JPH035472A - 光学活性化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、Ｇ、　５ｔｏｒｋらによって開発されたプロ
スタグランジン合成法（Ｇ、５ｔｏｒｋ、　　丁、　Ｔ
ａｋａｈａｓｈ　ｉ　。

■、にａｗａｍｏｔｏ、　Ｔ、５ｕｚｕｋｉ　：Ｊ、Ａ
ｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　１００　。

８２７２　（１９７８）　）における重要な中間体であ
る、下記一般式（Ｐ） （上記一般式（Ｐ）において、Ｒ１はアルコキシ基を有
していてもよいアルキル基、シクロアルキル基及び芳香
環もしくはアルキル基にヘテロ原子を有するアラルキル
基から選ばれた炭素数１〜１２の基、Ｒ２は水素原子又
はアシル基、シリル基、アラルキル基及びアルキルオキ
シアルキル基から選ばれた容易に脱離可能な保護基を表
わし、＊の符号は不斉炭素原子を表わす）で表わされる
光学活性γ−ラクトン誘導体を製造するための中間体で
ある光学活性化合物及びその製法に関する。

（従来の技術及び解決すべき課題） プロスタグランジンの製造に関しては、上記Ｇ、　５ｔ
ｏｒｋらの合成法の他に、コーリーラクトンや４−ヒド
ロキシシクロベンテノンより出発する方法が実用化され
ているが、この方法は原料の光学活性体を得るために光
学分割や微生物による不斉水解などの工程を経る必要が
おり、ざらにこれらを基にしてα、ω側鎖を導入してい
く段階での立体制御においても問題点が多い。このよう
な点からみると上記Ｇ、　５ｔｏｒｋらにより開発され
た前記一般式（Ｐ）の光学活性γ−ラクトン誘導体を鍵
中間体とするプロスタグランジン合成法は優れた方法で
おるといえる。しかしながら、この方法における問題点
は鍵中間体となる一般式（Ｐ）の化合物をいかに経済的
に製造できるかにかかっていた。

（課題を解決するための手段） 本発明者らは、上記問題点を解決すべく鋭意検問の結果
、鍵中間体である上記一般式（Ｐ）で表わされる化合物
を従来より簡便に、且つ効率よく製造する方法を見出し
たものであり、本発明はこの製造の過程で得られる中間
体及びその製法を提供するものである。

本発明は、下記一般式（Ａ＞ （上記一般式（Ａ＞において、Ｒ１はアルコキシ基を有
していてもよいアルキル基、シクロアルキル基及び芳香
環もしくはアルキル基にペテロ原子を有するアラルキル
基から選ばれた炭素数１〜１２の基、Ｒ２は水素原子又
はアシル基、シリル基、アラルキル基及びアルキルオキ
シアルキル基から選ばれた容易に脱離可能な保護基を表
わし、＊の符号は不斉炭素原子を表わす）で表わされる
光学活性化合物及びその製法でおる。

上記一般式（Ａ）におけるＲ１の具体例としては、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル。

ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル。

２２−ジメチルペンチル、ｒ＼キシル、２−ヘキシル、
ヘプチル、２−ヘプチル、オクチル、２−オクチル、ノ
ニル、２−ノニル、デシル、２−デシル、ウンデシル、
２−ウンデシル、ドデシル。

２−エトキシ−１，１−ジメチルエチル、５−メトキシ
シ１−メチルペンチル、シクロペンチル。

３−エチルシクロペンチル、シクロヘキシル。

２−メチルシクロヘキシル、４−ｎ−プロピルシクロヘ
キシルなどのアルコキシ置換基を有していてもよい直鎖
状もしくは分岐状アルキル基又はシクロアルキル基、フ
ェニルオキシメチル、３−トリフルオロメチルフェニル
オキシメチル、２−クロロチオフェン−５−イルオキシ
メチル、フラン−２−イル−２−エチルなどの芳香環も
しくはアルキル基にペテロ原子を有するアラルキル基が
挙げられる。

また一般式（Ａ）における水素原子以外のＲ２の具体例
としては、ベンゾイル、アセチル、ｐ−フェニルベンゾ
イルなどのアシル基、ｔ−ブチルメチルシリル、トリメ
チルシリル、　ｔ−ブチルジフェニルシリルなどのシリ
ル基、ベンジル、４−二トロフェニルメチルなどのアラ
ルキル基、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル
などのフルキルオキシアルキル基等の容易に脱離可能な
基が挙げられる。

プロスタグランジンは生体内でプロスタグランジン合成
酵素によりアラキドン酸などの高級不飽和脂肪酸が化学
変換されて生じる極めて強い生理活性をもつ化合物で下
記のような構造を有している。

