JPH0354936B2 - - Google Patents
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- JPH0354936B2 JPH0354936B2 JP60098200A JP9820085A JPH0354936B2 JP H0354936 B2 JPH0354936 B2 JP H0354936B2 JP 60098200 A JP60098200 A JP 60098200A JP 9820085 A JP9820085 A JP 9820085A JP H0354936 B2 JPH0354936 B2 JP H0354936B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
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Description
本発明は新規なキノリン誘導体、その製造法及
びそれを含有する医薬組成物に関する。 本発明によると、次式（）： （式中ＲはC2H5，C2H4F，CH2−Ｏ−CH2−
CH2OH，
びそれを含有する医薬組成物に関する。 本発明によると、次式（）： （式中ＲはC2H5，C2H4F，CH2−Ｏ−CH2−
CH2OH，
【式】
【式】又は
【式】を表
わす）の１，４−ジヒドロ−３−カルボキシ−
６，８−ジフルオロ−４−オキソ−キノリン誘導
体が提供される。 これらの化合物はキノリン誘導体のかなり重要
な群に属し、キノリン誘導体の若干は抗菌活性を
有することが知られているが、然るにそれの大部
分は完全に不活性である。この群の誘導体につい
て行なつた種々の研究では、所定の位置に或る置
換基を有する生成物が抗菌活性を有するならば、
置換基の種類の小さな変化又は位置の小さな変化
により一般に完全に不活性な生成物を生起するこ
とが普通見出された。この理由のために、特定の
化合物が活性又は不活性であるかどうかを予測す
るのは完全に不可能である。本発明の化合物はグ
ラム腸性菌又はグラム陰性菌の何れをも含めて多
数の科の細菌に対して抗菌活性を有することが見
出された。 本発明の化合物は２，４−ジフルオロアニリン
を原料として容易に製造できる。２，４−ジフル
オロアニリンをジエチルエトキシメチレンマロネ
ートと縮合させると１−（２，２−ジエトキシカ
ルボニル−ビニルアミノ）−２−４−ジフルオロ
ベンゼンを生ずる。これを加温により環化させる
と１，４−ジヒドロ−３−カルボキシ−３−エト
キシカルボニル−６，８−ジフルオロ−４−オキ
ソ−キノリンを得、これをRX（但しＲは前記の
如くであり、ＸはハロゲンのCl，Br又はであ
る）と反応させて窒素原子に対応のＲ基を結合さ
せる。最後に１，４−ジヒドロ−３−エトキシカ
ルボニル−６，８−ジフルオロ−１−Ｒ−４−オ
キソ−キノリンを塩酸での処理により加水分解す
る。この製造法を次の反応式により説明する： 得られた化合物を塩酸処理すると前記式（）
の目的化合物が得られる。 従つて本発明によると、K2CO3の存在下に１，
４−ジヒドロ−３−エトキシカルボニル−６，８
−ジフルオロ−４−オキソ−キノリンを過剰の
RX（即ち１モルのキノリン当り２〜５モルの
RX、但しＲは後記の如くであり、Ｘはハロゲン
である）と12〜24時間70〜95℃でジメチルホルム
アミド中で反応させ、続いて得られた３−エステ
ルを還流条件下にHClにより加水分解することか
ら成る、次式（）： （式中ＲはC2H5，C2H4F，CH2−Ｏ−CH2−
CH2OH，
６，８−ジフルオロ−４−オキソ−キノリン誘導
体が提供される。 これらの化合物はキノリン誘導体のかなり重要
な群に属し、キノリン誘導体の若干は抗菌活性を
有することが知られているが、然るにそれの大部
分は完全に不活性である。この群の誘導体につい
て行なつた種々の研究では、所定の位置に或る置
換基を有する生成物が抗菌活性を有するならば、
置換基の種類の小さな変化又は位置の小さな変化
により一般に完全に不活性な生成物を生起するこ
とが普通見出された。この理由のために、特定の
化合物が活性又は不活性であるかどうかを予測す
るのは完全に不可能である。本発明の化合物はグ
ラム腸性菌又はグラム陰性菌の何れをも含めて多
数の科の細菌に対して抗菌活性を有することが見
出された。 本発明の化合物は２，４−ジフルオロアニリン
を原料として容易に製造できる。２，４−ジフル
オロアニリンをジエチルエトキシメチレンマロネ
ートと縮合させると１−（２，２−ジエトキシカ
ルボニル−ビニルアミノ）−２−４−ジフルオロ
ベンゼンを生ずる。これを加温により環化させる
と１，４−ジヒドロ−３−カルボキシ−３−エト
キシカルボニル−６，８−ジフルオロ−４−オキ
ソ−キノリンを得、これをRX（但しＲは前記の
如くであり、ＸはハロゲンのCl，Br又はであ
る）と反応させて窒素原子に対応のＲ基を結合さ
せる。最後に１，４−ジヒドロ−３−エトキシカ
ルボニル−６，８−ジフルオロ−１−Ｒ−４−オ
キソ−キノリンを塩酸での処理により加水分解す
る。この製造法を次の反応式により説明する： 得られた化合物を塩酸処理すると前記式（）
