JPH05509108A

JPH05509108A - ２，４−ジオキソ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸及びそのエステルと塩

Info

Publication number: JPH05509108A
Application number: JP4501265A
Authority: JP
Inventors: ハウアード，ハリー・アール
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1991-01-17
Filing date: 1991-11-05
Publication date: 1993-12-16
Also published as: WO1992012979A1; FI933244A7; FI933244L; IE920120A1; EP0568540A1; PT100013A; CA2100164A1; FI933244A0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】２．４−ジオキソ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸のような化合物類の使用に関する。

新規な、より良い経口抗糖尿病剤を得るためのこれまでの試みは、大部分が血糖値を下げる新しい化合物を合成する努力を含むものであった。さらに最近では、行われている。例えば、Ｋ、５ｅｓｔａｎｊ等は米国特許第３，８２１，３８３号において、例えば１．３−ジオキソ−ＩＨ−ペンス［ｄ、ｅ］イソキノリン− ２（３Ｈ）−酢酸とその幾つかの密接に関係する誘導体のような、ある種のアルドース還元酵素が、血糖降下性であるとは知られていないとしても、これらの目的のために有用であることを開示している。これらの化合物類は酵素のアルドース還元酵素の活性を抑制することによって機能する、アルドース還元酵素は人体におけるアルドース（例えばグルコースとガラクトース）から対応ポリオール（例えばソルビトールとガラクチトール）への還元を惹起する主な原因となる。

このようにして、ガラクトース血症患者の水晶体中へのガラクチトールの好ましくない蓄積と、糖尿病患者の水晶体、網膜、末梢神経系及び腎臓中へのソルビトールの好ましくない蓄積とが防止又は減少される。この結果、眼の水晶体中のポ藤沢製薬株式会社の２つの特許出願、米国特許第４．７３４．４１９号とヨーロッパ特許出願第３３１．０５９号は異性体３−置換　２．４−ジオキソ−１（２Ｈ）−キナゾリン酢酸類に関し、アルドース還元酵素抑制活性と利尿もしくは抗高血圧活性をそれぞれ主張する。

１、　２．　３．　４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−３−キナゾリン−アルカン酸類と、植物生長調節剤、殺真菌剤、抗アｌノルゲン剤としてのそれらの使用とが東独特許第２５０．１１８号にＡｋａｄｅｍｉｅ　ｄｅｒ　Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ　ｄｅｒ　ＤＤＲによって述べられている。

Ｅ、Ｐａｐａｄｏｐｏｕｌｏｕｓ　（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８１．１５巻、５〕５）は２．４−キナゾリンジオン−３−酢酸類の製造方法を述べている。

さらに、一連の３−アリル−２，４−ジオキソ−ｉ　（２）（）−キナゾリン酢酸類と誘導体類はウシ血清アルブミン変性の可能な抑制剤として、Ｊ、Ｂｏｍｐａｒｊ等のＡｎｎ、Ｐｈａｒｍ、Ｅｒ、、１９８８．４６　（６）、３６１−３７０、及びＣ，Ｍｏｎｔｇｉｎｏｕｌ等のΔｎｎ、Ｐｈａｒｍ、Ｅｒ、、］、９８８゜４６　（４）、２２３−２３２によって考察されている。

さらに、６．８−　ジハロキナゾリノン−３−酢酸類は東独特許第ｉ５５．８５３号に東独のＡｋａｄｅｍｉｅ　ｄｅｒ　Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ　ｄｅｒ　ＤＤＲによって述べられている。

本発明は式［式中、Ｘは水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、Ｃ，−Ｃ４アルキル、Ｃ，−Ｃ４アルコキシ又はＣ，−Ｃ４アルキルチオであり：Ｑは炭素数１〜３の二価アルキレンラジカルであり。

Ｒ１はフェニル、チアゾロフェニル、トリフルオロメチルチアゾロフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、フェニルオキサジアゾリル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、トリアゾロピリジニル又はインドリルであり、前記フェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアジンル及びフェニルオキサジアゾリル基はそれぞれ任意に、ベンゼン環において２個までの同じ置換基又は同じでない置換基によって１換され、前記同じ置換基はフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ＣＩ−Ｃ４アルキル及びＣ，−Ｃ４アルコキシから選択され、前記同じでない置換基はフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、メチル及びメトキシから選択される：Ｒ２は水素又はＣ，−Ｃ，アルキルである］で示される化合物及びその薬剤：学的に受容される塩基付加塩に関する。

本発明の好ましい実施態様では、Ｒ１はフェニルもしくはベンゾチアゾルー２− イル又はフェニルもしくはベンゾチアゾルー２−イルの環置換誘導体である。

さらに好ましくは、Ｒ＋は３．４−ジクロロフェニル又は４−ブロモ−２−フルオロフェニルである。

本発明の好ましい化合物を次に挙げる：１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルメチル）−１，４−ジヒドロ−２゜４−ジオキソ−３（２Ｈ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン酢酸：１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルメチル）− ６−クロロ−１，４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−３（２Ｈ）−ピリド［２，３−ｄコビリミジン酢酸１−（３，４−ジクロロフェニルメチル）−１，４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−３（２Ｈ）−ピリド［２，３−ｄｌ　ピリミジン酢酸。