ＯＨ ＯＨ ＧＦ ＯＨ ＧＥ 天然のプロスタグランジンでは、Ｒ１はｎ　−Ｃ５Ｈ１
１−１Ｒは（ＣＨ２）ｅ　Ｃ０ＯＨ又はＣＨ２ＣＨ＝Ｃ
Ｉ−（（ＣＨ２）３　Ｃ０ＯＨで必り、Ｒ１の置換基は
脂溶性を有することが生理活性の発現上重要でおること
が知られている。医薬品としての開発研究が進められる
中でざらにＲ１としてアルキル基、シクロアルキル基又
はアラルキル基であって炭素数４〜１０のものが有効で
あり、例えばペンデル、イソペンチル、２，２−ジメチ
ルペンデル、ヘキシル、２−ヘキシル、ヘプチル、２−
エトキシ−１，１−ジメチルエチル、５−メトキシ−１
−メチルペンチルなどのアルキル基、シクロペンチル、
３−エチルシクロペンチル、４−プロピルシクロヘキシ
ルなどのシクロアルキル基、フェニルオキシメチル、　
３−トリフルオロメチルフェニルオキシメチル、２−ク
ロロチオフェン５−イルオキシメチル、フラン−２−イ
ル−２−エチルなどのアラルキル基などが特に強い生理
活性を示すことが明らかにされてきた。本発明の化合物
はこれら有機基を含めた置換基を導入することのできる
原料として有用なものである。

本発明の上記一般式（Ａ＞で表わされるエヂニルアルコ
ール誘導体の合成法を以下合成経路■に従って説明する
。下記において、Ｘはハロゲン原子、Ｍはアルカリ金属
を表わす。

（２′　） （４） （１） （２） （Ｂ） 上記反応において、ハロゲン化合物（１）にｎ−ブチル
リチウム、　ｔ−ブチルリチウム、メチルリチウム、リ
チウムジイソプロピルアミドなどの強塩基を作用させて
アセチレン化合物（２）とし、さらにこれらの強塩基に
よりアルカリ金属アセチリド（２′）とする。これに光
学活性アルデヒド（３）を作用させると化合物（４）が
得られる。

上記アルカリ金属アセチリド（２′）は、上記のように
アセチレン化合物（２）を−度中離して再度強塩基と反
応させて調製してもよいが、より簡便にはハロゲン化合
物（１）を２倍量以上の強塩基と反応させて得られるア
ルカリ金属アセチリドをそのまま用いることができる。

このアルカリ金属アセチリドと光学活性アルデヒド〈３
）との反応は一７８〜Ｏ℃の低温で行うことが望ましい
。

化合物（４）を得る反応はテトラヒドロフラン。

ジイソプロピルエーテル、トルエンなどの不活性溶媒中
−７８℃〜室温の温度範囲で行うことができる。この反
応によって得られる化合物（４）は下記化学式で示され
るようにエリトロ体（Ａ−１＞とトレオ体（Ａ−２＞の
混合物である。

ＯＨ この混合物からエリトロ体（Ａ−１＞又はトレオ体（Ａ
−２）を選択的に得るにはカラム分離などによって分割
することができるが、後述するような化学的方法によっ
て簡便に、しかもより選択的にそれぞれの光学異性体を
製造することができる。この化合物（４）に酸化剤、例
えばＣｒＯ３−ピリジン、ジメチルスルホキシド（ＤＭ
ＳＯ）−酸ハライドなどを用いて酸化することにより化
合物＜８＞のエチニルケトン誘導体を得ることができる
。

この化合物（Ｂ）より本発明の目的化合物である光学活
性エチニルアルコール誘導体（Ａ＞を合成する反応は、
ｊｑようとするエチニルアルコール誘導体（Ａ＞が前記
化学式で示したエリトロ体（Ａ−’Ｉ）であるか、また
はトレオ体（Ａ−２＞であるかによって反応条件が異な
る。即ち、エリトロ体（Ａ−１＞を目的とする場合は化
合物（Ｂ）を水素化ホウ素亜鉛錯体（Ｚｎ　（Ｂｔ−１
ａ　）　２　＞で、またトレオ体（Ａ−２）を目的とす
る場合はアルカリ金属セレクトリド、例えばカリウムセ
レクトリドで還元することにより良好な選択性をもって
目的とする立体配置のエチニルアルコール誘導体（Ａ＞
を得ることができる。

上記反応における出発物質であるハロゲン化合物く１）
は、Ｄ−マンニトールや光学活性グリシドールから公知
の方法で得られる光学活性２，３−０−イソプロピリデ
ングリセルアルデヒドをトリフェニルホスフィン及びテ
トラハロメタンと反応させることにより容易に合成でき
る。

また、上記光学活性アルデヒド（３）は、下記合成経路
■に従って合成することができる。下記において、Ｒ１
、Ｒ２及び＊の符号は一般式（△）のＲ１、Ｒ２及び＊
の符号と同様の意味を表わし、Ｘ、Ｙは、それぞれ独立
して水酸基、アシル基。