の目的化合物が得られる。 従つて本発明によると、K2CO3の存在下に１，
４−ジヒドロ−３−エトキシカルボニル−６，８
−ジフルオロ−４−オキソ−キノリンを過剰の
RX（即ち１モルのキノリン当り２〜５モルの
RX、但しＲは後記の如くであり、Ｘはハロゲン
である）と12〜24時間70〜95℃でジメチルホルム
アミド中で反応させ、続いて得られた３−エステ
ルを還流条件下にHClにより加水分解することか
ら成る、次式（）： （式中ＲはC2H5，C2H4F，CH2−Ｏ−CH2−
CH2OH，
【式】
【式】又は
【式】を表
わす）のキノリン誘導体の製造法も提供される。
本発明はまた、製薬上許容し得る希釈剤又は担
体と混合して次式（）： （式中ＲはC2H5，C2H4，CH2−Ｏ−CH2−
CH2OH，
体と混合して次式（）： （式中ＲはC2H5，C2H4，CH2−Ｏ−CH2−
CH2OH，
【式】
【式】又は
【式】を表
わす）のキノリン誘導体即ち１，４−ジヒドロ−
３−カルボキシ−６，８−ジフルオロ−１−Ｒ−
４−オキソ−キノリン誘導体の少くとも１つを含
有してある殺菌剤組成物にも関する。 本発明を次の実施例により説明する。 実施例 １ Ｒ＝C2H5 加温、冷却及び撹拌手段を備えた適当な反応器
中に152.5ml（1.5モル）の２，４−ジフルオロア
ニリンと425ml（2.1モル）のジエチルエトキシメ
チレンマロネートとを装入する。縮合で出現する
エタノールを排出しながら該混合物を約３時間90
〜100℃に加温する。この処理により固体組成物
が生起し、これをヘキサンで処理し、洗浄し、ヘ
キサンから晶出させ、乾燥させると356.5ｇ（収
率79.5％）１−（２，２−ジエトキシカルボニル
−ビニルアミノ）−２，４−ジフルオロベンゼン
を得る。該生成物を元素分析すると式
C14H15NO4F2と良好に一致した。この生成物350
ｇ（1.17モル）を１のジフエニルオキシドと共
に反応器にそゝぐ。環化中に生成したエタノール
を次後に排出しながら該混合物を1.5時間265〜
270℃で還流させる。室温に冷却後に、残渣が得
られ、これをベンゼン次いでヘキサンで処理し、
乾燥させ、メタノールから再結晶させる。この処
理により239ｇ（収率80.7％）の１，４−ジヒド
ロ３−エトキシカルボニル−６，８−ジフルオロ
−４−オキソ−キノリンを得、これを元素分析す
ると式C12H9NO3F2と良好に一致した。 窒素原子上にエチル基を固定するために、この
生成物210ｇ（0.84モル）と炭酸カリウム287ｇ
（2.1モル）とヨウ化エチル337ml（4.2モル）とを
1.5のジメチルホルムアミドの存在下に約90℃
で24時間処理する。減圧下にジメチルホルムアミ
ドの排出後に、該混合物を１の水で処理し、約
０℃で撹拌する。得られる沈澱物を水で洗浄し、
乾燥させ、沸騰時のイソプロパノールから再結晶
させる。分離及び乾燥後に、220ｇ（収率93.2％）
の１，４−ジヒドロ−３−エトキシカルボニル−
６，８−ジフルオロ−１−エチル−４−オキソキ
ノリンを得、これを元素分析すると式
C14H13NO3F2と良好に一致した。 対応の酸を得るのに、この生成物210ｇ（0.74
モル）を還流下に2N塩酸で処理する。この処理
により179ｇ（収率95％）の１，４−ジヒドロ−
３−カルボキシ−６，８−ジフルオロ−１−エチ
ル−４−オキソキノリンを得、これを元素分析す
ると式C12H9NO3F2と良好に一致した。この化合
物は水に不溶性であるがジメチルスルホキシドに
可溶性である。 他の置換基については、同じ方法を用い、その
製造は詳細には記載せず；原料及び化合物の特性
を与える。 実施例 ２ Ｒ＝C2H4F 原料のRXはClCH2 CH2Fである。268℃
（Tottoli法）で昇華しながら溶解する白色粉末を
収率90.3％（縮合）及び96.2％（加水分解）で
得、その元素分析は式C12H8F3NO3と完全に一致
した。この化合物は水及びジメチルスルホキシド
に不溶性である。 実施例 ３ Ｒ＝CH2−Ｏ−CH2−CH2−OH 原料のRXは実際上の理由で であり、ベンゾキシ部分はHCl処理において３−
エステルと共に加水分解する。218℃（Tottli法）
で溶融する白色粉末を収率56％（縮合）及び73.5
％（加水分解）で得、その元素分析は式
C13H11F2NO5と良好に一致した。この化合物は
水に不溶性であるがジメチルスルホキシドに可溶
性である。 実施例 ４
３−カルボキシ−６，８−ジフルオロ−１−Ｒ−
４−オキソ−キノリン誘導体の少くとも１つを含
有してある殺菌剤組成物にも関する。 本発明を次の実施例により説明する。 実施例 １ Ｒ＝C2H5 加温、冷却及び撹拌手段を備えた適当な反応器
中に152.5ml（1.5モル）の２，４−ジフルオロア
ニリンと425ml（2.1モル）のジエチルエトキシメ
チレンマロネートとを装入する。縮合で出現する
エタノールを排出しながら該混合物を約３時間90
〜100℃に加温する。この処理により固体組成物
が生起し、これをヘキサンで処理し、洗浄し、ヘ
キサンから晶出させ、乾燥させると356.5ｇ（収
率79.5％）１−（２，２−ジエトキシカルボニル
