JPH035470A - 光学活性γ―ラクトン誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、Ｇ、　５ｔｏｒｋらによって開発されたプロ
スタグランジン合成法（Ｇ、５ｔｏｒｋ、　　Ｔ、Ｔａ
ｋａｈａｓｈｉ。

１、Ｋａｗａｍｏｔｏ、　Ｔ、５ｕｚｕｋｉ　：　Ｊ、
Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　１００　。

８２７２　（１９７８）　）における重要な中間体であ
る、下記一般式（Ｐ） （上記一般式（Ｐ）において、Ｒ１はアルコキシ基を有
していてもよいアルキル基、シクロアルキル基及び芳香
環もしくはアルキル基にヘテロ原子を有するアラルキル
基から選ばれた炭素数１〜１２の基、Ｒ２は水素原子又
はアシル基、シリル基、アラルキル基及びアルキルオキ
シアルキル基から選ばれた容易に間離可能な保護基を表
わし、＊の符号は不斉炭素原子を表わす）で表わされる
光学活性γ−ラクトン誘導体の製法に関する。

（従来の技術及び解決すべき課題） プロスタグランジンの製造に関しては、上記Ｇ、　５ｔ
ｏｒｋらの合成法の他に、コーリーラクトンや４−ヒド
ロキシシクロベンテノンより出発する方法が実用化され
ているが、この方法はｔＵ４の光学活性体を得るために
光学分割や微生物による不斉水解などの工程を経る必要
があり、さらにこれらを基にしてα、ω側鎖を導入して
いく段階での立体制御においても問題点が多い。このよ
うな点からみると上記Ｇ、　５ｔｏｒｋらにより開発さ
れた前記一般式（Ｐ）の光学活性γ−ラクトン誘導体を
鍵中間体とするプロスタグランジン合成法は優れた方法
であるといえる。しかしながら、この方法における問題
点は鍵中間体となる一般式（Ｐ）の化合物をいかに経済
的に製造できるかにかかつていた。

（課題を解決するための手段） 本発明者らは、上記問題点を解決すべく鋭意検討の結果
、鍵中間体である本発明の上記一般式（Ｐ）で表わされ
る化合物を従来より簡便に、且つ効率よく製造する方法
を見出したものである。

本発明は、下記一般式（Ｂ） Ｒ４は炭素数１〜５の低級アルキル基を表わし、＊の符
号は不斉炭素原子を表わす） で表わされる光学活性化合物を酸触媒の存在下で分子内
閉環させることを特徴とする下記一般式（Ｐ）で表わさ
れる光学活性γ−ラクトン誘導体の製法である。

（上記一般式（Ｂ）において、Ｒ１はアルコキシ基を有
していてもよいアルキル基、シクロアルキル基及び芳香
環もしくはアルキル基にヘテロ原子を有するアラルキル
基から選ばれた炭素数１〜１２の基、Ｒ２は水素原子又
はアシル基、シリル基、アラルキル基及びアルキルオキ
シアルキル基から選ばれた容易に脱離可能な保護基、上
記一般式（Ｐ）において、Ｒ１、Ｒ２及び＊の符号は一
般式（Ｂ）のＲ１、Ｒ２及び＊の符号と同じ意味を表わ
す。

上記一般式（Ｐ）におけるＲ１の具体例としては、メチ
ル２エチル、プロピル、イソプロピル。

ブチル、イソブヂル、ペンチル、インペンチル。

２．２−ジメチルペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、
ヘプチル、２−ヘプチル、オクチル、２−オクチル、ノ
ニル、２−ノニル、デシル、２−デシル、ウンデシル、
２−ウンデシル、ドデシル。

２−エトキシ−１，１−ジメチルエチル、５−メトキシ
−１−メチルペンチル、シクロペンチル。

３−エチルシクロペンチル、シクロヘキシル。

２−メチルシクロヘキシル、４−ロープロピルシクロヘ
キシルなどのアルコキシ置換基を有していてもよい直鎖
状もしくは分岐状アルキル基又はシクロアルキル基、フ
ェニルオキシメチル、３−トリフルオロメチルフェニル
オキシメチル、２−クロロチオフェン−５−イルオキシ
メヂル、フランー２−イル−２−エチルなどの芳香環も
しくはアルキル基にペテロ原子を有するアラルキル基が
挙げられる。

上記一般式（Ｐ）における水素原子以外のＲ２の具体例
としては、ベンゾイル、アセチル、ｐ−フェニルベンゾ
イルなどのアシル基、ｔ−ブチルメチルシリル、トリメ
チルシリル、　ｔ−ブチルジフェニルシリルなどのシリ
ル基、ベンジル、４−ニトロフェニルメチルなどのアラ
ルキル基、テトラヒドロピラニル、　１−エトキシエチ
ルなどのアルキルオキシアルキル基等の容易に脱離可能
な基が挙げられる。

