JPH0354680B2 - - Google Patents

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JPH0354680B2
JPH0354680B2 JP58150472A JP15047283A JPH0354680B2 JP H0354680 B2 JPH0354680 B2 JP H0354680B2 JP 58150472 A JP58150472 A JP 58150472A JP 15047283 A JP15047283 A JP 15047283A JP H0354680 B2 JPH0354680 B2 JP H0354680B2
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規な蛋白質（PP13）、ヒトの胎盤抽
出物からのその濃縮および取得法ならびにその使
用に関する。 ヒトの胎盤からの抽出物中にはこの組織に由来
する可溶性蛋白質の系列が既に確認されていた
〔F.G.Lehmann氏編「Placental and Pregnancy
Proteins in Carcino−Embryonic Proteins」第
１巻（1979年発行）〕。 本発明はPP13と呼ばれる新規な可溶性蛋白質
の単離および特性化について記載する。 本発明は下記すなわち (a) アルブミンと同じ範囲内における電気泳動易
動度、 (b) 等電点4.75±0.15、 (c) 沈降係数S0 20,w3.1±0.15S、 (d) 超遠心器中で測定された分子量30000±5000、 (e) ドデシル硫酸ナトリウム（SDS）含有ポリア
クリルアミドゲル中で測定された分子量29000
±3000、 (f) 吸光率Ｅ１％ 1cm（280nｍ）9.8±0.3、および (g) 炭水化物割合＜１％（ｇ／100ml）（マンノー
ス0.1±0.05％、ガラクトース0.2±0.1％、キシ
ロース0.1±0.05％、グルコサミン0.2±0.1％、
ノイラミン酸は検出されなかつた） を特徴とする蛋白質PP13に関する。 PP13のアミノ酸組成を下記の表に示す。
【表】 この組織蛋白質の特徴的な指標を説明するため
に以下に詳説する。 電気泳動易動度の調査はベツクマン・インスツ
ルメンツ（Beckman Instruments）社のミクロ
ゾーン（Microzone）R200装置を用いアセチル
セルロース箔（Sartorius社製品）上でPH8.6のジ
エチルバルビツール酸ナトリウムを使用して微修
正で遂行された。 等電点の測定はLKB社のカラム（440ml）を用
いて実施された。いわゆるアムフオリン
（Ampholin ）混合物は糖蛋白質の調査におい
てPH4.0〜6.0を有した。 沈降係数はベツクマン社の分析用超遠心器〔ス
ピンコ（Spinco）装置Ｅ型〕中でダブルセクタ
ーセル中60000rpmでUVスキヤンナー技術を用
い280nｍで測定された。溶媒としては0.2モル／
のNaClを含有する0.05モルの燐酸塩緩衝液
（PH6.8）が用いられた。蛋白質濃度な光学濃度
（O.D）約３に調整された。沈降係数は20℃の水
に基いて換算された。 超遠心器で分子量を調べるには沈降平衡法が用
いられた。その場合蛋白質の濃度は約1.0O.D.に
調整された。測定は9000rpmで実施された。記録
は光電スキヤンナーを用いてUV光学装置で280n
ｍで遂行された。 SDS−PAAゲル中における分子量測定には0.1
％（ｇ／100ml）の、ドデシル硫酸ナトリウム
（SDS）を含有する7.5％（ｇ／100ml）のポリア
クリルアミド（PAA）を有するゲルが使用され
た。比較物質としてヒトの胎盤ラクトゲン
（HPL）およびヒトアルブミンならびにそれらの
集合体が用いられた。 吸光率を測定するにはこの物質を蒸留水中に
0.10％（ｇ／100ml）に溶解させた。 炭水化物の分析は以下のようにして実施され
た。すなわち配糖体結合を加水分解した後遊離さ
れた中性糖を硼酸塩複合物として陰イオン交換カ
ラム〔「Anal.Biochem.」第27巻第567頁（1969
年）参照〕で分離し、溶出液中に重シンコニン酸
銅（）試薬〔「Anal.Biochem.」第56巻第440頁
（1973年）参照〕を混合することにより着色しそ
して内部標準としてラムノースを使用して定量的
に測定した。アミノ糖はニンヒドリンとのその反
応により検出しそして測定した。ノイラミン酸含
量はワレン（Warren）氏法〔「Methods in
Enzymology」第巻第463〜465頁（1963年）参
照〕により調査された。 アミノ酸分析はエヌ・ムーア（S.Moore）氏等
の「Anal.Chem.」第30巻第1185頁（1958年）の
記載に従い、ベツクマン社の液体クロマトグラフ
イー用マルチクローム（Multichrom）Ｂを使用
して実施された。1/2シスチンはその蛋白質を過
蟻酸で酸化〔「Anal.Chem.」第30巻第1185頁
（1958年）参照〕しそして次にクロマトグラフイ
ー〔「J.Biol.Chem.」第238巻第235頁（1963年）
参照〕した後システイン酸として測定した。トリ
プトフアン含量はエツチ・エーデルホフ（H.
