JPH035474A - 光学活性化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、Ｇ、　５ｔｏｒｋらによって開発されたプロ
スタグランジン合成法（Ｇ、５ｔＯｒｋ、　　丁、　Ｔ
ａｋａｈａＳｈ　＋　。

１、ＫａＷａｍＯｔＯ，丁、５ｕｚｕｋｉ　　：　Ｊ、
Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　　ｔｏｏ　　。

８２７２　（１９７８）　）における重要な中間体であ
る、下記−投銭（Ｐ） （上記−投銭（Ｐ）において、Ｒ１はアルコキシ基を有
していてもよいアルキル基、シクロアルキル基及び芳香
環もしくはアルキル基にペテロ原子を有するアラルキル
基から選ばれた炭素数１〜１２の基、Ｒ２は水素原子又
はアシル基、シリル基、アラルキル基及びアルキルオキ
シアルキル基から選ばれた容易に脱離可能な保護基を表
わし、＊の符号は不斉炭素原子を表わす）で表わされる
光学活性γ−ラクトン誘導体を製造するための中間体で
ある光学活性化合物及びその製法に関する。

（従来の技術及び解決すべき課題） プロスタグランジンの製造に関しては、上記Ｇ、　５ｔ
ｏｒｋらの合成法の他に、コーリーラクトンや４−ヒド
ロキシシクロベンテノンより出発する方法が実用化され
ているが、この方法は原料の光学活性体を得るために光
学分割や微生物による不斉水解などの工程を経る必要が
あり、ざらにこれらを基にしてα、ω側鎖を導入してい
く段階での立体制御においても問題点が多い。このよう
な点からみると上記Ｇ、　５ｔｏｒｋらにより開発され
た前記−投銭（Ｐ）の光学活性γ−ラクトン誘導体を鍵
中間体とするプロスタグランジン合成法は滞れた方法で
あるといえる。しかしながら、この方法における問題点
は鍵中間体となる一般式（Ｐ）の化合物をいかに経済的
に製造できるかにかかつていた。

（課題を解決するための手段） 本発明者らは、上記問題点を解決すべく鋭意検討の結果
、鍵中間体でおる上記−投銭（Ｐ）で表わされる化合物
を従来より簡便に、且つ効率よく製造する方法を見出し
たものであり、本発明はこの製造の過程で得られる中間
体及びその製法を提供するものでおる。

本発明は、下記−投銭（Ａ） （上記一般式（Ａ）において、Ｒ１はアルコキシ基を有
していてもよいアルキル基、シクロアルキル基及び芳香
環もしくはアルキル基にヘテロ原子を有するアラルキル
基から選ばれた炭素数１〜１２の基、Ｒ２は水素原子又
はアシル基、シリル基、アラルキル基及びアルキルオキ
シアルキル基から選ばれた容易に脱離可能な保護基を表
わし、＊の符号は不斉炭素原子を表わす）で表わされる
光学活性化合物及びその製法である。

上記−投銭（Ａ）におけるＲ１の具体例としては、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル。

ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル。

２．２−ジメチルペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、
ヘプチル、２−ヘプチル、オクチル、２−オクチル、ノ
ニル、２−ノニル、デシル、２−デシル、ウンデシル、
２−ウンデシル、ドデシル。

２−エトキシ−１，１−ジメチルエチル、５−メトキシ
−１−メチルペンチル、シクロペンチル。

３−エチルシクロペンチル、シクロヘキシル。

２−メチルシクロヘキシル、４−ロープロピルシクロヘ
キシルなどのアルコキシ置換基を有していてもよい直鎖
状もしくは分岐状アルキル基又はシクロアルキル基、フ
ェニルオキシメチル、３−トリフルオロメチルフェニル
オキシメチル、２−クロロチオフェン−５−イルオキシ
メチル、フラン−２−イル−２−エチルなどの芳香環も
しくはアルキル基にヘテロ原子を有するアラルキル基が
挙げられる。

また一般式（Ａ）における水素原子以外のＲ２の具体例
としては、ベンゾイル、アセチル、ｐ−フェニルベンゾ
イルなどのアシル基、ｔ−ブチルメチルシリル、トリメ
チルシリル、　ｔ−ブチルジフェニルシリルなどのシリ
ル基、ベンジル、４−二トロフェニルメチルなどのアラ
ルキル基、テトラヒドロピラニル、　１−エトキシエチ
ルなどのアルキルオキシアルキル基等の容易に脱離可能
な基が挙げられる。

プロスタグランジンは生体内でプロスタグランジン合成
酵素によりアラキドン酸などの高級不飽和脂肪酸が化学
変換されて生じる極めて強い生理活性をもつ化合物で下
記のような構造を有している。