本発明の特定の化合物には、下記化合物がある：１−（（６−クロロベンゾチアゾール−２−イル）メチル）−１，４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−３（２Ｈ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン酢酸；１−（（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル）−１，４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−３（２Ｈ） −ピリド［２，３−ｄｌ　ピリミジン酢酸：１−　（（６−（トリフルオロメチル）ベンゾチアゾール−２−イル）メチル）−１，４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−３（２Ｈ）−ピリド［２，３−ｄｌ　ピリミジン酢酸：６−フルオロ−１−（（６−（トリフルオロメチル）ベンゾチアゾール−２−イル）メチル）−１，４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−３（２Ｈ）−ピリド［２，３−ｄｌ　ピリミジン酢酸；１−（（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル）−１，４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−３（２Ｈ）−ピリド［２，３−ｄｌ　ピリミジン酢酸：１−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−１，４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−３（２Ｈ）−ピリド［２，３−ｄコピリミジン酢酸：６−クロロ−１−（３，４−ジクロロフェニルメチル）−１，４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−３（２Ｈ）−ピリド［２，３−ｄｌ　ピリミジン酢酸：１−　（３，４−ジクロロフェニルメチル）−１，４−ジヒドロ−６−メドキシー２，４−ジオキソ−３（２Ｈ）−ピリド［２，３−ｄコビリミジン酢酸；１−（３，４−ジクロロフェニルメチル）−１，４−ジヒドロ−６−メチルー−２，４−ジオキソ−３（２Ｈ）− ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン酢酸：１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルメチル′、−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−３（２Ｈ）−ピリド［２，３−ｄｌ　ピリミジン酢酸：１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルメチル）−１，４−ジヒドロ−６−メドキンー２，４−ジオキソ−３（２Ｈ）−ピリド［２，３−ｄ〕　ピリミジン酢酸。

１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルメチル）−１，４−ジヒドロ−６−病患者の治療方法において、このような併発症を予防又は軽減するために有効な量の式Ｉ化合物又はその薬剤学的に受容される塩基付加塩を前記患者に投与することを含む方法に関する。

本発明はまた、下記式ＩＶＳＶ、ＶＩ　：（Ｒ１はＣ，−Ｃ，アルキルである）［式中、Ｘ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２は上記で定義した通りである］で示される、それぞれアルキル　５−ハロー２−（３−アルコキシカルボニルメチルウレイド）ピリジン−３−カルボキシレート、アルキル　１，４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ −３（２Ｈ）−ピリド［２，３−ｄコビリミジンアセテート及びアルキル　１− （置換ベンジル）１，４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−３（２Ｈ）−ピリド［２，３−ｄｌ　ピリミジンアセテートである化合物類に関する。

これらの化合物は式Ｉ化合物の製造のための中間体としても有効である。

下記反応図式は本発明の化合物の製造を説明する。

（Ｒ’はＣ，−Ｃ，アルキルである）（Ｒ’　−０１−Ｃ＊アルキル）　（Ｒ”　−Ｈ）本発明の化合物類の製造に用いられる方法によると、式ＶＩの適当に置換されたカルボン酸エステルを適当な試薬（複数の場合も）によって式Ｉの標題化合物に転化させる。この変換に有用である、このような試薬はカルボン酸エステルを対応カルボン酸に転化させるために当業者によってしばしば用いられる試薬であり、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、塩酸、トリフルオロ酢酸等である。これらの試薬は例えば水、低級アルコール、低級エーテルもしくは環状エーテル、又は有機酸（例えば酢酸）のような、反応に不活性な溶媒の存在下又は不存在下で用いられる。この工程には水酸化ナトリウム水溶液が好ましい。さらに、これらの反応は約Ｏ℃から使用溶媒の沸点までの範囲内である温度で実施され、好ましくは約り０℃〜約４０ ℃の範囲内で実施される。式Ｉの目的生成物の単離は反応混合物のｐＨを約１〜約７の範囲内に調節し、その後に沈殿した酸性生成物Ｉを濾過する又は水不混和性溶媒中に粗生成物を抽出し、この溶媒を次に乾燥、蒸発させて生成物酸■を得ることによって行われる。次に、これ以上の精製が適当な溶媒系からの粗生成物Ｉの結晶化／再結晶によって又はクロマトグラフィ一方法によって行われる。

