JPH03218384A

JPH03218384A - 新規キノリンカルボン酸誘導体、該化合物を有効成分とする抗菌剤および該化合物の製造用中間体

Info

Publication number: JPH03218384A
Application number: JP5763590A
Authority: JP
Inventors: Hirosato Kondou; 裕郷近藤; Masahiro Taguchi; 雅裕田口; Yoshimasa Inoue; 喜雅井上; Fumio Sakamoto; 坂本　文夫
Original assignee: Kanebo Ltd
Current assignee: Kanebo Ltd
Priority date: 1989-03-15
Filing date: 1990-03-08
Publication date: 1991-09-25

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は新規キノリンカルホン酸お導体またはその薬学
的に許容される塩、該化合物を有効成分とする抗菌剤お
よび該化合物の製造用中間体に関する。

さらに詳しくは、下式（Ｉ）ｎを示し、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子または低級
アルキル基を、Ｒ３は水素原子、水酸基または低級アル
キル基を、Ｒ４は水素原子、水酸基、アミノ基、アミノ
メチル基、低級アルキルアミノメチル基またはジ低級ア
ルキルアミノメチル基を意味する。）て表わされる新規キノリンカルホン酸誘導体またはその
薬学的に許容される塩、該化合物を有効成分とする抗菌
剤、および該化合物の製造用中間体に関する。

〔従来の技術〕

合成抗菌剤としてナリジクス酸が発見されて以来、抗菌
活性の向上を目指して種々のキノリンカルボン酸誘導体
の検討がなされ、縮合３環性化合物および縮合４環性化
合物も検討されている。

即ち、特開昭５７−４６９８６号にはビリド［１，２．
３−ｄｅｌ［１．４１ペンゾオキサジン骨格の縮合３環
性化合物、例えば下記化合物Ｘが開示され、ヨーロッパ
公開特許公報２８６０８９号には、９，１−エボキシメ
タノー５Ｈ−チアゾロ　［３．２−ａ］キノリン骨格の
縮合４環性化合物、例えば下記化合物Ｙが開示されてい
る。

化合物Ｘ　　　　　　化合物Ｙしかしながら上記各公報は、前記式（１）で示される９
，１−イミノメタノ−５Ｈ−チアゾロ［３．２−ａ］キ
ノリン骨格の縮合４理性化合物について何ら開示してい
ない。

〔発明か解決しようとする課題〕

本発明者等は、優れた抗菌活性を有する新規縮合４環性
骨格の化合物を見い出すべく検討を行なった。本発明の
目的は、抗菌剤として有用な新規縮合４環性骨格の化合
物またはその薬学的に許容される塩、該化合物を有効成
分とする抗菌剤、および該化合物の製造用中間体を提供
することにある。

（課題を解決するための手段）種々検討の結果、本発明者等は下式（Ｉ）ｎで表わされる新規縮合４理性骨格の化合物、すなわち、
９．１−イミノメタノー５Ｈ−チアゾロ［３．２−ａ］
キノリン−４−カルボン酸誘導体およびその塩の合成に
成功し、その優れた抗菌活性を確認して本発明を完成し
た。

または−ＣＯで表わされる環状アミノ基を示し、ここで
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子または低級アルキル
基を、Ｒ３は水素原子、水酸基または低級アルキル基を
、Ｒ４は水素原子、水酸基、アミノ基、アミノメチル基
、低級アルキルアミノメチル基またはジ低級アルキルア
ミノメチル基を意味する。

上記環状アミノ基（Ｚ）の具体例としては、１−ビベラ
ジニル基、４−メチル−１−ビベラジニル基、４−エチ
ル−１−ビベラジニル基、３５−ジメチル−１−ビベラ
シニル基、３−メチル−１−ビベラジニル基、３．４−
ジメチル−１ビベラジニル基、３，４、５−トリメヂル
ー１ビペラジニル基、４−ヒトロキシー１−ビベラジニ
ル基、１−ビロリジニル基、３−ヒト口キシ１−ピロリ
ジニル基、３−アミノー１−ビロリジニル基、３−アミ
ノメチル−１−ビロリジニル基、３−ジメチルアミノメ
チル−１−ビロリジニル基、３−エチルアミノメチル−
１−ビロリジニル基あるいはモルホリノ基等を挙げる事
が出来る。

また、本発明の化合物には、式（Ｉ）で示される化合物
の薬学的に許容される塩も包含される。

本発明化合物（１）の薬学的に許容される塩としては、
そのカルホキシル基におけるナトリウム塩、カリウム塩
、カルシウム塩等の金属塩またはアンモニウム塩、ある
いはリジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸塩等があり
、また式（Ｉ）におに同じ）の場合あるいは環上にアミ
ノ基、アミノメチル基、低級アルキルアミノメチル基ま
たはジ低級アルキルアミノメチル基を有するビロリジニ
ル基の場合には、塩酸塩、硫酸塩等の無機酸の付加塩、
またはマレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩などの有機酸の
付加塩がある。

本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、例えば下式（Ｉ
＋）（式中、Ｒ１は前記の通りである。）で示される新規な製造用中間体を用いて、以下の３つの
方法（Ａ法、Ｂ法およびＣ法）により製造する事が出来
る。なお、式（■！）においてＲ１が水素原子の化合物
は化合物（ｎ−１）として、Ｒ１が低級アルキル基の化
合物は化合物（　Ｉ＋　−　２　）として表示する。

まずＡ法について説明する。

Ａ法：（式中、Ｚは前記の通りである。）すなわち、化合物（Ｉ＋）においてＲ１が水素原子の化
合物［化合物（ｎ−ｔ）］に、ジメチルスルホキシド、
Ｎ．Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性有機溶媒中で、
環状アミン（ＺＨ）あるいはその酸付加塩を酸捕捉剤の
存在下に反応させることにより本発明化合物（１）を製
造する。

酸捕捉剤としてはトリエチルアミン等の３級アミン類あ
るいは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、あ
るいは上記環状アミン（ＺＨ）の過剰量を酸捕捉剤とし
て用いることが出来る。

過剰の環状アミン（ＺＨ）を酸捕捉剤として使用する場
合には、通常、化合物（Ｉ＋−１）１モルに対して環状
アミン（ＺＨ）３〜７モルを用いて反応を行なう。酸捕
捉剤として３級アミンあるいは無機塩基を用いる場合に
は、通常、化合物（Ｉ＋−１）１モルに対して環状アミ
ン（ＺＨ）またはその酸付加塩１〜１．５モルと酸捕捉
剤２〜６モルとを用いて反応を行なう。

反応温度は３０〜１５０℃、好ましくは５０〜１２０℃
であり、反応時間は環状アミン（ＺＨ）の種類および反
応温度により異るが、通常約３０次にＢ法について説明
する。

Ｂ法（式中、Ｚは前記の通りてあり、Ｒ５は低級アルキル基
を示す。）すなわち、化合物（　ＩＩ　）においてＲ１か低級アル
キル基である化合物［化合物（Ｉ＋−２＞］にＡ法と同
様にして環状アミン（ＺＨ）あるいはその酸付加塩を酸
捕捉剤の存在下に５〜８５時間反応させ、生成する化合
物（　ＩＩ＋　）を通常の方法で加水１１次にＣ法について説明する。

Ｃ法・（式中Ｒ５およびＺは前記の通りであり、Ｒ６は低級ア
ルキル基を示す。）すなわちまず、化合物（　Ｉ＋　）においてＲ１が低級
アルキル基である化合物［化合物（■１−２）］に、低
級アルキルカルボン酸無水物中でトリ低級アルキルカル
ボキシポランを反応させ、化合物（ＩＶ）を得る。

１２次いて、化合物（ＩＶ）に環状アミン（ＺＨ）またはそ
の酸付加塩を、酸捕捉剤の存在下にジメチルスルホキシ
ト、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミト等の極性溶媒中、通
常、室温〜１００℃で１〜３０時間反応させて化合物（
Ｖ）を得る。酸捕捉にはトリエチルアミン等の３級アミ
ン類、あるいは上記環状アミン（ＺＨ）の過剰量を用い
ることが出来る。

最後に、酸性条件下、好ましくは塩酸酸性条件下に化合
物（Ｖ）を加水分解して本発明化合物（Ｉ）またはその
酸付加塩を得る。

なお、本発明の化合物（Ｉ）のうち、Ｚが３−アミノー
１−ピロリシニル基あるいは３−アミノメチル−１−ビ
ロリジニル基である化合物（Ｉ′）は以下の方法で製造
する事も出来る。

（式中、Ｒ１およびＲ５は前記の通りであり、ｎは０または１の整数を示す。）すなわち、化合物（Ｖｌ）［前記Ａ法に従って化合物（
　ＩＩ　）に、３−アシルアミノビ口リジンあるいは３
−（アシルアミノメチル）ビロリシンを反応させて得ら
れる］を、常法により、好ましくはアルカリを用いて加
水分解して本発明の化合物（Ｉ′）を得る。

（　Ｒ　ｌおよＲ２は前記に同じ）の化合物にハロゲン
化低級アルキルを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミトなど
の極性溶媒中で炭酸カリウムなどの酸捕捉剤の存在下に
反応させ、要すれば副生物をアルカリ加水分解すること
により製造することも出来る。

さらに、本発明化合物（１）のうち、ＺがよびＲ２は前
記に同し）の化合物にホルマリンと蟻酸とを反応せ、還
元的メチル化反応を行なうことにより製造することも出
来る。

上記各方法で生成する本発明の化合物（１）またはその
酸付加塩は通常の精製手段、例えばシリカケルカラムク
口マトグラフィーあるいは再結晶によりＪ＃離精製され
る。また本発明の化合物（１）は常法に従って、前述の
薬学的に許容される塩に変換することか出来る。

なお、前記の各製造法て使用される本発明化合物（Ｉ）
の製造用中間体（Ｉ１）は新規化合物であり、以下の３
つの方法（ａ法、ｂ法およびＣ法）１５まずａ法について説明する。

ａ法・（式中、Ｒ５は前記の通りである。

）すなわち、まず、ＮＮジメチルホルムアミト、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の１６極性有機溶媒中で、化合物（■）（ヨーロッパ公開特許
公報２８５０８９号参照）に１．３−ジクロロアセトン
を反応させて［（２，３．４−トリフルオロアニリノ）
（３−クロロ−２−オキソブ口ビルチオ）メチレン］マ
ロン酸ジ低級アルキルエステル（■）を得る。

次に、化合物（■）を硫酸で処理して［３（２，３．４
−トリフルオ口フエニル）−４−クロロメチル−３Ｈ−
チアゾール−２−イリデン］マロン酸ジ低級アルキルエ
ステル（ＩＸ）を得る。

次に、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルポルムアミト
などの有機溶媒中で化合物（ＩＸ）とメチルアミンとを
反応させて、（ＩＨ，４Ｈ−チアゾロ［３．　　４−ａ
］キノキサリン−１−イリデン）マロン酸シ低級アルキ
ルエステル誘導体（Ｘ）を得る。

次に、化合物（Ｘ）をポリ燐酸、ポリ燐酸エチルエステ
ルなどの縮合剤と共に加熱して環化させて、化合物（Ｉ
Ｉ）のうちＲ１が低級アルキルエステルである化合物［
化合物（　Ｉ＋−２　）　］を得る。