ＯＨ ＯＨ ＧＦ ＯＨ ＧＥ 天然のプロスタグランジンでは、Ｒ１はｎ−Ｃ３Ｈ１１
−１Ｒは（ＣＨ２）ａ　Ｃ０ＯＨ又はＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ
（ＣＨ２）３　Ｃ０ＯＨであり、Ｒ１の置換基は脂溶性
を有することが生理活性の発現上重要であることが知ら
れている。医薬品としての開発研究が進められる中でざ
らにＲ１としてアルキル基、シクロアルキル基又はアラ
ルキル基であって炭、素数４〜１０のものが有効であり
、例えばペンチル、インペンチル、２，２−ジメチルペ
ンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、ヘプチル、２−エト
キシ−１，１−ジメチルエチル、５−メトキシ−１−メ
チルペンチルなどのアルキル基、シクロペンチル、３−
エチルシクロペンチル、４−プロピルシクロヘキシルな
どのシクロアルキル基、フェニルオキシメチル、３−ト
リフルオロメチルフェニルオキシメチル、２−クロロチ
オフェン−５−イルオキシメチル、フラン−２−イル−
２−エチルなどのアラルキル基などが特に強い生理活性
を示すことが明らかにされてきた。本発明の化合物はこ
れら有機基を含めた置換基を導入することのできる原料
として有用なものである。

本発明の上記一般式（Ａ）で表わされるエチニルケトン
誘導体の合成法を以下合成経路■に従って説明する。下
記において、Ｘはハロゲン原子、Ｍはアルカリ金属を表
わす。

（２′　） （Ｂ） （１） （２） （Ａ） 上記反応において、ハロゲン化合物（１）にｎ−ブチル
リチウム、ｔ−ブチルリチウム、メチルリチウム、リチ
ウムジイソプロピルアミドなどの強塩基を作用させてア
セチレン化合物（２）とし、ざらにこれらの強塩基によ
りアルカリ金属アセチリド＜２′）とする。これに光学
活性アルデヒド（３）を作用させると化合物（Ｂ）が得
られる。

上記アルカリ金属アセチリド（２′）は、上記のように
アセチレン化合物（２）を−度単離して再度強ｉ基と反
応させて調製してもよいが、より簡便にはハロゲン化合
物（１）を２倍量以上の強塩基と反応させて得られるア
ルカリ金属アセチリドをそのまま用いることができる。

このアルカリ金属アセチリドと光学活性アルデヒド（３
）との反応は一７８〜Ｏ℃の低温で行うことが望ましい
。

化合物（８）を得る反応はテトラヒドロフラン。

ジイソプロピルエーテル、トルエンなどの不活性溶媒中
−７８℃〜室温の温度範囲で行うことができる。この反
応によって得られる化合物（Ｂ）は下記化学式で示され
るようにエリトロ体（４−’ｌ）とトレオ体（４−２＞
の混合物である。

この混合物からエリトロ体（４−１＞又はトレオ体（４
−２）を選択的に得るにはカラム分離などによって分割
することができるが、後述するような化学的方法によっ
て簡便に、しかもより選択的にそれぞれの光学異性体を
製造することができる。この化合物（Ｂ）に酸化剤、例
えばＣｒＯ３−ピリジン、ジメチルスルホキシド（ＤＭ
ＳＯ）−酸ハライドなどを用いて酸化することにより本
発明の目的化合物一般式（Ａ）で表わされるエチニルケ
］〜ン誘導体を得ることができる。

上記反応における出発物質でおるハロゲン化合物（１）
は、Ｄ−マンニトールや光学活性グリシドールから公知
の方法で得られる光学活性２，３−〇−イソプロピリデ
ングリセルアルデヒドをトリフェニルホスフィン及びテ
トラハロメタンと反応させることにより容易に合成でき
る。

また、上記光学活性アルデヒド（３）は、下記合成経路
■に従って合成することができる。下記において、Ｒ１
、Ｒ２及び＊の符号は一般式（Ａ＞のＲ１，Ｒ２及び＊
の符号と同様の意味を表わし、Ｘ、Ｙは、それぞれ独立
して水酸基、アシル基。

スルホキシ基及びハロゲン原子から選ばれた基又は原子
を表わす。

（ｂ） （Ｃ） （ａ＞ （ｄ） （ｅ） （ｆ） （３） 上記光学活性マンニトールをアセトンと酸触媒の存在下
で反応させてトリアセ１−ニド（ａ）とし、これを含水
酢酸で部分加水分解してテトラオール（ｂ）とし、これ
の−級水酸基及び二吸水１基を各々別個にトリフェニル
ホスフィン−Ｃ（４ａ、Ｍハライド−ピリジン、ピリジ
ン−メタンスルホニルクロリドなどで選択的にアシル基
、スルホキシ基又はハロゲン原子で一部又は全部を変換
してアセトニド（Ｃ）とする。次いでこのアセトニド（
Ｃ）を塩基でジエポキシド（ｄ）とした後、Ｒ３Ｍ（ｊ
Ｂｒ、Ｒ’ＭｇＢｒ−ＣＬＪ２　（ＣＮ）２　。

Ｒ３Ｌｉ（但し、Ｒ３はＲ１より炭素数が１個少ない基
を表わす）や水素化リチウムアルミニウムなどでＲ１基
を導入し、ざらに水酸基をＲ２Ｘ’（Ｘ’　はハロゲン
原子又はスルホキシ基）と反応させてアセトニド（ｅ）
とし、これを加水分解してジオール（ｆ）とした後、Ｐ
ｂ　（ＯＡｃ）ａヤＮａＩＯ４などで酸化して目的の光
学活性アルデヒド〈３）を得ることができる。

