で
あり；ＲおよびＲ０は水素原子であり；またはＲおよび
Ｒ０が一緒になって、ベンゼン環の隣接する炭素原子に
位置し、ベンゾ基を形或する式Ｉで表わされる化合物お
よびこれらの塩である． 特に言及されるべきものは式■で表わされる化合物の次
のサブグループのものである：　（ａ）式Ｉ中基Ｔｅ　
ｔｒが２−テトラゾリル基である化合物；（ｂ）式Ｉ中
基Ｔｅ　ｔｒが１−テトラゾリル基である化合物；　（
Ｃ）式Ｉ中基−ＣＲ＋Ｒｚ（Ｔｅｔｒ）がＰ位でシアノ
基と結合している化合物；　（ｄ）式Ｉ中Ｒ２が水素原
子である化合物：（ｅ）式Ｉ中Ｒ＋が非置換またはシア
ノ、．ハロゲン原子、低級アルコキシもしくは低級アル
キル基により一置換されたフェニル基であり、Ｒｔが水
素原子である化合物；（ｆ）式Ｉ中ＲおよびＲ０が水素
原子である化合物． 本発明は特に例に記載の特定化合物およびこれらの薬剤
上許容されうる塩に関する． 式■で表わされる化合物は、それ自体公知の方法により
、たとえば （ａ）次式■： ｐ （式中、Ｒ，Ｒ．，Ｒ，およびＲｔは式Ｉで定義したも
のである。）で表わされる化合物の反応性エステル化誘
導体を、次式■： Ｔｅｔｒ−Ｈ（ｍ） （式中、Ｔｅｔｒはテトラゾリル基を表わす．）で表わ
される化合物、またはそのＮ一保護化誘導体と反応させ
るか、または （ｂ）式Ｉ中Ｔｅ　ｔｒが１−テトラゾリル基である化
合物の調製のために、次式■： Ｒ Ｒ！ （式中、Ｙは１−テトラゾリル基へ転化されうる基であ
り、Ｒ　，　Ｒ６　，　Ｒ＋およびＲ２は式■で定義さ
れたものである．）で表わされる化合物において、Ｙを
１−テトラゾリル基へ転化するか、または （Ｃ）式■： Ｔｅｔｒ−ＣＢ （Ｖ） Ｒ， （式中、Ｔｅｔｒ．Ｒ＋およびＲ２は式Ｉで定義したも
のである．）で表わされる化合物を、塩基性媒体中にて
、次式■： Ｒ （式中、Ｗは遊離基であり、ＲおよびＲ０は式Ｉで定義
されたものである。）で表わされる化合物と反応させる
か、または （ｄ）次式■： Ｒ Ｒ８ （式中、 Ｚはシアノ基へ転化されうる基であり、Ｔｅｔｒ．　Ｒ
　，　Ｒｏ　，　Ｒ＋およびＲｔは式Ｉで定義されたも
のである。）で表わされる化合物において、Ｚをシアノ
基へ転化し；および／または、所望により式■で表わさ
れる得られた化合物を異なった式Ｉで表わされる化合物
へ転化し、および／または、所望により得られた塩を遊
離化合物または異なった塩へ転化し、および／または、
所望により異なった式Ｉで表わされる遊離化合物を塩へ
転化し、および／または得られた式Ｉで表わされる異性
体化合物の混合物を個々の異性体へ分離することにより
調製される． 以下に示す方法（ａ）．　（ｂ），　（ｃ）および（ｄ
）のさらに詳細な記載において、特記しない限り記号Ｔ
ｅｊｒ　＋　Ｒ　＋　Ｒ　Ｏ　ｒ　　ＲｌおよびＲ！は
それぞれ式■で定義したものである。

方法（ａ）二式■で表わされる化合物において、ヒドロ
キシメチル基−ＣＲ．Ｒ．ＯＲの反応性エステル化誘導
体は、遊離基たとえば低級アルキルーもしくはアリール
スルホニルオキシメチル基たとえばメチルスルホニルオ
キシメチルもしくはｐ−トルエンスルホニルオキシメチ
ル基またはハロメチル基たとえばクロロメチル、プロモ
メチルもしくはヨードメチル基によりエステル化された
（非置換または置換）ヒドロキシメチル基である。

方法（ａ）による反応においてテトラゾールを式■で表
わされる化合物として使用する場合、通常は式Ｉ中Ｔｅ
ｔｒが１−テトラゾリル、２−テトラゾリルまたは５−
テトラゾリル基である化合物の混合物が得られ、これは
直ちにたとえばクロマトグラフィにより分離されうる．
幾つかの場合、弐■中特定の環窒素原子を保護基で保護
された化合物を用いることにより、問題となる化合物の
１つだけを選択的に得ることができる． 式■で表わされる化合物において環窒素原子に対する適
当な保護基は、たとえばトリ一低級アルキルシリル基た
とえばトリメチルシリル基、低級アルカノイル基たとえ
ばアセチル基、ジー低級アルキルアξノカルボニル基た
とえばジメチルアミノカルボニル基またはトリアリール
メチル基たとえばトリフエニルメチル基である。

方法（ａ）による縮合反応はそれ自体公知であり、通例
のＮ−アルキル化反応に相当し、これはたとえば塩基を
添加することなくまたは好ましくは塩基たとえば炭酸カ
リウム、ナトリウム、トリエチルアミンまたはピリジン
の存在下に行なわれる。

式■で表わされる化合物の反応性エステル化誘導体はそ
れ自体公知であるかまたはそれ自体公知の方法たとえば
相当するヒドロキシメチル化合物をエステル化すること
により得られる．ヒドロキシメチル化合物は、たとえば
ＬｉＡｊ！　Ｈ４またはジイソブチルアルミニウム水素
化物で還元することにより、相当するカルポキシまたは
低級アルコキシーカルボニル化合物から得られる。後者
はそれ自体公知であるかまたは公知の置換シアノ安息香
酸またはこれらのエステルと同じようにして調製されう
る。

方法（ａ）による反応は特に式Ｉ中Ｒ，およびＲｚが水
素原子である化合物の調製のために使用される。

方法（ｂ）：１−テトラゾリル基へ転化されうる基Ｙは
、たとえばイソシアノ（−Ｎ（Ｅｌ三Ｃｅ）またはアミ
ノ基である。

弐■中Ｙがイソシアノ（イソニトリル）基である化合物
は、たとえばヒドラゾ酸または特にその塩たとえばアル
カリ金属またはアンモニウムアジドと反応させることに
より、相当する式Ｉで表わされる１−テトラゾリル化合
物へ転化される。

弐■中Ｙがアミノ基である化合物は、たとえばヒドラゾ
酸または特にその塩、およびオルトギ酸トリ一低級アル
キルエステルたとえばオルトギ酸トリエチルエステルと
反応させることにまり式Ｉで表わされる相当する１−テ
トラゾリル化合物へ転化される。