−ビニルアミノ）−２，４−ジフルオロベンゼン
を得る。該生成物を元素分析すると式
C14H15NO4F2と良好に一致した。この生成物350
ｇ（1.17モル）を１のジフエニルオキシドと共
に反応器にそゝぐ。環化中に生成したエタノール
を次後に排出しながら該混合物を1.5時間265〜
270℃で還流させる。室温に冷却後に、残渣が得
られ、これをベンゼン次いでヘキサンで処理し、
乾燥させ、メタノールから再結晶させる。この処
理により239ｇ（収率80.7％）の１，４−ジヒド
ロ３−エトキシカルボニル−６，８−ジフルオロ
−４−オキソ−キノリンを得、これを元素分析す
ると式C12H9NO3F2と良好に一致した。 窒素原子上にエチル基を固定するために、この
生成物210ｇ（0.84モル）と炭酸カリウム287ｇ
（2.1モル）とヨウ化エチル337ml（4.2モル）とを
1.5のジメチルホルムアミドの存在下に約90℃
で24時間処理する。減圧下にジメチルホルムアミ
ドの排出後に、該混合物を１の水で処理し、約
０℃で撹拌する。得られる沈澱物を水で洗浄し、
乾燥させ、沸騰時のイソプロパノールから再結晶
させる。分離及び乾燥後に、220ｇ（収率93.2％）
の１，４−ジヒドロ−３−エトキシカルボニル−
６，８−ジフルオロ−１−エチル−４−オキソキ
ノリンを得、これを元素分析すると式
C14H13NO3F2と良好に一致した。 対応の酸を得るのに、この生成物210ｇ（0.74
モル）を還流下に2N塩酸で処理する。この処理
により179ｇ（収率95％）の１，４−ジヒドロ−
３−カルボキシ−６，８−ジフルオロ−１−エチ
ル−４−オキソキノリンを得、これを元素分析す
ると式C12H9NO3F2と良好に一致した。この化合
物は水に不溶性であるがジメチルスルホキシドに
可溶性である。 他の置換基については、同じ方法を用い、その
製造は詳細には記載せず；原料及び化合物の特性
を与える。 実施例 ２ Ｒ＝C2H4F 原料のRXはClCH2 CH2Fである。268℃
（Tottoli法）で昇華しながら溶解する白色粉末を
収率90.3％（縮合）及び96.2％（加水分解）で
得、その元素分析は式C12H8F3NO3と完全に一致
した。この化合物は水及びジメチルスルホキシド
に不溶性である。 実施例 ３ Ｒ＝CH2−Ｏ−CH2−CH2−OH 原料のRXは実際上の理由で であり、ベンゾキシ部分はHCl処理において３−
エステルと共に加水分解する。218℃（Tottli法）
で溶融する白色粉末を収率56％（縮合）及び73.5
％（加水分解）で得、その元素分析は式
C13H11F2NO5と良好に一致した。この化合物は
水に不溶性であるがジメチルスルホキシドに可溶
性である。 実施例 ４
【式】
原料のRXは
【式】である。204℃
（Tottoli法）で溶融する白色粉末を収率67％（縮
合）及び88.4％（加水分解）で得、その元素分析
は式C14H11F2NO3と完全に一致した。この化合
物は水に不溶性であるがジメチルスルホキシドに
可溶性である。 実施例 ５
合）及び88.4％（加水分解）で得、その元素分析
は式C14H11F2NO3と完全に一致した。この化合
物は水に不溶性であるがジメチルスルホキシドに
可溶性である。 実施例 ５
【式】
原料のRXは
【式】であ
る。210〜215℃（Tottoli法）で溶融するベージ
ユ色粉末を収率58％（縮合）及び77％（加水分
解）で得、その元素分析は式C15H8F2N2O6と完
全に一致した。この化合物は水に不溶性であるが
ジメチルスルホキシドに可溶性である。 実施例 ６
ユ色粉末を収率58％（縮合）及び77％（加水分
解）で得、その元素分析は式C15H8F2N2O6と完
全に一致した。この化合物は水に不溶性であるが
ジメチルスルホキシドに可溶性である。 実施例 ６
【式】
原料のRXは
【式】である。
241℃（Tottoli法）で溶融する白色粉末を収率44
％（縮合）及び76％（加水分解）で得、その元素
分析は式C17H16F2NO3と完全に一致した。この
化合物は水及びジメチルスルホキシドに不溶性で
ある。 実施例 ７
％（縮合）及び76％（加水分解）で得、その元素
分析は式C17H16F2NO3と完全に一致した。この
化合物は水及びジメチルスルホキシドに不溶性で
ある。 実施例 ７
【式】
原料のRXは
【式】である。272
℃（Tottoli法）で溶融する白色粉末を収率50％
（縮合）及び86.6％（加水分解）で得、その元素
分析は式C17H9Cl2F2NO3と完全に一致した。こ
の化合物は水及びジメチルスルホキシドに不溶性
である。 毒 性 本発明の化合物の毒性をラツト及びマイスにつ
いて常法により経口で測定した。LD50値はラツ
トについて1320〜1940mg／Kgであり、マイスにつ
いて910〜1430mg／Kgである。 公知の類似化合物として米国特許第4264604号
明細書に開示されるる１−エチル−６，７−ジフ
ルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン
−３−カルボン酸の毒性値をラツト及びマイスに
ついて測定した。この類似化合物（６，７−ジフ
ルオロ異性体）はフツ素の置換基の位置について