スルホキシ基及びハロゲン原子から選ばれた基又は原子
を表わす。

（Ｃ） （ａ） （ｄ） （ｂ） （ｅ） （ｆ） （３） 上記光学活性マンニトールをアセトンと酸触媒の存在下
で反応させてトリアセトニド（ａ＞とし、これを含水酢
酸で部分加水分解してテトラオール（ｂ）とし、これの
−級水酸基及び二級水酸基を各々別個にトリフェニルホ
スフィン−ＣＣｆ’４．酸ハライド−ピリジン、ピリジ
ン−メタンスルホニルクロリドなどで選択的にアシル基
、スルホキシ基又はハロゲン原子で一部又は全部を変換
してアセトニド（Ｃ）とする。次いでこのアセトニド（
Ｃ）を塩基でジエポキシド（ｄ＞とした後、Ｒ３ＭｇＢ
ｒ、Ｒ３ＭｇＢｒ−Ｃｕ２　　（ＣＮ）２゜Ｒ３Ｌｉ（
但し、Ｒ３はＲ１より炭素数が１個少ない基を表わす）
や水素化リチ「クムアルミニウムなどでＲ１基を導入し
、さらに水酸基をＲ２Ｘ’（Ｘ’　はハロゲン原子又は
スルホキシ基）と反応させてアセトニド（ｅ）とし、こ
れを加水分解してジオール（ｆ）とした後、Ｐｂ　（Ｏ
Ａｃ）　４やＮ、ａＩＯａなどで酸化して目的の光学活
性アルデヒド（３）を得ることができる。

上記１ｑられた本発明の目的物である一般式（Ａ＞で表
わされる光学活性エチニルアルコール誘導体は、下記合
成経路■に従って化合物（６）であるγ−不飽和カルボ
ン酸誘導体に変換し、次いでプロスタグランジン合成に
おける鍵中間体である化合物（Ｐ）のγ−ラクトン誘導
体に変換することができる。下記において、Ｒ４は炭素
数１〜５の低扱アルキル基を表わす。

＜Ａ＞ （５） （６） （Ｐ） 上記反応において、エチニルアルコール誘導体（Ａ）は
水素化リチウムアルミニウム等で三重結合をトランス二
重結合へ還元してアリルアルコール誘導体（５）へ導か
れる。この反応はテトラヒドロフラン、ジオキサン等の
不活性溶媒中４０〜８０°Ｃの温度で行うことができる
。アリルアルコール誘導体（５）は、これをオルト酢酸
トリアルキルと共に酸触媒の存在下で加熱反応させ、ジ
ョンソン−クライゼン転位反応を行ってγ−不飽和カル
ボン酸誘導体（６）に変換される。用いるオルト酢酸ト
リアルキルとしてはオルト酢酸トリメチル。

オルト酢酸トリエチル、オルト酢酸トリプロピル。

オルト酢酸トリブチル、オルト酢酸トリヘプチル等が挙
げられ、これをアリルアルコール誘導体（５）に対して
２〜１０倍当量用い、トルエン、キシレン、メシチレン
等の溶媒中１３０〜１８０’Ｃの温度で反応が行われる
。酸触媒としてはルイス酸、ルイス酸錯体（例えばＢＦ
３・（Ｃ２Ｈ５）　２０）やヘプタン酸などの有機酸が
用いられる。このようにして得られたγ−不飽和カルボ
ンＬＸ導体（６）のアセトニドを酸触媒で開環させ、分
子内ラクトン化させるとプロスタグランジン合成におけ
る鍵中間体でおる一般式（Ｐ）で表わされる光学活性γ
−ラクトン誘導体が得られる。この反応におけるアセト
ニドの加水分解は含水有機酸、メタノール、エタノール
等のアルコール、アセトン又はジオキサンなどの溶媒中
鉱酸やＢＦ３　・エーテル錯体、Ｃｕ５Ｏａ、Ｚｎ５Ｏ
ａ等のルイス酸又はルイス酸錯体を用いて室温〜８０’
Ｃの温度で行うことができる。

このようにして得られた一般式（Ｐ）の化合物は、前記
Ｇ、　５ｔａｒｋらのプロスタグランジン合成法に従っ
てプロスタグランジン（前記ＰＧＥ、ＰＧＦ）に導くこ
とができる。従って本発明における一般式（Ａ＞の光学
活性化合物は、上記原料としては一般式（Ａ＞中の２位
及び６位の立体配置は共にＳであり、５位の立体配置が
Ｒでおることが必要とされる。

以下実施例によって本発明を説明する。

（実　施　例） 実施例 〈化合物（ａ）の合成〉 ４５ｇのＤ−マンニトールをアセトン１．１２及び濃塩
酸１ｄ中で至湿下３日間激しく撹拌した後、炭酸カリウ
ム５０ｆＪを加え、ざらに１日撹拌した。固形物を吸引
濾過して除き、濾液中の溶媒を減圧下に沼ムし、得られ
た残漬に水を加え、析出した結晶を吸引濾取して粗生成
物４５Ｃｌを１９だ。これをエタノール２０ｒＩｄｌに
加熱溶解した後濾過し、濾液を室温に冷却して析出した
結晶を線取し、下記化学式で示される光学活性（２Ｒ，
３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）体のトリアセトニド（ａ）　　３７
．３ｇ（収率５０％）を得た。