最後に化合物（　ｏ　−　２　）を濃硫酸中で６０〜１
００℃に加熱して加水分解することにより、あるいは化
合物（　ＩＩ　−　２　）にトリ低級アルキルカルボキ
シボランを低級アルキルカルボン酸無水物中で反応させ
前記化合物（　＋Ｖ　）としこれを酸性条件下に加水分
解することによって、化合物（ＩＩ）においてＲ１が水
素原子である化合物［化合物（Ｉ＋１）］を得る。

なお、化合物（　ｎ　−　１）は、化合物（Ｘ）に発煙
硫酸を室温付近で反応させることにより製造す次にｂ法
について説明する。

ｂ法（式中、Ｒ５は前記の通りである。）すなわち、まず、クロロホルム、塩化メチレン等のハロ
ゲン系溶媒中で公知化合物（ＸＩ）　　（ヨーロッパ公
開特許公報２８６０８９号参照）に１．３−ジクロロア
セトンをトリエチルアミン等の３級アミンの存在下に反
応させて２−（３−クロロ−２−１９才キソブ口ビルチオ）−６．７．８−１−リフルオ口−
４−ヒドロキシキノリンー３−カルボン酸低級アルキル
エステル（■）を得る。

次に、化合物（刈）を硫酸で処理して７．８９−トリフ
ル才ロー１−クロロメチル−５−オキソー５Ｈ−チアゾ
ロ［３．　　２−ａｌキノリン−４一カルボン酸低級ア
ルキルエステル（店）を得る。

次に、アセトニトリル、Ｎ．Ｎ−ジメチルホルムアミド
などの有機溶媒中で化合物（ＸＩＵ）とメチルアミンと
を反応させて、化合物（　Ｉ＋　）のうちＲ１が低級ア
ルキル基である化合物［化合物（Ｉ＋−２）］を得る。

化合物（Ｉ１）のうちＲ１が水素原子である化合物［化
合物（ｎ−Ｎ］は、ａ法の場合と同桜に２０次にＣ法について説明する。

Ｃ法（式中、Ｒ５は前記の通りである。）すなわちまず、公知化合物（草）（ヨーロッパ公開特許
公報２８６０８９号参照）に、クロロホルム、塩化メチ
レンあるいは低級アルコール等の有機溶媒中で１．３−
ジクロロアセトンを反応させてＮ−　（２．３．４−１
−リフル才口フェニル）ジチオカルバミド酸３〜クロロ
−２−オキソブ口ビルエステル（ＸＶ）を得る。

次いで、化合物（ＸＶ）をエタノール等の低級アルコー
ル中で塩化水素、硫酸等の無機酸と加熱して、４−クロ
ロメチル−３−　（２，３．４−トリフルオロフェニル
）−２（３Ｈ）一チアゾールチ才ン（ＸＶＩ）を得る。

次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル
などの非プロトン性有機溶媒中で化合物（ｘｖｉ）とメ
チルアミンとを反応させてＩＨ４Ｈ−チアゾロ［３．４
−ａ］キノキサリン−１チオン誘導体（Ｘ■）を得る。

次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル
、エタノール等の極性有機溶媒中で化合物（Ｘ■）とヨ
ウ化低級アルキルとを反応させ、１一低級アルキルチオ
キノキサリノ［１．２Ｃ］チアゾリウムヨージド誘導体
（Ｘ■）を得る。

次に、テトラヒド口フラン、ジオキサン等の有機溶媒中
で化合物（Ｘ■）とマロン酸ジ低級アルキルエステル　
ナトリウム（マロン酸ジ低級アルキルエステルと水素化
ナトリウムより調製する）とを反応させて（ＩＨ．４Ｈ
−チアゾロ［３．４−ａ］キノキサリン−１−イリデン
）マロン酸ジ低級アルキルエステル誘導体（Ｘ＞を得る
。

なお、化合物（Ｘ）は、トルエン、ベンゼン等の不活性
溶媒中で化合物（Ｘ■）にホスゲンあるいはトリクロ口
メチルクロ口ホルメートを反応させ、次いでこの生成物
に例えばアセトニトリル等の極性ｍ　媒中でマロン酸ジ
低級アルキルエステルをトリエチルアミン等の３級アミ
ンの存在下に反応させて製造する事も出来る。

その後はａ法の場合と同様にして化合物（Ｉ＋２）およ
び化合物（ｎ−１）を得る。

本発明の化合物（１）およびその薬学的に許容される塩
は、後述する通り優れた抗菌活性を示し、かつ低毒性で
あり抗菌剤として有用である。

本発明の化合物（１）およびその薬学的に許容２３される塩は抗菌剤として、経口または例えば注射等の非
経口でヒトに投与される。

経口投与の剤形としては、錠剤、顆粒剤、散剤、細粒剤
、硬カプセル剤等の固形製剤のほか、シロップ剤、軟カ
プセル剤等の液剤が含まれる。

かかる製剤は常法によって製造され、錠剤、顆粒剤、散
剤、細粒剤は、本発明の化合物（１）またはその薬学的
に許容される塩と、例えば、乳糖、でんぷん、結晶セル
ロース、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシブ口ビ
ルセルロース、タルク等の通常の医薬添加物とを混合し
て製造され、硬カプセル剤は上記の細粒剤、散剤を適宜
カプセルに充填して製造される。

また、シロップ剤は、白糖、カルボキシメチルセルロー
ス等を含む水溶液に本発明の化合物（Ｉ）またはその薬
学的に許容される塩を溶解または懸濁して製造され、軟
カプセル剤は、脂買賦形剤、例えば、植物油、油性エマ
ルジ巨ン、グリコール類等に本発明の化合物（１）また
はその薬学的に許容される塩を溶解または懸濁し、軟カ
ブ２４セルに充填して製造される。

注射剤は、本発明の化合物（１）またはその薬学的に許
容される塩を生埋食塩水あるいは例えば、植物油、油性
エマルジョン、グリコール等の脂質賦形剤に溶解または
乳化させ無菌的にアンプルあるいはバイヤルに封入する
ことによって製造される。

本発明の化合物（１）およびその薬学的に許容される塩
は抗菌剤として、経口または非経口でヒトに投与される
。

投与量は、患者の年齢、体重あるいは症状等により異な
るが、一般には化合物（Ｉ）として０　．　　５　〜３
　０Ｈ／ｋｇ体重／日、好ましくは２〜２　０　ｍｇ／
ｋｇ体重７日の範囲が適当であり、これを１日１回、ま
たは１日２〜４回に分けて投与する。

〔発明の効果〕

本発明の化合物（１）およびその薬学的に許容される塩
は、広い抗菌スペクトルを有しその抗菌活性は強い（後
記試験例１参照）。とりわけグラム陽性菌に対する抗菌
活性に優れ、臨床分離のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌
に対しても強い抗菌活性を示す（後記試験例２参照）。

また、本発明の化合物（１）およびその薬学的に許容さ
れる塩、例えば、実施例７−（ａ）、実施例１５、実施
例２４および実施例２５の化合物は、実験動物を用いた
試験において優れた感染防御効果を示し（後記試験例３
および試験例４参照）、毒性が低い（後記試験例５およ
び試験例６参照）ことが確かめられた。

従って、本発明の化合物（１）およびその薬学的に許容
される塩は各種感染症の優れた予防および治療薬になり
得る。

以下に試験例を記載する。

〔試験例１）抗菌活性（最小発育阻止濃度：ＭＩＣ）１
．試験化合物下記の本発明化合物の抗菌活性を試験した。

なお、参考のために前記公知化合物Ｘおよび公知化合物
Ｙの抗菌活性も試験した。

・本発明化合物Ａ　・・・・　９．１−（メチルイミノ
）メタノー７−フル才ロー８−（４−メチル−１−ビベ
ラジニル）−５−オキソ−５１｛−チアゾロ［３．２−
ａ］キノリン４−カルボン酸〔実施例７　−　（ａ）の
化合物〕・本発明化合物Ｂ　・・・・　９．１−（メチ
ルイミノ）メタノー７−フルオ口−８（４−メチル−１
−ピベラジニル）−５−オキソー５Ｈ−チアゾロ［３，
２−ａ］キノリン−４−カルボン酸・塩酸塩（実施例７
一（ｂ）の化合物〕・本発明化合物Ｃ　・・・・　９．１−（メチルイミノ
）メタノー７−フルオロー８（１−ピベラジニル）−５
−オキソー５Ｈヂアゾロ［３．２−ａ］キノリン−４−
カルボン酸（実施例８の化合物］・本発明化合物Ｄ　・・・・　９．１−　（メチルイミ
ノ）メタノー７−フルオロー８（３−メチル−１−ビペ
ラジニル）−５−オキソー５Ｈ−チアゾロ［３．２−ａ
］キノリン−４−カルボン酸〔実施例９の化合物〕２７・本発明化合物Ｅ　・・・・　９．１−（メチルイミノ
）メタノー７−フル才ロー８（３．５−ジメチル−１−
ビベラジニル）５−オキソー５Ｈ−チアゾロ［３．２−
ａ］キノリン−４−カルボン酸〔実施例１ｏの化合物）・本発明化合物Ｆ　・・・・　９．１−（メチルイミノ
）メタノー７−フルオロー８（１−ピロリジニル）−５
−オキソー５Ｈ−チアゾロ［３．２−ａ］キノリン−４
−カルボン酸〔実施例１１の化合物〕・本発明化合物Ｇ　・・・・　９．１−（メチルイミノ
）メタノー７−フルオロ−８−（３ヒドロキシー１−ビ
口リジニル）−５−オキソー５Ｈ−チアゾロ［３，２−
ａコキノリン−４−カルボン酸（実施例１２の化合物）
・本発明化合物Ｈ　・・・・　９．１−（メチルイミノ
）メタノー７−フルオロー８−（３一アミノー１〜ビロ
リジニル）−５−オキソ５Ｈ−チアゾロ［３．２−ａ］
キノリン２　８４−カルボン酸〔実施例１３の化合物〕・本発明化合物
Ｉ　・・・・　９．１−（メチルイミノ）メタノー７−
フルオロー８一モルホリノー５−オキソー５Ｈ−チアゾ
ロ［３２−ａ］キノリンー４−カルボン酸〔実施例１４
の化合物〕・本発明化合物Ｊ　・・・・　９．１−（メチルイミノ
）メタノー７−フルオロー８（４−エチル−１−ビベラ
ジニル）−５−オキソー５Ｈ−チアゾロ［３．２−ａ］
キノリン−４−カルボン酸（実施例１５の化合物）・本
発明化合物Ｋ　・・・・　９．１−（メヂルイミノ）メ
タノー７−フルオロー８（４−エチル−１−ビベラジニ
ル）−５−オキソー５Ｈ−チアゾロ［３．２−ａ］キノ
リン−４−カルボン酸・塩酸塩（実施例１９の化合物）・本発明化合物Ｌ　・・・・　９．１−（メチルイミノ
）メタノー７−フルオロ−８（４−ヒトロキシー１−ビ
ベラジニル）一５オキソー５Ｈ−チアゾロ［３．２〜ａ
］キノリン−４−カルボン酸〔実施例１６の化合物〕・本発明化合物Ｍ　・・・・　９．１　−　（メチルイ
ミノ）メタノー７−フルオロー８−（３−エチルアミノ
メチル−１−ビロリジニル）−５−オキソー５Ｈ−チア
ゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸・塩酸塩
（実施例１７の化合物）・本発明化合物Ｎ　・・・・　９．１−（メチルイミノ
）メタノー７−フルオロー８（３−メチルアミノメチル
−１−ビロリジニル）−５−オキソー５Ｈ−チアゾロ口
３．２−ａ］キノリン−４−カルボン酸・塩酸塩〔実施
例１８の化合物〕・本発明化合物０　・・・・　９．１−（メチルイミノ
）メタノー７−フルオロ−８（３．４−ジメチル−１−
ビベラジニル）−５−オキソー５Ｈ−チアゾロ［３．２
−ａ］キノリン−４−カルボン酸（実施例２４の化合物
］本発明化合物Ｐ　・・・・　９．１−（メヂルイミノ）
メタノー７−フルオロー８−（３，４．５−　トリメチ
ル−１−ビベラジニル）−５−オキソー５Ｈ−チアゾロ
［３２−ａ］キノリン−４−カルホン酸〔実施例２５の
化合物〕・公知化合物Ｘ　・・・・　９−フルオロー３−メチル
−１０−（４−メチル−１−ビベラジニル）−７−オキ
ソー２．３−ジヒトロ７Ｈ−ビリド［１，２．３−ｄｅ
］　　［１４コベンゾオキサジン−６−カルボン酸・公
知化合物Ｙ　・・・・　９．１−エボキシメタノ−７−
フルオロー８−（４−メチル１−ビペラジニル）−５−
オキソー５Ｈ−チアゾロ［３．２−ａコキノリン−４−
カルホン酸・塩酸塩２試験方法本発明化合物Ａ．Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｇ，Ｈ，ＩＪ，Ｌ、
０、Ｐおよび公知化合物Ｘをそれぞれ３１０．ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、５０００μ
ｇ／ｍｌの溶液を調製した。本発明化合物Ｂ，Ｋ、Ｍ．
Ｎおよび公知化合物Ｙはそれぞれ滅菌精製水に溶解し、
５０００μｇ／ｍｌの溶液を調製した。