式ＶＩ（式中、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２は既に定義した通りである）の適当に置換したカルボン酸エステルは式Ｉの標題化合物への直接の先駆体であり、それ自体が全て新規な化合物であり、科学文献に報告された方法及び当業者が熟知した方法と同様に、式ＶのＮ−１非置換化合物のＮ−アルキル化によって容易に製造される。

従って、ピリド［２，３−ｄｌ　ピリミジンアセテートの１−位置に除去可能な水素原子を有する、式Ｖの中間体は一般式Ｚ−Ｑ−Ｒ１（式中、ＱとＲ＋は既に定義した通りであり、Ｚは例えばハロゲンもしくは低級アルカンスルホネートのような脱離基である）で示される、多様な活性化アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキル化合物によってアルキル化される。この特定の反応は、事情によって、例えばアルカリ金属水素化物、アルカノエートもしくはアミド、又はアルカリ金属−アルキルもしくは金属−アリール化合物のような、塩基縮合剤の存在下で通常実施される。さらに、この反応は反応に不活性な有機溶媒中で、好ましくは最良の結果を得るためにＮ、　Ｎ−ジ（低級アルキル）低級アルカノアミドを用いて、通常実施される：これに関連して好ましい作用剤には、塩基縮合剤としての水素化ナトリウムと、溶媒としてのＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミドがある。一般に、実質的に等モル量の反応物質を用いる。好ましい温度範囲は、約０．　５時間〜約４８時間の期間にわたって約０℃から使用溶媒の約沸点までであ乞。実際に、この反応はしばしば２４時間未満である期間にわたって室温において実施される。さらに、この反応は５気圧までの圧力において実施されることができ、実際に、通常は例えば窒素又はアルゴンガスのような不活性な雰囲気下で、中間生成物ＶＩの収量を減する水分を適当に排除して、大気圧においてこの工程を実施することが適切である。多様な方法（例えば、薄層クロマトグラフィー）のいずれかを用いて決定される反応の完成時に、式ＶＩの所望のＮ−１置換エステルは当業者に公知の標準方法の幾つかを用いて反応混合物から回収される。実際に、反応混合物を最初に水によって希釈し、次に粗反応生成物を濾過する（沈殿した固体生成物の場合）又は適当な水不混和性溶媒中に抽出し、この溶媒から式ＶＩの粗中間体を溶媒の蒸発乾固によって単離する。これらの化合物のこれ以上の精製は式Ｉの最終酸生成物の場合と同様に、すなわち粗反応生成物の適当な溶媒系からの結晶化／再結晶によって又はクロマトグラフィーによって行われる。

最後に、式■のＮ−１非置換エステルはそれ自体が新規な化合物であり、科学文献に報告された幾つかの方法のいずれかによって製造される。例えば、Ｅ、Ｐａｐａｄｏｐｏｕｌｏｕｓ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８１．１８巻、５１５）は、２５℃においてウレイドエステルをエタノール中で濃水酸化アンモニウムによって処理することによるウレイドエステルの２．４−キナゾリンジオン−３−酢酸への転化方法を述べている。本発明に述べる実施例では、式ＩＶの新規なウレイドエステルも同様に、５０ ℃におけるエタノール中での濃水酸化アンモニウムの作用によって式Ｖ化合物に最も良く転化される。式ＩＶの同じウレイドエステルが適当なメチルニコチネーＨＩＩとイソシアノ酢酸のエステルとの縮合によって製造され、この縮合は等モル量のこの２成分によって、反応に不活性な溶媒の存在下又は不存在下で、実施される。全ての場合に、式ＩＶのウレイドエステルの製造の出発物質である式ＩＩＩ化合物は商業的に入手可能であるか又は科学文献に見られる方法及び手順を用いて容易に製造される。

一般構造式ＶＩのエステルは構造Ｉの酸への転化前に単離される。異なるエステルが好ましい場合には、酸■を有機化学の分野に熟練した人に公知の種々な方法を用いてエステル化することができる。例えば、酸Ｉを適当なＣ，−Ｃ，アルコール中に懸濁させ、適当な無機酸（例えば、塩酸又は硫酸）によって処理し、次に不活性雰囲気下で、水分を遮断して、室温から使用溶媒の約沸点までの範囲内の温度において撹拌する。このようにして得られた粗エステルは溶媒のアルコールの除去と、再結晶、クロマトグラフィー、蒸留又は他の適当な方法による精製とによって単離することができる。

本発明において上記薬剤学的に受容される塩基付加塩の製造に用いられる化学的塩基は、例えば１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルメチル）−６−クロロ −１，４−ジヒドロ−２，４−／オキソー３　（２Ｈ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン酢酸のような、ここに述べる１−置換２，４−ンオキソーピリド［２゜３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸と非毒性の塩基塩を形成する塩基である。これらの非毒性の塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のような薬理学的に受容されるカチオンから誘導される塩基塩がある。これらの塩は上記酸化合物を薬理学的に受容されるカチオンの水溶液によって処理し、生ずる溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固させることによって容易に製造されることができる。或いは、これらは酸化合物の低級アルカノール溶液と好ましいアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合し、次に生ずる溶液を上記と同様に蒸発乾固させることによっても製造される。いずれの場合にも、反応の完成と目的の最終塩基付加塩の収量の最大製造とを保証するためには、化学量論量の試薬を用いなければならない。