弐■で表わされるイソニトリルは、たとえば式■中エス
テル化一ＣＲ，Ｒ！ＯＨ基がたとえば非置換またはα．
α′一置換ブロモメチル基である式■で表わされる化合
物の同様な反応性エステル化誘導体から調製される。後
者を式■で表わされる所望のイソニトリルへ転化するに
は、それ自体公知の方法で、たとえば極性溶媒中シアン
化銀と直接に、またはたとえばこれらをヘキサメチレン
テトラミン（ウロトロピン）と最初に反応して相当する
非置換またはα，α′一置換アごノメチル化合物（＝式
中Ｙがアξノ基である弐■で表わされる化合物）を形威
し次いでそれ自．体公知の方法でたとえばジクロロカル
ベン（たとえばクロロホルムおよび濃ＫＯＨから得られ
る）と反応させることにより行なわれる． 方法（Ｃ）：式■で表わされる化合物において遊Ｍ基Ｗ
は、たとえばハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオ
キシまたはアリールスルホニルオキシ基、および好まし
くはフッ素原子である。

方法（Ｃ）による反応に適する塩基は、特に、強塩基た
とえばリチウムジイソブロビルアξド、アルカリ金属水
素化物、アルカリ金属一低級アルカノレートたとえばカ
リウム第三プタノレートまたは強塩基性第三アξンたと
えば１．５−ジアザビシクロ（４，３．０）ノン−５−
エン（ＤＢＮ）である． 式■で表わされる出発物質は、たとえば次式■：Ｒ， Ｂｒ−ＣＩ（■） Ｒｚ で表わされる化合物をテトラゾールと反応させることに
より得られる． 方法（ｄ）：方法（ｄ）は、ニトリル基を導入するため
の公知方法にしたがって行なわれる．式■で表される化
合物において、シアノ基へ転化されうる基Ｚは、たとえ
ば水素原子；エステル化ヒドロキシ基たとえばハロゲン
原子特に塩素、臭素もしくはヨウ素原子、またはスルホ
ニルオキシ基たとえばトルエンスルホニルオキシ、ベン
ゼンスルホニルオキシまたはメチルスルホニルオキシ基
；スルホ（−Ｓ０３Ｈ）　、アミノ、カルボキシ、官能
性誘導体形のカルボキシたとえばアξノカルボニル、低
級アルキルアξノカルボニルたとえばｔｅｒｔ−ブチル
ア逅ノカルボニル基、またはハロホルミル基たとえばク
ロローもしくはプロモーホルミル（−ＣＯＣｌ，−ＣＯ
Ｂｒ）基、官能性誘導体形状のホルミル基たとえばヒド
ロキシイミノメチル基、またはハロマグネシウムたとえ
ばヨードー、ブロモーもしくはクロローマグネシウムを
含む．式Ｉで表わされる化合物は、方法（ｄ）たとえば
次の反応にしたがって得られうる． 式■中Ｚが水素原子である化合物の式！で表わされる相
当する二トリルを形成する反応は、たとえばシイ．フリ
ーデル（Ｃ．Ｆｒｉｅｄｅｌ）　、エフ．エム．クラフ
ツ（Ｆ．Ｍ．Ｃｒａｆ　ｔｓ）およびピイ．カレル（Ｐ
．Ｋａｒｒｅｒ）の公知方法にしたがって、塩化シアン
ＣＣＩＣＮ）または臭化シアンを用いて、またはジェイ
．ホウベン（Ｊ．Ｈｏｕｂｅｎ）およびダプリュ．フィ
ッシャー（Ｗ．Ｆｉｓｃｈｅｒ）の方法にしたがって、
たとえばトリクロロアセトニトリルを用いて行なわれる
．通常の触媒たとえば三塩化アルミニウムは、ここで有
利に使用される。これらの反応においては、塩化水素ま
たは臭化水素が遊離され、そしてこれは塩基好ましくは
アミンたとえばトリエチルアミンまたはピリジンの添加
により反応混合物から除去される。

式■中Ｚがハロゲン原子たとえば塩素、臭素またはヨウ
素原子である化合物の式■で表わされる相当するニトリ
ルを形威する反応は、たとえばジアニド塩特にシアン化
ナトリウムもしくはカリウム、または好ましくはシアン
花ｌｉｌ（Ｉ）を用いて行なわれる。この反応に対する
好ましい溶媒は、ピリジン、キノリン、ジメチルホルム
ア亀ド、１一メチル−２−ビロリドンおよびヘキサメチ
ルリン酸トリアミドである．高温、特に反応混合物の還
流温度が好ましい。

式■中Ｚがスルホニルオキシ基たとえばＰ−トルエンス
ルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシまたはメチ
ルスルホニルオキシ基である化合物の式Ｉで表わされる
ニトリルへの転化は、たとえばアルカリ金属シアニド好
ましくはナトリウムまたはカリウムシアニドを用いて反
応させることにより行なわれる。高温、特に反応混合物
の還流温度が好ましい． 式■中Ｚがアミノ基である化合物の式■で表わされるニ
トリルを形或する反応は幾つかの段階で行なわれる。最
初に、たとえば、ジアゾニウム塩は、アミノ化合物をア
ルカリ金属亜硝酸塩好ましくは亜硝酸カリウムと反応さ
せることにより調製される。次いでジアゾニウム塩をさ
らにその場で公知サンドマイヤー反応によりたとえばシ
アン化銅（１）または複合シアニド好ましくはカリウム
銅アンモニウムシアニド、またはアルカリ金属シアニド
たとえばシアン化ナトリウムもしくはカリウムの存在下
に新しい沈でんした銅粉の触媒量を用いて反応させる。

式■中Ｚがカルボキシ基である化合物の式Ｉで表わされ
るニトリルへの反応は、たとえばアール．グラフＲ．Ｇ
ｒａｆ，　Ａｎｇｅｗ．Ｇｈｅｍ．　８０．　１８３　
（１９６Ｂ）の方法にしたがってジメチルホルムアミド
中イソシアン酸クロロスルホニルと反応させることによ
り行なわれる． 式■中Ｚが官能誘導体形のカルボキシ基たとえばアミノ
カルボニルまたは低級アルキルアξノカルボニル基有利
にはｔｅｒｔ−プチルアミノカルボニル基の形の化合物
を式Ｉで表わされるニトリル形戒への反応は、たとえば
強脱水剤たとえば酸化リン（Ｖ）、塩化ホスホリル、塩
化チオニル、塩化ホスゲンまたはオキサリルを用いて行
なわれる。

脱水は塩基の存在下に行なわれるのが好ましい。

適当な塩基は、たとえばアミンたとえば第三アよンたと
えばトリ一低級アルキルアミンたとえばトリメチルア旦
ン、トリエチルアミンもしくはエチルジイソブロビルア
ミン、またはアリールアルキルアミンたとえばＮ，Ｎ−
ジメチルアニリン、または環式第三ア藁ンたとえば低級
アルキルモルホリンたとえばＮ−メチルモルホリンまた
はたとえばピリジン型塩基たとえばビリジンまたはキノ
リンである。

式■中Ｚがホルごル基である化合物の式Ｉで表わされる
ニトリルを形威する反応は、たとえば、ホルξル基を反
応性官能誘導体たとえばヒドロキシイミノメチル基へ転
化し、脱水剤を用いて該基をシアノ基へ転化することに
より行なわれる。適当な脱水剤は、上述した無機脱水剤
の１つ、たとえば塩化リン（■）、または好ましくは有
機酸の無水物たとえば低級アルカン酸の無水物たとえば
酢酸無水物である。ホルミル基のヒドロキシイξノメチ
ル基への転化は、たとえばヒドロキシルアミンの塩好ま
しくは塩酸塩と反応させることにより行なわれる． 式■中Ｚがホルミル基である化合物はまた、デイ．テイ
．モウリイ（Ｄ．Ｔ．Ｍｏｗｒｙ）＋　Ｃｈｅ＋＋．Ｒ
ｅｖｓ．　４２＋２５１　（１９４Ｂ）の方法にしたが
って、塩基たとえばピリジンの存在下にＯ，Ｎ−ビス−
（トリフルオロアセチル）一ヒドロキシルアミンと反応
させることにより、式Ｉで表わされる相当するニトリル
へ直接転化されうる。