のみ本発明の化合物（６，８−ジフルオロ異性
体）と相違する。この類似化合物のLD50値はラ
ツトについて約93mg／Kgでありマイスについて66
mg／Kgであり、対応の本発明化合物、１−エチル
−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−３−カルボ
キシ−１，４−ジヒドロキノリンのLD50値はラ
ツトについて約1250mg／Kgでありマイスについて
980mg／Kgであつた。本発明の化合物と比較する
と公知の類似化合物はきわめて高毒性である故
に、以下に記載されるビーグル犬についての殺菌
試験を実施しなかつた。かかる殺菌試験はビーグ
ル犬について行つた該試験で致命的ではないとし
てもきわめて有害であると思われるからである。 ムタゲネシス（mutagenesis）及びクラストゲ
ネシス（clastogenesis）を検査する通常の試験
〔アメス（Ames）試験、小核試験及びリンパ細
胞の培養〕は陰性である。 細菌学 Ａ） 本発明の化合物の殺菌活性を以下に記載す
る如く種々の微生物について測定した。 供試化合物及び対照化合物の逓減希釈物を
1000μｇ／mlから0.5μｇ／mlに至るまでの２倍
工程でブレンハードインフユージヨンブロス
（Brain Heart Infusion Rroth）（Oxoid
CM225）により調製する。 供試生物はトリプトン・大豆・寒天（TSA，
Oxoid CM131）上で培養し、生活力及び純度
について検査する。次いでTSAの斜面に接種
し37℃で24時間培養することにより標定接種菌
を調製する。次いで無菌の生理食塩水を添加し
ガラス玉と共に振盪することにより、得られた
細菌の生長物を取出す。次いで生物の懸濁液を
標定してSP600分光光度計により520nMで50％
の透過率を与える。目盛定め曲線が示す所によ
ればこの懸濁物は１ml当り大体108のコロニー
生成単位を生起する。 次いでこれらの懸濁物の0.1ml分ずつを用い
てブレインハートフユージヨンブロス中に前記
化合物の調製済み逓減希釈液の各々を接種す
る。 複数組の希釈物を37℃で24時間培養し次いで
接地の混濁度により示される如き生長の有無に
ついて検査する。供試生物の生長を示さない最
低濃度をその生成物についての該化合物の最低
阻止濃度（MIC）として記録する。 次いで生長を示さない試験管の各々をトリプ
トン・大豆・寒天の培地板上で二次培養し37℃
で24時間培養する。次いで板を接種個所での生
長の有無について検査する。二次培養で生長を
示さない供試化合物の最低濃度を最低殺菌濃度
（MMC）として記録する。MIC及びMMCはμ
ｇ／mlとして表わす。 ２つの対照化合物、ニトロフロキサジド及び
ピペミジン酸についての結果と比較して次の表
に、得られた結果を示す。表で用いた略号は次
の意味を有する： S.a：黄色ブドウ球菌（Staphylococcus
aureus） ATCC 6538 S.P.：化膿連鎖球菌（Streptococcus
pyogenes） NCTC 8198 P.a.：緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）
ATCC 9027 Ｅ，c.：大腸菌（Escherichia coli）
NCTC 8196 P.m.：奇径変形菌（Proteus mirabilis）
NCTC 8559 S.e.：腸炎菌（Salmonella enterlitidis）
NCTC 6676 S.b.：ボイド菌（Shigella boydii）
NCTC 9328 Nif.：ニトロフロキサイド Pip.：ピペミジン酸 T.M.：供試微生物
（縮合）及び86.6％（加水分解）で得、その元素
分析は式C17H9Cl2F2NO3と完全に一致した。こ
の化合物は水及びジメチルスルホキシドに不溶性
である。 毒 性 本発明の化合物の毒性をラツト及びマイスにつ
いて常法により経口で測定した。LD50値はラツ
トについて1320〜1940mg／Kgであり、マイスにつ
いて910〜1430mg／Kgである。 公知の類似化合物として米国特許第4264604号
明細書に開示されるる１−エチル−６，７−ジフ
ルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン
−３−カルボン酸の毒性値をラツト及びマイスに
ついて測定した。この類似化合物（６，７−ジフ
ルオロ異性体）はフツ素の置換基の位置について
のみ本発明の化合物（６，８−ジフルオロ異性
体）と相違する。この類似化合物のLD50値はラ
ツトについて約93mg／Kgでありマイスについて66
mg／Kgであり、対応の本発明化合物、１−エチル
−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−３−カルボ
キシ−１，４−ジヒドロキノリンのLD50値はラ
ツトについて約1250mg／Kgでありマイスについて
980mg／Kgであつた。本発明の化合物と比較する
と公知の類似化合物はきわめて高毒性である故
に、以下に記載されるビーグル犬についての殺菌
試験を実施しなかつた。かかる殺菌試験はビーグ