また、標題化合物の塩は塩の形成に薬理学的に受容される有機塩基を用いても製造されることができ、これらの有機塩基には、例えばジェタノールアミン、メグルミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン等のような化合物がある。これらの有機塩基から誘導される塩は本質的に等モル量の２試薬を適当な溶媒中で一緒にし、この溶媒から、誘導された塩基付加塩を溶媒系中のその溶解度減少又は溶媒系の乾固するまでの濃縮と、その後の粗塩の適当な溶媒系での結晶化／再結晶によって単離されることができる。

式Ｉ化合物の製造に必要な出発物質は商業的に容易に入手可能な公知化合物であるか又は文献に述べられているか又は一般的な化学試薬から出発して、通常の有機合成方法を用いて当業者によって容易に合成されることができる。例えば、２ −アミノニコチン酸は公知の２−アミノニコチノニトリルから容易に製造されための治療用途に、糖尿病患者における水晶体と末梢神経（例えば、座骨神経）ソルビトールレベルを減するそれらの能力を考慮して容易に適合される。本発明の活性化合物は罹患した哺乳動物（ヒトを含む）に経口、局所又は非経口のいずれかの投与ルートで投与されることができる。一般に、これらの化合物は約０゜５０ｍｇ／体重ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲内の投与量で通常投与されるが、治療される患者の体重及び容態と選択された特定の投与ルートとに依存して変化が必然的に生ずる。

これらの化合物は単独で又は薬剤学的に受容されるキャリヤーと組み合わせて既述の種々なルートによって投与され、このような投与は一回量で又は多重投与量で実施することができる。さらに詳しくは、本発明の活性化合物は広範囲な種々な投与形で投与されることができる、すなわちこれらは錠剤、カプセル剤、菱形剤、トローチ剤、ハードキャンディ、粉末剤、スプレー剤、水性恕濁剤、注射可能な溶液、エリキシール剤、シロップ等の形状で種々な薬剤学的に受容される不活性キャリヤーと組み合わせることができる。このようなキャリヤーには、固体希釈剤もしくは充填剤、無菌水性媒質及び種々な非毒性有機溶媒がある。一般に、本発明の活性化合物はこのような投与形中に組成物全体の約０５重量％〜約９０ｉＩ量％の範囲内の濃度レベルで存在する。

経口投与のためには、例えばクエン酸＋Ｌ・リウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムのような種々な賦形剤を、例えば澱粉、好ましくはジャガイモもしくはタピオカ澱粉、アルギン酸、ある種の錯体のケイ酸塩のような、種々な崩壊剤と、例えばポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴムのような結合剤と共に含む錠剤が用いられる。さらに、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤も錠剤形成のためにしばしば非常に有用である。同様な種類の固体組成物は軟及び硬−充填ゼラチンカプセル剤の充填剤としても用いられる：これに関連して好ましい物質には、高分子量ポリエチレングリコールもある。経口投与用に水性懸濁剤及び／又はエリキシール剤が好ましい場合には、その必須活性成分に種々な甘味剤もしくは風味剤、着色剤又は染料を、望ましい場合には、乳化剤及び／又は懸濁剤をも、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びこれらの種々な組合せのような希釈剤と共に配合することができる。

非経口投与のためには、本発明の活性化合物の溶液を、用いるべき化合物又は塩の溶解度を考慮して製造することができる。従って、胡麻油もしくは落花生油又は水性プロピレングリコールもしくはＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド中の溶液並びに無菌水溶液が用いられる。このような水溶液は必要に応じて適当に緩衝化すべきであり、液体希釈剤が最初に充分な生理食塩水又はグルコースによって等優性にされる。これらの特定の水溶液は静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔的注射に特に適する。これに関連して、用いられる無菌水性媒質は全て当業者に周知の標準方法によって容易に入手可能である。さらに、眼に漉布される適当な点眼溶液ルドース還元酵素の酵素活性を抑制する：　（２）急性ストレプトシトシン化（すなわち、糖尿病）ラットの座骨神経及び水晶体中のソルビトール蓄積を減少又は抑制する。（３）慢性ストレプトシトシン誘導糖尿病ラットの座骨神経及び／又は水晶体中の既に高いソルビトールレベルを逆転させる；　（４）急性ガラクトース血症ラットの水晶体中のガラクチトール形成を防止又は抑制する：及び／又は（５）慢性ガラクトース血症ラットの白内陳形成を遅延させ、水晶体混濁の重症度を低下させるそれらの能力を測定することによって予測することができる。