式■中Ｚがハロマグネシウムたとえばヨードーブロモー
またはクロローマグネシウムである化合物の式Ｉで表わ
される相当するニトリルを形戊する反応は、たとえば、
シアノゲンハライドまたはジシアノゲンとマグネシウム
ハライドとを反応させることにより行なわれる。“グリ
ニャール”試薬、すなわち式■中Ｚがハロマグネシウム
基である化合物は、常法によりたとえば式■中Ｚがハロ
ゲン原子たとえば塩素、臭素またはヨウ素原子である化
合物を、たとえば乾燥エーテル中、マグネシウムと反応
させることにより調製される。

式■中Ｔｅ　ｔｒが１−または２−テトラゾリル基であ
り、Ｒ１が次式（１）： （式中、Ｒ，が式（１）で定義したものである。）で表
われるペンゾトリアゾリル基であり、Ｒ　，　Ｒ　ｏお
よびＲ！が水素原子であり、またはＲおよびＲ０が一緒
になって、ベンゼン環の隣接する炭素原子に位置して、
ベンゾ基を形威し、そしてＺは塩素または臭素原子であ
る化合物およびこれらの塩は、式Ｉで表わされる相当す
るシアノ化合物の調製用の価値ある中間体である。さら
に、式Ｉで表わされる化合物と同様に、これらはアロマ
ターゼの阻害剤として有効でありそして本発明はまたこ
れらの化合物に関連する． 式■で表わされる化合物は式■で表わされる異なった化
合物へ転化されうる。

たとえば、式Ｉ中Ｒ＋およびＲ２が水素原子である化合
物は、Ｒ，およびＲ，の反応性官能誘導体（Ｒｌ　キＨ
　．　Ｒ　！　キＨ）と反応させて、式Ｉ中基Ｒｌおよ
びＲ２の１つが水素原子であり基ＲＩおよびＲ２の残り
が水素原子以外である化合物へ転化されうる。

式■中基Ｒ１およびＲ！の１つが水素原子であり基Ｒ＋
およびＲ２の残りが水素原子以外である化合物は次にＲ
，またＲ２の反応性官能誘導体（Ｒ．　キＨ．Ｒ！４｝
１）と反応させることにより式Ｉ中ＲＩおよびＲ２が水
素原子以外である化合物へ転化されうる。

さらに、式Ｉ中Ｒ，およびＲ２が水素原子である化合物
は、ＲＩおよびＲ２の反応性官能誘導体（Ｒｌ　辱Ｈ，
Ｒ．４−Ｈ）またはＲ，およびＲ２が一緒になって形威
された基の二官能誘導体と反応させることにより、式■
中Ｒ，およびＲｔが水素原子以外でありそしてＲ，がＲ
ｔと同一であるかまたはＲＩおよびＲｔが一緒になって
式Ｉで定義された基を形或するいずれかの化合物へ転化
される。

Ｒｌおよび／またはＲｔの官能誘導体は、たとえばハロ
ゲン誘導体たとえば塩素または臭素誘導体、またはスル
ホニルオキシ誘導体たとえば低級アルキルスルホニルオ
キシまたはアリールスルホニルオキシ基である． 相当する縮合反応は、それ自体公知の方法で、たとえば
、強塩基たとえばリチウムジイソプロピルアミド、アル
カリ金属水素化物、アルカリ金属低級アルカノレートた
とえばカリウムｔｅｒ　ｔ−ブタノレート、または強塩
基第三アミンたとえば１．５ージアザビシクロ（４．３
．０）ノン−５−エン（ＤＢＮ）の存在下、好ましくは
保護ガス雰囲気下たとえば窒素雰囲気下にて、そして不
活性溶媒たとえばジメチルホルムアくド中にて、式Ｉ中
Ｒ＋＝Ｒ．＝ＨまたはＲ．＝Ｈ，Ｒ．キＨまたはＲ，キ
Ｈ，Ｒ．−Ｈで表わされるカルボアニオンを最初に調製
し、次いでこのように調製されたカルボア二オンをＲ１
もしくはＲ．またはＲ，＋Ｒ！の官能誘導体と反応させ
ることにより行なわれる。

式Ｉ中Ｒ，および／またはＲｔが４−シアノフェニル基
である化合物に対し、適当な反応性誘導体はｐ−フルオ
ロベンゾニトリルである。次いで反応を記載した方法（
Ｃ）と同じようにして行なう。Ｒ１またＲエが（低級ア
ルキル、アリールまたはアリールー低級アルキル）チオ
基である化合物に対し、適当な反応性誘導体は相当する
ジスルフィドたとえばジメチルジスルフィド、ジフエニ
ルジスルフィドまたはジベンジルジスルフィドである． さらに、式Ｉ中Ｔｅ　ｔｒがｌ−または２−テトラゾリ
ル基である化合物はそれ自体公知の方法で式■中Ｔｅｔ
ｒが１−または２−テトラゾリル基であって５位が置換
されたものである化合物へ転化されうる．たとえば、低
級アルキルハライドまたはアリールー低級アルキルハラ
イドを用いたアルキル化を使用してそれぞれ低級アルキ
ル基またはアリールー低級アルキル基を導入する。さら
に、たとえば、低級アルカン酸ハライドまたは無水物を
用いたアシル化により低級アルカノイル基を導入するこ
とができる。

この方法にしたがって得られうる塩形戒性の式！で表わ
される遊離化合物は、それ自体公知の方法；たとえば塩
基性特性を有する化合物は酸またはその適当な誘導体で
処理することにより転化し、一方酸性特性を有する化合
物は塩基またはその適当な誘導体で処理する等の方法に
よりこれらの塩へ転化されうる． 本発明にしたがって得られうる異性体混合物は公知の方
法；たとえばラセミ体は光学的に純粋な塩形威試薬で塩
を形威し得られたジアステレオマー混合物を分別結晶に
より分離する等の方法で個々の異性体へ分離されうる。

上述の反応はそれ自体公知の反応条件下に、溶媒また希
釈剤、好ましくは使用される試薬に対し不活性でありそ
してこれらに対する溶媒である溶媒または希釈剤の存在
下に、触媒、縮合剤または中和剤の存在または不存在下
に、そして反応および／または試薬の性質に応じて、低
温、常温または高温にて、たとえば約７０℃〜約２００
゜Ｃの温度範囲、好ましくは約２０″Ｃ〜約１５０″Ｃ
１たとえば使用される溶媒の沸点にて、大気圧下または
密閉容器中、場合により加圧下にて、および／または不
活性雰囲たとえば窒素雰囲気下にて行なわれる．遊離形
の式■で表わされる化合物および塩の形のこれらの化合
物との密接な関連の点で、適切で都合が良い場合、本明
細書において遊離化合物またはこれらの塩に関する参照
事項はまたそれぞれ相当する塩または遊離化合物を含む
ものと理解されるべきである。