Edelhoch）氏の「Biochemistry」第６巻第1948
頁（1967年）の記載に従い直接測光的に測定され
た。 PP13は下記性質を有し、これら性質はそれら
に適合した措置を行うことによりPP13の単離法
に使用されうる。すなわち (1) 硫酸アンモニウムを用いるとPH7.0および30
〜60％飽和で水溶液から沈殿する。 (2) 水溶性アクリジン塩基例えば２−エトキシ−
６，９−ジアミノアクリジン乳酸塩〔リバノー
ル（Rivanol ）〕を用いるとPH４〜９および
塩基濃度0.2〜0.8％（ｇ／100ml）で沈殿する。
PH6.0およびリバノール濃度0.4％（ｇ／100ml）
ですでに一部分析出する。 (3) 電気泳動による分離ではPH8.0においてアル
ブミンと同様に速かに移動する。 (4) 等電点電気泳動においてはPH4.6〜4.9最高4.7
〜4.8で現れる。 (5) セフアデツクス（Sephadex ）を用いるゲ
ル過では分子量10000〜40000を有する蛋白質
と同様に挙動する。 (6) 例えばDEAE−セルロースまたはDEAE−セ
フアデツクスのような弱塩基性イオン交換体に
伝導度約０〜２ｍｓおよびPH約７〜９で結合し
そして強い濃い塩溶液（１〜５ｇ／100mlの
NaCl溶液）を使用するとはじめてイオン交換
体から溶離される。 (7) 水溶液から免疫吸着により濃縮されそして単
離されうる。 本発明はさらにヒトの胎盤からの抽出物を前期
性質を用いて分別することを特徴とするPP13の
取得法にも関する。 硫酸アンモニウムと並んで勿論他の調製的生化
学に慣用される中性塩もPP13の析出に使用され
うる。アクリジン塩基と並んで、蛋白質の分別に
知られるようなキノリン塩基の水溶性誘導体も本
発明方法範囲内で使用されうる。その電気泳動挙
動、その等電点、その分子量に応じて前記性質を
有する蛋白質を他の蛋白質から分離するのに適し
たその他の措置もこの蛋白質を分離するのに使用
されうる。これには調製的電気泳動、等電点電気
泳動、ゲル過、ゲルクロマトグラフイーまたは
限外過のような種々の方法あるいはまた弱塩基
性イオン交換体に結合されそしてそこから再び溶
離されうるPP13の性質も用いられうる。 PP13の濃縮または他の蛋白質からのこの蛋白
質の分離を惹起する前記措置の好都合な組み合せ
によりPP13が単離されうる。 それゆえ本発明はPP13を濃縮するための個々
の段階および濃縮のための措置の組み合せにより
生ずるPP13の精製法にも関する。 例において示されるPP13の濃縮および単離の
ための段階はいかなる場合も決して強制的なもの
ではなくそしてまたそこに記載される系列順序で
実施されねばならないものでもない。 免疫吸着にはヒトの胎盤からの抽出物を直接使
用できる。しかしながら胎盤抽出物中のPP13の
濃度が比較的わずかなので、比較的大規模に蛋白
質を分別するのに適した方法例えば中性塩または
有機陽イオンを用いる分別沈殿によるか、ゲル
過によるかまたはイオン交換クロマトグラフイー
により抽出物を予め分別することによりはじめに
蛋白質PP13を特異的に濃縮するのが好都合であ
る。免疫吸着の段階も他の分離法例えば調製的電
気泳動および等電点電気泳動により代替されう
る。 単離の最終段階においてPP13を高度精製する
にはセフアデツクスＧ−100でのゲル過および
逆免疫吸着が有用であることが判明した。 成人したヒトの胎盤（600ｇ）から生理食塩溶
液を用いて平均3.7mgのこと蛋白質が抽出されう
る。ヒトの他の器官（例えば心臓、肺、皮膚、
胃、腎臓、子宮、肝臓、脾臓、副腎、結腸および
膀胱）からの抽出物はこの蛋白質を含有しないか
または実質上比較的わずかな濃度にしか含有しな
い。ヒトの他の体液の血清中にも通常PP13は存
在しないかまたは痕跡量（＜１mg／）にしか存
在しない。 例えば分離操作で得られたフラクシヨン中にお
けるPP13の検出および測定には前記したパラメ