下記実施例は本発明の化合物の製造を説明する。融点は全て未修正である。両層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に用いる溶剤の比は容量比である。

実施例１エチル　１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルメチル）−６−クロロ−１゜４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−３（２Ｈ）−ピリド［２，３−ｄ］　ピリミジ酢酸３００ｍ１中の２−アミンニコチン酸１０ｇ　（７２ｍｍｏｌ）の混合物を塩素ガスによって室温において１時間処理する。この期間中に、溶液は最初に均質になり、次に黄色生成物が沈殿した。反応混合物をエチルエーテル１０１００Ｏ中に注入し、１／２時間撹拌してから、濾過した。固体をエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物１２．４６ｇ　（９９％）を得た。　ｍ、ｐ、２５０−２５５℃。

Ｂ、メチル　２−アミノ−５−クロロニコチネート実施例ＩＡの標題化合物６．２ｇ　（３６ｍｍｏｌ）とメタノール７０ｍ１との混合物をＨＣＩガスによって２時間処理し、１６時間還流させ（均質な溶液生成）、次にＨＣＩガスによってさらに２時間処理した。ＴＬＣ（９０ＣＨＣ１３：　１０メタノール）は反応の完成を示した（ＲＦ　Ｏ，７０対０．１０実施例ＩＡの標題化合物）。溶媒を真空下で除去し、固体を５％Ｎ　ａ　ＨＣＯｓで洗浄し、次に水で洗浄し、次に真空下で一晩乾燥させて、標題化合物６．２１ｇ　（９３％）を得た、ｍ、ｐ、２６０−２６３℃、ｍ／ｅ　：１８６　（ｐつ、１８８゜同様に、メタノール５０ｍ１中の２−アミノニコチン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）５．０ｇ　（３６ｍｍｏｌ）をメチル　２−アミノニコチネート５．４ｇ　（９８％）に転化させた−　ｍ、ｐ、８２−８４℃。

実施例ＩＢの標題化合物６．２１ｇ　（３３ｍｍｏｌ）とエチルイソシアナトアセテート３．７３ｍ１　（３３ｍｍｏｌ）との混合物を均質に成るまで加熱し、この加熱をさらに１５分間続けた。冷却すると、この物質は硬い、ガム状固体に成り、これを次に無水エタノール５Ｑｍｌ中に溶解し、濃ＮＨＮＨ４ＯＨ２Ｏによって処理し、５０℃において３時間撹拌した。ＴＬＣ（１酢酸エチル・１ヘキサン）は生成物（ＲＦｏ、６０）への転化を示した。この溶液を冷却し、過剰なエタノールを真空下で除去し、水性残渣をｌＮ　ＨＣＩ約１００ｍ１によって酸性化した。生じた黄−橙色固体を濾過し、ＩＮ　ＨＣＩによって洗浄し、粗生成物７゜２ｇを得た。エタノールからの再結晶は標題化合物２．３３ｇ　（２５％）を生じた。ｍ、ｐ、１１２−１１４℃；ｍ／ｅ　：　２８３　（ｐ−）、２８５゜ＣＩ　Ｉ　Ｈｌ。０４Ｃ１の分析・計算値　Ｃ４６，５７：Ｈ３５５；Ｎ１４．８１：実測値：Ｃ４６，２１；Ｈ３，５１：Ｎ１４．８５゜同様に、メチル　２−アミノニコチネート５ｇとエチルイソシアナトアセテート４．６６ｍ１とは、エタノール６０ｍ１と濃ＮＨ，ＯＨ２０ｍ１とによる５０℃における１時間の処理、ｐＨ３への酸性化、酢酸エチル（２ｘｌＯＯｍｌ）による抽出及び有機抽出物の濃縮後に、粗生成物６２１ｇを生じた。エタノールからの再結晶はエチル　１，４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−３（２Ｈ）−ピリド［２，３−ｄコビリミジンアセテート１／４水和物３．　２ｇ　（３５，５％）を生じた。ｍ、ｐ、１０９−１１３℃；ｍ／ｅ　：　２４９　（１）つ　；Ｃｌ　ｌ　Ｈｌ　ｌ　Ｎ　ＳＯ２・１／４Ｈ，Ｏの分析：計算値：Ｃ５２，０７；Ｈ４，５７，Ｎ１６．５６；実測値：Ｃ５２，１５；Ｈ４，４３；Ｎ１６．６２゜電磁気スターラーを備えた火炎乾燥フラスコ内で、Ｎ２下において、ＮａＨ（油中６０％分散液）０．３１０ｇ　（７，８ｍｍｏｌ）をペンタレンによって洗浄した。生じた油を含まない固体をシーブ（ｓｉｅｖｅ）乾燥Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３５ｍｌ中に懸濁させ、実施例ＩＣの標題化合物２．ＯＯｇ（７，１ｍｍｏ＋）を撹拌しながら少量づつ加えた。Ｈ２発生が停止した（約０゜５時間）後に、４−ブロモ−２−フルオロフェニルプロミド（１，８９ｇ、７１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。２時間後に、濃厚な懸濁液が生成し、さらに１０ｍ１のＤＭＦを加えた。さらに室温における１６時間後に、ＴＬＣ（７５ヘキサン：２５酢酸エチル）は生成物（ＲＦｏ、８０）を示し、出発物質（ＲＦｏ、３０）を示さなかった。反応混合物を氷／Ｈｚ０２０Ｏｍｌ上に注入し、３０分間撹拌し、濾過し、Ｈ２０によって充分に洗浄し、風乾させて、粗生成物３．１２ｇを得た。