プロスタグランジンは生体内でプロスタグランジン合成
酵素によりアラキドン酸などの高級不飽和脂肪酸が化学
変換されて生じる極めて強い生理活性をもつ化合物で下
記のような構造を有している。

ＯＨ ＯＨ ＧＦ ＯＨ ＧＥ 天然のプロスタグランジンでは、Ｒ１はｎ−Ｃ３Ｈ１１
−１Ｒは（ＣＨ２）ａ　Ｃ０ＯＨ又はＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ
（ＣＨ２）３　Ｃｏｏｔ−！であり、Ｒ１の置換基は脂
溶性を有することが生理活性の発現上重要であることが
知られている。医薬品としての開発研究が進められる中
でざらにＲ１としてアルキル基、シクロアルキル基又は
アラルキル基でおって炭素数４〜１０のものが有効であ
り、例えばペンチル、イソペンチル、２．２−ジメチル
ペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、ヘプチル、２−エ
トキシ−１，１−ジメチルエチル、５−メトキシ−１−
メチルペンチルなどのアルキル基、シクロペンチル、３
−エチルシクロペンチル、４−プロピルシクロヘキシル
などのシクロアルキル基、フェニルオキシメヂル、３−
トリフルオロメチルフェニルオキシメチル、２−クロロ
チオフェン−５−イルオキシメチル、フラン−２−イル
−２−エチルなどのアラルキル基などが特に強い生理活
性を示すことが明らかにされてきた。本発明の化合物は
これら有機基を含めた置換基を導入することのできる原
料として有用なものである。

本発明の上記一般式（Ｐ）で表わされるγ−ラクトン誘
導体の合成法を以下合成経路■に従って説明する。下記
において、Ｘはハロゲン原子、Ｍはアルカリ金属を表わ
す。

（１） （２） （２′　） （６） （４） （７） （Ｐ） 上記反応において、ハロゲン化合物（１）にｎ−ブチル
リチウム、ｔ−ブチルリチウム、メチルリチウム、リチ
ウムジイソプロピルアミドなどの強塩基を作用させてア
セチレン化合物（２）とし、ざらにこれらの強ｍｌによ
りアルカリ金属アセチリド（２′）とする。これに光学
活性アルデヒド（３）を作用させると化合物（４）が得
られる。

上記アルカリ金属アセチリド（２′）は、上記のように
アセチレン化合物（２）を−度単離して再度強塩基と反
応させて調製してもよいが、より簡便にはハロゲン化合
物（１）を２倍量以上の強塩基と反応させて得られるア
ルカリ金属アセチリドをそのまま用いることができる。

このアルカリ金属アセチリドと光学活性アルデヒド（３
）との反応は一７８〜Ｏ′Ｃの低温で行うことが望まし
い。

化合物（４）を得る反応はテトラヒドロフラン。

ジイソプロピルエーテル、トルエンなどの不活性溶媒中
−７８°Ｃ〜室温の温度範囲で行うことができる。この
反応によって得られる化合物（４）は下記化学式で示さ
れるようにエリトロ体（６−１＞とトレオ体（６−２＞
の混合物でおる。

ＯＨ この混合物からエリトロ体（６−１＞又はトレオ体（６
−２＞を選択的に得るにはカラム分離などによって分割
することができるが、後述するような化学的方法によっ
て簡便に、しかもより選択的にそれぞれの光学異性体を
製造することができる。この化合物（４）に酸化剤、例
えばＣｒ０３−ピリジン、ジメチルスルホキシド（ＤＭ
ＳＯ）−酸ハライドなどを用いて酸化することにより化
合物（５）のエチニルケトン誘導体を得ることができる
。

この化合物（５）より光学活性エチニルアルコール誘導
体（６）を合成する反応は、得ようとするエチニルアル
コール誘導体（６）が前記化学式で示したエリトロ体（
６−１＞であるか、またはトレオ体（６−２＞でおるか
によって反応条件が異なる。即ち、エリトロ体（６，−
１＞を目的とする場合は化合物（５）を水素化ホウ素亜
鉛釦体（Ｚｎ　（８Ｈ４）２　＞で、またトレオ体＜６
−２＞を目的とする場合はアルカリ金属セレクトリド、
例えばカリウムセレクトリドで還元することにより良好
な選択性をもって目的とする立体配置のエチニルアルコ
ール誘導体く６）を得ることができる。

上記エチニルアルコール誘導体（６）よりフリルアルコ
ール誘導体（７）を合成するには、エチニルアルコール
誘導体（６）に水素化リチウムアルミニウム等で三重結
合をトランス二重結合へ還元することによって得ること
ができる。この反応はテトラヒドロフラン、ジオキサン
等の不活性溶媒中４０〜８０℃の温度で行うことができ
る。