これらの塩を含む化合物は水和物の形でも得られ、また
はこれらの結晶はたとえば結晶化に用いられる溶媒を含
む。

本発明の方法において、特に価値があるとして最初に記
載した化合物において生じる出発物質を用いることが好
ましい． 本発明はまた方法のいかなる段階においても得られうる
化合物を出発物質として使用して残りの方法を実施する
方法、または出発物質を反応条件下に形威しもしくはそ
の誘導体たとえば塩の形で使用する方法の形態にも関す
る。

本発明はまた有効戒分として式Ｉで表わされる薬理学的
に活性な化合物の１つを含む医薬製剤に関する．経腸投
与特に経口投与および腸管外投与用製剤が特に好ましい
．製剤は有効或分単独を含んでもよいが、好ましくは薬
剤上許容されうる担体と一緒に含む．有効或分の投与量
は、治療すべき疾患および種、その年齢、体重および個
々の状態に応じ、そしてまた投与形態に応じるものであ
る。

医薬製剤は有効或分約０．　１％〜９５％を含み、一回
投与型における投与形態は好ましくは有効或分約１％〜
約９０％を含み、一回投与型でない投与形態は好ましく
は有効或分約０．　１％〜約２０％を含む。

単位投与形態たとえば糖衣錠、錠剤またはカプセル剤は
有効或分約０．　５■〜１００■を含む。

本発明の医薬製剤はそれ自体公知の方法、たとえば通常
の混合、造粒、糖剤製造、溶解または凍結乾燥法により
製造される．たとえば、経口用医薬製剤は、有効威分を
１つ以上の固体担体と合わせ場合により得られた混合物
を造粒し、そして所望により混合物または粒剤を処理し
、必要な場合には追加の助剤を加えて錠剤または糖衣剤
コアを作る． 適当な錠剤は、特に充てん剤たとえば糖、たとえばラク
トース、サッカロース、マンニトールもしくはソルビト
ール、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム
たとえばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシ
ウム、ならびに結合剤たとえばデンプンたとえばトウモ
ロコシ、コムギ、米またはジャガイモデンプン、メチル
セルロース、ヒドロキシプロビルメチルセルロース、ナ
トリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポ
リビニルピロリドン、および／または所望により崩壊剤
たとえば上述のデンブン、ならびにカルボキシメチルデ
ンブン、架橋したポリビニルピロリドン、アルギン酸ま
たはその塩たとえばアルギン酸ナトリウムである。追加
の助剤は特に流れ調節剤および滑剤たとえばケイ酸、タ
ルク、ステアリン酸またはその塩たとえばステアリン酸
マグネシウムもしくはカルシウム、および／またはポリ
エチレングリコールもしくはそれらの誘導体である． 糖衣錠コアは胃液に対し耐性の適当な被膜を備え、とり
わけアラビアゴム、ポリビニルビロリドン、ボリエチレ
ングリコールおよび／または二酸化チタンを含んでもよ
い濃厚糖液、または適当な有機溶媒または溶媒混合物中
におけるラッカー溶液を使用し、または胃液に対し耐性
の被膜を作るために、適当なセルロース製剤の溶液、た
とえばアセチルセルロースフタレートもしくはヒドロキ
シブロビルメチルセルロースフタレートが使用される．
着色剤またはＲ’ｌ４を、たとえば同定のためまたは有
効戒分の異なった投与量を示すために錠剤または糖衣剤
被膜へ加えてもよい。

経口投与用医薬製剤はまたゼラチンからなる乾燥充てん
カプセル、およびゼラチンと可塑剤たとえばグリセロー
ルまたはソルビトールからなる軟質の密閉カプセルを含
む。乾燥充てんカプセルは、たとえば充てん剤たとえば
トウモロコシデンブン、結合剤および／または滑剤たと
えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウムおよび場
合により安定剤を混合した粒剤の形で有効或分を含む．
軟質カプセルにおいて、有効或分は適当な液体助剤たと
えば脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリ
コール中に溶解または懸濁されていることが好ましく、
安定剤をこれへ加えてもよい．他の経口投与形態は、た
とえば常法により作られるシロップ剤であり、これは有
効或分をたとえば懸濁液の形で含み、そして濃度は約５
％〜２０％、好ましくは約１０％、またはたとえば５ま
たは１０ｍで投与したときに適当な一回投与量を提供す
る同様な濃度である。また、たとえばミルク中での振と
う調製のための粉末または液状濃厚物が適当である．こ
のような濃厚物はまた一回投与量で包装してもよい。

適当な直腸投与用医薬製剤は、たとえば有効戒分と坐薬
基剤との組合せからなる坐薬である。適当な坐薬基剤は
、たとえば天然もしくは合戒トリグリセリド、バラフィ
ン炭化水素、ポリエチレングリコールまたは高級アルカ
ノールである。

腸管外投与に対しては、水溶性形たとえば水溶性塩の形
の有効威分の水溶液、または増粘物質たとえばカルボキ
シメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／
またはデキストランならびに所望により安定剤を含む水
性注射懸濁液が適当である．場合により助剤を含む有効
成分は凍結乾燥形でもよく、適当な溶媒を添加すること
により溶液としてから腸管外投与を行なう。

腸管外投与に使用される溶液はまた点滴液としても使用
される． 本発明はまた上述の病理学的症状を治療する方法に関す
る．本発明化合物は、好ましくは医薬製剤の形で予防上
または治療上投与される。体重約７０ｋｇの患者の場合
、日用量は本発明化合物の約０．５■〜約１００■、好
ましくは約１■〜約２０■である． 〔実施例〕 次の例により本発明を説明する；温度は摂氏度である。

次の略語が使用される：エーテルージエチルエーテル．
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ヘキサン＝−ｎ−ヘキサ
ン．ＯＳＭＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＭＦ＝ジメチ
ルホルムアミド：ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィ （実施例） 例１：４−（２−テトラゾリル）メチルーベンゾニトリ
ルおよび４−　（１−テトラゾリル）メチルーベンゾニ
トリル テトラゾール６．３ｇ，炭酸カリウム８．２８ｇおよび
ヨウ化カリウム０．６７５　ｇを、アセトン４００ｉｄ
ｔ中に４−ブロモメチルベンゾニトリル１２ｇが溶解し
ている液へ連続して加え、次いで混合物を４０　−　４
５゜にて１９時間撹拌する．反応混合物を冷却し、濾過
しそして濃縮する．残渣をＣＨオＣｌ８と水に分配する
。有機層をブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、
次いで蒸発濃縮する．次いでクロマトグラフィ（シリカ
ゲル）を行ない、最初にトルエン／酢酸エチル（２：１
）を用いて４−（２−テトラゾリル）メチルーベンゾニ
トリル（ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル、１　：　２）
　．　Ｒｒ　＝０．７６）　；’Ｈ　　ＮＭＲ　（ＣＤ
Ｃｊ！ｓ）　：δ＝５．８（２Ｂ，　ｓ）　．　７．４
および７．７＜４８，　ｍ）．　８．５（１Ｂ，　ｓ）
ｐｐｍ　）が得られ、次いで酢酸エチルを用いて４−（
１−テトラゾリル）メチルーベンゾニトリル（ＴＬＣ（
ヘキサン／酢酸エチル、１　：　２）．　　Ｒｆ−０．
３６）；ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤｉ２）：δ−５．６３（２
Ｂ，　ｓ），　７．４および７．７（４｝１，　ｓ＋）
，　８．６（１８，ｓ）ｐｐｍ　）が得られる． 例２：４−Ｃα−（４−シアノフェニル）−（２一テト
ラゾリル）メチル〕−ベンゾニトリル無水ＤＭＰ　３７
ｊｄ中に４−（（２−テトラゾリル）メチル〕−ベンゾ
ニトリル（例１参照）４．６ｇが溶解した液を、無水Ｄ
ＦＭ　３７ｄ中にカリウムｔａｒ　ｔ　−プタノレー｝
　７．　９　ｇが溶解した液へ３０分間かけて室温にて
添加する。暗緑色溶液を１５分間撹拌し、次いで無水Ｄ
ＭＦ　３７ｄ中に４−フルオロベンゾニトリル３．８ｇ
が溶解している液をさらに１５分間添加する．暗赤褐色
反応混合物を１．５時間撹拌して反？を完了させ、次い
でＣＨｚＣ　ｌ　ｚ　３０ｊｄ！で希釈する．Ｏ゜Ｃま
で冷却後、混合物を６ＮＨＣｊ！で中性にし、次いで溶
媒を減圧下に蒸発する．得られた樹脂をＣＨ■Ｃｌよと
水に分配し、有機溶液を分離し、そして再びブラインで
洗い硫酸ナトリウムで乾燥する。