エタノールからの再結晶は純粋生成物として標題化合物２８５ｇ（８６，１％）を生じた。ｍ、ｐ、１４５−１４７℃；ｍ／ｅ　：　４６９　（ｐ”）。

４７１を生じた。

同様に、乾燥ＤＭＦ５０ｍｌ中のエチル　１．４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ −３（２Ｈ）−ピリド［２，３−ｄ’ｌ　ピリミジンアセテート３．０ｇ　（１２ｍｍｏ＋）と６０％Ｎａ８　０．５２９ｇ　（１３，２ｍｍｏｌ）と４−ブロモ−２−フルオロベンジルプロミド３．２２ｇ　（１２，０ｍｍｏ＋）は、エチル　１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルメチル）−１，４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−３（２Ｈ）−ピリド［２，３−ｄｌ　ピリミジンアセテート２．　６５ｇ（５０５％）を生じた。ｍ、ｐ、１４０−１４３℃。

同様に、エチル　１．４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−３（２Ｈ）−ピリド［２，３−ｄコピリミジンアセテート１．７４ｇ　（７，０ｍｍｏ　］）とフル７７゜３．４−トリクロロトルエン（９７％、Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）１．３６ｍ１　（７，０ｍｍｏｌ）とは、エチル　１−（３，４−ジクロロフェニルメチル）−２，４−ジオキソ−３（２Ｈ）−ピリド［２，３−ｄコピグミジンアセテート２．６１ｇ　（９１％）を生じた。ｍ、ｐ、１３６−１３８℃。

実施例ＩＤの標題化合物１．４０ｇ　（２，９７ｍｍｏｌ）と濃ＨＣ１１５ｍ１と氷酢酸５０ｍ１との混合物を１６時間還流させた。ＴＬＣ（７５ヘキサン＝２５酢酸エチル）はＲｆｏ、１０の単一スポットのみを示した。真空下で濃縮した後に、残渣を酢酸エチル・ヘキサン（１２０：　５５ｍ１）から再結晶して、黄色結晶として標題化合物０．７２８ｇ　（５５，３％）を得た１ｍ、ｐ、１９５ −１９７℃；Ｃ１６ＨＨＢｒＣＩＦＮｓＯ４の分析：計算値：Ｃ４３，４２；Ｈ２，２８＋Ｎ９．４９；実測値　Ｃ４３，３６；Ｈ２，３４；Ｎ９．３５゜無水エタノール１００ｍ１中のエチル　１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルメチル）−１，４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−３（２Ｈ）−ピリド［２゜３− ｄコピリミジンアセテーｈ２．３０ｇ　（５，２７ｍｍｏｌ）と２Ｎ　ＮａＯＨ５０ｍ１との混合物を室温において３時間撹拌し、均質な溶液を得た。この溶液をｐＨ７に酸性化し、酢酸エチル（２ｘｌＯＯｍｌ）によって抽出した。有機物質を水で洗浄し、Ｎａ＊ｓｏ＜上で乾燥させ、真空下で濃縮して粘稠な油を得た。ヘキサンによる磨砕は粗生成物１．３ｇを生じ、これをメタノールから再結晶して標題化合物０．６０ｇ　（２６％）を塩酸塩として得た。　ｍ、ｐ。

＞３００℃；Ｃ，、Ｈ，、ＢｒＦＮ、０４・ＨＣｌの分析：計算値：Ｃ４３，２２；Ｈ２，７２；Ｎ９．４５；実測値：Ｃ４３，６０：Ｈ２，３３：Ｎ９．１０゜同様に、２Ｎ　ＮａＯＨ２０ｍ１を含むエタノール９０ｍ１中のエチル　１− （３，４−ジクロロフェニルメチル）−２，４−ジオキソ−３（２Ｈ）−ピリド［２，３−ｄコピグミジンアセテート２．４ｇ　（５，８７ｍｍｏｌ）は、酢酸エチル：ヘキサンからの白色結晶として１−（３，４−ジクロロフェニルメチル）７０ｇ　（１７％）を生じた。ｍ、ｐ、２０５−２０８℃；ｍ／ｅ３７９　（Ｐ’）。