上記得られた本発明の目的物でおる一般式（Ａ＞で表わ
される光学活性エチニルケトン誘導体は、下記合成経路
■に従って化合物（６）であるγ−不飽和カルボン酸誘
導体に変換し、次いでプロスタグランジン合成における
鍵中間体でおる化合物（Ｐ）のγ−ラクトン誘導体に変
換することができる。下記において、Ｒ４は炭素数１〜
５の低級アルキル基を表わす。

（４） （５） （Ｐ） 上記反応において、−投銭（Ａ’）で表わされる化合物
よりエチニルアルコール誘導体（４）を合成する反応は
、目的とするエチニルアルコール誘導体（４）が前記化
学式で示したエリトロ体（４−１）であるか、またはト
レオ体（４−２＞であるかによって反応条件が異なる。

即ち、エリトロ体（４−１）を目的とする場合は化合物
（Ａ）を水素化ホウ素亜鉛錯体（Ｚｎ　（ＢＨａ　）　
２　＞で、またトレオ体（４−２＞を目的とする場合は
アルカリ金属セレクトリド、例えばカリウムセレクトリ
ドで還元することにより良好な選択性をもって目的とす
る立体配置のエチニルアルコール誘導体（４）を得るこ
とができる。

上記エチニルアルコール誘導Ｋ　（４）　ハ、続いて水
素化リチウムアルミニウム等で三重結合をトランス二重
結合へ還元してアリルアルコール誘導体（５）へ導かれ
る。この反応はテトラヒドロフラン、ジオキサン等の不
活性溶媒中４０〜８０’Ｃの温度で行うことができる。

フリルアルコール誘導体（５）は、これをオルト酢酸ト
リアルキルと共に酸触媒の存在下で加熱反応ざぜ、ジョ
ンソン−クライゼン転位反応を行ってγ−不飽和カルボ
ン酸誘導体（６）に変換される。用いるオルト酢酸トリ
アルキルとしてはオルト酢酸トリメチル、オルト酢酸ト
リエチル、オルト酢酸トリプロピル、オルト酢酸トリブ
チル、オルト酢酸トリヘプチル等が挙げられ、これをア
リルアルコール誘導体（５）に対して２〜１０倍当量用
い、トルエン、キシレン。

メシチレン等の溶媒中１３０〜１８０’Ｃの温度で反応
が行われる。酸触媒としてはルイス酸、ルイス酸錯体（
例えばＢＦ３・（ｃ２Ｈ５）２ｏ）やヘプタン酸などの
有機酸が用いられる。このようにして得られたγ−不飽
和カルボンＭ誘導体（６）のアセトニドを酸触媒で開環
させ、分子内ラクトン化させるとプロスタグランジン合
成における鍵中間体である一般式（Ｐ）で表わされる光
学活性γ−ラクトン誘導体が１ｑられる。この反応にお
けるアセトニドの加水分解は含水有機酸、メタノール。

エタノール等のアルコール、アセトン又はジオキサンな
どの溶媒中鉱酸やＢＦ３・エーテル錯体。

ＣｕＳＯ４，ＺｎＳＯ４等のルイス酸又はルイス酸錯体
を用いて室温〜８０’Ｃの温度で行うことができる。

このようにして１ｑられた一般式（Ｐ）の化合物は、前
記Ｇ、　５ｔｏｒｋらのプロスタグランジン合成法に従
ってプロスタグランジン（前記ＰＧＥ、ＰＧＦ）に導く
ことができる。従って本発明における一般式（Ａ＞の光
学活性化合物は、上記原料としては一般式（Ａ＞中の２
位及び６位の立体配置は共にＳであることが必要とされ
る。

以下実施例によって本発明を説明する。

（実　施　例） 実施例 〈化合物（ａ＞の合成〉 ４５ＱのＤ−マンニトールをアセトン１．１！及び濃塩
酸１！ｌ１ｉ７中で室温下３日間激しく撹拌した後、炭
酸カリウム５０ｇを加え、さらに１日撹拌した。固形物
を吸引濾過して除き、濾液中の溶媒を減圧下に留去し、
得られた残渣に水を加え、析出した結晶を吸引濾取して
粗生成物４５ｇを得た。これをエタノール２０Ｉ７！１
２に加熱溶解した後濾過し、濾液を室温に冷却して析出
した結晶を濾取し、下記化学式で示される光学活性（２
Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）体のトリアセトニド（ａ）　　
３７．３ｇ（収率５０％）を得た。

１ＨＮＭＲ（Ｃ（１’ａ　） δ：１．４０　　　　（８Ｈ，Ｓ、ＣＨ３Ｘ２　）１．
４３　　　　　（１２Ｈ，Ｓ、　ＣＨ３Ｘ４　）３．７
〜４．４　　（８Ｈ，ｍ、ＣＨ２，ＣＨ）く化合物（ｂ
）の合成〉 上記得られたトリアセトニド（ａ）　　１５（Ｊ（０，
０５ｍ０１）を７０％酢酸５０威中４０’Ｃで３．５時
間撹拌した１麦、４０℃で出来更迭やかに減圧濃縮し、
残漬にアセトンを加え結晶化したＤ−マンニトール（０
，７２＋；＋）を濾別し、濾液よりアセトンを減圧留去
してシロップ状の生成物を得た。これをベンゼン５０ｍ
１で再結晶して下記化学式で示される光学活性（２Ｒ，
３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）体のテトラオール（ｂ）８．８にｌ
（収率８０％）を得た。