ル犬について行つた該試験で致命的ではないとし
てもきわめて有害であると思われるからである。 ムタゲネシス（mutagenesis）及びクラストゲ
ネシス（clastogenesis）を検査する通常の試験
〔アメス（Ames）試験、小核試験及びリンパ細
胞の培養〕は陰性である。 細菌学 Ａ） 本発明の化合物の殺菌活性を以下に記載す
る如く種々の微生物について測定した。 供試化合物及び対照化合物の逓減希釈物を
1000μｇ／mlから0.5μｇ／mlに至るまでの２倍
工程でブレンハードインフユージヨンブロス
（Brain Heart Infusion Rroth）（Oxoid
CM225）により調製する。 供試生物はトリプトン・大豆・寒天（TSA，
Oxoid CM131）上で培養し、生活力及び純度
について検査する。次いでTSAの斜面に接種
し37℃で24時間培養することにより標定接種菌
を調製する。次いで無菌の生理食塩水を添加し
ガラス玉と共に振盪することにより、得られた
細菌の生長物を取出す。次いで生物の懸濁液を
標定してSP600分光光度計により520nMで50％
の透過率を与える。目盛定め曲線が示す所によ
ればこの懸濁物は１ml当り大体108のコロニー
生成単位を生起する。 次いでこれらの懸濁物の0.1ml分ずつを用い
てブレインハートフユージヨンブロス中に前記
化合物の調製済み逓減希釈液の各々を接種す
る。 複数組の希釈物を37℃で24時間培養し次いで
接地の混濁度により示される如き生長の有無に
ついて検査する。供試生物の生長を示さない最
低濃度をその生成物についての該化合物の最低
阻止濃度（MIC）として記録する。 次いで生長を示さない試験管の各々をトリプ
トン・大豆・寒天の培地板上で二次培養し37℃
で24時間培養する。次いで板を接種個所での生
長の有無について検査する。二次培養で生長を
示さない供試化合物の最低濃度を最低殺菌濃度
（MMC）として記録する。MIC及びMMCはμ
ｇ／mlとして表わす。 ２つの対照化合物、ニトロフロキサジド及び
ピペミジン酸についての結果と比較して次の表
に、得られた結果を示す。表で用いた略号は次
の意味を有する： S.a：黄色ブドウ球菌（Staphylococcus
aureus） ATCC 6538 S.P.：化膿連鎖球菌（Streptococcus
pyogenes） NCTC 8198 P.a.：緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）
ATCC 9027 Ｅ，c.：大腸菌（Escherichia coli）
NCTC 8196 P.m.：奇径変形菌（Proteus mirabilis）
NCTC 8559 S.e.：腸炎菌（Salmonella enterlitidis）
NCTC 6676 S.b.：ボイド菌（Shigella boydii）
NCTC 9328 Nif.：ニトロフロキサイド Pip.：ピペミジン酸 T.M.：供試微生物
【表】
特開昭56−53656号公報に開示される如き既
知の類縁化合物、１−エチル−６，８−ジフル
オロ−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロキノリン−３−カルボン酸についても本発
明で用いたのと同じ菌株で殺菌活性を試験し
た。結果を以下の表に示す。
知の類縁化合物、１−エチル−６，８−ジフル
オロ−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロキノリン−３−カルボン酸についても本発
明で用いたのと同じ菌株で殺菌活性を試験し
た。結果を以下の表に示す。
【表】
【表】
Ｂ） 本発明の化合物の静菌活性もまた微生物よ
り詳しく言えば胃腸炎に関連する微生物に対し
て研究した。 この実験は0.01〜100μｇの増大する濃度でジ
メチルスルホキシド（対照ジメチルスルホキシ
ドを提供する）に溶かした供試化合物について
ミユーラー・ヒントン（Mueller−Hinton）ゲ
ロース中で行なう。用いた菌株はコレラ菌
（Vibrio Cholerae）（それぞれ欧州、アフリカ
及び東アジアからの３菌株）、ビブリオ パラ
ヘモリチカス（Vibrio parahemolyticus）、ビ
ブリオ アルギノリチカス（Vibrio
alginolyticus）、エーロモナスハイドロフイ
ラ・ソブリア（Aeromonas hydrophila
Sobria）及びサルモネラ（Salmonella）であ
る。本発明の７つの化合物について最低阻止濃
度はサルモネラ菌については0.5〜1μｇであり
他の菌株については0.1〜0.5μｇであることが
見出され、これは強力な静菌活性を示してい
る。 Ｃ） この実験は、本発明の化合物を経口投与し
且つ体重約20ｇのスイス マイス各10匹の複数
群について生体内試験により行なう。３つの投
薬量を各々の化合物について用い、ミユラー・
ヒントンゲロース上のコレラ菌オガワ型
（Ogawa）（１ml当り106）の培養物について殺
菌活性を評価するために各々の群の尿を採取す
る。殺菌活性は37℃で24時間の培養後に、ゲロ
ース中の導入個所の周囲の菌株阻止の直径