１８ＮＭＲ（Ｃα４） δ：１．４０　　　　（６Ｈ，Ｓ、　ＣＨ３Ｘ２　＞１
．４３　　　　（１２Ｈ，Ｓ、　ＣＨ３Ｘ４　）３．７
〜４．４　　（８Ｈ，ｍ、ＣＨ２、ＣＨ）〈化合物（ｂ
）の合成〉 上記得られたトリアセトニド（ａ）　　１５０（０，０
５ｍｏｌ）ラフ０％酢［５０７中４０℃テ３．５時間撹
拌シタ後、４０℃で出来丈速やかに減圧濃縮し、残漬に
アセトンを加え結晶化したＤ−マンニトール（０，７２
（Ｊ）を濾別し、濾液よりアセトンを減圧留去してシロ
ップ状の生成物を得た。これをベンゼン５０ｍで再結晶
して下記化学式で示される光学活性（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ
，５Ｒ）体のテトラオール（ｂ）８．８（Ｊ（収率８０
％）を得た。

１ＨＮＭＲ（Ｃ２０） δ：１．３８　　　　＜　６Ｈ，Ｓ、　ＣＨ３Ｘ２　）
３．３〜４．２　　（８Ｈ，ｍ、ＣＨ２，ＣＨ）く化合
物（Ｃ）及び（ｄ）の合成〉 上記得られたテトラオール（ｂ）　　１５．３ｇ＜０．
０６９ｍ０＋＞　、無水ピリジン５５ｍ　（０，６８ｍ
ｏｌ　）、ＣＨ２Ｃｆ１２５（７の溶液中に、−７０°
Ｃで塩化ベンゾイルｌｅｄ　（０，１３８ｍ０１＞　、
無水ＣＨ２（Ｊ２５ｍの混合液を１５分間かけて滴下し
、滴下後更に一３０’Ｃで１時間、室温で１０時間撹拌
し、反応の完結を薄層クロマトグラフで確認した後溶媒
を減圧留去した。

この残漬にメタンスルホニルクロリド１１．２ｍ１（０
，１４４ｍｏｆ）を０℃で２０分間かけて加え、更にこ
の懸濁液を室温で３日間撹拌した。反応の完結を薄層ク
ロマトグラフで確認した１麦、反応混合物にエチルエー
テル：ヘキサン＝７：３（容量）の混合溶媒１００ｄを
加え、この黄色の懸濁液をセライト−５４５で濾過し、
溶媒を減圧留去した。得られた褐色の残渣をＣＨ２０２
２で希釈し、濃塩酸を加えて酸性にしだ後ＣＨ２α２で
３回抽出した。抽出物を飽和重曹水、飽和食塩水で順次
洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
留去して下記化学式で示される光学活性（２Ｒ，３Ｒ，
４Ｒ。

５Ｒ＞体の褐色半固体物アセトニド（ｃ）　　４２ｇを
得をセライト−５４５を通して濾過し、濾液を４０℃で
減圧濃縮し、エチルエーテル：ヘキサン＝７：３（各桁
）の混合溶媒３Ｍを加えて再度セライト−５４５で濾過
し、溶媒を４０℃で減圧留去し、ざらに減圧蒸留により
粗生成物を得た。これをさらにベンゼンで再結晶して純
粋な下記化学式で示される光学活性（２Ｓ、　３Ｒ，４
Ｒ，５３）体のジエポキシド（ｄ＞２．７１収率２１％
）を得た。

（Ｃ） （但し、ＭＳはメチルスルホキシ基、ｐｈは）工二ル基
を表わす） 上記アセトニド（Ｃ）　　４２（］、　Ｋ２　ＧＯ３２
０ｇをメタノール１３０ｍ１中で１５時間撹拌した後、
反応液’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｂ　） δ：１．３９　　　　　（６Ｈ。

２．６〜２．９　　＜　４８゜ ２．９５〜３．１２　（２Ｈ。

３．７〜３．９５　（２Ｈ。

ＣＨ３Ｘ２　） ＣＨ２Ｘ２　） ＣＨ） ＣＨ） 〈化合物（ｅ）及び（ｆ）の合成〉 Ｃｕ２　　（ＣＮ）２　３２０ｍｇ、無水テトラヒドロ
フラン１００ｄの混合物に、別途調製した濃度１．４７
ｍｏｌのｎ−ブチルマグネシウムプロミドのエーテル溶
液６４ｍ　（９４ｍ　ｍｏｌ　＞を０°Ｃで５分間かけ
てｈ口えた。ざらに５分間撹拌した後、上記得られたジ
エボキシド（ｄ）　　６．４８（］の無水テトラヒドロ
フラン５０７溶液を０℃で撹拌下１０分間かけて滴下し
、ざらに１時間撹拌した。反応の完結を薄層クロマトグ
ラフで確認した後、ＮＨａαと飽和食塩水で分解し、３
０分間撹拌後、エチルエーテルで３回抽出し、エーテル
層を１規定塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し
、無水＠酸マグネシウムで乾燥して濾過し、濾液の溶媒
を留去して下記化学式で示される光学活性（６８，７Ｒ
，８Ｒ，９Ｓ）体の粗ジオール（ｅ−１＞を得た。