’ＨＮＭＲ（０２０） δ：１．３Ｂ　　　　（６Ｈ，Ｓ、ＣＨ３Ｘ２　＞３．
３〜４．２　　（８Ｈ，ｍ、ＣＨ２，ＣＨ＞〈化合物（
Ｃ）及び（ｄ）の合成〉 上記得られたテトラオール（ｂ）　　１５．３ｑ（０，
０６９ｍ０＋＞　、無水ピリジン５５ｍ　（０，６８ｍ
ｏｌ　）、ＣＨ２Ｃ１Ｃ１２５Ｏの溶液中に、−７０℃
で塩化ベンゾ−ｉ’ル１６ｄ　（０，１３８ｍｏ！　）
　、無水ＣＨ２Ｃｌ２５ｍｅの混合液を１５分間かけて
滴下し、滴下後更に一３０’Ｃで１時間、室温で１０時
間撹拌し、反応の完結を薄層クロマトグラフで確認した
後溶媒を減圧留去した。

この残渣にメタンスルホニルクロリド１１．２ｍ（０，
１４４ｍ０１　＞を０℃で２０分間かけて加え、更にこ
の懸濁液を室温で３日間撹拌した。反応の完結を薄層ク
ロマトグラフで確認した後、反応混合物にエチルエーテ
ル：ヘキサン＝７：３（容量）の混合溶媒１００ｍ１を
加え、この黄色の懸濁液をセライト−５４５で濾過し、
溶媒を減圧留去した。得られた褐色の残漬をＣＨ２α２
で希釈し、濃塩酸を加えて酸性にしだ後ＣＨ２Ｃｌ２で
３回抽出した。抽出物を飽和重曹水、飽和食塩水で順次
洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
留去して下記化学式で示される光学活性（２Ｒ，３Ｒ，
４Ｒ。

５Ｒ）体の褐色半固体物アセトニド（ｃ）４２ｇを得（
Ｃ） （但し、ＭＳはメチルスルホキシ基、ｐｈは）工二ル基
を表わす） 上記アセトニド（ｃ）　　４２ｇ、Ｋ２　ＣＯ３２０（
］をメタノール１３０ｄ中で１５時間撹拌した後、反応
液をセライト−５４５を通して濾過し、濾液を４０’Ｃ
で減圧濃縮し、エチルエーテル：ヘキサン＝７：３（容
量）の混合溶媒３０ｍ１を加えて再度セライト−５４５
で濾過し、溶媒を４０℃で減圧留去し、ざらに減圧魚沼
により粗生成物を得た。これをざらにベンゼンで再結晶
して純粋な下記化学式で示される光学活性（２３，３Ｒ
，４Ｒ，５８）体のジエポキシド（ｄ）２．７ｇ（収率
２１％）を得た。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤα３） δ：１．３９　　　　（６Ｈ，ｓ、ＣＨ３ｘ２　＞２．
６〜２．９　　（４Ｈ，ｍ、　ＣＨ２Ｘ２　＞２．９５
〜３．１２　（２Ｈ，ｍ、　　ＣＩ−（＞３．７〜３．
９５　（２Ｈ，ｍ、　　ＣＨ）く化合物（ｅ）及び（ｆ
＞の合成〉 ＣＬＪ２　　（ＯＮ＞２　３２０ｍｑ、無水７ｔ’−７
ヒトロ’７ラン１００ｒＩｉｌの混合物に、別途調製し
た濃度１，４７ｍｏｌのｎ−ブチルマグネシウムプロミ
ドのエーテル溶液６４ｒｎｌｌ　（９４ｍ　ｍｏｌ　）
を０℃で５分間かけて加えた。さらに５分間撹拌した後
、上記得られたジエポキシド（ｄ）　　６．４８ｇの無
水テトラヒドロフラン５０７溶液をＯｏＣで撹拌下１０
分間かけて滴下し、ざらに１時間撹拌した。反応の完結
を薄層クロマトグラフで確認した後、ＮＨａ（Ｊど飽和
食塩水で分解し、３０分間撹拌後、エチルエーテルで３
回抽出し、エーテル層を１規定塩酸、飽和重曹水、飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して
濾過し、濾液の溶媒を留去して下記化学式で示される光
学活性（６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９３）体の粗ジオール（ｅ
−１＞を得た。

定温酸で分解した後へキサンで３回抽出し、抽出液を飽
和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水５Ａ酸マグネシウ
ムで乾燥した後溶媒を減圧留去して下記化学式で示され
る光学活性（６Ｓ、　７Ｒ，８Ｒ，９３）体のアセトニ
ド（ｅ−２＞を得た。