アリルアルコール誘導体（７）は、下記一般式（） ％式％（） （上記一般式（Ｄ）において、Ｒ４は炭素数１〜５の低
級アルキル基を表わす） で表わされるオルト酢酸トリアルキルと共に酸触媒の存
在下で加熱反応させ、ジョンソン−クライゼン転位反応
を行ってγ−不飽和カルボン酸誘導体（Ｂ）に変換され
る。用いる一般式（Ｄ＞で表わされるオルト酢酸トリア
ルキルとしてはオルト酢酸トリメチル、オルト酢酸トリ
エチル、オルト酢酸トリプロピル、オルト酢酸トリブチ
ル、オルト酢酸トリヘプチル等が挙げられ、これをアリ
ルアルコール誘導体（７）に対して２〜１０倍当量用い
、トルエン、キシレン、メシチレン等の溶媒中１３０〜
１８０℃の温度で反応が行われる。酸触媒としてはルイ
ス酸、ルイス酸８Ｍ体く例えば８Ｆ３・（Ｃ２Ｈｓ　＞
　２０＞やヘプタン酸などの有機酸が用いられる。この
ようにして得られたγ−不飽和カルボン酸誘導体（Ｂ）
のアセトニドを酸触媒で開環させ、分子内ラクトン化さ
せるとプロスタグランジン合成における鍵中間体である
本発明の一般式（Ｐ）で表わされる光学活性γ−ラクト
ン誘導体が得られる。この反応におけるアセトニドの加
水分解は含水有機酸、メタノール、エタノール等のアル
コール、アセトン又はジオキサンなどの溶媒中鉱酸やＢ
Ｆ３・エーテル錯体、ＣＬＪＳＯ４゜ＺｎＳ″ｏ４等の
ルイス酸又はルイス酸錯体を用いて室温〜８０°Ｃの温
度で行うことができる。

このようにして得られた一般式（Ｐ）の化合物は、前記
Ｇ、　５ｔｏｒｈらのプロスタグランジン合成法に従っ
てプロスタグランジン（前記ＰＧＥ、ＰＧＦ）に導くこ
とができる。従って本発明における一般式（Ｐ）の光学
活性化合物は、上記原料としては一般式（Ｐ）中の３位
、３゛位及び４位の立体配置は共にＳであることが必要
とされる。

上記反応にお（プる出発物質であるハロゲン化合物（１
）は、Ｄ−マンニトールや光学活性グリシドールから公
知の方法で得られる光学活性２，３−０−イソプロピリ
デングリセルアルデヒドをトリフェニルホスフィン及び
テトラハロメタンと反応させることにより容易に合成で
きる。

また、上記光学活性アルデヒド（３）は、下記合成経路
■に従って合成することができる。下記においで、Ｒ１
、Ｒ２及び＊の符号は一般式（Ａ＞のＲ１，Ｒ２及び＊
の符号と同様の意味を表わし、Ｘ、Ｙは、それぞれ独立
して水酸基、アシル基。

スルホキシ基及びハロゲン原子から選ばれた基又は原子
を表わす。

＜Ｃ＞ （ａ） （ｄ） （ｆ） （３） 上記光学活性マンニトールをアセトンと酸触媒の存在下
で反応させてトリアセトニド（ａ）とし、これを含水酢
酸で部分加水分解してテトラオール（ｂ）とし、これの
−級水酸基及び二級水酸基を各々別個にトリフェニルホ
スフィン−ＣＣＩｌａ、酸ハライド−ピリジン、ピリジ
ン−メタンスルホニルクロリドなどで選択的にアシル基
、スルホキシ基又はハロゲン原子で一部又は全部を変換
してアセトニド＜Ｃ＞とする。次いでこのアセトニド（
Ｃ）を塩基でジエボキシド（ｄ＞とした後、Ｒ３ＭｇＢ
ｒ、Ｒ３ＭＣｌＢｒ−Ｃｕ２　　（ＣＮ）２゜Ｒ３Ｌｊ
（但し、Ｒ３はＲ１より炭素数が１個少ない基を表わす
）や水素化リチウムアルミニウムなどでＲ１基を導入し
、さらに水酸基をＲ２Ｘ’（Ｘ’　はハロゲン原子又は
スルホキシ基）と反応させてアセトニド（ｅ）とし、こ
れを加水分解してジオール（ｆ）とした後、Ｐｂ　（Ｏ
Ａｃ）ａやＮａｌ０ａなどで酸化して目的の光学活性ア
ルデヒド（３）を１＠ることができる。

以下実施例によって本発明を説明する。

（実　施　例） 実施例 く化合物（ａ）の合成〉 ４５ｇのＤ−マンニトールをアセトン１ｐ及び濃塩酸１
ｄ中で至温下３日間激しく撹拌した後、炭酸カリウム５
０（］を加え、さらに１日撹拌した。固形物を吸引濾過
して除き、濾液中の溶媒を減圧下に留去し、得られた残
渣に水を加え、析出した結晶を吸引濾取して粗生成物４
５（Ｊを１ｑた。これをエタノール２０ｍ１に加熱溶解
した後濾過し、濾液を至温に冷却して析出した結晶を濾
取し、下記化学式で示される光学活性（２Ｒ，３Ｒ，４
Ｒ，５Ｒ）体のトリアセトニド（ａ）　　３７．３ｇ（
収率５０％）を得た。