カラムクロマトグラフィ〔シリカゲル、ヘキサン／酢酸
エチル（２：１））により精製し、次いでエーテルから
結晶化する；　暖．ｐ．１１０−１１２゜．　ＩＲ（Ｃ
ＩｂＣｊ！　ｚ）　：　２２２０．　１６０５．　１４
９７．　１４１０Ｃ１１−’　：　’Ｈ　−ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）　：　６　−７．４８および７．９２（
８Ｈ，　ｓ＋）．　８．０８（ＩＬ　ｓ）．　９．１８
（ＩＨ．　ｓ）ｐｐｍ　，例３：１−シアノー４−（ｌ
−テトラゾリル）メチルーナフタレンおよび１−シアノ
−４一（２−テトラゾリル）メチルーナフタレンテトラ
ゾール４２０■、炭酸カリウム５５３■およびヨウ化カ
リウム５３■をアセトン２Ｏｄ中に１−シアノー４−プ
ロモメチルーナフタレン９８５■が溶解した液へ加え、
混合物を３．５時間４５゜にて撹拌する．反応混合物を
冷却後、溶媒を留去し、残渣を塩化メチレンに溶かす．
有機溶液を水とブラインで洗い、次いで硫酸ナトリウム
で乾燥し、濃縮する。カラムクロマトグラフィにより、
最初にトルエン／酢酸エチル（９：１）で溶出して１−
シアノ−４−（２−テトラゾリル）メチルーナフタレン
、　鵬．ｐ．１２４゜　（ＩＲ　（ＣＨｘＣｊ！ｚ）　
　：　３０５２，　２２２５，１５９５，１５１６ＣＩ
ｌ−’，’Ｈ　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ　　ｄｉ）：δ＝６
．６２（２Ｈ，　ｓ），　７．６および８．２（２Ｈ．
　ｍ）．　７．８３（２Ｈ，　ｍ），８．２および８．
３３（２｝１．　ａ＋）．　９．０２（ＩＨ，　ｓ）ｐ
ｐｍ　）を分離し、次いでトルエン／酢酸エチル（３：
１）で溶出して１−シアノ−４−（１−テトラゾリル）
メチノレナフタレン、ｍ．ｐ．１７１゜　（ＩＲ　（Ｃ
ＨｚＣｊ！ｚ）　：３０５０，２２２７，１５１６，１
４８２ＣＩｌ−’　；　’Ｈ　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ　　
ｄｉ）：δ−６．３６（２Ｈ．　ｓ）．　７．５および
８．２（２Ｈ，　ｓ），　７．８５（２Ｈ．　ｓＬ　８
．２および８．３７（２Ｈ．畷）．　９．６（ＩＨ，　
ｓ）ｐｐｍを分離する。

例４：前記例で記載されたものと同じ方法で、次の化合
物を調製することもできる： 例５：４−（α一（１−メチル−ＩＨ−ペンゾトリアゾ
ール−６−イル）一（２−テトラゾリル）メチル］一ベ
ンゾニトリル エークロロ−４−〔α−（１−メチルーＩＨ−ペンゾト
リアゾール−６−イル）−（２−テトラゾリル）一メチ
ル〕−ベンゼンを、シアン化銅（１）と反応させて標記
化合物を得る．出発物質は次のように調製される： （ａ）１−メチル−ＩＨ−ペンゾトリアゾール−６−カ
ルボン酸メチルエステル ペンゾトリアゾール−６−カルボン酸メチルエステルを
ヨウ化メチルと反応させると標記化合物（２−メチル−
２Ｈおよび３−メチル−３Ｈ異性体化合物に加えて）が
得られる， 標記化合物がクロマトグラフィにより純粋形で得られる
． （ｂ）１−メチル−ＩＨ−ペンゾトリアゾールー６−カ
ルボン酸 メチルエステルをＮａＯＨを用いた加水分解により標記
化合物が得られる。

これに代わり、標記化合物がまた例６ａのジメチル化合
物からＫＭｒ＋Ｏａを用いて得られる。

（ｃ）６−（４−クロロベンゾイル）−１−メチル−Ｉ
Ｈ−ペンゾトリアゾール カルボン酸（ｂ）を塩化チオニルを用いて相当する酸塩
化物へ転化し、次いでクロロベンゼンとＡＩＣＩｌｘで
反応させて標記化合物を得る．（ｄ）６−　（１−　（
４−クロロフエニル）−１−ヒドロキシメチル〕−１−
メチル−ＩＨ−ペンゾトリアゾール ケト化合物（ｃ）をホウ水素化ナトリウムで還元すると
標記化合物が得られる。

これに代わり、例６ｂのプロモメチル化合物から（１）
ジメチルスルホキシドで酸化して６−ホルミル−１−メ
チル−ＩＨ−ペンゾニトリルヲ形威し、（２）後者の化
合物を１−クロ口−４−クロロマグネシウムーベンゼン
（グリニャール化合物）と反応させることにより得られ
る。

（ｅ）　６　−　（１　−　（４−クロロフェニル）−
１−クロロメチｌレ〕−１−メチノレ−ＩＨ−べ冫ゾト
リアゾール アルコール（ｄ）を三塩化リンと反応させて標記化合物
を得る。

（ｆ）１−クロ口−４−〔α一（１−メチル−ＩＨ−ペ
ンゾトリアゾール−６−イル）−（２−テトラゾリル）
メチル〕−ベンゾニトリル クロロメチル化合物（ｅ）をテトラゾールと反応すると
標記化合物が得られる。

例６：４−（α一（１−メチル−ＩＨ−ペンゾトリアゾ
ール−６−イル）＝（２−テトラゾリル）メチル〕−ベ
ンゾニトリル ■−メチル−６−（２−テトラゾリル）メチル−１｝１
−ペンゾトリアゾールを無水ＤＭＦ中のカリウムｔａｒ
　ｔ−ブタノレートおよび４−フルオロベンゾニトリル
と反応させると標記化合物が得られる． 出発物質は次のようにして作られる： （ａ）１．６−ジメチル−ＩＨ−ペンゾトリアゾール６
−メチルベンゾトリアゾールをヨウ化メチルと反応させ
ると、標記化合物（異性体２−メチル−２Ｈおよび３−
メチル−３Ｈ化合物に加え）が得られる．標記化合物は
クロマトグラフイにより純粋な形で得られる． （ｂ）６−プロモエチル−１−メチル−ＩＨ−ペンゾト
リアゾール ジメチル化合物（ａ）をＮ−プロモスクシンイミドと反
応させると標記化合物が得られる。