上記得られた粗ジオール（ｅ−１）を無水テトラヒドロ
フラン３０ｄに溶かし、これに水素化ナトリウム０．４
８ｃｌ　（１，０７ｍ　ｍｏｌ　＞の無水テトラヒドロ
フラン１００ｄを還流下１５分間かけて滴下し、さらに
１時間撹拌還流した後０℃に冷却した。この懸濁液にＤ
Ｃ−１８−クラウンエーテル−６１３２ｍＣ１と臭化ベ
ンジル９．３ｄ　（７８ｍ　ｍｏｌ　）を０℃で加えて
４時間撹拌還流した。反応液を減圧濃縮し、１規（但し
、Ｂｎはベンジル基を表わす） 上記アセトニド（ｅ−２＞を８０％酢酸１００ｄ中１０
０’Ｃで１０時間加熱撹拌した後、溶媒を減圧留去し、
次いでエチルエーテルで抽出し、抽出液を苛性ソーダ水
溶液で洗浄し、水層はさらにエチルエーテルで抽出し、
これらエーテル層を併せて１規定塩酸、飽和重曹水、食
塩水で順次洗浄して無水５Ａ酸マグネシウムで乾燥した
。溶媒を留去後シリカゲルシカラムクロマトグラフィー
で精製しくエチルエーテル：ヘキサン＝１：４（容量）
で溶出）、下記化学式で示される光学活性（６Ｓ，７Ｒ
，８Ｒ，９３）体のジオール（ｆ）　　８．６６（］（
化合物（ｄ）よりの収率５５％）を１ｑた。

（但し、３ｎはベンジル基を表わす） ＩＨＮＭＲ（、ＣＤα３〉 δ：０．８８　　　　（６Ｈ，ｂｒ、ＣＨ３Ｘ２　）１
．０〜１．８　　（１６Ｈ，ｍ、　ＣＨ２Ｘ１３　）３
．４〜３．７　　（４Ｈ，ｍ、ＣＨ）４．４６　　　　
（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１０．８Ｈｚ、　ＣＨ）４．６２　
　　　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１０．８Ｈｚ、　ＣＨ）７．
３０　　　　（１０Ｈ，Ｓ、Ｃ６Ｈ５）〈化合物（３）
の合成〉 上記得られたジオール（ｆ）　　２００ｍａ、Ｋ２　Ｃ
０３６０ｍＣｌ及び無水ベンゼン４゜５７中に四酢酸鉛
２６０ｍｇを４°Ｃで加えて３分間撹拌した。反応終了
後ヘキサン１００ｒｄを加え、セライト−５４５を用い
て濾過し、濾液を飽和重曹水で洗浄し、水層をヘキサン
で２回抽出し、ヘキサン層を併せて飽和食塩水で洗浄し
た後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去侵、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルエーテル
：ヘキサン＝１：２　（容量））で精製して（Ｓ）−２
−ベンジルオキシヘプタナール（３）　　１６０ｍｇ（
収率８０％）を得た。

（但し、３ｎはベンジル基を表わす） ＩＨＮＭＲ（ＣＤα３） δ：０．８７　　　　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝　５．８Ｈ２
゜ＣＨ３＞ １．０〜１．８　　（８Ｈ，ｍ、　Ｃ）−１２）３．７
３　　　　（１Ｈ，ｄｔ、　Ｊ＝　２．２Ｈｚ。

６．２Ｈ２，ＣＨ） ４．５１　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１１．６Ｈｚ、　
ＣＨ）４．８５　　　　（ＩＨ，ｄ、’　Ｊ＝１１．６
Ｈ２，ＣＨ）７．３４　　　　（５Ｈ，Ｓ、　Ｃｓ　Ｈ
ｓ　）９．８４　　　　（１Ｈ，ｄ、　Ｊ＝　２．２Ｈ
ｚ＞〈化合物（４）の合成〉 下記化学式（１） 一ル（３）２゜４１（１（４，４ｍ　ｍｏｌ＞の無水テ
トラヒドロフラン２０ｄを滴下し、３０分間更に撹拌し
た後、塩化アンモニウム水溶液で分解し、エチルエーテ
ルで３回抽出して飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（エチルエーテル：ヘキサン＝
１：３（容量）〉で精製して下記化学式（Ｂ）で表わさ
れる（２Ｓ、　ＢＳ＞体の化合物３．８１ｇを得たく収
率６４％）。このものはエリトロ体ニドレオ体＝６４：
３Ｂ（重量）の混合物でめった。