ン５０ｄで再結晶して下記化学式で示される光学活性（
２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）体のテトラオール（ｂ）ａ、
ａＣ）（収率８０％）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＣ１ａ　） δ：１．４０　　　　＜　６Ｈ，Ｓ、ＣＨ３Ｘ２　＞１
．４３　　　　（１２Ｈ，Ｓ、　ＣＨ３Ｘ４　）３．７
〜４．４　　（８Ｈ，ｍ、　ＣＨ２、Ｃｆ−１）〈化合
物（ｂ）の合成〉 上記得られたトリアセトニド（ａ＞　　１５ｇ（０，０
５…０１）を７０％酢酸５０ｄ中４０’Ｃで３．５時間
撹拌した後、４０℃で出来丈速やかに減圧濃縮し、残渣
にアセトンを加え結晶化したＤ−マンニトール（０，７
２ｇ＞を濾別し、濾液よりアセトンを減圧留去してシロ
ップ状の生成物を得た。これをペンゼ’ＨＮＭＲ（Ｄ２
　０） δ：１．３Ｂ　　　　（６Ｈ，Ｓ、ＣＨ３Ｘ２　）３．
３〜４．２　　（８Ｈ，ｍ、ＣＨ２、ＣＨ）〈化合物（
Ｃ）及び（ｄ）の合成〉 上記得られたテトラオール（ｂ）　　１５．３（］（０
，０８９ｍｏｌ）　、無水ピリジン５５ｄ　（０，６８
ｍｏｌ）、ＣＨ２ＣＪ１２５０ｍｌの溶液中に、−７０
℃で塩化ヘンソイル１６ｍ　（０，１３８ｍｏｌ　＞　
、無水ＣＨ２Ｃｌ２５ｍ１ｌの混合液を１５分間かけて
滴下し、滴下後更に一３０’Ｃで１時間、字部で１０時
間撹拌し、反応の完結をＮ層りロマトグラフで確認した
後溶媒を減圧留去した。

この残渣にメタンスルホニルクロリド１１．２ｄ（０，
１４４ｍｏｌ　）を０℃で２０分間かけて加え、更にこ
の懸濁液を字部で３日間撹拌した。反応の完結を薄層ク
ロマトグラフで確認した後、反応混合物にエチルエーテ
ル：ヘキサン＝７：３（容量）の混合溶媒１００威を加
え、この黄色の懸濁液をセライト−５４５で濾過し、溶
媒を減圧留去した。１ｑられた褐色の残渣をＣＨ２Ｃｌ
２で希釈し、濃塩酸を加えて酸性にしだ後ＣＨ２Ｃｂで
３回抽出した。抽出物を飽和重曹水、飽和食塩水で順次
洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
留去して下記化学式で示される光学活性（２Ｒ，３Ｒ，
４Ｒ。

５Ｒ）体の褐色半固体物アセトニド（Ｃ）４２（］を得
（但し、ＭＳはメチルスルホキシ基、ｐｈは）工二ル基
を表わす） 上記アセトニド（ｃ）４２ｇ、Ｋ２　Ｃ０３２０ｇをメ
タノール１３０威中で１５時間撹拌した後、反応液をセ
ライト−５４５を通して濾過し、濾液を４０’Ｃで減圧
濃縮し、エチルエーテル：ヘキサン＝７：３（容量）の
混合溶媒３０ｍ１を加えて再度セライト−５４５で濾過
し、溶媒を４０℃で減圧留去し、さらに減圧蒸沼により
粗生成物を得た。これをざらにベンゼンで再結晶して純
粋な下記化学式で示される光学活性（２３，３Ｒ，４Ｒ
，５Ｓ）体のジエボキシド（ｄ　）　２．７（］　（収
率２１％）を得た。

（Ｃ） ’ＨＮＭＲ（ＣＤ（ｌｌｆｆ１３　） δ：ｔ３９　　　　（６Ｈ，Ｓ、ＣＨ３Ｘ２　）２．６
〜２．９　　（４Ｈ，ｍ、　ＣＨ２Ｘ２　）２．９５〜
３．１２　（２Ｈ，ｍ、　　ＣＨ）３．７〜３．９５　
（２Ｈ，ｍ、ＣＨ）〈化合物（ｅ）及び（ｆ）の合成〉 Ｃｕ２　　（ＣＮ）２　３２０ｍｇ、無水テトラヒドロ
フラン１００ｍＩｌの混合物に、別途調製した濃度１．
４７ｎｏｆのｎ−ブチルマグネシウムプロミドのエーテ
ル溶液６４ｄ　（９４ｍ　ｍｏｌ　）を０℃で５分間か
けて加えた。ざらに５分間撹拌した後、上記得られたジ
エポキシド（ｄ）　　６．４８（］の無水テトラヒドロ
フラン５０ｒ１１１溶液を０°Ｃで撹拌下１０分間かけ
て滴下し、ざらに１時間撹拌した。反応の完結を薄層ク
ロマトグラフで確認した後、ＮＨ４αと飽和食塩水で分
解し、３０分間撹拌後、エチルエーテルで３回抽出し、
エーテル層を１規定塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、濾
液の溶媒を留去して下記化学式で示される光学活性（６
３，７Ｒ，８Ｒ，９８）体の粗ジオール（ｅ−１＞を得
た。