（mm）により評価する。蔭性の対照（ニトロフ
ロキサイド）及び陽性の対照（ピペミジン酸）
を対照化合物として用いる。マイスに投与した
投与量は実施例１〜５の化合物について0.5，
１及び2.5μｇであり実施例６及び７の化合物に
ついては１，2.5及び5μｇであり、実施例６及
び７の化合物は前記の実験では余り活性でない
と思われる。 この実験で本発明の化合物の活性は実施例１
〜５の化合物について約1μｇであり実施例６
及び７の化合物については１〜2.5μｇであると
見出された。 Ｄ） 本発明の化合物と既知類縁化合物との薬理
効果を以下に示す。 薬理効果の比較実験においては２群のビーグ
ル犬を使用し、各々の群には６匹のビーグル犬
が存在している。各々のビーグル犬について体
重１Kg当り20mgを投与するのに必要な投与量に
ついて算出した。次いで各々のビーグル犬に適
当量をゼラチンカプセルで投与した。 実質的にカプセルの投与時に且つ次の追加の
時間で即ち10分、20分及び30分、１時間、２時
間、３時間、４時間、６時間、８時間、10時
間、12時間、24時間及び48時間で血液試料を
各々のビーグル犬の伏在静脈から取出した。
各々取出した血液量を高速液体クロマトグラフ
イーにより分析した。 試験の結果は以下の表に示す。
り詳しく言えば胃腸炎に関連する微生物に対し
て研究した。 この実験は0.01〜100μｇの増大する濃度でジ
メチルスルホキシド（対照ジメチルスルホキシ
ドを提供する）に溶かした供試化合物について
ミユーラー・ヒントン（Mueller−Hinton）ゲ
ロース中で行なう。用いた菌株はコレラ菌
（Vibrio Cholerae）（それぞれ欧州、アフリカ
及び東アジアからの３菌株）、ビブリオ パラ
ヘモリチカス（Vibrio parahemolyticus）、ビ
ブリオ アルギノリチカス（Vibrio
alginolyticus）、エーロモナスハイドロフイ
ラ・ソブリア（Aeromonas hydrophila
Sobria）及びサルモネラ（Salmonella）であ
る。本発明の７つの化合物について最低阻止濃
度はサルモネラ菌については0.5〜1μｇであり
他の菌株については0.1〜0.5μｇであることが
見出され、これは強力な静菌活性を示してい
る。 Ｃ） この実験は、本発明の化合物を経口投与し
且つ体重約20ｇのスイス マイス各10匹の複数
群について生体内試験により行なう。３つの投
薬量を各々の化合物について用い、ミユラー・
ヒントンゲロース上のコレラ菌オガワ型
（Ogawa）（１ml当り106）の培養物について殺
菌活性を評価するために各々の群の尿を採取す
る。殺菌活性は37℃で24時間の培養後に、ゲロ
ース中の導入個所の周囲の菌株阻止の直径
（mm）により評価する。蔭性の対照（ニトロフ
ロキサイド）及び陽性の対照（ピペミジン酸）
を対照化合物として用いる。マイスに投与した
投与量は実施例１〜５の化合物について0.5，
１及び2.5μｇであり実施例６及び７の化合物に
ついては１，2.5及び5μｇであり、実施例６及
び７の化合物は前記の実験では余り活性でない
と思われる。 この実験で本発明の化合物の活性は実施例１
〜５の化合物について約1μｇであり実施例６
及び７の化合物については１〜2.5μｇであると
見出された。 Ｄ） 本発明の化合物と既知類縁化合物との薬理
効果を以下に示す。 薬理効果の比較実験においては２群のビーグ
ル犬を使用し、各々の群には６匹のビーグル犬
が存在している。各々のビーグル犬について体
重１Kg当り20mgを投与するのに必要な投与量に
ついて算出した。次いで各々のビーグル犬に適
当量をゼラチンカプセルで投与した。 実質的にカプセルの投与時に且つ次の追加の
時間で即ち10分、20分及び30分、１時間、２時
間、３時間、４時間、６時間、８時間、10時
間、12時間、24時間及び48時間で血液試料を
各々のビーグル犬の伏在静脈から取出した。
各々取出した血液量を高速液体クロマトグラフ
イーにより分析した。 試験の結果は以下の表に示す。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
用いた化合物No.１は本発明の化合物即ち１，
４−ジヒドロ−３−カルボキシ−６，８−ジフ
ルオロ−１−エチル−４−オキソキノリンであ
り、化合物No.２は特公昭56−53656号公報に開
示される如き類縁の既知化合物即ち１，４−ジ
ヒドロ−３−カルボキシ−６，８−ジフルオロ
−７−メチル−１−エチル−４−オキソキノリ
ンであり、これらの化合物の各々について表
は指示した時間で測定した血漿濃度を示し、表
は血液中の活性成粉の最高濃度（最高濃度）、
最高濃度に達する時間（最高時間）、血液中の
供試化合物の半減期（半減期）及び時間に対す
る活性成分の濃度変化を表わす曲線の実験測定
領域（実験領域）を含めて供試試料の種々の薬
理変数を示している。 試験結果を分析すると本発明の化合物（化合物
No.１）は既知化合物（化合物No.２）よりも高い血
中濃度を示しており、濃度増大の大まかな近似数
は約３の因子である。また試験結果を分析すると
本発明の化合物の半減期は既知化合物の半減期よ