ーターと並んで免疫化学的方法も用いられうる。
その理由はPP13は抗原性質をも有するからであ
る。動物をこの蛋白質で免疫すると特異的な抗体
が形成される。 この目的に使用しうる抗血清は下記方法で得ら
れうる。すなわちPP13含有胎盤蛋白質フラクシ
ヨン〔例えば「Experientia」第27巻第1223頁
（1971年）の記載によるヒト胎盤ラクトゲン
（HPL）の結晶化から得られる母液〕を用いて家
兎を免疫することによりなかんずくPP13に対す
る抗体をも含有する多価抗血清が得られる。この
抗血清はPP13を含有しない正常なヒトの血清お
よびかかる胎盤フラクシヨンを用いてまたは精製
した胎盤蛋白質（例えばHPL、PP11、PP12およ
びPP16）を用いて吸収させることにより抗原
PP13に対して高度に特異的なものとなされうる。 この抗血清は一方ではPP13の免疫学的証明に、
他方ではPP13の濃縮および単離に使用されうる
免疫吸着剤の調製に役立てられうる。 本発明により得られる精製されたPP13を用い
て既知方法により動物を免疫することにより単特
異性抗血清が調製されうる。 第１ａ図は寒天含有ゲル中の電場で分離後の
PP13と家兎の特異的な抗血清との免疫学的反応
を示す模式図である。 第１ｂ図はヒトの血清（HS）に対する家兎の
抗血清とのその免疫反応により視認しうる血清の
蛋白質の分離を比較のために示す模式図である。 PP13を免疫学的に証明するにはオウチターロ
ニイ（Ouchterlony）氏によるゲル拡散技法
〔SchultzeおよびHeremane両氏編「Molecular
Biology of Human Proteins」第１巻第134頁参
照〕または必要ならば放射線免疫検定または酵素
免疫検定のようなより感度の高い方法も用いられ
うる。 PP13の証明および測定は診断上重要である。
すなわちPP13は胎盤特異的な蛋白質である。か
かる蛋白質は一般に妊娠の進展と共に血清中に
増々高まつてくる。それゆえこれは妊娠を監視す
るためのパラメーターとして使用されうる。しか
しながら胎盤特異的な蛋白質は他方では腫瘍（特
に栄養胚葉性および胎生性腫瘍の場合）を有する
患者の血清中にもしばしば証明できるしまたは腫
瘍組織中に局在する。それゆえこれらはかかる疾
患におけては疾患の経過を監視するためおよび治
療を制御するための標識として用いられうる。 PP13はまたPP13の証明および測定に役立てら
れうる抗血清の調製に使用されうる。 本発明を下記の例により証明する。 例 (A) 胎盤の抽出および抽出物のリバノールおよび
硫酸アンモニウムを用いる抽出物の分別冷凍し
たヒトの胎盤1000Kgを切断混合器中で砕きそし
て0.4％（ｇ／100ml）食塩溶液1000を用いて
抽出した。この抽出液から組織残留物を遠心分
離により分離した後20％（ｇ／100ml）酢酸を
用いてPH6.0に調整しそして撹拌下に２−エト
キシ−６，９−ジアミノ−アクリジン乳酸塩
（リバノール、ヘキストHoechstAG社製品の３
％（ｇ／100ml）溶液200を加えた。沈殿を遠
心分離により分離し、2.5％（ｇ／100ml）
NaCl溶液500を加えそして４時間撹拌した。
分離してくる２−エトキシ−６，９−ジアミノ
アクリジンクロライドを遠心分離除去した。上
澄み液に撹拌下に最終濃度30％（ｇ／100ml）
となるまで固体硫酸アンモニウムを徐々に加え
た。沈殿を遠心分離除去した。以下にフラクシ
ヨンＡとして表示される湿つたペースト4.5Kg
が得られた。フラクシヨンＡにおけるPP13の
純度は１％より低く、収量は800mgであつた。 (B) セフアデツクスＧ−150でのゲル過フラク
シヨンA1200ｇを水に溶解させそして0.05％
（ｇ／100ml）のNaN3を含有する0.01Mトリス
−HCl緩衝液（PH8.0）（緩衝溶液）で透析し
た。残留する溶液をセフアデツクスＧ−150を
充填したカラム（60×65cm）に加えそして緩衝