で表わされる（Ｓ）−ジブロマイド４．８ｇ（１６，８
ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン１０（７を一７８
°Ｃに冷却し、窒素雰囲気下で濃度１．８２ｍｏ！のブ
チルリチウム−ヘキサン溶液１６．４ｍ　（２’６．６
ｍ　ｍｏｆ　）を１０分間かけて滴下し、−７８℃でざ
らに１時間、空温で１時間撹拌して光学活性リチウムア
セチリド（２′）に変換し、これを−７８℃に冷却して
上記得られた（Ｓ）−２−ペンジルオキシヘプタナ（但
し、Ｂｎはベンジル基を表わす） 〈化合物（Ａ＞の合成〉 無水ジメチルスルホキシド６８０ｍｇ（８，７ｍ　ｍｏ
ｆ　）の無水塩化メチレン１５ｍ！溶液にオキザリルジ
クロリド０．３８ｍ１（４，４ｍ　ｍｏｌ　）を−７０
’Ｃで５分間かけて滴下し、ざらに１０分間同温度で撹
拌した。これに上記得られたエリトロ体ニドレオ体＝６
４：３６の化合物（Ｂ）　　１．ＯＯｇ（２，９ｍｍｏ
ｌ＞の無水塩化メチレン４威を滴下し９分間−７０℃で
撹拌した。これに無水トリエチルアミン２．０ｍ　（１
４ｍ　ｍｏｌ＞を滴下して徐々に空温に戻した後ヘキサ
ンを加え、セライト−５４５を通して濾過し、濾液を１
規定塩酸で洗浄した。水層を塩化メチレンで３回抽出し
、抽出物を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（エチルエーテル：ヘキサン＝１：１０（
容量））で精製し、下記化学式で示される（２Ｓ、　６
Ｓ）体のエチニルケトン誘導体（Ａ＞５５０ｍｇを得た
（収率５５％）。

（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす） ’ｔ−ＩＮＭＲ（ＣＤＣ１３＞ δ：０，８６　　　　（３ｆ−１，ｂｒ　　ｔ、　Ｊ＝
　７．２ｌ−１ｚ。

ＣＨ３） １．０〜１．９　　（８Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）１．３８　
　　　（３Ｈ，ｓ、ＣＨ３）１．４７　　　　（３Ｈ，
Ｓ、ＣＨ３）４．０２　　　　（１Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝　
５．６Ｈｚ。

８．２４ｔｆＺ、　ＣＨ） ４．１８　　　　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝　６．４Ｈ２゜
８．２４Ｈ２，０Ｈ） ４．４２　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１１．５Ｈｚ、　
ＣＨ）４．７０　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１１．５Ｈ
２，ＣＨ）４．８６　　　　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝　５
．６Ｈｚ。

６．４０２．　ＣＨ） ７．３１　　　　（５Ｈ，Ｓ、　Ｃｏ　Ｈｓ　）ＩＲｖ
ｍａＸ　　（ｎｅａｔ） ６９５、　７３５．　８３５．１０Ｂ０．１２２０．１
３２０゜１３７０、１３Ｂ０．１４５０．１６７５．２
２００．２８６０゜２９２０、３０２０ＣＩＴｌ−１ 上記得られた本発明の目的化合物であるエチニルケトン
誘導体（Ａ＞を用いて、以下の例に従ってプロスタグラ
ンジン合成のための鍵中間体である前記一般式（Ｐ）で
表わされる光学活性γ−ラクトン誘導体を合成した。

く化合物（４）の合成〉 上記得られた（２３．６Ｓ）体のエチニルケトン誘導体
（Ａ＞　　５５０ｍｇ　（１，６ｍ　ｍｏｌ＞の無水エ
ーテル１６ｄ中へ一３０℃で濃度０．２６ｍｏｌの水素
化ホウ素亜鉛−ニブルエーテル溶液９．６ｍ　（２，５
ｍ　ｍｏｌ＞を窒素雰囲気下５分間かけて滴下し、ざら
に３０分間撹拌した。反応終了後、水及び０．５規定塩
酸２０ｄを加え、０℃で３０分間撹拌した。水層をエチ
ルエーテルで３回抽出し、抽出液を飽和重曹水及び飽和
食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（エチルエーテル：へキサン＝１：３　（容量））で
精製して下記化学式で示される（２８．５Ｒ，６８）体
のエチニルアルコール誘導体〈４）くエリトロ体ニドレ
オ体＝９０：１０（重量〉）３４９ｍｑを得たく収率６
Ｓ％）。

（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす） ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪ１３） δ：０．８７　　　　（３Ｈ，ｂｒ　　ｔ、　Ｊ＝　７
．２Ｈｚ。

ＣＨ３） １．０〜１．８　　（８Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）１．３６　
　　　（３ｔ−１，８，ＣＨ３）１．４５　　　　（３
Ｈ，Ｓ、ＣＨ３）３．４９　　　　　（ＩＨ，ｄｔ、　
　Ｊ＝　３．８Ｈｚ。

６．４Ｈ２，ＣＨ） ３．８８　　　　　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝　６．４Ｈｚ
。

７．７Ｈｚ、　ＣＨ） ４．１２　　　　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝　６．４Ｈ
２゜７、γｌ（ｚ、　　ＣＨ） ４．４〜４．７　　（ＩＨ，ｍ、　　Ｊ＝　１．５Ｈ２
゜３．８Ｈ２，ＣＨ） ４．５９　　　　（２Ｈ，Ｓ、ＣＨ２）４．６９　　　
　（ＩＨ，ｄｄｄ、　Ｊ＝　１．５Ｈｚ。