次に上記溶液をそれそれ滅菌精製水で希釈して各試験化
合物の濃度が１０００μｇ・／ｍｌの標準液を調製した
。その後は、日本化学療法学会指定の方法（Ｃｈｅｍｏ
ｔｈｅｒａｐｙ，２９．７８　〜７９（１９８１），　
ＴＯＫＹＯ　）に従って行った。

３２（試験例２）臨床分離メチシリン耐性黄色ブドウ球菌に対する最小発
育阻止濃度１　試験化合物・本発明化合物Ａ　・・・・　９．１−（メチルイミノ
）メタノー７−フル才ロー８（４−メチル−１−ビペラ
ジニル）−５−オキソー５Ｈ−チアゾロ［３．２−ａ］
キノリン−４−カルボン酸〔実施例７　−　（ａ）の化
合物〕・本発明化合物Ｊ　・・・・　９．１−（メチルイミノ
）メタノー７−フルオロー８（４−エチル−１−ピベラ
ジニル）−５−オキソー５Ｈ−チアゾロ［３．２−ａ］
キノリン−４−カルボン酸〔実施例１５の化合物〕・公
知化合物Ｘ　・・・・　９−フルオロ３−メチル−１０
−（４−メチル−１−ビベラジニル）−７−オキソー２
，３−ジヒト口７　Ｈ　−　ヒ゛　リ　　ド　　［１，
　　　２．　　　３−ｄｅ　　コ　　　［　１４コベン
ゾ才キサジン−６−カルボン酸３７・公知化合物Ｙ　・・・・　９．１−エボキシメタノ−
７−フル才ロー８−（４−メヂル１−ピベラジニル）−
５−オキソー５Ｈ−ヂアゾロ［３．　　２−ａ］キノリ
ン−４−カルポン酸・塩酸塩２．試験方法本発明化合物Ａ、本発明化合物Ｊおよび公知化合物Ｘは
０．ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液に、公知化合物Ｙは滅
菌精製水に溶解し、それぞれ５０００μｇ／ｍｌの溶液
を調製した。次に上記溶液をそれぞれ滅菌精製水で希釈
して各試験化合物の濃度が１０００μｇ／ｍｌの標準液
を調製した。その後は、日本化学療法学会指定の方法（
Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，２９．７６〜７９　（１９
８１）　，　ＴＯκｙｏ　）に従って、臨床分離された
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（スタヒロコッカス・ア
ウレウス）５４株に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）
を測定し、これら耐性菌株に対する試験化合物の最小発
育阻止濃度の範囲（　ＭＩＣ，．ｎ．ｅ）、５０％の菌
株の発育を阻止する最小濃度（　ＭＩＣ５ｏ）および９
０％の菌株の発育を阻止する最小濃度３８（ＭＩＣ，。）を求めた。

３．試験結果第２表に示す。

第２表〔試験例３〕全身感染症に対する治療効果１．試験化合
物試験例２の場合に同じ。

２試験菌と接種菌量・スタヒロコッカス・アウレウス（ｓ．ａｕｒｅｕｓ）
ＩＩＤ　　８０３　　，　　５．Ｏ　　Ｘ　　ｌＯ’ｃ
ＦＵ／マウス・シュートモナス・エルジノーサ（Ｐ．ａ
ｅｒｕｇｉ−ｎｏｓａ）　　Ｅ−２　　．　　３．Ｉ　
　Ｘ　　１０’ＣＦＩＩ／マウス３．試験方法試験菌をトリブトソーヤブイヨン（日水製薬株式会社製
）中、３７℃で１６〜１８時間静置培養した後、ＰＢＳ
（Ｄｕｌｂｅｃｃｏｓｐｈｏｓｐｈａｔｅｂｕｆｆｅｒ
ｅｄ　ｓａｌｉｎｅ）で希釈し、等量ノ１０９６（ｗ／
ｖ）Ｍｕｃｉｎ［ＢＡＣＴＯ　ＭＵＣＩＮ　ＢＡＩＩ：
ＴＥＲＩＯＬＯＧＩＣＡＬ　（Ｄｉｆｃｏ社製）］と混
合し菌液を調整した。この菌液をｄｄＹ系雄性マウス（
５週齢、体重２５〜２８ｇ群５匹）の腹腔内へ０．５ｍ
ｌずつ接種し感染させた。感染１時間後に、ｌ９６（Ｗ
／Ｖ）アラビアゴム水溶液に懸濁させた本発明化合物Ａ
、本発明化合物Ｊまたは公知化合物Ｘ、あるいは滅菌精
製水に溶解させた公知化合物Ｙを経口投与した。

それより１週間マウスの生死を経口的に観察し、１週間
後の生存数をもって、Ｗｅｉｌ法により５０％有効量（
　Ｅ　Ｄ　ｓｏ）を算出した。

４．試験結果第３表（試験例４）全身感染症に対する治療効果１試験化合物本発明化合物０　・・・・・　９．１−（メチルイミノ
）メタノー７−フル才ロー８（３．４−ジメチル−１−
ビベラジニル）−５−才キソー５Ｈ−チアゾロ［３．２
−ａ］キノリン−４−カルボン酸〔実施例２４の化合物
）本発明化合物Ｐ　・・・・・　９．１−（メチルイミノ
）メタノー７−フルオロー８（３，４．５−トリメチル
−１−ピベラジニル）−５−オキソー５Ｈ−チアゾロ［
３．２−ａ］キノリン−４−カルボン酸〔実施例２５の
化合物〕４１２，試験菌と接種菌量・スタヒロコッカス・アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）
ＩＩＤ　　８０３　　、　２．Ｉ　　Ｘ　　ｉｏ’ｃＦ
ｕ７’ｖウス・シュードモナス・エルジノーサ（Ｐ．ａ
ｅｒｕｇｉ−ｎｏｓａ）　　Ｅ−２　　．　　３．４　
　ｘ　　１０’ＣＦｔｌ／マウス３．試験方法使用したｄｄＹ系マウスの体重が２４〜２８ｇである以
外は、試験例３の場合に同じ。

４．試験結果第４表に示す。

第４表〔試験例５〕急性毒性試験１．試験方法９　１−（メチルイミノ）メタノー７−フルオローａ−
（４−メチル−１−ピベラジニル）−５−オキソー５Ｈ
−チアゾロ［３．２−ａコ４２キノリン−４−カルボン酸〔本発明化合物Ａ：実施例７
−（ａ）の化合物〕あるいは９，１−（メチルイミノ）
メタノー７−フルオロー８−（４−エチル−１−ビベラ
ジニル）−５−オキソー５Ｈ−チアゾロ［３．２−ａ］
キノリン４−カルボン酸〔本発明化合物Ｊ・実施例１５
の化合物〕を１％（Ｗ／Ｖ）アラビアゴム水溶液に懸濁
し（濃度１００ｍｇ／ｍｌ）　、この懸濁液を本発明化
合物Ａあるいは本発明化合物Ｊとして２０００ｍｇ／ｋ
ｇ体重の割合で１８時間絶食させたｄｄＹ系雄性マウス
（５週齢、体重２０〜２５ｇ、一群５匹）に経口投与し
た。その後、２週間目までのマウスの死亡数を観察した
。

２．試験結果本発明化合物Ａあるいは本発明化合物Ｊを２０００ｍｇ
／ｋｇ体重の割合で投与しても全く死亡例は認められな
かった。

〔試験例６〕急性毒性試験ｌ．試験方法９．１−（メチルイミノ）メタノー７−フルオロー８−
（３．４−ジメチル−１−ビベラジニル）−５−オキソ
ー５Ｈ−チアゾロ［３．２−ａ］キノリン−４−カルボ
ン酸〔本発明化合物Ｏ：実施例２４の化合物〕あるいは
９．１一（メチルイミノ）メタノー７−フルオロー８−
（３，４．５−トリメチル−１−ピベラジニル）−５−
オキソー５Ｈ−チアゾロ［３．２−ａ］キノリン−４−
カルボン酸（本発明化合物Ｐ：実施例２５の化合物〕を
それぞれ滅菌精製水に懸濁し、この懸濁液を１８時間絶
食させたｄｄＹ系雄性マウス（５週齢、体重２０〜２４
ｇ、一群５匹）に経口投与した。その後、１週間目まで
のマウスの死亡数を観察し、Ｗｅｉｌ法により急性毒性
値（　ＬＤ５ｏ）を算出した。

２．試験結果本発明化合物０および本発明化合物ＰのＬＤ５。

値はそれぞれ１４１４ｍｇ／ｋｇ　．　１０７１ｍｇ／
ｋｇであった。

〔実施例）以下、参考例および実施例を挙げて本発明を説明する。

参考例１［（２，３．４−トリフルオロアニリノ）（メルカブト
）メチレン］マロン酸ジエチル　ナトリウム（ヨーロッ
パ公開特許公報２８８Ｈ９号参照）３．５ｇをＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶解し、これに１，３
−シクロロアセトン１，２ｇを加え、室温で３０分間攪
拌した。反応液を濾過して不溶物を除去し、ろ液を減圧
乾固の後、残渣に水を加えクロロホルムで抽出した。抽
出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、溶媒を減圧留去して淡黄色油状物質として標記化合物
４．０ｇを得た。