上記得られた粗ジオール（ｅ−１）を無水テトラヒドロ
フラン３０ｍ１に溶かし、これに水素化ナトリウム０．
４８ｇ　（１，０７ｍ　ｍｏｌ　）の無水テトラヒドロ
フラン１００威を還流下１５分間かけて滴下し、ざらに
１時間撹拌還流した後０’Ｃに冷却した。この懸濁液に
ＤＣ−１８−クラウンエーテル−６１３２ｍｇと臭化ベ
ンジル９．、Ｗ　（７８ｍ　ｍｏｌ　）を０℃で加えて
４時間撹拌還流した。反応液を減圧濃縮し、１規定塩酸
で分解した後ヘキサンで３回抽出し、抽出液を飽和重曹
水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後溶媒を減圧留去して下記化学式で示される光学活
性（６３，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ）体のアセトニド（ｅ−２
＞を得た。

ＯＨ０Ｂｎ （但し、Ｂｎはベンジル基を表わす） 上記アセトニド（ｅ−２＞を８０％酢酸１００ｍ１中１
００℃で１０時間加熱撹拌した後、溶媒を減圧留去し、
次いでエチルエーテルで抽出し、抽出液を苛性ソーダ水
溶液で洗浄し、水層はざらにエチルエーテルで抽出し、
これらエーテル層を併せて１規定塩酸、飽和重曹水、食
塩水で順次洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を沼去後シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製しくエチルエーテル：ヘキサン＝１：４（容量）で溶
出）、下記化学式で示される光学活性（６Ｓ、　７Ｒ，
８ｆ？、　９Ｓ）体のジオール（ｆ）　　８．６６ｇ（
化合物（ｄ＞よりの収率５５％）を得た。

（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす） ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：０．８８　　　　（６Ｈ，ｂｒ、ＣＨ：ｌ　Ｘ２　
）１．０〜１．８　　（ｔ６Ｈ，ｍ、　ＣＨ２Ｘ８　）
３．４〜３．７　　（４Ｈ，ｍ、ＣＨ）４．４６　　　
　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１０．８Ｈｚ、　ＣＨ）４．６２
　　　　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１０．８１（ｚ、　ＣＨ）
７．３０　　　　（１０Ｈ，Ｓ、Ｃ６Ｈ５）〈化合物（
３）の合成〉 上記得られたジオール（ｆ）　　２００ｍｇ、Ｋ２　Ｃ
０３６０ｍ（Ｊ及び無水ベンゼン４．５ｄ中に四酢酸鉛
２６０ｍｇを４°Ｃで加えて３分間撹拌した。反応終了
後ヘキサン１００Ｉｒ１１を加え、セライト−５４５を
用いて濾過し、濾液を飽和重曹水で洗浄し、水層をヘキ
サンで２回抽出し、ヘキサン層を併せて飽和食塩水で洗
浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルエー
テル：ヘキサン＝１：２　（容量））で精製して（Ｓ）
−２−ベンジルオキシヘプタナール（３）１６０ｍｇ（
収率８０％）を得た。

（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす） ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｅｘ　） δ：０．８７　　　　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝　５．８Ｈｚ
。

ＣＨ３） １．０〜１．８　　（８Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）３．７３　
　　　（ＩＨ，ｄｔ、　Ｊ＝　２．２Ｈｚ。

６．２Ｈ２，ＣＨ） ４．５１　　　　　　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝１１．６
Ｈ２，ＣＨ）４．６５　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１１
．６Ｈ７，ＣＨ）７．３４　　　　　（５Ｈ，Ｓ、　Ｃ
６Ｈｓ　＞９．６４　　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝　２
．２Ｈ２）〈化合物（４）の合成〉 下記化学式（１） で表わされる（Ｓ）−ジブロマイド４．８Ｃ１（１６，
１３ｍｍｏ１）の無水テトラヒドロフラン１００Ｉ１１
Ｎを一７８℃に冷却し、窒素雰囲気下で濃度１．６２ｍ
ｏｌのプチルリヂウムーヘキサン溶液１６．４ｍ！（２
６，６ｍ　ｍｏｌ　）を１０分間かけて滴下し、−７８
℃でざらに１時間、室温で１時間撹拌して光学活性リチ
ウムアセチリド（２′）に変換し、これを−７８℃に冷
却して上記得られた（Ｓ）−２−ベンジルオキシヘプタ
ナール（３）　　２．４１（１（４，４１１１ｍ０１＞
の無水テトラヒドロフラン２０ｍ１を滴下し、３０分間
更に撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液で分解し、エ
チルエーテルで３回抽出して飽和食塩水で洗浄した後無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルエーテルニ
ヘキサン＝１：３（容量））で精製して下記化学式（４
）で表わされる（２８．６３＞体の化合物３．　ｓｌｇ
を得たく収率６４％）。このものはエリトロ体ニドレオ
体−６４：　３６　（重量〉の混合物であった。