上記得られた粗ジオール（ｅ−１＞を無水テトラヒドロ
フラン３０ｄに溶かし、これに水素化ナトリウム０．４
ａｇ（１，０７ｍ　ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン
１００ｄを還流下１５分間かけて滴下し、ざらに１時間
撹拌還流した後Ｏ℃に冷却した。この懸濁液にＤＣ−１
８−クラウンエーテル−６１３２ｍｇと臭化ベンジル９
．３ｍ　（７８ｍ　ｍｏｌ　＞をＯ′Ｃで加えて４時間
撹拌還流した。反応液を減圧濃縮し、１規定塩酸で分解
した後ヘキサンで３回抽出し、抽出液を飽和重曹水、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後
溶媒を減圧留去して下記化学式で示される光学活性（６
３，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ）体のアセトニド（ｅ−２＞を得
た。

（但し、３ｎはベンジル基を表わす） 上記アセトニド（ｅ−２＞を８０％酢１１００ｄ中１０
０’Ｃで１０時間加熱撹拌した後、溶媒を減圧留去し、
次いでエチルエーテルで抽出し、抽出液を苛性ソーダ水
溶液で洗浄し、水層はざらにエチルエーテルで抽出し、
これらエーテル層を併せて１規定塩酸、飽和重曹水、食
塩水で順次洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を留去後シリカゲル−カラムクロマトグラフィーで
精製しくエチルエーテル：ヘキサン＝１：４（容量）で
溶出）、下記化学式で示される光学活性（６３，７Ｒ，
８Ｒ，９３）体のジオール（ｆ）８．６６ｇ（化合物（
ｄ）よりの収率５５％）を得た。

（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす） ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ２３　） δ：Ｏ，１３８（６Ｈ，ｂｒ、ＣＨ３Ｘ２　＞１．０〜
１．８　　（１６Ｈ，ｍ、　ＣＨ２Ｘ８　）３．４〜３
．７　　（４Ｈ，ｍ、ＣＨ）４．４６　　　　（２Ｈ，
ｄ、　Ｊ＝１０．８１（ｚ、　０Ｈ）４．６２　　　　
（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１０．８Ｈｚ、　ＣＨ）７．３０　
　　　（ＩＯＨ，Ｓ、　Ｃａ　Ｈｓ　）〈化合物（３）
の合成〉 上記得られたジオール（ｆ）　　２００ｍｇ。

Ｋ２　ＣＯ３６０ｍｇ及び無水ベンゼン４．５ｄ中に四
酢酸鉛２６０ｍｇを４℃で加えて３分間撹拌した。反応
終了後ヘキサン１Ｇ０ｒ１１１を加え、セライト−５４
５を用いて濾過し、濾液を飽和重曹水で洗浄し、水層を
ヘキサンで２回抽出し、ヘキサン層を併せて飽和食塩水
で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチル
エーテル：ヘキサン＝１：２　（容量））で精製して（
Ｓ）−２−ベンジルオキシヘプタナール（３）　　１６
０ｍｇ（収率８０％）を得た。

（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす） ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪｌｘ　） δ：０．８７　　　　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝　５．８Ｈｚ
。

ＣＨ３＞ １．０〜１．８　　（８Ｈ，’ｍ、　ＣＨ２）３．７３
　　　　（ＩＨ，ｄｔ、　Ｊ＝　２．２Ｈｚ。

６．２Ｈ１，ＣＨ） ４．５１　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１１．６ＮＺ、　
ＣＨ）４．６５　　　　（１ｔ−ｆ、　ｄ、　Ｊ＝１１
．６Ｈｚ、　ＣＨ）７．３４　　　　（５Ｈ，Ｓ、Ｃａ
　Ｈｓ）９．６４　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝　２．２
Ｈｚ）〈化合物（４）の合成〉 下記化学式（１〉 で表わされる（Ｓ）−ジブロマイド４．８（１（１６，
８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン１００ｍを一７
８℃に冷却し、窒素雰囲気下で濃度１．６２ｍｏｌのブ
チルリチウム−ヘキサン溶液１６．４ｍ　（２６，６ｍ
　ｍｏｌ＞を１０分間かけて滴下し、−７８℃でざらに
１時間、空温で１時間撹拌して光学活性リチウムアセチ
リド（２′）に変換し、これを−７８℃に冷却して上記
得られた（Ｓｉ２−ベンジルオキシヘプタナール（３）
　　２．４１ｇ（４，４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロ
フラン２０ｍ１を滴下し、３０分間更に撹拌した後、塩
化アンモニウム水溶液で分解し、エチルエーテルで３回
抽出して飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（エチルエーテル：ヘキサン＝１：３（
容量））で精製して下記化学式（４）で表わされる（２
３．６３）体の化合物３．８１ｑを１９だ（収率６４％
）。このものはエリトロ体ニドレオ体−６４：　３６　
（重量〉の混合物であった。

（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす） 〈化合物（Ｂ）の合成〉 無水ジメチルスルホキシド６８０ｍｇ（８，７ｍ　ｍｏ
ｌ　＞の無水塩化メチレン１５ｍ！溶液にオキザリルジ
クロリド０．３８ｍ（４゜４ｍｍｏｌ＞を−７０℃で５
分間かけて滴下し、ざらに１０分間同温度で撹拌した。