マススペクトル（ｍ／ｅ）：４３９　（　Ｍ”　）参考
例２［３−（２．３．４−トリフルオ口フエニル）４５４−クロロメチル−３Ｈ−チアゾール−２−イリ［（２
，３．４−トリフルオロアニリノ）（３ークロロ−２−
オキソブ口ピルチオ）メチレンコマロン酸ジエチルエス
デル３．Ｏｇｌ．：濃硫酸６ｍｌを加え、室温で９０分
間攪拌した。ついで木片６ｇを加え１時間攪拌の後、冷
水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去
した。残漬をエーテルから再結晶して無色結晶として標
記化合物１．７６ｇを得た。

融点＝１３３〜１３６℃ 元素分析値（Ｃｌ７Ｈｌ５ＮＯ４　ＳＦ３　［：Ｉとし
て）．計算値（％）　　Ｃ，４８．４０；Ｈ，３．５８
．Ｎ，３．３２分析値（％）　　Ｃ，４８．５Ｂ．｝１
，３．５４．Ｎ，３．２８参考例３リデン）マロン酸ジエチルエステル（式（Ｘ）に４６？いてＲ５がエチル基の化合物〕［３−　（２，３．４−トリフルオ口フェニル）４−ク
ロロメチル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデン］マロン
酸ジエチルエステル２，Ｏｇをアセトニトリル２０［＋
１１に溶解し、これにメチルアミンの４０％メタノール
溶液６ｍｌを加え室温で２０分間攪拌の後、５０℃で１
００分間加熱した。反応混合物を減圧乾固し、残渣に水
を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥の後、溶媒を減圧留
去した。得られた残漬をヘキサンー酢酸エチルの混合溶
媒から再結晶して黄色結晶として標記化合物１．５８を
得た。

融点＝１４６〜１４８℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　ＣＤＣＩ３）δ：　１．２（６Ｈ，ｔ
，Ｊ−７Ｈｚ），　３．１（３Ｈｄ，Ｊ−４．５Ｈｚ）
　Ｊ．９　（４Ｈ，ｑ，Ｊ−１７Ｈｚ）　，４．０　（
２Ｈ，ｓ）６．５（１１｛，ｔ，Ｊ−ＩＨｚ）　，６．
８（ＩＨ．ｄｔ，Ｊ−８Ｈｚ，Ｊ−９｝１ｚ）　．７．
３　（１）Ｉ，ｄｄｄ，Ｊ■２Ｈｚ．Ｊ−５Ｈｚ．Ｊ・
９Ｈｚ）　．Ｉ　Ｒ　（ＫＢｒ）　　’ｌ／ａｌａＸｃ
ｍ−’＋１７００．１６４２　１５０６　１４２６１２
９４．１１８８　１０８２元素分析値（　Ｃ　＋ａＨ　１８Ｎ　２　０　４　Ｓ　
Ｆ　２として）計算値　［：，５４．５４．１＋，４．５８．Ｎ　７．
０７分析値・Ｃ，５４．４５：Ｉ＋，４．６１；Ｎ　６
．８９参考例４塩化メチレン２００ｍｌに４−ヒドロキシー２−メルカ
ブト−６．７．８−トリフルオロキノリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル（ヨーロッパ公開特許公報２８８０
８９号参照＞１６ｇ．トリエチルアミン８ｇおよび１．
３−ジクロロアセトン６．７２ｇを加え氷玲下で１時間
、さらに室温で１時間攪拌した。反応液にクロロホルム
４００ｍｌを加え、順次０．ＩＮ塩酸、水および食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧乾
固した。残渣をクロロホルムーイソブロビル工一テルの
混合溶媒から再結晶して無色結晶として標記化合物１７
．５ｇを得た。

融点　１７５〜１８１℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　ＤＭＳＯ−ｄ．）δ　１．４　（３Ｈ
，ｔ，Ｊ−７Ｈｚ）　．４．１　（２１＋ｓ）　．４．
５　（２Ｂ，ｑ，Ｊ−７Ｈｚ）　．４．８　（２｝１，
ｓ）　，７．９　（ｉｌｌｄｄｄ，Ｊ−２｝１ｚ，Ｊ−
８Ｈｚ，Ｊ−１０Ｈｚ）Ｉ　Ｒ　（ＫＢｒ）　ｕ．．　
ｃｍ−’：２９９０．１７３９，１６５６．１５９＋１
５１３．元素分析値（Ｃｌ５ＨｌｌＮＯ４　Ｓ　Ｆ３Ｃｌとして
）・計算値（％）　　Ｃ，４５．７５．１＋．２．８２
．Ｎ，３．５［ｉ分折値（％）　　Ｃ，４５．５９．Ｈ
．２．８７．Ｎ，３．５０参考例５２−（３−クロロー２−オキソブ口ビルチオ）６，７．
８−トリフルオロー４−ヒドロキシキノリン−３−カル
ホン酸エチルエステル１７　５ｇを濃硫酸８０ｍｌに加
え、室温で２０時間攪拌した。反応液を氷水中に注き込
み析出した結晶をろ４９取し水洗の後、クロロホルムーイソブロビルエーテルの
混合溶媒から再結晶して淡黄色結晶として標記化合物１
４．２ｇを得た。

融点：１５８〜１６０℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＋１．３　（３Ｈ
，ｔ，Ｊ−７ＨＺ）　，４．３（２１−１．ｑ，Ｊ−７
Ｈｚ），５．２（２ｔｌ，ｄ，Ｊ−５Ｈｚ），　７．８
（ｌ｝Ｉｓ）　，８．０　（ＩＨ，ｄｄｄ，Ｊ−２Ｈｚ
，８Ｈｚ，１０Ｈｚ）　．Ｉ　Ｒ　（ＫＢｒ）　ｖＩＩ
ｌｌ．　ｃｍ−’　：　３０９４．１８７３　１８０９
　１５２２元素分析値（Ｃｌ５８９　ＮＯ３　Ｓ　Ｆ３
　ＣＩとして）計算値（％）　　Ｃ，４７．９５．Ｈ．
３．４１Ｎ３．７３分析値（％）　　Ｇ，４７．８０；
ｌ｛．３．５３；Ｎ，３．７１参考例６１，３−ジクロロアセトン２　０ｇを塩化メチレン１０
０ｍｌに加え攪拌しながら２〜５℃で、Ｎ−　（２，３
．４−トリフルオロフェニル）ジチオカルパミド酸トリ
エチルアンモニウム（ヨーロッパ公開特許公報２８６０
８９号参照）５．ｏｇを加え５０た。その後６０分間攪拌し、３Ｎ塩酸、次いで水て洗浄
した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下に溶
媒を留去した。残渣をヘキサンー酢酸エヂルーエーテル
の混合溶媒から結晶化して標記化合物４．２ｇを得た。

マススペクトル（ｍ／ｅ）　：　３１３（Ｍ　”　）参
考例７Ｎ−　（２，３．４−トリフルオ口フェニル）シチオカ
ルバミト酸３−クロロ−２−オキソブ口ピルエステル４
．０ｇを３０％塩化水素メタノール溶液１．５ｍｌに加
え３時間加熱還流した。次いで減圧下に溶媒を留去し、
残漬に冷水を加えてクロロホルムで抽出した。抽出液を
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
減圧下に留去した。残漬をシクロヘキサンから再結晶し
て淡黄色結晶として標記の化合物２．６ｇを得た。

融点　１２７〜１３０℃ ？　Ｍ　Ｒ　　（ＣＤＣＩｓ　　）　　δ：　　４．１
（ｌＨ．ｄ，Ｊ−１３Ｈｚ），４．２（ＩＨ，ｄ．Ｊ−
１３Ｈｚ），６．８（ＩＨ，ｓ）．７．２（２１｛，ｍ
）．ＩＲ（κＢｒ）　　ｖ■Ｘ　ｃｍ−’　　：　３０
７２，１５１Ｂ，１５０４，１３１４１２６０．１１０
２元素分析値（Ｃ，．Ｈ，ＮＳ２Ｆ３ＣＩとして）計算値
（％）　　Ｃ，４０．６１，Ｈ，１．７０．Ｎ，４．７
４分析値（％）　　Ｃ，４０．５９．１＋．ｌ．８０；
Ｎ，４．７１参考例８４−クロロメチル−３−　（２，３．４−トリフルオロ
フェニル）−２　（３Ｈ）一チアゾールチオン２　５ｇ
をアセトニトリル２５ｍｌに溶解し、これにメチルアミ
ンの４０％メタノール溶液３．３ｇを加え５０℃で１６
時間攪拌した。反応混合物を減圧乾固し、残渣に水を加
え、クロロホルムて抽出した。抽出液を食塩水て洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。

得られた残漬をシクロヘキサンー酢酸エチルの混合溶媒
から再結晶して淡黄色結晶として標記化合物２．０ｇを
得た。

融点：１６５〜１６７℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤＣｌ３　）δ・３．０（３Ｈ．ｄ，
　Ｊ−２．５｝１ｚ）　，４．０（２Ｈ．ｄ，Ｊ−ＩＨ
ｚ），　６．４（ｌｌ＋．ｔ，Ｊ−ＩＨｚ），６．９（
ＩＨｄｔ，Ｊ−８Ｈｚｊ−９Ｈｚ），　９．３（ＬＨ，
ｄｄｄ，Ｊ−２．５Ｈｚ，Ｊ−５Ｈｚ　Ｊ−９．５Ｈｚ
）ＩＲ（κＢｒ）　　νｍａｘ　Ｃｍ−’　＋　１５０２
．１４９２，１３０６．１２９０１０３２元素分析値（ＣＩＩＨ８　Ｎ２　５２　Ｆ２として）計
算値（％）　　Ｃ，４８．８７，Ｈ，２．９８；Ｎ，１
０．３６分析値（％）　　Ｃ，４９．０４；Ｈ，２．！
１６；Ｎ，１０．４１参考例９基の化合物〕　：５−メチル−６．７−ジフルオ口−ＩＨ．４Ｈチアゾロ
［３．４−ａｌキノキサリン−１−チオン０．４ｇとヨ
ウ化メチル０．４ｇを、Ｎ，Ｎ５３ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、室温で４０時間
暗所に放置した。析出物を濾取しアセトニトリル、エー
テルで順次洗浄して黄色結晶として標記の化合物０，５
ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　３．０（：Ｄ
Ｉ，ｄ，Ｊ−４．０Ｈｚ）３．１　（３１−１，ｓ）　
，４．４　（２Ｎ，ｓ）　，７．３　（１８，ｄｔ，Ｊ
−８Ｈｚ，９．５Ｈｚ），　７．９（ＩＨ，ｄｄｄ，Ｊ
−２１−１ｚ，Ｊ−５Ｈｚ．Ｊ−９．５Ｈｚ）　，８．
０　（ＩＨ．ｓ）参考例１０油性水素化ナトリウム（含有率約Ｂｏｗ／ｗ％）５４ｍ
ｇをテトラヒド口フラン３ｍｌに懸濁し、２０℃でマロ
ン酸ジエチル０．２ｇを滴下し、２０分間攪拌した。次
ぎに、上記の５−メチル６．７−ジフルオ口−１−メチ
ルチオ−４Ｈ−キノキサリノ［１．２−ｃ］チアゾリウ
ムヨージト０．５ｇを１０℃で加え、室温で３０分間攪
拌し５４た。反応混合物を減圧下に乾固し、冷水を加え、不溶物
を濾取し、水洗、乾燥の後、ヘキサンー酢酸エチルの混
合溶媒から再結晶して黄色結晶として標記化合物０．３
４ｇを得た。この化合物の物性分析値は参考例３で得ら
れた（５−メチル６．７−ジフルオ口−ＩＨ，４Ｈ−チ
アゾロ［３．４−ａ］キノキサリン−１−イリデン）マ
ロン酸ジエチルエステルのそれに一致した。