りもずつと高く、大まかな近似数は約９の因子で
ある。 これらの実験に基づいて本発明の化合物の排出
速度が緩慢な故に、本発明の化合物は実質的によ
り殺菌活性を有し且つ既知化合物と比較すると同
じ程度の効果についてより低い薬量を可能とす
る。例えば既知の化合物が有効であるためには１
週間１日につき３回投与しなければならないなら
ば、本発明の化合物は同じ程度の薬理活性を達成
するのに１日置きに１回のみ投与しなければなら
ないものであり、即ち21回の投与回数は３回に減
少するものである。 使用形態−薬理学 人間の治療には、本発明の化合物は経口投与に
ついて投薬単位当り0.1〜0.5ｇの活性成分を含有
するゼラチンカプセル又は錠剤中に提供し得る。
通常の薬量は１日当り0.5〜２ｇである。 注射し得る形態には注射直前に懸濁すべき有効
成分を各々0.1ｇ含有する小ビンがある。薬量は
１日につき１〜３個の小ビンである。
４−ジヒドロ−３−カルボキシ−６，８−ジフ
ルオロ−１−エチル−４−オキソキノリンであ
り、化合物No.２は特公昭56−53656号公報に開
示される如き類縁の既知化合物即ち１，４−ジ
ヒドロ−３−カルボキシ−６，８−ジフルオロ
−７−メチル−１−エチル−４−オキソキノリ
ンであり、これらの化合物の各々について表
は指示した時間で測定した血漿濃度を示し、表
は血液中の活性成粉の最高濃度（最高濃度）、
最高濃度に達する時間（最高時間）、血液中の
供試化合物の半減期（半減期）及び時間に対す
る活性成分の濃度変化を表わす曲線の実験測定
領域（実験領域）を含めて供試試料の種々の薬
理変数を示している。 試験結果を分析すると本発明の化合物（化合物
No.１）は既知化合物（化合物No.２）よりも高い血
中濃度を示しており、濃度増大の大まかな近似数
は約３の因子である。また試験結果を分析すると
本発明の化合物の半減期は既知化合物の半減期よ
りもずつと高く、大まかな近似数は約９の因子で
ある。 これらの実験に基づいて本発明の化合物の排出
速度が緩慢な故に、本発明の化合物は実質的によ
り殺菌活性を有し且つ既知化合物と比較すると同
じ程度の効果についてより低い薬量を可能とす
る。例えば既知の化合物が有効であるためには１
週間１日につき３回投与しなければならないなら
ば、本発明の化合物は同じ程度の薬理活性を達成
するのに１日置きに１回のみ投与しなければなら
ないものであり、即ち21回の投与回数は３回に減
少するものである。 使用形態−薬理学 人間の治療には、本発明の化合物は経口投与に
ついて投薬単位当り0.1〜0.5ｇの活性成分を含有
するゼラチンカプセル又は錠剤中に提供し得る。
通常の薬量は１日当り0.5〜２ｇである。 注射し得る形態には注射直前に懸濁すべき有効
成分を各々0.1ｇ含有する小ビンがある。薬量は
１日につき１〜３個の小ビンである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式（）： （式中ＲはC2H5，C2H4F，CH2−Ｏ−CH2−
CH2OH， 【式】【式】 【式】又は【式】を表 わす）のキノリン誘導体。 ２ K2CO3の存在下に１，４−ジヒドロ−３−
エトキシカルボニル−６，８−ジフルオロ−４−
オキソ−キノリンを過剰のRX（即ち１モルのキ
ノリン当り２〜５モルのRX、但しＲは後記の如
くであり、Ｘはハロゲンである）と12〜24時間70
〜95℃でジメチルホルムアミド中で反応させ、続
いて得られた３−エステルを還流条件下にHClに
より加水分解することから成る、次式（）： （式中ＲはC2H5，C2H4F，CH2−Ｏ−CH2−
CH2OH， 【式】【式】 【式】又は【式】を表 わす）のキノリン誘導体の製造法。 ３ 製薬上許容し得る希釈剤又は担体と混合して
次式（）： （式中ＲはC2H5，C2H4F，CH2−Ｏ−CH2−
CH2OH， 【式】【式】 【式】又は【式】を表 わす）のキノリン誘導体即ち１，４−ジヒドロ−
３−カルボキシ−６，８−ジフルオロ−１−Ｒ−
４−オキソ−キノリン誘導体の少くとも１つを含
有してなる殺菌剤組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848412094A GB8412094D0 (en) | 1984-05-11 | 1984-05-11 | Quinoline derivatives |
| GB8412094 | 1984-05-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60246370A JPS60246370A (ja) | 1985-12-06 |
| JPH0354936B2 true JPH0354936B2 (ja) | 1991-08-21 |
Family
ID=10560821
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60098200A Granted JPS60246370A (ja) | 1984-05-11 | 1985-05-10 | キノリン誘導体、その製造法及びそれを含有する医薬組成物 |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4782068A (ja) |