これに上記得られたエリトロ体ニドレオ体＝６４：３６
の化合物（４）　　１．００ｇ（２，９ｍｍｏｌ）の無
水塩化メチレン４ｄを滴下し９分間−７０’Ｃで撹拌し
た。これに無水トリエチルアミン２．０ｍ１（１４ｍ　
ｍｏｌ＞を滴下して徐々に空温に戻した後ヘキサンを加
え、セライト−５４５を通して濾過し、濾液を１規定塩
酸で洗浄した。水層を塩化メチレンで３回抽出し、抽出
物を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（エチルエーテル：ヘキサン＝１：１０（容量）
）で精製し、下記化学式で示される（２３．６３＞体の
エチニルケトン誘導体（Ｂ）５５０ｍｑを得た（収率５
５％）。

（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす） ＩＨＮＭＲ＜ＣＤα３） δ：０．８６　　　　（３Ｈ，ｂｒ　　ｔ、　Ｊ＝　７
．２Ｈｚ。

ＣＨ３） １．０〜１．９　　（８Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）１．３８　
　　　（３Ｈ，Ｓ、ＣＨ３）１．４７　　　　（３Ｈ，
Ｓ、ＣＨ３）Ｉｔ、０２　　　　　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ
＝　５．６Ｈ２゜８．２４Ｈ２，ＣＨ） ４１８　　　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝　６．４Ｈｚ。

８．２４１−ｆｚ、　ＣＨ） ４．４２　　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１１．５Ｈｚ、
　ＣＨ）４．７０　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１１．５
Ｈ２，ＣＨ）４．８６　　　　　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝
　５．６Ｈｚ。

６．４Ｈ２，ＣＨ） ７．３１　　　　　（５Ｈ，Ｓ、　Ｃ６Ｈ５）ＩＲνｍ
ａｘ　　（ｎｅａｔ） ６９５、　７３５．　８３５．１０６０．１２２０．１
３２０゜１３７０、１３８０．１４５０．１Ｂ７５．２
２００．２８６０゜２９２０、３０２０ｃｍ−１ 〈化合物（Ａ＞の合成〉 上記得られた（２３．６３）体のエチニルケトン誘導体
（Ｂ）　　５５０ｍｇ（１，６ｍ　ｍｏｔ）の無水エー
テル１６ｄ中へ一３０℃で濃度０．２６ｍｏｌの水素化
ホウ素亜鉛−エチルエーテル溶液９．６ｍ　（２，５ｍ
　ｍｏｌ　）を窒素雰囲気下５分間かけて滴下し、ざら
に３０分間撹拌した。反応終了後、水及び０．５規定塩
酸２０ｍ１を加え、０℃で３０分間撹拌した。水層をエ
チルエーテルで３回抽出し、抽出液を飽和重曹水及び飽
和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（エチルエーテル：ヘキサン＝１＝３　（容量））
で精製して下記化学式で示される（２３．５Ｒ，６３）
体のエチニルアルコール誘導体（Ａ）　（エリトロ体ニ
ドレオ体＝９０：１０（重量））３４９ｍＯを得た（収
率６３％）。

（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす） １ＨＮＭＲ（ＣＤα３） δ：０．８７　　　　（３Ｈ，ｂｒ　　ｔ、　Ｊ＝　７
．２Ｈｚ。

ＣＨ３） １．０〜１．８　　（８Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）１．３６　
　　　　　（３Ｈ，Ｓ、　　ＣＨ３）１．４５　　　　
　（３Ｈ，Ｓ、ＣＨ３＞３．４９　　　　（ＩＨ，ｄｔ
、　Ｊ＝　３．８Ｈｚ。

６．４Ｈ２，ＣＨ） ３．８８　　　　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝　６．４Ｈ２゜７
．７Ｈ２，ＣＨ） ４゜１２　　　　　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝　６．４Ｈｚ
。

７．７ＮＺ、　ＣＨ） ４．４〜４．７　　（ＩＨ，ｍ、　Ｊ＝　１．５Ｈｚ。

３．８Ｈｚ、　ＣＨ） ４．５９　　　　（２Ｈ，Ｓ、ＣＨ２）４．６９　　　
　（ＩＨ，ｄｄｄ、　Ｊ＝　１．５ｔｌｚ。

６．４Ｈ２，６，４Ｈ２，ＣＨ） ７．３０　　　　（５Ｈ，Ｓ、　Ｃ６Ｈ５）１３ＣＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１３） δ：　　１３．９８．　２２．５４．　２５．２７．　
２５゜９６．　２６．２２゜３０．０６．　３１．８５
．　６４．１Ｂ、　　６５．５７．　６９．９４゜７２
．４９．　　ｆ３１．５０．　８３．７０．　８４．０
０．１００．３１゜１２７．８３．１２８．４０．１３
８．２１上記得られた本発明の目的物であるエチニルア
ルコール誘導体（Ａ）を用いて、以下の例に従ってプロ
スタグランジン合成のための鍵中間体である前記−殺伐
（Ｐ）で表わされる光学活性Ｔ−ラクトン誘導体を合成
した。