３８１　：　Ｃ＋ｓＨ＋＋Ｃｌ２ＮＳ０４の分析：計算値：Ｃ５０，５５；Ｈ２，９２；Ｎ１１．０５；実測値：Ｃ５０，５４：Ｈ２，７５；ＮＩｏ、８４゜実施例４実施例２と３の化合物を、アルドース還元酵素の酵素活性を減する又は抑制す８２１．３８３号においてに、５ｅｓｔａｎｊ等によって改良された、Ｓ、　Ｈａｙｍａｎ等の方法によって試験した。各場合に、使用基質はヒト胎盤から得られた不完全（ｐａｒｔｉａｌｌｙ）精製アルドース還元酵素の酵素であった。

１０−’ｍの濃度において、化合物は７０％より大きい抑制％を示した。

実施例５実施例２と３の化合物を、ストレプトシトシン化（すなわち、糖尿病）ラットの座骨神経及び水晶体におけるソルビトール蓄積を減する又は抑制するそれらの能力に関して、米国特許第３．８２１，３８３号に述べられている方法によって試験した。本発明の試験では、各試験動物の座骨神経及び水晶体におけるソルビトール蓄積量を糖尿病の誘発後２７時間目に測定した。ストレプトシトシンの投与後に４．８．２４時間の間隔をおいて、化合物を２５ｍｇ／ｋｇで経口投与した。このようにして得られた結果を、化合物を投与しなかった場合（すなわち、対照又は非治療動物、この場合には通常、２７時間の試験期間に、ソルビトールレベルが約５５０−１Ｏ０ｎ／組織ｇから４００ｎＭ／組織ｇまでに上昇する）に比べて、供試化合物によって得られる抑制率（％）として表す。このようにして、各化合物が糖尿病ラットの座骨神経中の蓄積ソルビトールレベルの少なくとも６０％の低下と水晶体中の蓄積ソルビトールレベルの少なくとも４％の低下とを生ずることが判明した。

要約書一連の新規な２．４−ジオキソ−ピリド［２，３−ｄコピリミジン−３−酢酸とそれらのエステルと薬剤学的に受容される塩基付加塩を開示する。これらの化合物はアルドース還元酵素抑制剤としである種の慢性糖尿病性合併症を治療するための療法に有用である。公知出発物質からこれらの化合物を製造する方法も提供する。