（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす） 〈化合物（５）の合成〉 無水ジメチルスルホキシド６８０ｍｇ　（８，７ｍ　ｍ
ｏｌ　＞の無水塩化メチレン１５７！溶液にオキザリル
ジクロリド０．３８ｄ　（４，４ｍ　ｍｏｌ　）を−７
０℃で５分間かけて滴下し、ざらに１０分間同温度で撹
拌した。これに上記得られたエリトロ体ニドレオ体−６
４：　３８の化合物（４）　　１．００１２．９ｍｍｏ
ｌ＞の無水塩化メチレン４ｍｌを滴下し９分間−７０℃
で撹拌した。これに無水トリエチルアミン２．０ｒｄｌ
（１４ｍ　ｍｏｌ　）を滴下して徐々に室温に戻した後
ヘキサンを加え、セライト−５４５を通して濾過し、濾
液を１規定塩酸で洗浄した。水層を塩化メチレンで３回
抽出し、抽出物を飽和食塩水で洗浄し無水￥ＪＲ酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（エチルエーテル：ヘキサン＝
１：１０（容量））で精製し、下記化学式で示される（
２３．６３＞体の工′チニルケトン誘導体（５）５５０
ｍ（］を得た（収率５５％）。

（但し、３ｎはペンシル基を表わす） ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｂ　） δ　：０．８６　　　　　　　　（３Ｈ，ｂｒ　　　　
ｔ、　　Ｊ＝　　７．２ＮＺ。

ＣＨ３） １．０〜１．９　　（８Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）１．３８　
　　　（３Ｈ，ｓ、ＣＨ３）１．４７　　　　（３Ｈ，
Ｓ、ＣＨ３）４．０２　　　　（１Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝　
５．６Ｈｚ。

８．２４１＋２．　ＣＨ） ４．１８　　　　（ＩＩ−（、ｄｄ、　Ｊ＝　６．４Ｈ
２゜８．２４Ｈｚ、　ＣＨ） ４．４２　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１１．５Ｈ２，Ｃ
Ｈ）４．７０　　　　、（１Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１１．５Ｈ
２，ＣＨ）４．８６　　　　（１Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝　５
．６Ｈｚ。

６．４Ｈ７，ＣＨ） ７．３１　　　　（５Ｈ，Ｓ、　Ｃｃ＋　Ｈｓ　）ＩＲ
ｌ／ｍａＸ　　（ｎｅａｔ＞ ６９５、　７３５．　８３５．１０６０．１２２０．１
３２０゜１３７０、１３８０．１４５０．１６７５．２
２００．２８６０゜２９２０、３０２０ｃｎｒｌ 〈化合物（６）の合成〉 上記得られた（２３．６Ｓ）体のエチニルケトン誘導体
（５）　　５５０ｍｇ（１，６ｍｍｏｌ）の無水エーテ
ル１６ｍ１中へ一３０’Ｃで濃度０．２６…０１の水素
化ホウ素亜鉛−エチルエーテル溶液９．６ｄ　（２，５
ｍ　ｍｏｌ　）を窒素雰囲気下５分間かけて滴下し、ざ
らに３０分間撹拌した。反応終了後、水及び０．５規定
塩駿２０ｍ１を加え、０℃で３０分間撹拌した。水層を
エチルエーテルで３回抽出し、抽出液を飽和重曹水及び
飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧召人し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（エチルエーテル：へキサン＝１：３　（容量）
）で精製して下記化学式で示される（２Ｓ、　５Ｒ，６
３）体のエチニルアルコール誘導体（６）（エリトロ体
ニドレオ体＝９０　：　１０　（重量））３４９ｍｇを
得た（収率６３％）。

（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす） ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｂ　） δ：０．８７　　　　（３Ｈ，ｂｒ　　ｔ、　Ｊ＝　７
．２Ｈｚ。

ＣＨ３） １．０〜１．８　　（８Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）１．３６　
　　　（３Ｈ，Ｓ、ＣＨ３）１．４５　　　　（３Ｈ，
Ｓ、ＣＨ３）３．４９　　　　（ＩＨ，ｄｔ、　Ｊ＝　
３．８Ｈ２゜６．４Ｈ２，ＣＨ） ３．８８　　　　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝　６．４Ｈ２゜
７．７Ｈ２，ＣＨ） ４．１２　　　　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝　６．４Ｈｚ。