（ｃ）１−メチル−６−（２−テトラゾリル）メチル−
ＩＨ−ペンゾトリアゾール プロモメチル化合物（ｂ）をテトラゾールと反応させる
と標記化合物が得られる。

例７：（ａ）４−（α−（４−シアノフエニル）−（１
−テトラゾリル）メチル）−ベンゾニトリルおよび（ｂ
）４−　（α−（４−シアノフェニル）一（２−テトラ
ゾリル）一メチル）−ベンゾニトリル トリエチルア旦ン０．０７−を、Ｄ肝　ｌｄ中に４一？
α一（４−シアノフエニル）一メチルスルホニルオキシ
メチル〕−ベンゾニトリル１９７■が溶解している液へ
加える。テトラゾール３５■を得られた橙色懸濁液へ加
え、次いでこれを室温にて２時間撹拌する。さらに０．
０７ｄのトリエチルアξンを加え、混合物を室温にてさ
らに５．７５時間次いで５０゜にて２３時間撹拌する．
反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで４回洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。カラムクロマ
トグラフィ（ＳｆＯ■２３０　−　４００メッシュ、ト
ルエン対トルエン／酢酸エチル７：３）にかけると第一
に４−〔α−（４−シアノフェニル）−（２−テトラゾ
リル）メチル〕−ベンゾニトリル、屠．ｐ．１１０−１
１２’　　（例２のように）および次いで４−〔α−（
４−シアノフエニル）＝（１−テトラゾリル）メチル〕
一ベンゾニトリルが得られる．ＴＬＣ　（｝ルエン／酢
酸エチル１　：　１）　，　Ｒｅ　−０．２８．　ＩＲ
（ＣＨｇＣｆ■）：２２２０，　１６０５，　１４９７
．　１４６０．　１４０５ｃｍ−’　；　’Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣ　１　ｓ）　：δ＝７．４７および７．９４（
８Ｈ．　ｍ），７．７（１８，ｓ），　９．６（１８，
　ｓ）ｐｐｔａ？発物質が次のように調製される： ４，４′−ジシアノベンゾフエノン：　ＣｕＣＮ　８．
１３ｇをＤＭＦ　９０Ｊｌｔ中に４．４′−ジブロモベ
ンゾフエノン５．１ｇが溶解している液へ加え、混合物
を１３時間還流撹拌する。冷却後、反応混合物を酢酸エ
チルで希釈し、５０％エチレンジアξン水溶液で２回洗
い、水で２回そしてアセテート９５：５で３回洗浄する
．カラムクロマトグラフィ　（Ｓｉｎｇ、トルエン対ト
ルエン／酢酸エチル９５：５）により結晶性化合物が得
られる；ＴＬＣ（｝ルエン／酢酸エチル、９　：　１）
：Ｒｒ　＝０．３４　；　ＩＲ（ＣＨｚＣｆｇ）：　２
２２０．１６７０．　１６０５．　１４０５ｃｍ−’４
−〔α一（４−シアノフエニル）一ヒドロキシメチル〕
−ベンゾニトリル： 水で冷却しながら、ＮａＢＨ４１２５■を、メタノール
３５ｌｄ中に４．４′−ジシアノベンゾフエノン８２０
■が懸濁している液へ加え、混合物を４０分間撹拌する
．次いで反応混合物を酢酸で中和し、減圧下に濃縮する
．残渣をＣＨｆｆｉＣｎ■と水に分配させ、有機層が分
離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しそし
て濃縮する．結晶性残渣を酢酸エチル／石油エーテルか
ら再結晶する；　　ｍ．ｐ．１５８゜ＩＲ　（ＣｔｈＣ
ｆ　ｚ）　：　３５Ｂ０，　２２２０．　１６０５．　
１４９５ｃｍ−’４−〔α−（４−シアノフェニル）一
メチルスルホニルオキシメチル〕−ベンゾニトリル：Ｃ
ＨｚＣＩｌｚ　１１１ｔ中に４−（α−（４−シアノフ
ェニル）一ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリル１１７
■が懸濁している液を０゜まで冷却し、次いで塩化メシ
ル（二塩化メタンスルホニル）０．０７８ｍｌ！および
トリエチルアミン０．０７０ｍをこれへ連続的に加える
。さらにＯ゛にて５時間後、冷却浴を除きそして混合物
を室温にて２時間撹拌し反応を完了する．反応混合物を
酢酸エチルに吸収し、冷酢酸ナトリウム水溶液およびブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しそして濃縮す
る．粗生戒物をさらに精製することなく使用する；　Ｉ
Ｒ　（ＣＨｚＣｆ　ｚ）　：２２２０．　１６０５，　
１３６５．　１１７０ＣＩ１−’，例８：それぞれ有効
戒分たとえば例１−７で調製された化合物５■を含む錠
剤１０，　０００錠を調製する： 組或 有効威分　　　　　　　　　　　　　　５０．００　ｇ
ラクトース　　　　　　　　　　　　２５３５．００　
ｇコーンスターチ　　　　　　　　　　　１２５．００
　ｇポリエチレングリコール６０００　　　　　１５０
．００　ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　４０
．００　ｇ精製水　　　　　　　　　　　　　　　十分
量方法： 粉末或分すべては０．　６　ａｍメッシュ径の篩を通過
する。次いで有効或分、ラクトース、ステアリン酸マグ
ネシウムおよびデンプン半量を適当なくキサー中で一緒
にする．デンプンの残りの半量を水６５ｉｄに懸濁させ
、得られた懸濁液を水２６０ｄ中のポリエチレングリコ
ールの沸とう溶液へ加える。

得られたペーストを粉末混合物へ加え次いでもし必要な
らばさらに水を加えて造粒化する．粒状物を３５゛Ｃに
て一晩乾燥し、１．２Ｍメッシュ径を強制的に通過させ
そして圧縮して破断溝を有する錠剤を形威する． 例９：それぞれ有効戒分たとえば例１−７で調製された
化合物の１つ１０■を含むカプセル剤１０００個を調製
する 組成： 有効威分　　　　　　　　　　　　　１０．００ｇラク
トース　　　　　　　　　　　　　２０７．００　ｇ変
性デンブン　　　　　　　　　　　　８０．ＯＯｇステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　３．００　ｇ方　法
：すべての粉末或分を０．６■メッシュ径を通過させる
。次いで、適当なくキサー中で、最初に有効成分をステ
アリン酸マグネシウムとともに混合し次いでラクトース
とデンブンとを混合し均質にする．硬質ゼラチンカプセ
ル弘２を、得られた混合物３００■でカプセル充てん機
を用いてそれぞれ充てんする．