参考例１１５−メチル−６、７−ジフルオ口−ＩＨ．４｝｛−チア
ゾロ［３．４−８］キノキサリン−１−チオン１８ｇに
トルエン１１０ｍｌおよびトリクロロメチルクロロホル
メート９．７４ｍｌを加え８０℃で１７時間攪拌した。

生成した沈殿をデカンテーションにより少量のトルエン
を含有した状態で採取し、これにアセトニトリル６０ｍ
ｌおよびマロン酸ジエチル１２．８８ｇを加えた。水冷
下に、トリエチルアミン１４．９ｇを加えた後、この混
合物を室温で４０分間攪拌した。反応混合物を減圧下に
乾固し、残渣に水を加えクロロホルムで抽出した。抽出
液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した
。残漬をイソブロビルエーテルで洗浄し、標記化合物２
４．３ｇを得た。この化合物の物性分析値は参考例３で
得られた（５−メチル−６．７−ジフルオ口−ＩＨ．４
Ｈ−チアゾロ［３．４−ａ］キノキサリン−１−イリデ
ン）マロン酸ジエチルエステルのそれに一致した。

実施例１物Ｄ一：（５−メチル−６．７−ジフルオ口−ＩＨ，４Ｈ−チア
ゾロ［３．４−ａ］キノキサリン−１一イリデン）マロ
ン酸ジエチルエステル（　参Ｊ　例３参照）＋．２ｇと
ポリ燐酸１０ｇの混合物を１００℃で５時間攪拌した。

反応混合物に冷水を加えクロロポルムで抽出した。抽出
液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して
溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルムーエタノール
の混合溶媒から再結晶し淡黄色結晶として標記化合物０
．６ｇを得た。

融点：２８５℃付近で分解Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ｏｙｓｏ−ｄ６）δ：１．３　（３Ｈ，
ｔ，Ｊ−７Ｈｚ）　．３．２（３１１，ｄｊ−５．５Ｈ
ｚ）　．４．３　（２Ｈ，Ｑ，Ｊ−７ＨＺ）　．Ｃ５　
（２Ｈｄ．Ｊ−ＩＨｚ）　，７．３　（ＩＬｓ）　．７
．４　（ＩＬｄｄ，Ｊ−７．５Ｈｚ．Ｊ−１０．５Ｈｚ
）　．ＩＲ（κＢｒ）　ｖ　ｍａｘ　Ｃｍ−’　：　３０６０
，１７０８．１５７４，１４９５１４７８．１４５６，
１０５０．元素分析値（ＣＩ８Ｈｌ２Ｎ２　０３Ｓ　Ｆ２　として
）計算値（％）　　Ｃ，５４．８５．Ｈ．３．４５．Ｎ
，８．００分析値（％）　　Ｃ，５４．６５；Ｈ．３．
５９；Ｎ＋７−９７実施例２５７ａ］キノリン−４−カルボン酸〔式（ＩＩ−１）の化合
物〕　：９、１−（メチルイミノ）メタノー７．８−ジフルオ口
−５−オキソー５Ｈ−チアゾロ［３．２−ａ］キノリン
−４−カルボン酸エチルエステル１．６ｇに濃硫酸１８
ｍｌを加え８５℃で６時間攪拌した。木片を加え、生じ
た沈澱物をろ取、水洗して淡黄色粉状物１．２５ｇを得
、これをジメチルスルホキシドーエタノールの混合溶媒
から再結晶して標記化合物１．０ｇを得た。

融点・２６２℃付近で分解Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　ＤＭＳＯ−ｄｅ　）δ：３．２　（３
Ｈ．ｄ．Ｊ−８Ｈｚ）　，４．６（２Ｈ，ｓ）　，７．
５　（ＩＬｓ）　．７．６　（１｝１，ｄｄ，Ｊ−７１
１ｚ，Ｊ−９ＨＺ）　，１５．８　（ｌｌＬｂｓ）Ｉ　
Ｒ　（ＫＢｒ）　ＺＩＩＩａ，　ｃｍ−’　：　１６９
０，１５５２．１５０６，１４８０１４７２．１４５５
，１４０４．元素分析値（Ｃｌ４ＨＩＩ　Ｎ２　０３Ｓ　Ｆ２として
）：計算値（％）　　Ｃ，５２．１７；Ｈ，２．５０；
Ｎ，８．Ｆｌ９分析値（％）　　Ｃ，５２．０７；Ｈ，
２．７７；Ｎ，８．４７実施例３５　８貴よ７，８．９−１−リフルオ口−１−クロロメチル５−オ
キソー５Ｈ−チアゾロ［３．２−ａ］キノリン−４−カ
ルボン酸エチルエステル（参考例５参照）１４ｇ，メチ
ルアミンの４０％メタノーノレ溶冫夜３．５ｇ，ｌ−リ
エチノレアミン４．５ｇをアセトニトリル２５０ｍｌに
加え室温で２３時間攪拌した。不溶物をろ取し、アセト
ニトリル、水、エタノールで順次洗浄した。これをクロ
ロホルムーエタノールの混合溶媒から再結晶して標記化
合物８ｇを得た。ここで得られた化合物の物性分析値は
実施例１で得られた９．１−（メチルイミノ）メタノー
７．８−ジフルオ口−５−オキソー５Ｈ一チアゾロ［３
．２−ａ］キノリン−４−カルボン酸エチルエステルの
それに一致した。

実施例４化合物〕　：（５−メチル−６，７−ジフル才ローＩＨ．４Ｈ−チア
ゾロ［３．４−ａ］キノキサリン−１＝イリデン）マロ
ン酸ジエチルエステル（参考例１０参照）０．３ｇとポ
リ燐酸２．５ｇの混合物を１２０℃で５時間加熱攪拌し
環化反応を行なった。次いで反応混合物に濃硫酸２ｇを
加え１３０℃で３時間攪拌した。反応混合物に木片を加
え、生成した沈澱物を濾取、水洗乾燥の後、ジメチルス
ルホキシドーエタノールの混合溶媒から再結晶して標記
化合物０．２ｇを得た。この化合物の物性分析値は、実
施例２で得られた９．１−（メチルイミノ）メタノー７
．８−ジフルオ口−５−オキソー５Ｈ−チアゾロ［３．
２−ａ］キノリン４−カルボン酸のそれに一致した。

実施例５ルオロ−５−オキソー５Ｈ−チアゾロ［３．２−化合物
〕；以下の２工程で標記化合物を得た。

（１）ジブロビオニルオキシ　（９，１．−（メチルイ
ミノ）メタノー７．８−ジフルオ口−５−オキソー５　
８−ヂアゾロ［３．２−ａコキノリン−４−カルボキシ
〕ホラン〔式（　ＩＶ　）においてＲ６がエチル基の化
合物〕ホウ酸１　１ｇおよび無水ブロビオン酸８．０ｇの混合
物を７５〜８０℃で５０分間攪拌し、トリブロビオニル
オキシボランの溶液を得た。これに９．１−（メチルイ
ミノ）メタノー７，８−ジフルオ口−５−オキソー５Ｈ
−チアゾロ［３．２ａ］キノリン−４−カルホン酸エチ
ルエステル４　０ｇを加え、加熱還流下に４０分間攪拌
した。室温に放玲し生じた結晶を濾取し、イソブロビル
エーテルで洗浄し、アセトニトリルから再結晶して標記
化合物５．１ｇを得た。

融点：２５６℃付近で分解６１Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ・０．９（ｔｉ
ｌｌ，ｔ．Ｊ・７．５ＨＺ），２．２ｆ４Ｈ．ｑ．Ｊ−
７．５Ｈｚ），３．３（３Ｈ，ｓ），４．８（２１−１
，Ｓ），７．［ｉ（１１１，ｄｄ，Ｊ−１０１−１ｚ，
Ｊ−７．２｝１ｚ）　，８．ｆｌ　（ＬＨ，ｓ）Ｉ　　
Ｒ　　（　　ＫＢｒ）　　υｍａｘ　　Ｃｍ−’　：　
　１７２４．１７０２．１５３４元素分析値（Ｃ２０Ｈ
ｌ７Ｎ２　０７　Ｓ　Ｆ２　Ｂとして）：計算値（％）　：　Ｃ．５０．２３；Ｈ，３．５８；Ｎ
，５．８６分析値（％）　：　Ｃ．５０．２１．｝１，
３．６２．Ｎ，５．９２（２）９．１−（メチルイミノ
）メタノー７．８ジフル才ロー５−オキソー５Ｈ−チア
ゾロ［３．２−ａコキノリン−４−カルホン酸（式（ｌ
ｌ−１）の化合物〕ジブロピオニルオキシ　（９．１−（メチルイミノ）メ
タノー７．８−ジフルオ口−５−オキソ５Ｈ−チアゾロ
［３，２−ａコキノソン−４カルボキシ〕ボラン０　５
ｇをアセトン２ｍｌに懸濁し、濃塩酸０．１５ｍｌを加
え室温で攪拌した。

得られた固体を濾取し、水、アセトン、イソプロビルエ
ーテルで順次洗浄し、これをジメチルスルホキシトーエ
タノールの混合溶媒から再結晶し標６２記化合物０　３６ｇを得た。ここで得られた化合物の物
性分析値は実施例２て得られた９．１−（メヂルイミノ
）メタノー７．８−ジフルオ口−５−オキソー５Ｈ−チ
アゾロ［３．２−ａ］キノリン−４−カルボン酸のそれ
に一致した。

実施例６化合物〕　：（５−メチル−６．７−シフルオ口−ＩＨ．４Ｈヂアゾ
ロ［３．　　４−ａ］キノキサリン−１−イリデン）マ
ロン酸シエチルエステル（参考例１０参照）２．０ｇを
３０％発煙硫酸２３　６ｇに加え、室温で２４時間攪拌
した。反応液を木片に注ぎ、析出した沈殿を濾取して水
洗し、標記化合物１　５２ｇを得た。ここで得られた化
合物の物性分析値は実施例２て得られた９．１−（メチ
ルイミノ）メタノー７．８−ジフル才ロー５−オキソ５
Ｈ−チアゾロ［３．２−ａ］キノリン−４一カルボン酸
のそれに一致した。

実施例７（δ）９，１−（メチルイミノ）メタノー７−フルオロ
ー８−（４−メチル−１−ビベラジニル）５−オキソ−
５Ｈ−チアゾロ［３．２−ａコキノリン−４−カルボン
酸９．１−（メチルイミノ）メタノー７．８−ジフル才ロ
ー５−オキソー５Ｈ−チアゾロ［３．２−ａ］キノリン
−４−カルボン酸０．３ｇおよび１−メチルビベラジン
０　４７ｇをジメチルスルホキシド３ｍｌに加え１００
℃で１０時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固
し、これに水３０ｍｌおよび酢酸５ｍｌを加え、クロロ
ホルムで洗浄した。水層にＩＮ水酸化ナトリウム水溶液
を加え゛ＣｐＨ７．５に調整し、析出した固体を濾取し
、水、エタノールで順次洗浄した。乾燥後、得られた粗
結晶をクロロホルムーエタノールの混合溶媒から再結晶
し、淡黄色結晶として標記化合物０　２１ｇを得た。