７．７Ｈ７，ＣＨ） ４．４〜４．７　　（１１−１，ｍ、　Ｊ＝　１．５Ｈ
ｚ。

３．８＋１２．　ＣＨ） ４．５９　　　　（２Ｈ，ｓ、ＣＨ２）４．６９　　　
　（１１−１，ｄｄｄ、　Ｊ＝　１．５Ｈｚ。

６．４Ｈ２，６，４Ｈ２，ＣＨ） ７．３０　　　　（５Ｈ，Ｓ、　Ｃｓ　Ｈｓ　）”　Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ１３） δ：　　１３．９８．　２２．５４．　２５．２７．　
２５゜９６．　２６．２２゜３０．０＆、　　３１．８
５．　６４．１６．　６５．５７．　６９．９４゜７２
．４９．　８１．５０．　８３．７０．　８４．００．
１００．３１゜１２７．８３．１２８．４０．１３８．
２１〈化合物〈７）の合成〉 上記得られた（２Ｓ、　５Ｒ，６８）体のエチニルアル
コール誘導体（６）　　１０ｂｍｃ＋　（０，３０ｍ　
ｍｏｌ）の無水テトラヒドロ７ラン２ｄ溶液を水素化リ
チウムアルミニウム２４．１ｍｇ（０，６３ｍ　ｍｏｌ
＞の無水テトラヒドロフラン５ｍｌ中にＯ′Ｃで加え、
１８分間撹拌還流した。反応終了後、酢酸エチル、エタ
ノール、水、０．１規定塩酸を順次加えて分解し、水層
をエチルエーテルで２回抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチル
エーテル：ヘキサン＝１：３（容量））で精製して下記
化学式で示される（２３．５Ｒ，６３）体のアリルアル
コール誘導体＜　７　）　８０．１ｍｇを得た（収率７
６％）。

（但し、３ｎはベンジル基を表わす） ’ＨＮＭＲ（、ＣＤＣｂ　） δ　二０．８６　　　　　　　（３Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝　
　５．４Ｈｚ。

ＣＨ３） １．３８　　　　（３Ｈ，Ｓ、ＣＨ３）１．４０　　　
　　　　　（３Ｈ，ｓ、　　ＣＨ３）１．０４〜４．８
　　（８Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）３．２〜３．５　　（ＩＨ
，ｍ、　Ｃｔ−（）３．５２　　　　（ＩＨ，ｄｄ、　
Ｊ＝　７．７ｔｌｚ。

７．７Ｈｚ、　ＣＨ） ４．０８　　　　（什１．　ｄｄ、　Ｊ＝　６．４Ｈ２
゜８、ＯＨ２，Ｃ）−１＞ ”ＣＮＭＲ（ＣＤＣｂ　） δ：１４゜０２．　２２．６１．　２５．４６．　２５
．９２．　２６．７２゜２９．４２．　３１．９３．　
６９．４４．　７２゜２２．　７２．５６゜８２．１８
．１２７．７２．１２７．７９．１２８．４０．１２９
．８９゜１３２．４７．１４０．６０ く化合物（Ｂ）の合成〉 上記得られた（２３．５Ｒ，６３）体のアリルアルコー
ル誘導体（７）　８０．１ｍ（］　（００，２３ｍｍｏ
ｌ　）　、トリエチルオルトアセテート０．１５ｍ１（
０，８２ｍ　ｍｏｌ　）及び触媒量のヘプタノイックア
シッドをキシレン３ｄ中１６０°Ｃで２０分間加熱反応
させ、キシレンと生成したエタノールを減圧預入し、反
応終了後飽和重曹水で分解した。水層をエチルエーテル
で２回抽出し、抽出物を飽和食塩水で洗浄した後無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（エチルエーテル：ヘキ
゛リン＝１：１０（容量））で精製して下記化学式で示
される（１°Ｓ、　３８．６３）体のγ−不飽和カルボ
ン酸エチル（Ｂ　）　６５．６ｍｇを得た（収率６８％
）。

（Ｂ） （但し、Ｂｎはベンジル基を表わす） ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ１３） δ：０．８６　　　　（３Ｈ，ｂｒ　　ｔ、　Ｊ＝　７
．２Ｈｚ。

ＣＨ３） １．０　〜１．８　　　（８Ｈ，ｍ、　　ＣＨ２）１．
３３　　　　（３Ｈ，Ｓ、ＣＨ３）１．４１　　　　（
３Ｈ，Ｓ、ＣＨ３）２．４０　　　　（ＩＨ，ｄｄ、　
Ｊ＝　９．０Ｈｚ。

１４．７Ｈｚ、　ＣＨ） ２．５０　　　　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝　５．１Ｈｚ。

１４．７Ｈ２，ＣＨ） ２．６〜３．０　　（ＩＨ，ｍ、ＣＨ）３．５〜３．８
　　＜　２ｔ−１，ｍ、　ＣＨ２）３．９〜４．３　　
（２Ｈ，ｍ、ＣＨｘ２　＞４．０９　　　　　（２Ｈ，
Ｑ、　Ｊ＝　７゜２ｔｌｚ。