溶液で溶離した。低分子蛋白質（分子量
10000〜40000）を含有する溶出液を合しそして
フラクシヨンＢとして表示した。フラクシヨン
ＢにおけるPP13の純度は20％であり、収量は
90mgであつた。 (C) DEAE−セルロースでのクロマトブラフイー
フラクシヨンＢの蛋白質をDEAE−セルロース
（カラム10×28cm）に吸着させた。次にこのカ
ラムを緩衝溶液で洗いそして５％（ｇ／100
ml）食塩溶液で溶離した。溶出液を限外過器
で濃縮しそして１モル／のNaClおよび0.1％
のナトリウムアジドを含有するPH８の0.1モル
トリス−HCl緩衝液（緩衝溶液）で透析した
（フラクシヨンＣ）。フラクシヨンＣにおける
PP13の純度は10％であり、収量は30mgであつ
た。 (D) 免疫吸着によるPP13の濃縮 １ 免疫吸着剤の調製 家兎の抗PP13血清400mlを0.02M燐酸塩緩
衝液（PH7.0）で透析しそして免疫グロブリ
ンを分離するためにDEAE−セルロースでク
ロマトグラフイーした。免疫グロブリンフラ
クシヨン（蛋白質4.69ｇ）をブロムシアン
58.6ｇで活性化した球形の特に精製されたア
ガロース〔セフアロース（Sepharose ）、
フアルマシア社製品〕469ｇと反応させそし
て担体に共有結合させた。この方法は
「Nature」第214巻第1302頁（1967年）に記
載されている。この方法で調製された免疫吸
着剤を用いてPP13はその溶液特にPP13が濃
縮された胎盤抽出物フラクシヨンから単離で
きた。 ２ 免疫吸着 免疫吸着剤を緩衝溶液中に懸濁させ、クロ
マトグラフイーカラム（5.5×22cm）に充填
させそして緩衝溶液で洗う。次にフラクシ
ヨンＣをカラムに適用すると、PP13が免疫
吸着的に結合された。次にこのカラムを緩衝
液で充分に洗い、次に吸着された蛋白質を
3Mチオシアン酸カリウム溶液約600mlを用い
てカラムから溶離した。PP13を含有する溶
出液を緩衝溶液で透析しそして限外過器
を用いて約20mlまで濃縮した。１吸着当りの
収量〜10mgPP13。PP13の純度は80％であつ
た。カラム中の吸着剤はPP13の溶離後直ち
に緩衝溶液を用いて再び中和しそして充分
に洗浄した。これはPP13の免疫吸着的結合
に新たに用いられるうる。 (E) PP13の高度精製 免疫吸着により得られた蛋白質はしばしば非
特異的に結合された血清蛋白質および他の胎盤
組織蛋白質により汚染されていた。血清随伴蛋
白質の主要量の分離はセフアデツクスＧ−100
でのゲル過により行われた。次に残余の随伴
蛋白質は逆のまたは負の免疫吸着により、すな
わちなお不純物として存在する蛋白質（HPL、
PP12、PP16および血清蛋白質）に対する担体
結合した抗体を用いて除去された。得られた
PP13の純度は99％より高く、収量は４mgであ
つた。
【図面の簡単な説明】
第１ａ図は寒天含有ゲル中の電場で分離後の
PP13と家兎の特異的な抗血清との免疫学的反応
を示す模式図であり、そして第１ｂ図はヒトの血
清（HS）に対する家兎の抗血清とのその免疫反
応により視認しうる血清の蛋白質の分離を比較の
ために示す模式図である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ (a) アルブミンと同じ範囲内にある電気泳動
    易動度、 (b) 等電点4.75±0.15、 (c) 沈降係数S0 20,w3.1±0.15S、 (d) 超遠心器中で測定された分子量30000±5000、 (e) ドデシル硫酸ナトリウム（SDS）含有ポリア
    クリルアミドゲル中で測定された分子量29000
    ±3000、 (f) 吸光率Ｅ１％ 1cm（280nｍ）9.8±0.3、および (g) 炭水化物割合＜１％（マンノース0.1±0.05
    ％、ガラクトース0.2±0.1％、キシロース0.1±
    0.05％、グルコサミン0.2±0.1％、ノイラミン