融点：２５７℃付近て分解Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＤＭＳＯ−ｔｌ．　＋　Ｄ２０）δ・２
．３　（３Ｈ．ｓ）　，２．４〜２．５　（４１Ｌｍ）
　．２．８　（３Ｍ，ｓ）　，３．３　〜３．４　（４
１−１，ｍ）４．４　（２１Ｌｓ）　，７．５　（ｌ｝
Ｉ，ｓ）　，７．Ｉｉ　（ｌｌＬｄ，Ｊ−１３１１ｚ）
Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　　ｖ，ＩＩＭ−’　：　２９２８，
１６９６．１５０４ｃｍ１４６２．７９８元素分析値（　Ｃ　Ｉ９８　１９Ｎ　４０　３　Ｓ　Ｆ
として）：計算値（％）　　：　Ｃ．５６．７０；ｌ１
，４．７６；Ｎ，１３．９２分析値（％）　　：　Ｃ，
５６．５５；１１．４．７５．Ｎ，１３．８７（ｂ）９
．１−（メチルイミノ）メタノー７−フルオロー８−（
４−メチル−１−ビペラジニル）５−オキソー５Ｈ−チ
アゾロ［３．２−ａ］キノリン−４−カルボン酸・塩酸
塩９．１−（メチルイミノ）メタノー７−フルオロー８−
（４−メチル−１−ビベラジニル）一５６５オキソー５Ｈ−チアゾロ［３．２−ａ］キノリン−４−
カルボン酸０．２ｇを３０％塩化水素メタノール溶液３
０ｍｌに溶解した。エーテルを加え室温て放置し、析出
した結晶をろ取し、エタノルおよびエーテルで順次洗浄
して黄色結晶として９．１−（メヂルイミノ）メタノー
７−フルオロ−８−（４−メチル−１−ビペラジニル）
−５才キソー５Ｈ−チアソ゛口［３．２−ａ］キノリン
４−カルボン酸・塩酸塩０．１５ｇを得た。

融点．２６５℃付近で発泡分解ＮＭＲ（Ｄ２０）δ：２．８（３１−１，ｓ），２．９
（３ｔｌ，ｓ），３．２〜３．３（２Ｈ，ｍ），３．５
　〜３．６（２Ｈ．ｍ）．３．７　〜３．９（４Ｈ，ｍ
）　．４．５　（２Ｈ，ｓ）　．７．５　（ＩＨ．ｓ）
　．７．６　（１１１，ｄ，Ｊ−１３Ｈｚ）．Ｉ　Ｒ　（ＫＢｒ）　ｖＩｌａＸｃｍ−’＋３４２０．
１８８４．１４７２．元素分析値（Ｃｌ９Ｈ２０Ｎ４　
０３Ｓ　ＦＣｌ・３／２｝＋２０として）：計算値（％）　　Ｃ．４８．９８．Ｈ，４．９８．Ｎ，
１２．０３分析値（％）　　Ｃ．４８．９ＬＨ，４．８
９．Ｎ，１１．９４実施例８６６９．１−（メチルイミノ）メタノー７，８−ジフルオ口
−５−オキソー５Ｈ−チアゾロ［３，２ａ］キノリン−
４−カルボン酸０．３ｇおよびビベラジン・６水和物０
．６１ｇをジメヂルスルホキシト１０ｍｌに加え８０℃
で３２時間攪拌した。析出した沈殿をろ取し、水、エタ
ノールで順次洗浄した。こわをジメチルスルホキシトか
ら再結晶し、橙色結晶として標記化合物０．１ｇを得た
。

融点．２５５℃付近で分解Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　ＤＭＳＯ−ｄ．　＋　Ｄ２０　）　　
δ：２．８　（３１−１，ｓ）　，２．８〜２．９　（
４Ｈ，ｍ），３４〜３．４（４Ｍ，ｍ），４．４（２Ｈ
，ｓ）７．５　（ＩＨ，ｓ）　，７．６　（ＩＨ．ｄ．
Ｊ−１３Ｈｚ）Ｉ　Ｒ　（ＫＢｒ）　ｕｌＩａＸｃｍ−
’：１６９９，１６１２，１４８９．１４８６元素分析
値（ＣＩ８Ｈ１７Ｎ４　０３　ＳＦ・１／２１｛２０と
して）：計算値（％）分析値（％）実施例９Ｃ，５４．４０；Ｈ，４．５７・Ｎ　　１４．１０Ｃ，
５４．５２；Ｈ，４．４７．Ｎ，１４．０４９．１−（
メチルイミノ）メタノー７．８ジフルオ口−５−才キソ
ー５Ｈ−チアゾロ［３２−ａ］キノリン−４−カルホン
酸０　３ｇおよび２−メヂルピベラジン０．３８ｇをジ
メチルスルホキシト１０ｍｌに加え８０℃で４０時間攪
拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、析出した沈殿を
ろ取し、シメチルスルホキシＦ１水およびエタノールで
順次洗浄した。これをジメチルスルボキシドから再結晶
し、橙色結晶として標記化合物０．０３ｇを得た。

融点・２４０℃付近で分解Ｎ　　Ｍ　　Ｒ　　（Ｄ１ｌＳＯ−ｄ６　＋　　Ｄ２０
　　）　δ　：ｌ．０（３Ｈ，ｄ，Ｊ−５ロ２）２．８
（３Ｈ，ｓ），２．８　　〜３．０（４｝１，ｍ），３
．１　　〜３３（ｌＬｍ），３．４〜３．５　（２Ｈ．
ｍ），４．４（２Ｈ，ｓ），７．５（ＩＩＬｓ）　，７
．６（ＩＮ，ｄ，Ｊ−１３Ｈｚ）　．Ｉ　　Ｒ　（ＫＢ
ｒ）　　νｍａｘ　　ｃｌ’：１７０２，１６１０ｊ４
９０，１４６１実施例１０ある化合物〕　：９．１−（メチルイミノ）メタノー７，８−ジフルオ口
−５−オキソー５Ｈ−チアゾロ［３．２ａ］キノリンー
４−カルホン酸０．３ｇおよび２．６−ジメチルピベラ
ジン０．３６ｇをジメチルスルホキシト１０ｍｌに加え
８０℃で３８時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮
乾固し、得られた残漬に水を加え、希塩酸でｐＨ３．０
にして濾過した。ろ液に水酸化ナトリウム水溶液を加え
６９てｐＨ９．０にし、析出した沈殿をろ取し、水て洗浄し
た。これをクロロホルムーエタノールの混合溶媒から再
結晶し黄色結晶として標記化合物０．０９ｇを得た。

融点：２５４℃付近で分解Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．Ｏ（６Ｎ，ｄ
，Ｊ−６Ｈｚ）　，２．６〜２．８　（２Ｌｍ）　，２
．７　（３Ｌｓ）　，２．９　〜３．０　（２Ｈ，ｍ）
３．３　〜３．５　（２Ｈ，ｍ）．４．４（２１−１，
ｓ），７．５　（Ｉｌｌ，ｓ）７．６　（ＩＨ，ｄ，Ｊ
ｉ３Ｈｚ）　．ＩＲ（κＢｒ）　ｖＩＩａ，　ｃｍ−’
：１６８９．１Ｂ１２，１５９５．＋４８６１４７２．元素分析値（Ｃ２０Ｈ２１Ｎ４　０３　ＳＦとして）計
算値（％）　　Ｃ，５７．８８．Ｈ，５．０８．Ｎ．１
３．４５分析値（％）　　Ｃ，５７．６Ｂ．Ｈ，５．ｌ
Ｏ．Ｎ．１３．３８実施例１１ニル基である化合物）７Ｏ９．１−（メヂルイミノ）メタノー７．８−ジフルオ口
−５−オキソー５Ｈ−チアゾロ［３、２−ａ］キノリン
−４−カルボン酸０．３ｇおよびピロリジン０　３３ｇ
をジメチルスルホキシト３ｍｌに加え９０℃で８時間攪
拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、得られた残
漬をジメチルスルホキシド、水およびエタノールで順次
洗浄した。これをジメチルスルホキシトから再結晶し、
淡黄色結晶として標記化合物０．１９ｇを得た。

融点　２７５℃付近で分解Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：ｌ．９　〜２．
０（４Ｈ．ｍ），２．５（３Ｈｓ）　，３．６　〜３．
７　（４Ｈ．ｍ）　．４．４　（２Ｈ．ｓ）　．７．５
　（ＬＨ，ｓ）７．６（ＩＨ，ｄ．ＪＪ４Ｈｚ）　，１
６．０　（１１−１，ｓ）　．Ｉ　Ｒ　（ＸＢｒ）　ν
ＩＮ．．　ｃｍ−’＋　１６９０．１４７８，１４５４
，１４０４１３８０．元素分析値（　Ｃ　＋ｓＨ　１８Ｎ　３　０　３　Ｓ　
Ｆとして）：計算値（％）　　Ｃ，５７．９０．１｛，
４．３２．Ｎ，１１．２５分析値（％）　　Ｃ，５７．
６６；ｌ｛，４．４２；Ｎ，１１．１２実施例１２物Ｄ一９．１−（メチルイミノ）メタノー７．８−シフル才ロ
ー５−オキソー５Ｈ−チアゾロ［３．２一ａ］キノリン
−４−カルボン酸０　３ｇおよび３−ビロリジノール０
．４ｇをジメチルスルホキシド３ｍｌに加え１００℃で
３時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、得
られた残清を水、エタノールで順次洗浄した。これをジ
メチルスルホキシドから再結晶し、黄色結晶として標記
化合物０．１８ｇを得た。

融点：２６５℃付近で分解Ｎ　　Ｍ　　Ｒ　　（　　ＤＭＳＯ−ｄ．　　＋　Ｄ　
２０）　　　　δ　：１．８　〜２．１（２Ｈ，ｍ）２
．５（３Ｈ．ｓ），　３．３〜３．４（ＬＨ，ｍ），　
３．５　〜３．６（ＬＨ，ｍ）　，３．８　〜４．１　
（２Ｌｍ）　，４．３　（ＩＨ，ｄ，Ｊ−１６．５Ｈｚ
）　．４．４　（ＩＨ，ｓ）　，４．５　（１Ｎ，ｄ，
Ｊ−１６．５Ｈｚ）　，７．５（ＩＨ，　ｓ）　，７．
６　（ＩＩ｛，ｄ，Ｊ−１４Ｈｚ）　．Ｉ　　Ｒ　（Ｍ
ａｒ）　　ｖ，ｎＩｌ．ｃｍ−’：　　１８１４．１４
８０，１４５６，＋４０６．元素分析値（Ｃｌ８８ｌ６
Ｎ３　０４　Ｓ　Ｆとして）計算値（％）　　Ｃ，５５
．５２；Ｈ，４．１４：Ｎ，１０．７９分析値（％）　
　Ｃ．５５．２７．｝ｌ．４．２５；Ｎ，１０．６５実
施例１３以下の２工程で製造した。