Ｃｆ−ｈｏ） ４．３１　　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１１．７ＮＺ。

ＣＨ２０８Ｈ５） ４．５５　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１１．７１１２゜
ＣＨ２Ｃ８Ｈ５） ５．２〜５．７　　（２Ｈ，ｍ、＝Ｃｈｌ−）７．２７
　　　　　　　　（５日、　　Ｓ、　　０６　Ｈ５）”
ＣＮＭＲ（ＣＤＣｆｈ　） δ　：　　　１４．００．　　１４．２５．　　２２．
５９．　　２５．０３．　　２６．３０゜３１．７７、
　３５．７２．　３Ｂ、５０．　４１．７７、　６０．
３２゜６＆、８１．　６９．７９．　７７．３０．　７
９．７４．１０９．０８゜１２７．２８．１２７．７２
．１２８．２０．１３０．８４．１３４．４５゜１３９
．００．１７１．７９ く化合物（Ｐ）の合成〉 士、記１１られた（１“Ｓ、　３Ｓ、　６Ｓ）体のγ−
不飽和カルボン酸エチル（Ｂ　）　６５ｍ（Ｊ　（０，
１６ｍ　ｎｏｔ　）　、メタノール５Ｕｉｌ、水１．２
５ｄ及びＣｕＳＯ４・５Ｈ２０１８６ｍｇ（０，７５ｍ
　ｍｏｆ＞を１３時間撹拌還流した。反応終了後、エチ
ルエーテルを加えてセライト−５４５により濾過し、濾
液を飽和食塩水で洗浄した後無水ば１酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５（容母）
）で精製して下記化学式で示される（３３．　３’Ｓ、
　４３＞体のγ−ラクトン誘導体（Ｐ）３５．５ｍｇを
得た（収率６９％）。

（但し、３ｎはベンジル基を表わす） ’ＨＮＭＲ（ＣＤ（１’３　＞ δ：０．８６　　　　（３Ｈ，ｂｒ　　ｔ、　Ｊ＝　７
．２！ｌｚ。

Ｃｔ−ｈ） １．０　〜１．８　　　（８１−１，ｍ、　　ＣＨ２）
３．７２〜３．９　　（５Ｈ，ｍ、ＣＨ２、ＣＨ）４．
４〜４．７　　（ＩＨ，ｍ、ＣＨ）４．３６　　　　　
　　　（１Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝１１．７Ｈｚ。

ＣＨ２） ４．５１　　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４１．７Ｈｚ。

ＣＨ２） ５．５５　　　　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝　６．７Ｈｚ。

１５．４Ｈｚ、　＝ＣＨ） ５．６８　　　　（１Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝　７．７ｔに１
５．４ＮＺ、　＝ＣＨ） ７．２９　　　　　（５Ｈ，Ｓ、　Ｃｓ　Ｈｓ　）１３
ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　　１４．００．　２２．５７．　２４．９８．　
３１．６９．　３４．９４゜４１．０２．　６２．２７
．　７０．４２．　７９．５０．　８２．６０゜１２７
．５２．１２７．６２．１２８．２３．１３５．６２．
１３８．６３゜１７６．４８ （発明の効果） 本発明は、プロスタグランジン合成のための鍵中間体と
なる光学活性γ−ラクトン誘導体の製法であり、水沫を
用いることにより該誘導体を比較的簡便に、しかも効率
よく製造することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）下記一般式（Ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ） （上記一般式（Ｂ）において、Ｒ＾１はアルコキシ基を
   有していてもよいアルキル基、シクロアルキル基及び芳
   香環もしくはアルキル基にヘテロ原子を有するアラルキ
   ル基から選ばれた炭素数１〜１２の基、Ｒ＾２は水素原
   子又はアシル基、シリル基、アラルキル基及びアルキル
   オキシアルキル基から選ばれた容易に脱離可能な保護基
   、Ｒ＾４は炭素数１〜５の低級アルキル基を表わし、＊
   の符号は不斉炭素原子を表わす） で表わされる光学活性化合物を酸触媒の存在下で分子内
   閉環させることを特徴とする下記一般式（Ｐ）で表わさ
   れる光学活性γ−ラクトン誘導体の製法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 上記一般式（Ｐ）において、Ｒ＾１、Ｒ＾２及び＊の符
   号は一般式（Ｂ）のＲ＾１、Ｒ＾２及び＊の符号と同じ
   意味を表わす。 （２）一般式（Ｐ）のＲ＾１が炭素数４〜１０のアルキ
   ル基である請求項１記載の製法。（３）アルキル基がペ
   ンチル基である請求項２記載の製法。 （４）一般式（Ｐ）のＲ＾２がアラルキル基である請求
   項１〜３いずれかに記載の製法。（５）アラルキル基が
   ベンジル基である請求項４記載の製法。 （６）一般式（Ｐ）の化合物が光学活性（３Ｓ、３′Ｓ
   、４Ｓ）体である請求項１〜５いずれかに記載の製法。