| JP (1) | JPS60246370A (ja) |
| AR (1) | AR240920A1 (ja) |
| AT (1) | AT391314B (ja) |
| BE (1) | BE902337A (ja) |
| CA (1) | CA1291136C (ja) |
| CH (1) | CH664363A5 (ja) |
| DE (1) | DE3516938A1 (ja) |
| DK (1) | DK163826C (ja) |
| DZ (1) | DZ779A1 (ja) |
| ES (1) | ES543014A0 (ja) |
| FI (1) | FI82688C (ja) |
| FR (2) | FR2563995B1 (ja) |
| GB (2) | GB8412094D0 (ja) |
| HK (1) | HK57288A (ja) |
| IE (1) | IE58304B1 (ja) |
| IT (1) | IT1200472B (ja) |
| LU (1) | LU85876A1 (ja) |
| MA (1) | MA20427A1 (ja) |
| NL (1) | NL8501309A (ja) |
| NO (1) | NO167025C (ja) |
| OA (1) | OA08030A (ja) |
| PT (1) | PT80433B (ja) |
| SE (1) | SE463152B (ja) |
| SG (1) | SG23388G (ja) |
| ZA (1) | ZA853268B (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2049652B1 (es) * | 1992-09-16 | 1994-10-01 | Genesis Para La Investigacion | Procedimiento para la preparacion de un acido quinolin carboxilico. |
| RU2206564C1 (ru) * | 2002-03-07 | 2003-06-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Поливит" | Способ получения этилового эфира 6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4146625A (en) * | 1976-07-16 | 1979-03-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Quinolonecarboxylic acids for control of bacterial diseases in plants |
| US4264604A (en) * | 1977-07-01 | 1981-04-28 | Ciba-Geigy Corporation | Quinolonecarboxylic acid derivatives as bactericides |
| JPS5630964A (en) * | 1979-08-22 | 1981-03-28 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation |
| JPS5653656A (en) * | 1979-10-05 | 1981-05-13 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Quinoline derivative and its preparation |
| DE3142854A1 (de) * | 1981-10-29 | 1983-05-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
-
1984
- 1984-05-11 GB GB848412094A patent/GB8412094D0/en active Pending
-
1985
- 1985-04-30 GB GB08510975A patent/GB2163742B/en not_active Expired
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1987
- 1987-03-04 US US07/022,620 patent/US4782068A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-04-08 SG SG233/88A patent/SG23388G/en unknown
- 1988-07-28 HK HK572/88A patent/HK57288A/xx not_active IP Right Cessation
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