    酸は検出されず） を特徴とする蛋白質PP13。 ２ ヒトの胎盤からの抽出物を少なくとも下記措
    置すなわち (1) PH５〜８および30〜50％飽和で硫酸アンモニ
    ウムを用いる沈澱、 (2) 分子量10000〜40000を有する蛋白質を得るた
    めのゲル過、 (3) 弱塩基性イオン交換体への吸着およびその蛋
    白質の溶離、 (4) 免疫吸着 に付しそしてPP13が濃縮されたフラクシヨンを
    単離することからなる、下記の特性 (a) アルブミンと同じ範囲内にある電気泳動易動
    度、 (b) 等電点4.75±0.15、 (c) 沈降係数S0 20,w3.1±0.15S、 (d) 超遠心器中で測定された分子量30000±5000、 (e) ドデシル硫酸ナトリウム（SDS）含有ポリア
    クリルアミドゲル中で測定された分子量29000
    ±3000、 (f) 吸光率Ｅ１％ 1cm（280nｍ）9.8±0.3、および (g) 炭水化物割合＜１％（マンノース0.1±0.05
    ％、ガラクトース0.2±0.1％、キシロース0.1±
    0.05％、グルコサミン0.2±0.1％、ノイラミン
    酸は検出されず） を有する蛋白質PP13の調製方法。 ３ (a) アルブミンと同じ範囲内にある電気泳動
    易動度、 (b) 等電点4.75±0.15、 (c) 沈降係数S0 20,w3.1±0.15S、 (d) 超遠心器中で測定された分子量30000±5000、 (e) ドデシル硫酸ナトリウム（SDS）含有ポリア
    クリルアミドゲル中で測定された分子量29000
    ±3000、 (f) 吸光率Ｅ１％ 1cm（280nｍ）9.8±0.3、および (g) 炭水化物割合＜１％（マンノース0.1±0.05
    ％、ガラクトース0.2±0.1％、キシロース0.1±
    0.05％、グルコサミン0.2±0.1％、ノイラミン
    酸は検出されず） を特徴とする蛋白質PP13の検出および測定用の
    抗血清を調製するための該蛋白質PP13を含有す
    る抗原。
JP58150472A 1982-08-20 1983-08-19 新規蛋白質およびその濃縮および取得法 Granted JPS5959621A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3230996A DE3230996A1 (de) 1982-08-20 1982-08-20 Neues protein (pp(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)3(pfeil abwaerts)), verfahren zu seiner anreicherung und gewinnung sowie seine verwendung
DE3230996.1 1982-08-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS5959621A JPS5959621A (ja) 1984-04-05
JPH0354680B2 true JPH0354680B2 (ja) 1991-08-20

Family

ID=6171307

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP58150472A Granted JPS5959621A (ja) 1982-08-20 1983-08-19 新規蛋白質およびその濃縮および取得法

Country Status (7)

Country Link
US (1) US4500451A (ja)
EP (1) EP0101603B1 (ja)
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