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｔｅｔｒはテトラゾリル基を表わし；Ｒ＿１お
   よびＲ＿２は互いに独立して水素原子、非置換または置
   換低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘトアリ
   ール、アリール−低級アルキル、シクロアルキル、シク
   ロアルキル−低級アルキル、低級アルキルチオ、アリー
   ルチオもしくはアリール−低級アルキルチオ基を表わし
   ；またはＲ＿１およびＲ＿２は一緒になって非置換また
   は置換されたＣ＿４−Ｃ＿６直鎖アルキレン基、または
   −（ＣＨ＿２）＿ｍ−１，２−フェニレン−（ＣＨ＿２
   ）ｎ−基であって、基中ｍおよびｎは互いに独立して１
   または２であり、そして１，２−フェニレン基は非置換
   または置換されたもの；または非置換またはアリール基
   により一置換もしくは二置換された低級アルキリデン基
   であり；そしてＲおよびＲ＿０は互いに独立して水素原
   子または低級アルキル基であり；またはＲおよびＲ＿０
   は一緒になって、ベンゼン環の隣接する炭素原子に位置
   し、非置換または置換されたベンゾ基を形成する。） で表わされる化合物およびその塩。 ２、Ｔｅｔｒは、非置換または５位が低級アルキル、フ
   ェニル−低級アルキルもしくは低級アルカノイル基によ
   り置換された１−または２−テトラゾリル基であり；Ｒ
   ＿１およびＲ＿２は互いに独立して水素原子；非置換ま
   たはヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン原子、カル
   ボキシ、低級アルコキシカルボニル、（アミノ、低級ア
   ルキルアミノもしくはジ−低級アルキルアミノ）−カル
   ボニルまたはシア基により置換された低級アルキル基；
   低級アルケニル基、アリール基、ヘトアリール基、アリ
   ール−低級アルキル基、Ｃ＿３−Ｃ＿６シクロアルキル
   基、Ｃ＿３−Ｃ＿６シクロアルキル−低級アルキル基；
   低級アルキルチオ基、アリールチオ基またはアリール−
   低級アルキルチオ基を表わし；Ｒ＿１およびＲ＿２は一
   緒になって非置換または低級アルキル基置換Ｃ＿４−Ｃ
   ＿６直鎖アルキレン基であるか、または−（ＣＨ＿２）
   ＿ｍ−１，２−フェニレン−（ＣＨ＿２）＿ｍ−であり
   、その際ｍおよびｎは互いに独立して１または２であり
   、１，２−フェニレン基は以下のアリール基の定義にし
   たがってフェニル基と同じように非置換または置換され
   ているものであるか、または非置換またはアリール基に
   より一置換もしくは二置換された低級アルキリデン基で
   あり；ＲおよびＲ＿０は互いに独立して水素原子または
   低級アルキル基であり；またはＲおよびＲ＿０は一緒に
   なって、ベンゼン環の隣接する炭素原子に位置し、以下
   のアリール基の定義にしたがってフェニル基と同じよう
   に非置換または置換されたベンゾ基を形成し；そして上
   記定義においてアリール基はそれぞれの場合非置換また
   は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級ア
   ルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、ハロゲン原子、ト
   リフルオロメチル、カルボキシ、低級アルコキシカルボ
   ニル、（アミノ、低級アルキルアミノまたはジ−低級ア
   ルキルアミノ）−カルボニル、シアノ、低級アルカノイ
   ル、ベンゾイル、低級アルキルスルホニルおよび（アミ
   ノ、低級アルキルアミノまたはジ−低級アルキルアミノ
   ）−スルホニル基からなる群からの置換基１つ以上で置
   換されたフェニル基であり；そして上記定義においてヘ
   トアリール基はピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、
   トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、イ
   ソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソ
   チアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、
   ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニ
   ル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル
   、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニ
   ル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサ
   ンアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリルおよびイ
   ソキノリル基からなる群からの芳香族複素環式基であっ
   て、これらの基が上記のアリール基の定義にしたがって
   フェニルと同様に非置換または置換されている請求項１
   に記載の式 I で表わされる化合物およびその塩。 ３、式中、Ｔｅｔｒが１−または２−テトラゾリル基で
   あり；Ｒ＿１およびＲ＿２が互いに独立して水素原子；
   非置換またはヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン原
   子、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、（アミノ
   、低級アルキルアミノもしくはジ−低級アルキルアミノ
   ）−カルボニルまたはシアノ基により置換された低級ア
   ルキル基であるか；またはＲ＿１およびＲ＿２が一緒に
   なって非置換または低級アルキル基置換Ｃ＿４−Ｃ＿６
   −直鎖アルキレン基、または−（ＣＨ＿２）＿ｍ−１，
   ２−フェニレン−（ＣＨ＿２）＿ｎ−基であってその際
   ｍおよびｎは互いに独立して１または２であり１，２−
   フェニレン基は以下のアリール基の定義にしたがってフ
   ェニル基と同じように非置換または置換されたものであ
   り；そしてＲおよびＲ＿０は互いに独立して水素原子ま
   たは低級アルキル基であり；またはＲおよびＲ＿０は一
   緒になって、ベンゼン環の隣接する炭素原子に位置して
   、以下のアリール基の定義にしたがってフェニル基と同
   じように非置換または置換ベンゾ基を形成し；そして上
   記定義においてアリール基は各々の場合非置換または低
   級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカ
   ノイルオキシ、ニトロ、アミノ、ハロゲン原子、トリフ
   ルオロメチル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル
   、（アミノ、低級アルキルアミノもしくはジ−低級アル
   キルアミノ）−カルボニル、シアノ、低級アルカノイル
   、ベンゾイル、低級アルキルスルホニルおよび（アミノ
   、低級アルキルアミノもしくはジ−低級アルキルアミノ
   ）−スルホニル基からなる群からの置換基１または２個
   で置換されたフェニル基であり；そして上記定義におい
   てヘトアリール基はチエニル、インドリル、ピリジル、
   フリルおよびベンゾフラニル基からなる群からの芳香族
   複素環式基であって該基が非置換または低級アルキル、
   低級アルコキシ、シアノおよびハロゲン原子からなる群
   から置換基１〜３個で置換されたものであり、または１
   位が非置換または低級アルキル、ヒドロキシもしくは低
   級アルコキシ基により置換されたベンゾトリアゾリルで
   ある請求項１に記載の式 I で表わされる化合物および
   その塩。 ４、式中、Ｔｅｔｒが１−または２−テトラゾリル基で
   あり；Ｒ＿１およびＲ＿２が互いに独立して水素原子；
   非置換または低級アルコキシカルボニル基で置換された
   低級アルキル基；非置換またはシアノ、ハロゲン原子、
   低級アルコキシ、低級アルキルもしくはヒドロキシ−低
   級アルキル基により置換されたフェニル基；チエニル、
   ピリジル基；１−低級アルキル−１Ｈ−ベンゾトリアゾ
   リル基；フェニル環が非置換またはシアノ基により置換