補正帯の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成５年７月１９日差出平成　５年　７月　日

Claims

【特許請求の範囲】

１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ［式中、Ｘは水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４アルキルチオであり；Ｑは炭素数１〜３の二価アルキレンラジカルであり；Ｒ１はフェニル、チアゾロフェニル、トリフルオロメチルチアゾロフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、フェニルオキサジアゾリル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、トリアゾロピリジニル又はインドリルであり、前記フェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル及びフェニルオキサジアゾリル基はそれぞれ任意に、ベンゼン環において２個までの同じ置換基又は同じでない置換基によって置換され、前記同じ置換基はフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルＣ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され、前記同じでない置換基はフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、メチル及びメトキシから選択される：Ｒ２は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである］で示される化合物及びその薬剤学的に受容される塩基付加塩。
２．Ｒ１がフェニルもしくはベンゾチアゾル−２−イル、又はフェニルもしくはベンゾチアゾル−２−イルの環置換誘導体を表す酸である請求項１記載の化合物。
３．Ｘが水素であり、Ｑがメチレンであり、Ｒ１が非置換ベンゾチアゾル−２− イルである請求項２記載の化合物。
４．Ｘが水素であり、Ｑがメチレンであり、Ｒ１が環置換ベンゾチアゾル−２− イルである請求項２記載の化合物。
５．Ｘが水素であり、Ｑがメチレンであり、Ｒ１が環置換フェニルである請求項２記載の化合物。
６．Ｒ１が４−ブロモ−２−フルオロフェニルである請求項５記載の化合物。
７．Ｒ１が３，４−ジクロロフェニルである請求項５記載の化合物。
８．Ｘが塩素であり、Ｑがメチレンであり、Ｒ１が環置換フェニルである請求項２記載の化合物。
９．Ｘが分子の６−位置において塩素であり、Ｒ１が４−ブロモ−２−フルオロフェニルである請求項８記載の化合物。
１０．Ｒ２がＣ−Ｃ６アルキルである請求項１記載の化合物。
１１．Ｒ２がエチルである請求項１０記載の化合物。
１２．１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルメチル）−１，４−ジヒドロ− ２，４−ジオキソ−３（２Ｈ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン酢酸；１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルメチル）−６−クロロ−１，４−ジヒドロ− ２，４−ジオキソ−３（２Ｈ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン酢酸；及び１−（３，４−ジクロロフェニルメチル）−１，４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−３（２Ｈ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン酢酸から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
１３．糖尿病患者における慢性糖尿病性合併発症を予防又は軽減するために有用な組成物であつて、このような合併発症を予防又は軽減するために有効な量の請求項１記載の化合物と薬剤学的に受容されるキャリヤーとを含む組成物。
１４．糖尿病患者に生ずる慢性合併症を予防又は軽減するための糖尿病患者の治療方法において、このような合併症を予防又は軽減するために又効な量の請求項１記載の化合物を前記患者に投与することを含む方法。
１５．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４アルキルチオであり；Ｒ２は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである］で示される化合物及びその薬剤学的に受容される塩基付加塩。
１６．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４アルキルチオであり：Ｑは水素又は炭素数１〜３の二価アルキレンラジカルであり：Ｒ１はフェニル、チアゾロフェニル、トリフルオロメチルチアゾロフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、フェニルオキサジアゾリル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、トリアゾロピリジニル又はインドリルであり、前記フェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル及びフェニルオキサジアゾリル基がそれぞれ任意に、ベンゼン環において２個までの同じ置換基又は同じでない置換基によって置換され、前記同じ置換基はフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１− Ｃ４アルコキシから選択され、前記同じでない置換基はフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、メチル及びメトキシから選択される：Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである］で示される化合物及びその薬剤学的に受容される塩基付加塩。
１７．式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ［式中、Ｘは水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４アルキルチオであり；Ｑは炭素数１〜３の二価アルキレンラジカルであり；Ｒ１はフェニル、チアゾロフェニル、トリフルオロメチルチアゾロフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、フェニルオキサジアゾリル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、トリアゾロピリジニル又はインドリルであり、前記フェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル及びフェニルオキサジアゾリル基はそれぞれ任意に、ベンゼン環において２個までの同じ置換基又は同じでない置換基によって置換され、前記同じ置換基はフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され、前記同じでない置換基はフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、メチル及びメトキシから選択される：Ｒ２は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである］で示される化合物の製造方法において、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ［式中、Ｘ、Ｒ１は前記で定義した通りであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである］で示される化合物を、反応に不活性な溶媒の存在下又は不存在下で酸性又は塩基性試薬と反応させて式Ｉ化合物を形成し、望ましい場合には、式１化合物をその薬剤学的に受容される塩に転化させることを含む方法。
１８．Ｒ１がフェニルもしくはベンゾチアゾル−２−イル、又はフェニルもしくはベンゾチアゾル−２−イルの環置換誘導体である請求項１７記載の方法。
１９．Ｘが水素であり、Ｑがメチレンであり、Ｒ１が非置換ベンゾチアゾル−２ −イルである請求項１８記載の方法。
２０．Ｘが水素であり、Ｑがメチレンであり、Ｒ１が環置換ベンゾチアゾル−２ −イル又は環置換フェニルである請求項２０記載の方法。
２１．Ｒ１が４−ブロモ−２−フルオロフェニル又はジクロロフェニルである請求項４記載の方法。
２２．Ｘが塩素であり、Ｑがメチレンであり、Ｒ１が環置換フェニルである請求項２記載の方法。
２３．Ｘが分子の６−位置において塩素であり、Ｒ１が４−ブロモ−２−フルオロフェニルである請求項６記載の方法。
２４．Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルである請求項１記載の方法。
２５．製造される前記化合物か、１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルメチル）−１，４−ジヒドロ−２，４ −ジオキソ−３（２Ｈ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン酢酸；１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルメチル）−６−クロロ−１，４−ジヒドロ−２，４ −ジオキソ−３（２Ｈ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン酢酸；及び１−（３，４−ジクロロフェニルメチル）−１，４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−３（２Ｈ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン酢酸から成る群から選択される請求項１記載の方法。
２６．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４アルキルチオであり；Ｒ２は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである］で示される化合物の製造方法において、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩで示される化合物をイソシアノ酢酸のエステルと、反応に不活性な溶媒の存在下又は不存在下で縮合させ、望ましい場合には、得られた化合物をその薬剤学的に受容される塩に転化させることを含む方法。
２７．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４アルキルチオであり：Ｑは水素または炭素数１〜３の二価アルキレンラジカルであり；Ｒ１はフェニル、チアゾロフェニル、トリフルオロメチルチアゾロフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、フェニルオキサジアゾリル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、トリアゾロピリジニル又はインドリルであり、前記フェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル及びフェニルオキサジアゾリル基はそれぞれ任意に、ベンゼン環において２個までの同じ置換基又は同じでない置換基によって置換され、前記同じ置換基はフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１ −Ｃ４アルコキシから選択され、前記同じでない置換基はフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、メチル及びメトキシから選択される：Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである］で示される化合物の製造方法において、式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ［式中、Ｘは前記で定義した通りであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである］で示される化合物を、塩基縮合剤と反応に不活性な溶媒との存在下で、活性化アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル化合物によってアルキル化し、望ましい場合には、得られた化合物ををその薬剤学的に受容される塩に転化させることを含む方法。