（１）９．１−（メチルイミノ）メタノー７−フルオロ
ー８−（３−アセチルアミノー１−ビロリジニル）−５
−オキソー５Ｈ−チアゾロ［３２−ａ］キノリンー４−
カルボン酸〔式（　Ｖｌ　）においてＲ１が水素原子、
ｎか０、そしてＲ５がメチル基の化合物〕　：９．１−（メチルイミノ）メタノー７，８−ジフルオ口
−５−オキソー５Ｈ−チアゾロ［３．２−ａコキノリン
ー４−カルホン酸０．３ｇ、３７３アセチルアミノピ口リジン０．６ｇをジメチルスルホキ
シド３ｍｌに加え、この混合物を９０〜９５℃で４．５
時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、得ら
れた残渣を水、エタノールで順次洗浄し、これをジメチ
ルスルホキシトーエタノールの混合溶媒から再結晶して
標記化合物０．２ｇを得た。

融点＝１６０〜１６２℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　ＤＭＳＯ−６６）　δ：１．４〜１．
５　（ＬＨ，ｍ）　，１．７（：ＨＩ，ｓ）　，１．８
　〜２．０　（ＩＨ，ｍ）　．２．１　〜２．２　（ｌ
Ｌ［ｌｌ）　．２．６　（３｝１，ｓ）　，　３．６〜
３．９　（２Ｈ，ｍ）　，　４．０〜４．１（ＩＬｍ）
　，４．３　〜４．４　（ＬＨ，＋ｎ）　，４．５　（
２Ｈ，ｓｌ　，７．５（ＩＨ，ｓ），７．６（ＬＨ，ｄ
，Ｊ−１４Ｈｚ），　８．２（１Ｎ，ｄ，Ｊ−６Ｈｚ）
　，１５．６　（１１｛，ｂｓ）（２１９，１−（メチ
ルイミノ）メタノー７−フル才口−８−（３−アミノー
１−ピロリジニル）−５一才キソ−５Ｈ−チアゾｏ［３
．２−ａ］キノリン−４−カルボン酸９．１−（メチルイミノ）メタノー７−フルオロー８−
（３−アセチルアミノー１−ビロリジニ７４ル）一５−オキソー５Ｈ−チアゾロ［３，２ａ］キノリ
ンー４−カルホン酸０．２ｇに１０％水酸化ナトリウム
水溶液１０ｍｌを加え、１００℃で１２時間攪拌した。

不溶物を濾過し、ろ液を３Ｎ塩酸でｐＨ７に調整し、析
出した沈殿をろ取し、水、エタノールて順次洗浄した。

これをエタノールーシク口ヘキサンの混合溶媒から再結
晶し淡黄色結晶として標記化合物０．１ｇを得た。

融点・２３０℃付近で分解Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　ＤＭＳＯ−ｄｓ　＋　［ｌ２ｏ）δ：
１．７〜１．８　（１｝１，ｍ）２．０　〜２．１　（
１｝１，ｍ）　．２．５　（３Ｈ，ｓ）　，　３．４〜
３．５（ＩＨ．ｍ）　，３．５　〜３．９　（４Ｈ，ｍ
）　，４．４　（２Ｌｓ）　，７．５（ＩＨ，ｓ）　，
７．６　（ＩＮ，ｄ，Ｊ−１４Ｈｚ）　．Ｉ　Ｒ　（Ｋ
Ｂｒ）　ｖＩＩｌｌＸＣ［Ｉ−’：　３４４０，１Ｂ９
６，１４９４，１４０ｅ１３８０元素分析値（Ｃ＋ａＨ＋ｔＮ４ｏ３Ｓ　Ｆ−１７２　８
２０として）：計算値（％）　　Ｃ．５４．４０．Ｈ，４．５５．Ｎ．
１４．０９分析値（％）　　Ｃ，５４．２４；Ｈ，４．
４６；Ｎ，１４．１１実施例１４物Ｑ一９．１−（メチルイミノ）メタノー７．８−ジフルオ口
−５−オキソー５Ｈ−チアゾロ［３．２−ａ］キノリン
−４−カルボン酸０．３ｇおよびモルホリン０．３２ｇ
をジメチルスルホキシド１０ｍｌに加え８０℃で３９時
間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、得られ
た残漬を水で洗浄した。これをクロロホルムーエタノー
ルの混合溶媒から再結晶し、橙色結晶として標記化合物
０．１２ｇを得た。

融点＝２４８℃付近で分解Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＤＭＳＯ−ｄ．　）　δ：　２．８（３
Ｈ，ｓ），　３．４〜３．５（４１−１，ｍ）　，３．
７　〜３．８　（４Ｈ，ｍ）　，４．５　（２Ｈ，ｓ）
　，７．６（ＩＨ，ｓ）　，７．７　（ＩＬｄ．Ｊ−１
：Ｈｌｚ）　，１５．９　（ＩＨ，ｓ）　．ＩＲ（κＢ
ｒ）　ｖ．．．　ｃｍ−’：　１７１０４６１２，１４
８９．１４７０元素分析値（Ｃ＋ａＨ＋ａＮ３０ａ　Ｓ
Ｆ・１／４　Ｈ２０として）計算値（％）　　Ｃ，５４．８８．Ｈ，４．２２．Ｎ，
１０．６７分析値（％）　　Ｃ，５４．８８・Ｈ　４．
２０・Ｎ　１０．５５実施例１５９．１−（メヂルイミノ）メタノー７．８−シフル才ロ
ー５一才キソ−５Ｈ−チアゾロ［３．２−ａ］キノリン
−４−カルポン酸０．ｓｏｇ、１−エヂルビベラジン０
．１９ｇおよびトリエチルアミン０．６２ｇをシメチル
スルポギシト４ｍｌに加え９０℃で４時間攪拌した。反
応混合物を減圧下に濃縮し、得られた固体を水、エタノ
ールで順次洗浄した。これをクロロホルムーエタノール
の混合溶媒から再結晶し、淡黄色結晶として標記化合物
０．４９ｇを得た。

融点．２７６℃付近で分解７７Ｎ　Ｍ　Ｒ　　（ＤＭＳＯ−ｄａ　）　　δ　：　１．
０５　（３Ｈ，ｔ，Ｊ−７１−１ｚ）　．２．４（２Ｌ
ｑ，Ｊ−７１＋Ｚ）　，２．７　（３Ｍ，ｓ）　，３．
３　（４Ｈ，ｂｓ）　，３．４　（４Ｎ，ｂｓ）　．４
．４　（２Ｈ．ｓ）　．７．５　（１｝１，ｓ）　，７
．６　（ｌｔｌ，ｄ．Ｊ−１３Ｈｚ），１５．７（ＩＨ
，ｓ）Ｉ　Ｒ　　（ＫＢｒ）υｎｌａｘｃｍ−’：３０６０，
１７１０，１６１５，１４９４．元素分析値（Ｃ２０Ｈ
２１Ｎ４　０３　Ｓ　Ｆとして）計算値（％）　　Ｃ，
５７．６８；ｌ−１．５．０８；Ｎ　１３．４５分析値
（％）　　Ｃ，５７．５９．Ｈ　５．０！ｌ・Ｎ　１３
．４３実施例１６物）以下の２工程で標記化合物を得た。

（１）ジアセトキシ　（９．１−（メチルイミノ）メタ
ノー７．８−ジフルオ口−５−オキソー５Ｈ−チアゾロ
［３．２−ａ］キノリン−４−カルボキシ〕ボラン〔式
（　ＩＶ　）においてＲ６がメ７８チル基の化合物）ホウ酸０．２７ｇおよび無水酢酸３ｇの混合物を７５〜
８０℃で５０分間攪拌しトリアセトキシボラン溶７夜を
得、これに９．１−（メチルイミノ）メタノー７．８−
シフル才ロー５−オキソー５Ｈ−チアゾロ［３．２−ａ
］キノリン−４−カルボン酸エチルエステル１．０ｇを
加え、１００℃で４０分間攪拌した。反応混合物を室温
に放玲して生した結晶を濾取し、イソプロビルエーテル
て洗浄し、標記化合物１　２６ｇを得た。アセトニトリ
ルから再結晶した標記化合物は下記物性値をバした。

融点：２８５℃以上Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＤＭＳＯ−ｄ．）ａｔ−１ｚ）　．４．８（２Ｎ１０Ｈ７．）　．７．９　（ＩＨＩＲ（κＢｒ）　ν．８元素分析値（Ｃて）計算値（％）　Ｃ６　１　．９　（６Ｌｓ）．３．３　（３Ｌｄ，Ｊ−ｄ
．Ｊ−ＩＨｚ），７．６（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ−７Ｈｚ．ｔ
，Ｊ・１１｛ｚ）ｃｍ−’　　：　　１７１８　　１６９７＋ａＨ＋３Ｎ
２０７　ＳＦ２　Ｂとし４８０２１｛２９１Ｎ，６．２２分析値（％）　　Ｃ．４７．９２．ｌ｛，３．０２．Ｎ
，６．２１（２）９．１−（メチルイミノ》メタノー７
−フルオロー８−（４−ヒドロキシ−１−ビベラシニル
）−５−オキソー５Ｈ−チアゾロ［３．２−ａ］キノリ
ン−４−カルボン酸・ジアセトキシ　（９．１−（メヂルイミノ）メタノー７
　８−ジフル才ロー５−オキソー５＋｛ーチアゾロ［３
．２−ａ］キノリン−４−カルホキシ）ボラン１ｇを、
シメチルスルホキシト１０ｍｌ．４−ヒト口キシピベラ
ジン・２塩酸塩０．７８ｇおよびトリエチルアミン１．
５７ｇの混合物に加え、室温て１夜攪拌した。ジメチル
スルポキシドを減圧下に留去し、粗製のシアセトキシ　
（９．１−（メチルイミノ）メタノー７−フル才ロー８
−（４−ヒト口キシ−１−ビベラジニル）−５−オキソ
ー５Ｈ−ヂアゾロ［３．２−ａ］キノリン−４−カルボ
キシ〕ボランを得た。

これに水１０ｍｌを加え濃塩酸でｐｌ｛２に調整して３
０分間攪拌した。析出した結晶を濾取し、少量の水で洗
浄した。これを水に加え、不溶物を濾過により除去し、
濾液に１Ｎ水酸化ナトリウムを加えてｐＨ７．５に調整
した。析出した固体を濾取し、水、エタノールで順次洗
浄した後、クロロホルムーエタノールの混合溶媒から再
結晶し標記化合物０．２５ｇを得た。

融点，２８５℃以上Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　ＤＭＳＯ−ｄａ）δ：　２．６　（２
Ｈ．ｍ）　，２．８　（３Ｈ，ｓ）　，３．１　（２１
｛，ｍ）　，３３（２Ｈ，ｍ）　，３．６　（２Ｌｍ）
　，４．４　（２Ｈ，ｓ）　．７．５　（ＩＬｓ）　．
７．６　（Ｉｌｌ，ｄ，Ｊ−１２．６Ｈｚ）　，８．２
（］Ｈ．ｓ）　，１５．８（１１＋，ｂＳ）ＩＲ（κＢ
ｒ）　ｖ　ｍａｘ　ｃｍ−’　：　１６９０，１４８４
．１４５４元素分析値（Ｃｌ８Ｈｌ７Ｎ４　０４　Ｓ　
Ｆとして）計算値（％）　　Ｃ．５３．４６；Ｈ．４．
２４；Ｎ．１３．８５分析値（％’）　　Ｃ，５３．２
０］，４．３４；Ｎ，１３．６３実施例１７８１ロリシニル基である化合物の塩酸塩）：９．１−（メチ
ルイミノ）メタノー７．８−ジフル才ロー５−オキソー
５Ｈ−チアゾロ［３，２ａコキノリン−４−カルボン酸
０．５ｇ、３エチルアミノメチルビロリジン・２塩酸塩
０．９４ｇおよびトリエチルアミン１　２５ｇをジメチ
ルスルホキシド５ｍｌに加え９５℃で７時間攪拌した。