   されたフェニル−低級アルキル基；低級アルキルチオま
   たはフェニルチオ基を表わし；またはＲ＿１およびＲ＿
   ２は一緒になってＣ＿４−Ｃ＿５−直鎖アルキレン基ま
   たは−ＣＨ＿２−１，２−フェニレン−ＣＨ＿２−であ
   り；そしてＲおよびＲ＿０は水素原子であるか；または
   ＲおよびＲ＿０は一緒になって、ベンゼン環の隣接する
   炭素原子に位置して、ベンゾ基を形成する請求項１に記
   載の式 I で表わされる化合物およびその塩。 ５、式中、Ｔｅｔｒは１−または２−テトラゾリル基で
   あり、Ｒ＿１が水素原子、低級アルキル基；非置換また
   はシアノ、ハロゲン原子、低級アルコキシもしくは低級
   アルキル基により置換されたフェニル基；またはフェニ
   ル−低級アルキル基であり、およびＲ、Ｒ＿０およびＲ
   ＿２は水素原子である請求項１に記載の式 I で表わさ
   れる化合物およびその塩。 ６、式中、Ｔｅｔｒは１−または２−テトラゾリル基で
   あり；Ｒ＿１は水素原子；非置換またはヒドロキシ、低
   級アルコキシ、ハロゲン原子、カルボキシ、低級アルコ
   キシカルボニル、（アミノ、低級アルキルアミノもしく
   はジ−低級アルキルアミノ）−カルボニルもしくはシア
   ノ基により置換された低級アルキル基；低級アルケニル
   、アリール、ヘトアリール、アリール−低級アルキル、
   Ｃ＿３−Ｃ＿６シクロアルキル、Ｃ＿３−Ｃ＿６シクロ
   アルキル−低級アルキル、低級アルキルチオ、アリール
   チオまたはアリール−低級アルキルチオ基であり；Ｒ＿
   ２は水素原子であり；またはＲ＿１およびＲ＿２は一緒
   になって非置換または低級アルキル置換Ｃ＿４−Ｃ＿６
   直鎖アルキレン基、または−（ＣＨ＿２）＿ｍ−１，２
   −フェニレン−（ＣＨ＿２）＿ｎ−（基中、ｍおよびｎ
   は相互に独立して１または２であり、１，２−フェニレ
   ン基は以下のアリール基の定義にしたがってフェニル基
   と同じように非置換または置換されたものである。）で
   表わされる基であるか、または非置換またはアリール基
   で一置換もしくは二置換された低級アルキリデン基；お
   よびＲおよびＲ＿０は互いに独立して水素原子または低
   級アルキル基であり；またはＲおよびＲ＿０は一緒にな
   って、ベンゼン環の隣接する炭素原子に位置するもので
   あり、以下のようにアリール基の定義にしたがってフェ
   ニル基と同じように非置換または置換されたベンゾ基を
   形成し；そして上記定義においてアリール基は各々の場
   合非置換または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロ
   キシ、低級アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、ハロ
   ゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシ、低級アル
   コキシカルボニル、（アミノ、低級アルキルアミノまた
   はジ−低級アルキルアミノ）−カルボニル、シアノ、低
   級アルカノイル、ベンゾイル、低級アルキルスルホニル
   および（アミノ、低級アルキルアミノまたはジ−低級ア
   ルキルアミノ）−スルホニル基からなる群からの置換基
   により置換されたフェニル基であり；そして上記定義に
   おいてヘトアリール基はチエニル、インドリル、ピリジ
   ル、フリルおよびベンゾフラニル基からなる群からの芳
   香族複素環式基であって、非置換または低級アルキル、
   低級アルコキシ、シアノおよびハロゲン原子からなる群
   からの置換基１または２個で置換された基であり、また
   は１位が非置換または低級アルキル、ヒドロキシもしく
   は低級アルコキシ基で置換されたベンゾトリアゾリル基
   である請求項３に記載の式 I で表わされる化合物およ
   びその塩。 ７、式中、Ｔｅｔｒが１−または２−テトラゾリル基で
   あり；Ｒ＿１が水素原子；非置換または低級アルコキシ
   カルボニル基により置換された低級アルキル基；非置換
   またはシアノ、ハロゲン原子、低級アルコキシ、低級ア
   ルキルもしくはヒドロキシ−低級アルキル基により置換
   されたフェニル基；チエニル、ピリジル基；フェニル環
   が非置換またはシアノ基置換されているフェニル−低級
   アルキル基；低級アルキルチオまたはフェニルチオ基で
   あり；Ｒ＿２が水素原子であり；またはＲ＿１およびＲ
   ＿２は一緒になってＣ＿４−Ｃ＿５直鎖アルキレン基ま
   たは−ＣＨ＿２−１，２−フェニレン−ＣＨ＿２−基で
   あり；ＲおよびＲ＿０は水素原子であり；またはＲおよ
   びＲ＿０は一緒になって、ベンゼン環の隣接する炭素原
   子に位置しており、ベンゾ基を形成している請求項４に
   記載の式 I で表わされる化合物およびその塩。 ８、４−（２−テトラゾリル）メチル−ベンゾニトリル
   である請求項１に記載の化合物または薬剤上許容されう
   る塩。 ９、４−（１−テトラゾリル）メチル−ベンゾニトリル
   である請求項１に記載の化合物または薬剤上許容されう
   る塩。 １０、４−〔α−（４−シアノフェニル）−（２−テト
   ラゾリル）メチル〕−ベンゾニトリルである請求項１に
   記載の化合物または薬剤上許容されうる塩。 １１、４−〔α−（４−シアノフェニル）−（１−テト
   ラゾリル）メチル〕−ベンゾニトリルである請求項１に
   記載の化合物または薬剤上許容されうる塩。 １２、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物と
   少なくとも１つの薬剤上許容されうる担体とを含む医薬
   製剤。 １３、動物またはヒトの身体の治療方法に使用する請求
   項１〜１１のいずれか１に記載の化合物。 １４、酵素アロマターゼの阻害に対応する疾患の治療に
   用いる請求項１〜１１のいずれか１に記載の化合物。 １５、医薬製剤の製造のための請求項１〜１１のいずれ
   か１に記載の化合物の使用。 １６、酵素アロマターゼの阻害に対応する疾患の治療用
   医薬製剤の製造に対する請求項１〜１１のいずれか１に
   記載の化合物の使用。 １７。 （ａ）次式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ、Ｒ＿０、Ｒ＿１およびＲ＿２は請求項１中
   の式 I で定義したものである。）で表わされる化合物
   の反応性エステル化誘導体を、次式III：Ｔｅｔｒ−Ｈ
   （III） （式中、Ｔｅｔｒはテトラゾリル基を表わす。）で表わ
   される化合物、またはそのＮ−保護化誘導体と反応させ
   るか、または （ｂ）式 I 中Ｔｅｔｒが１−テトラゾリル基である化
   合物の調製のために、次式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｙは１−テトラゾリル基へ転化されうる基であ
   り、Ｒ、Ｒ＿０、Ｒ＿１およびＲ＿２は請求項１中の式
   I で定義されたものである。）で表わされる化合物に
   おいて、Ｙを１−テトラゾリル基へ転化するか、または （ｃ）式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｔｅｔｒ、Ｒ＿１およびＲ＿２は式 I で定義
   したものである。）で表わされる化合物を、塩基性媒体
   中にて、次式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｗは遊離基であり、ＲおよびＲ＿０は式 I で
   定義されたものである。）で表わされる化合物と反応さ
   せるか、または （ｄ）次式VII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｚはシアノ基へ転化されうる基であり、Ｔｅｔ
   ｒ、Ｒ、Ｒ＿０、Ｒ＿１およびＲ＿２は式 I で定義さ
   れたものである。）で表わされる化合物において、Ｚを
   シアノ基へ転化し；および／または、所望により式 I
   で表わされる得られた化合物を異なった式 I で表わさ
   れる化合物へ転化し、および／または、所望により得ら
   れた塩を遊離化合物または異なった塩へ転化し、および
   ／または、所望により異なった式 I で表わされる遊離
   化合物を塩へ転化し、および／または得られた式 I で
   表わされる異性体化合物の混合物を個々の異性体へ分離
   することからなる、 請求項１に記載の式 I で表わされる化合物の調製方法
   。