６．４Ｈ２，６，４Ｈ２，ＣＨ） ７．３０　　・　　　（５Ｈ，Ｓ、　　Ｃａ　　Ｈｓ　
　）Ｉ３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｂ　） δ：１３．９８．　２２．５４．　２５．２７．　２５
．９６．　２Ｂ、２２゜３０．０６．　３１．８５．　
６４．１６．　６５．５７．　６９．９４゜７２．４９
．　８１．５０．　８３．７０．　８４．００．１００
．３１゜１２７．８３．１２８．４０．１３８．２１〈
化合物（５）の合成〉 上記得られた（２３．５Ｒ，６８）体のエチニルアルコ
ール誘導体（４）　　１０５ｍｇ　（０，３０ｍ　ｍｏ
ｌ）の無水テトラヒドロフラン２ｉ溶液を水素化リチウ
ムアルミニウム２４．１ｍｇ　（０，６Ｓｍ　ｍｏｌ＞
の無水テトラヒドロフラン５ｄ中に０℃で加え、１８分
間ｆｉ痒還流した。反応終了後、酢酸エチル、エタノー
ル、水、０．１規定塩酸を順次加えて分解し、水層をエ
チルエーテルで２回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルエー
テル：ヘキサン＝１：３（容量））で精製して下記化学
式で示される（２Ｓ、　５Ｒ，６Ｓ）体のアリルアルコ
ール誘導体（５）　８０．１ｍｇを得た（収率１６％）
。

（但し、３ｎはベンジル基を表わす） １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆ１３） δ：０．８６　　　　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝　５．４Ｈｚ
。

ＣＨ３） １．３８　　　　（３Ｈ，Ｓ、ＣＨ３）１．４０　　　
　（３Ｈ，Ｓ、ＣＨ３）１．０４〜１．８　　（８Ｈ，
ｍ、　ＣＨ２）３．２〜３゜５　　（ＩＨ，ｍ、ＣＨ）
３．５２　　　　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝　７．７Ｈｚ。

７．７Ｈ２，ＣＨ） ４．０８　　　　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝　６．４Ｈｚ。

８．０Ｈ２，Ｃｌ−１＞ １３ＯＮＭＲ（ＣＤＣｆ７３） δ：　　１４．０２．　２２．６１．　２５．４６．　
２５．９２．　２６．７２゜２９．４２．　３１．９３
．　６９．４４．　７２．２２．　７２．５６゜８２．
１８．１２７．７２．１２７．７９．１２８．４０．１
２９．８９゜１３２．４７．１４０．６０ 〈化合物（６）の合成〉 上記得られた（２３．５Ｒ，６Ｓ）体のアリルアルコー
ル誘導体（５）　８０．１ｍｇ　（０，２３ｍ　ｍｏｆ
）　、トリエチルオルトアセテート０．１５ｄ　（０，
８２ｍ　ｌｌ１ｏｔ）及び触媒量のヘプタノイックアシ
ッドをキシレン３ｍｌ中１６０°Ｃで２０分間加熱反応
させ、キシレンと生成したエタノールを減圧留去し、反
応終了後飽和重曹水で分解した。水層をエチルエーテル
で２回抽出し、抽出物を飽和食塩水で洗浄した後無水硫
駿マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーくエチルエーテル：ヘキ
サン＝１：１０（容量））で精製して下記化学式で示さ
れる（　１’Ｓ、　３３．６Ｓ）体のγ−不飽和カルボ
ン酸エチル（６）　６５．６ｍｇを得た（収率６８％）
。

（６） （但し、Ｂｎはベンジル基を表わす） ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆ１３　） δ：０．８６　　　　（３Ｈ，ｂｒ　　ｔ、　Ｊ＝　７
．２Ｈ２゜ＣＨ３） １．０〜１．８　　（８Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）１．３３　
　　　（３Ｈ，Ｓ、Ｃｔ−ｈ　）１．４１　　　　　（
３Ｈ，Ｓ、ＣＨ３）２．４０　　　　（ＩＨ，ｄｄ、　
Ｊ＝　９．０Ｈｚ。

１４．７Ｈｚ、　　ＣＨ） ２．５０　　　　（１Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝　５．１Ｈｚ。

１４．７Ｈｚ、　ＣＨ） ２゜６〜３．０　　（ＩＨ，ｍ、ＣＨ）３．５〜３．８
　　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）３．９〜４．３　　（２Ｈ
，ｍ、ＣＨｘ２　）４．０９　　　　（２Ｈ，Ｑ、　Ｊ
＝　７．２Ｈｚ。

ＣＨ２０） ４．３１　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１１．７Ｈｚ。

ＣＨ２Ｃｏ　Ｈｓ　） ４．５５　　　　　（１Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１１．７Ｈｚ。

ＣＨ２０８Ｈ！、） ５．２　〜５．７　　（２Ｈ，ｍ、　　＝ＣＨ−）７．
２７　　　　（５Ｈ，Ｓ、　Ｃｅ　Ｈｓ　）１３ＯＮＭ
Ｒ（ＣＤα３） δ：　　１４．００．　１４．２５．　２２．５９．　
２５．０３．　２Ｂ、３０゜３１．７７、　３５．７２
．　３６．５０．　４１．７７、　６０．３２゜６Ｂ、
８１．　６９．７９．　７７．３０．　７９．７４．１
０９．０８゜１２７．２８．１２７．７２．１２８．２
０．１３０．８４．１３４．４５゜１３９．００．１７
１．７９ く化合物（Ｐ）の合成〉 上記得られた（　１’Ｓ、　３３．６Ｓ＞体のγ−不飽
和力ルボン酸エエチ（６）　６５ｍｇ　（０，１６ｍ　
ｍｏｌ）　、メタノール５ｄ、水１．２５１７！Ｉ２及
びＣｕＳＯ４・５８２０１８６ｍｇ　（０，７５ｍ　ｍ
ｏｌ　）を１３時間撹拌遠流した。反応終了後、エチル
エーテルを加えてセライト−５４５により濾過し、濾液
を飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマ１〜
グラフイー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５（容量））
で精製して下記化学式で示される（３Ｓ、　　３°Ｓ、
　４３）体のＴ−ラクトン誘導体（Ｐ　）　３５．５ｍ
ｇを得たく収率６９％）。