〈化合物（５）の合成〉 上記得られた（２Ｓ、　５Ｒ，６３）体のエチニルアル
コール誘導体（Ａ）　　１０５ｍｇ（０，３０ｍ　ｍｏ
ｌ＞の無水テトラヒドロフラン２ｄ溶液を水素化リチウ
ムアルミニウム２４．１ｍ（］　（００，６３ｍｍｏｌ
　＞の無水テトラヒドロフラン５Ｉ７１１２中に０℃で
加え、１８分間撹拌還流した。反応終了後、酢酸エチル
、エタノール、水、０．１規定塩酸を順次加えて分解し
、水層をエチルエーテルで２回抽出した。抽出液を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（
エチルエーテル：ヘキサン＝１：３（容量））で精製し
て下記化学式で示される（２３．５Ｒ，６３）体のアリ
ルアルコール誘導体（５）　８０．１ｍＣ１を得たく収
率７６％）。

（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす） １ＨＮＭＲ（ＣＤα３） δ：０．８６　　　　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝　５．４．Ｈ
２゜ＣＨ３） １．３８　　　　（３Ｈ，Ｓ、ＣＨ３）１．４０　　　
　（３Ｈ，Ｓ、ＣＨ３＞１．０４〜１．８　　（８Ｈ，
ｍ、　ＣＨ２）３．２〜３．５　　（ＩＨ，ｍ、ＣＨ）
３．５２　　　　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝　７．７Ｈｚ。

７．７ｔｉＺ、　ＣＨ） ４．０８　　　　（１Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝　６．４Ｈ２゜
８、ＯＨ２，ＣＨ） ＋３ＯＮＭＲ（ＣＤα３） δ：　　１４．０２．　２２．６１．　２５．４６．　
２５．９２．　２６．７２゜２９．４２．　３１．９３
．　６９．４４．　７２．２２．　７２．５Ｂ。

’８２．１８．１２７．７２．１２７．７９．１２８．
４０．１２９．８９゜１３２．４７．１４０．６０ 〈化合物く６）の合成〉 上記１７られた（２３．５Ｒ，６８）体のアリルアルコ
ール誘導体（５）　８０．１ｍ（］　（００，２３ｍｆ
ｆ１ｏｌ　＞　、トリニブルオルトアセデート０．１５
ｍ１（０，８２ｍ　ｍｏｌ　）及び触媒但のヘプタノイ
ックアシッドをキシレン３ｄ中１６０℃で２０分間加熱
反応させ、キシレンと生成したエタノールを減圧留去し
、反応終了後飽和重曹水で分解した。水層をエチルエー
テルで２回抽出し、抽出物を飽和食塩水で洗浄した後無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶ｒｓ＠減圧留去後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルエーテル
：ヘキサン＝１：、１０（容量））で精製して下記化学
式で示される（　１’Ｓ、　３３．６３＞体のγ−不飽
和カルボン酸エチル（６）　６５．６ｍ（ｌを得た（収
率６８％）。

（６） （但し、Ｂｎはベンジル基を表わす） ＩＨＮＭＲ（ＣＤα３） δ：０．８＆　　　　（３Ｈ，ｂｒ　　ｔ、　Ｊ＝　７
．２Ｈｚ。

ＣＨ３） １．０〜１．８　　（８Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）１．３３　
　、　　（３Ｈ，Ｓ、ＣＨ３）１．４４　　　　（３Ｈ
，Ｓ、ＣＨ３）２．４０　　　　　　　　（ＩＨ，ｄｄ
、　　Ｊ＝　　９．０ｔｌｚ。

１４．７Ｈｚ、　　Ｃｆ−１＞ ２．５０　　　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝　５．１１１２゜
１４．７Ｈ２，ＣＨ） ２．６〜３．０　　（Ｉｔ−（、ｍ、　ＣＨ）３．５〜
３．８　　（２日、　ｍ、　ＣＨ２）３．９〜４．３　
　（２Ｈ，ｍ、ＣＨＸ２　）４．０９　　　　　　　（
２Ｈ，ｑ、　　Ｊ＝　　７．２Ｈ２゜ＣＨ２０） ４．３１　　　　　　　　（１）−１，ｄ、　　Ｊ＝Ｉ
Ｌ７ｔｌｚ。

ＣＨ２０８Ｈ５＞ ４．５５　　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１１．７Ｈｚ。

ＣＨ２Ｃ６Ｈ５） ５．２　〜５．７　　　（２Ｈ，ｍ、　　＝ＣＨ−）７
．２７　　　　　　　　（５Ｈ，Ｓ、　　Ｃ６ト１５　
）１３ＯＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　　１４．００．　１４．２５．　２２．５９．　
２５．０３．　２Ｂ、３０゜３１．７７、　３５．７２
．　３６．５０．　４１．７７、　６０．３２゜６６．
８１．　６９．７９．　７７．３０．　７９．７４．１
０９．０８゜１２７．２８．１２７．７２．１２８．２
０．１３０．８４．１３４．４５゜１３９．００．１７
１．７９ 〈化合物（Ｐ）の合成〉 上記得られた（１°Ｓ、　３３．６３）体のγ−不飽和
カルボン酸エエチ（６）　６５ｍｇ（０，１６ｍ　ｍｏ
ｌ＞　、メタノール５ｒ１１１１水１．２５ｍ及びＣｕ
ＳＯ４・５８２０１８６ｍｇ（０，７５ｍ　ｍｏｌ）を
１３時間撹拌還流した。反応終了後、エチルエーテルを
加えてセライト−５４５により濾過し、濾液を飽和食塩
水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（
酢酸エチル：ヘキサジ＝１：５（容量））で精製して下
記化学式で示される（３３．　３°Ｓ、　４３）体のγ
−ラクトン誘導体（ｐ）３５．５…Ｑを得た（収率６９
％）。