Ｂｎ （但し、Ｂｎはベンジル基を表わす） ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ　：０．８８　　　　　　　（３Ｈ，ｂｒ　　　ｔ、
　　Ｊ＝　　７．２Ｈｚ。

ＣＨ３＞ １．０〜１．８　　（８Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）３．７２〜
３．９　　　（５Ｈ，ｍ、　　ＣＨ２、０Ｈ）４．４〜
４．７　　（ＩＨ，ｍ、ＣＨ）４．３６　　　　（ＩＨ
，ｄ、　Ｊ＝１１．７ｔｉＺ。

ＣＨ２） ４．５１　　　　（ＩＨ，、ｄ、　Ｊ＝１１．７Ｈｚ。

ＣＨ２＞ ５．５５　　　　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝　６．７Ｈ２゜
１５．４ｔｌＺ、　＝ＣＨ） ５．８８　　　　（ＩＨ，ｄｃｊ、　Ｊ＝　７．７ｔｌ
ｚ。

１５．４Ｈ２，＝ＣＨ） ７．２９　　　　（５Ｈ，Ｓ、　０８　Ｈ５）１３ＯＮ
ＭＲ（ＣＤα３） δ：　１４．００．　２２．５７．　２４．９８．　３
１．６９．　３４．９４゜４１．０２．　６２．２７．
　７０．４２．　７９．５０．　８２．６０゜１２７．
５２．１２７．６２．１２８．２３．１３５．６２．１
３８．６Ｓ゜１７６．４８ （発明の効果） 本発明の光学活性化合物は、プロスタグランジンを合成
する際の鍵中間体となる光学活性Ｔ−ラクトン誘導体製
造のための原料として重要な化合物であり、この化合物
を用いることにより比較的簡便に、効率よく鍵中間体が
製造できる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）下記一般式（Ａ）で表わされる光学活性化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ） 上記一般式（Ａ）において、Ｒ＾１はアルコキシ基を有
   していてもよいアルキル基、シクロアルキル基及び芳香
   環もしくはアルキル基にヘテロ原子を有するアラルキル
   基から選ばれた炭素数１〜１２の基、Ｒ＾２は水素原子
   又はアシル基、シリル基、アラルキル基及びアルキルオ
   キシアルキル基から選ばれた容易に脱離可能な保護基を
   表わし、＊の符号は不斉炭素原子を表わす。 （２）一般式（Ａ）のＲ＾１が炭素数４〜１０のアルキ
   ル基である請求項１記載の光学活性化合物。 （３）アルキル基がペンチル基である請求項２記載の光
   学活性化合物。 （４）一般式（Ａ）のＲ＾２がアラルキル基である請求
   項１〜３いずれかに記載の光学活性化合物。 （５）アラルキル基がベンジル基である請求項４記載の
   光学活性化合物。 （６）一般式（Ａ）の化合物が光学活性（２Ｓ、６Ｓ）
   体である請求項１〜５いずれかに記載の化合物。 （７）下記一般式（Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ） （上記一般式（Ａ）において、Ｒ＾１はアルコキシ基を
   有していてもよいアルキル基、シクロアルキル基及び芳
   香環もしくはアルキル基にヘテロ原子を有するアラルキ
   ル基から選ばれた炭素数１〜１２の基、Ｒ＾２は水素原
   子又はアシル基、シリル基、アラルキル基及びアルキル
   オキシアルキル基から選ばれた容易に脱離可能な保護基
   を表わし、＊の符号は不斉炭素原子を表わす）で表わさ
   れる光学活性化合物を製造するにあたり、下記一般式（
   Ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ） （上記一般式（Ｂ）において、Ｒ＾１、Ｒ＾２及び＊の
   符号は一般式（Ａ）のＲ＾１、Ｒ＾２及び＊の符号と同
   じ意味を表わす） で表わされる光学活性化合物を酸化することを特徴とす
   る光学活性化合物の製法。 （８）一般式（Ａ）のＲ＾１が炭素数４〜１０のアルキ
   ル基である請求項７記載の製法。（９）アルキル基がペ
   ンチル基である請求項８記載の製法。 （１０）一般式（Ａ）のＲ＾２がアラルキル基である請
   求項７〜９いずれかに記載の製法。 （１１）アラルキル基がベンジル基である請求項１０記
   載の製法。 （１２）一般式（Ａ）の化合物が光学活性（２Ｓ、６Ｓ
   ）体である請求項７〜１１いずれかに記載の製法。