Ｂｎ （但し、Ｂｎはベンジル基を表わす） ’ｔ−ＩＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３） δ：０．８８　　　　（３Ｈ，ｂｒ　　ｔ、　Ｊ＝　７
．２Ｈ２゜ＣＨ３） １．０　〜１．８　　　（８Ｈ，ｍ、　　ＣＨ２）３．
７２〜３．９　　　（５Ｈ，ｍ、　　ＣＨ２、Ｃｌ−１
＞４．４　〜４．７　　（ＩＨ，ｍ、　　ＣＩ−（＞４
．３６　　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１１．７Ｈ２゜Ｃ
Ｈ２） ４．５１　　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１１．７Ｈｚ。

ＣＨ２） ５．５５　　　　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝　６．７Ｈ
２゜１５．４Ｈ２，＝ＣＨ） ５．６８　　　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝　７．７Ｈ２゜１
５．４Ｈ２，＝ＣＨ） ７．２９　　　　（’５Ｈ，Ｓ、　Ｃ８Ｈ５）１３　Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＱ！３　　） δ：　　１４．００．　２２．５７．　２４．９８．　
３１．８９．　３４．９４゜４１．０２．　６２．２７
．　７０．４２．　７９．５０．　８２．６０゜１２７
．５２．１２７．６２．１２８．２３．１３５．６２．
１３８．６３゜１７６．４８ （発明の効果） 本発明の光学活性化合物は、プロスタグランジンを合成
する際の鍵中間体となる光学活性γ−ラクトン誘導体製
造のための原料として重要な化合物でおり、この化合物
を用いることにより比較的簡便に、効率よく鍵中間体が
製造できる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）下記一般式（Ａ）で表わされる光学活性化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ） 上記一般式（Ａ）において、Ｒ＾１はアルコキシ基を有
   していてもよいアルキル基、シクロアルキル基及び芳香
   環もしくはアルキル基にヘテロ原子を有するアラルキル
   基から選ばれた炭素数１〜１２の基、Ｒ＾２は水素原子
   又はアシル基、シリル基、アラルキル基及びアルキルオ
   キシアルキル基から選ばれた容易に脱離可能な保護基を
   表わし、＊の符号は不斉炭素原子を表わす。 （２）一般式（Ａ）のＲ＾１が炭素数４〜１０のアルキ
   ル基である請求項１記載の光学活性化合物。 （３）アルキル基がペンチル基である請求項２記載の光
   学活性化合物。 （４）一般式（Ａ）のＲ＾２がアラルキル基である請求
   項１〜３いずれかに記載の光学活性化合物。 （５）アラルキル基がベンジル基である請求項４記載の
   光学活性化合物。 （６）一般式（Ａ）の化合物が光学活性（２Ｓ、５Ｒ、
   ６Ｓ）体である請求項１〜５いずれかに記載の化合物。 （７）下記一般式（Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ） （上記一般式（Ａ）において、Ｒ＾１はアルコキシ基を
   有していてもよいアルキル基、シクロアルキル基及び芳
   香環もしくはアルキル基にヘテロ原子を有するアラルキ
   ル基から選ばれた炭素数１〜１２の基、Ｒ＾２は水素原
   子又はアシル基、シリル基、アラルキル基及びアルキル
   オキシアルキル基から選ばれた容易に脱離可能な保護基
   を表わし、＊の符号は不斉炭素原子を表わす）で表わさ
   れる光学活性化合物を製造するにあたり、下記一般式（
   Ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ） （上記一般式（Ｂ）において、Ｒ＾１、Ｒ＾２及び＊の
   符号は一般式（Ａ）のＲ＾１、Ｒ＾２及び＊の符号と同
   じ意味を表わす） で表わされる光学活性化合物をアルカリ金属セレクトリ
   ド又は水素化ホウ素金属錯体で還元することを特徴とす
   る光学活性化合物の製法。 （８）一般式（Ａ）のＲ＾１が炭素数４〜１０のアルキ
   ル基である請求項７記載の製法。（９）アルキル基がペ
   ンチル基である請求項８記載の製法。 （１０）一般式（Ａ）のＲ＾２がアラルキル基である請
   求項７〜９いずれかに記載の製法。 （１１）アラルキル基がベンジル基である請求項１０記
   載の製法。 （１２）一般式（Ａ）の化合物が光学活性（２Ｓ、５Ｒ
   、６Ｓ）体である請求項７〜１１いずれかに記載の製法
   。