反応混合物を室温まで放置し、析出した沈殿を濾取し、
ジメチルスルホキシド、エタノールおよびエーテルで順
次洗浄した。これをＮ．Ｎ−ジメチルホルムアミトから
再結晶し、淡黄色結晶として標記化合物０．３ｇを得た
。

融点・２５４℃付近で分解Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＤＭＳＯ−ｄ６”　Ｄ２０）　　δ．１
．２〜１．３　（３Ｈ，ｂｔ）１．７　〜１．８（１８
，ｍ）．２．１　〜２．３（１１−１，ｍ），２．５（
３１−１，ｓ），２．５　〜２．７（ＩＬｍ），２．９
　〜３．２（１，ｍ）．３．５　〜３．９（４Ｈ，ｍ）
，４．４　〜４．６（２Ｈ，＋ｎ），７．４９（１１−
１．８）　．７．５　（ｕ＋，ａ，Ｊ−ｘ：ｕ＋ｚ）　
．ＩＲ（κＢｒ）　１Ｊｍａｘ　ｃｍ−’：１７０２，
ｌＦ１２０，１４５８元素分析値（　Ｃ　２１　Ｈ　２
４Ｎ　４　０　３Ｓ　Ｆ　Ｃｌ・８２０８２として）：剖算値（％）　　Ｃ，５２．００；Ｈ分析値（％）　　Ｃ，５１．７３；｝Ｉ実施例１８５５４０・Ｎ５３　Ｎ１１　５５１１．６５９．１−（メチルイミノ）メタノー７．８−シフル才ロ
ー５−オキソー５Ｈ−チアゾロ［３．２８］キノリン−
４−カルボン酸０．３２２＋１；，３−メチルアミノメ
ヂルビ口リジン・２塩酸塩０．５７ｇおよびトリエチル
アミン０．８１ｇをジメヂルスルホキシト３ｍｌに加え
９５℃で８時間攪拌した。反応混合物を室温まで放置し
、析出した沈殿を濾取し、ジメチルスルホキシド、エタ
ノールおよびエーテルで順次洗浄した。これをＮ，Ｎ−
ジメヂルホルムアミ］・から再結晶し、淡黄色結晶とし
て標記化合物０．２６ｇを得た。

融点．２５０℃付近で分解Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＤＩＩＳＯ−ｄ６＋　１１２０）　　δ
：１．７　〜１．８（ＬＨ．ｍ）２．２　〜２．３（１
Ｍ，ｍ），２．５（３１＋．ｓ），　２．５〜２．８（
ＩＨ，ｍ），２．６（３１１，ｓ）．３．１（２１−１
．ｄ．Ｊ−７．１Ｈｚ）．　３．５〜３．６（１Ｎ，ｍ
），　３．６　〜３．８（３｝１，ｍ），４．４（ＩＨ
．ｄ，Ｊ−１６．８１１ｚ）　，４．５　（ＩＨ，ｄ，
Ｊ”１６．６Ｈｚ）　，７．５　（０１ｓ）　，７．５
　（ＩＨ，ｄ，Ｊ・１４１｛ｚ）　．Ｉ　Ｒ　（ＫＢｒ
）　ｖｌ．ｆｆｉａｘｃｍ−’：１６８４，１６１６．
１４９８元素分析値（Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４０３　Ｓ　ＦＣ
Ｉ・３／２Ｈ２０として）計算値（％）　　Ｃ．５０．０５．Ｈ．５．２５．Ｎ．
１１．６７分析値（％）　　（：．５Ｑ．Ｑ１．Ｈ，５
．２３．Ｎ，ＬＬ．８９実施例１９の塩酸塩］ジアセトキシ　（９．１−（メチルイミノ）メタノー７
　８−ジフルオ口−５−オキソー５Ｈチアゾロ［３．２
−ａ］キノリン−４−カルボキシ〕ボラン［実施例１　
６　−　（１）参照］２ｇをジメチルスルホキシド１０
ｍｌおよび４−エチルビベラジン０．６ｇおよびトリエ
チルアミン２ｇの混合物に加え、室温で１夜攪拌した。

ジメチルスルホキシドを減圧下に留去し、粗製のジアセ
トキシ（９．１−（メチルイミノ）メタノー７−フルオ
ロー８−（４−エチル−１−ビベラジニル）−５オキソ
ー５Ｈ−チアゾロ［３．２−ａ］キノリン−４−カルホ
キシ］ボランを得た。これに水１０ｍｌを加え、濃塩酸
にてｐ｝Ｉｔとして３０分間攪拌した。析出した結晶を
濾取し、少量の水で洗浄し、水から再結晶して標記化合
物１．１ｇを得た。

融点：２９５℃以上Ｎ　Ｍ　Ｒ　（Ｄ２０）δ：　１．４（３Ｈ．ｔ．Ｊ−
７．３Ｈｚ）．２．８（３Ｈ．ｓ）　，３．２−３．４
　（４Ｈ，ｍ）　，３．８−３．９　（６Ｈ，ｍ）　，
４．４　（２Ｈｓ）　，８．８（ｌ｝ｌ．ｄ，Ｊ−１２
．２Ｈｚ）　．７．４（１Ｎ，ｓ）　．８５Ｉ　　Ｒ　　（ＫＢｒ）ｖ，ａＸ　ｃｍ−’　：　　１
Ｂ９０，１４６４．１３９０元素分析値（　Ｃ　２０Ｈ
　２２Ｎ　ａ　Ｏ　３　Ｓ　Ｆ　ＣＩ　・Ｈ２０として
）：計算値（％）　　Ｃ，５０．０５；｝１，５．２５；Ｎ
，１１分析値（％）　　Ｃ，５０．２１：Ｈ，５．０９
；Ｎ，１１実施例２０３／２６７７２以下の２工程で製造した。

（１）９．１−（メチルイミノ）メタノー７−フルオロ
ー８−（４−メチル−１−ビベラジニル）５−オキソー
５Ｈ−チアゾロ［３．２−ａ］キノリン−４−カルボン
酸エチルエステル９．１−（メチルイミノ）メタノー７
．８−ジフルオ口−５−オキソー５Ｈ−チアゾロ［３．
２−ａ］キノリン−４−カルボン酸エチルエステル（実
施例１参照）１．０ｇおよび１−メチルビ８６ベラジン１．４２ｇをジメチルスルホキシド１０ｍｌに
加え、９５℃で８２時間攪拌した。反応混合物を減圧下
に濃縮乾固し、残漬に水を加えクロロホルムで抽出した
。クロロホルム層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後減圧下に濃縮乾固した。得られた残漬をシクロ
ヘキサンー酢酸エチルの混合溶媒から再結晶し淡黄色結
晶として標記化合物０．８ｇを得た。

融点：２４４℃付近で分解Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　ＣＤＣ１３）δ・１．５（３１｛，ｔ
，Ｊ・７１１Ｚ）　，２．４　（３Ｈ．ｓ）２．６　（
４Ｎ，ｍ）　，２．８　（：ＨＩ，ｓ）　，３．４　（
４Ｈ，ｍ）　．４．２　（２Ｈ，ｓ）　，４．５　（２
Ｈ，ｑ，Ｊ−７Ｈｚ）　，６．８　（ｉｌｌ，ｓ）　，
７．８　（ＩＨ，ｄ，Ｊ・１３Ｈｚ）　．Ｉ　Ｒ　（ＫＢｒ）　　ｖｍａｘ　ｃｍ−’：１７１０
，１５６６．１４［ｉ４元素分析値（　Ｃ　２ＬＨ　２
３Ｎ　４　０　ｓ　Ｓ　Ｆとして）：計算値（％）　　
Ｃ，５８．５９］，５．３９；Ｎ，１３．０２分析値（
％）　　Ｃ，５８．３３．｝１，５．４１；Ｎ，１２．
８８（２）９．１−（メチルイミノ）メタノー７−フノ
レオ口−８−（４−メチル−１−ピベラジニル）５−オ
キソー５Ｈ−チアゾロ［３．２−ａ］キノリン−４−カ
ルボン酸：上記の９．１−（メチルイミノ）メタノー７フルオロー
８−（４−メチル−１−ピベラジニル）−５−オキソー
５Ｈ−チアゾロ［３，２ａ］キノリン−４−カルボン酸
エチルエステル０．５ｇおよびＩＮ水酸化ナトリウム２
．６ｍｌをエタノール１３０ｍｌに加え、５時間加熱還
流した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残漬に水８
０＋ｎｌおよび酢酸２ｎ＋１を加え、不溶物を濾過して
除去した。濾液にＩＮ水酸化ナトリウム水溶液を加えて
ｐＨ８に調整し、クロロホルムーメタノール（１０：１
）の混合溶媒で抽出した。抽出液を減圧下に濃縮乾固し
、残渣を水洗乾燥の後、クロロホルムーエタノールの混
合溶媒から再結晶し、淡黄色結晶として標記化合物０．
２７ｇを得た。

ここで得られた化合物の物性分析値は、実施例７　−　
（ａ）で得られた９．１−（メチルイミノ）メタノー７
−フルオロー８−（４−メチル−１ビベラジニル）−５
−オキソー５Ｈ−チアゾロ［３．２−ａｌキノリン−４
−カルボン酸のそれに一致した。

実施例２１の塩酸塩］以下の２工程で製造した。

（１）シブロビオニルオキシ　（９．１−（メチルイミ
ノ）メタノー７−フル才ロー８−（４−メチル−１−ビ
ベラジニル）−５−オキソー５Ｈ−チアゾロ［３．２−
ａ］キノリン−４−カルボキシ〕ボラン〔式（Ｖ）にお
いてＺが４−メチル−１−ビベラジニル基モしてＲ６が
エチル基の化合物）ジブロピオニルオキシ　（９．１−（メチルイミノ）メ
タノー７．８−ジフルオ口−５−オキソー５Ｈ−チアゾ
ロ［３．２一ａ］キノリン４−カルホキシ）ホラン［実
施例５　−　（１）参照］８９３．０ｇ、ジメチルスルホキシド１０ｍｌおよび４−メ
チルビベラジン１．８９ｇの混合物を室温で１５．５時
間攪拌した。析出した結晶を濾取した。これをジメチル
スルホキシドおよびアセトニトリルで順次洗浄した後、
アセトニトリルから再結晶し、標記化合物３．２ｇを得
た。

融点：２２８℃付近で分解Ｎ　Ｍ　Ｒ　（Ｄｖｓｏ−ａｓ）　　δ：０．９　（６
８，ｔ，Ｊ−７．５Ｈｚ）　，２．２（４Ｌｑ，Ｊ−７
．５ｔｌｘ）　．２．３　（３Ｈ，ｓ）　，２．８　（
３Ｌｓ）　，３Ｊ（４１−１，ｂｓ）　，３．５　（４
Ｈ，ｂｓ）　，４．６　（２Ｌｓ）　，７．７　（ｌＬ
ｄＪ−１２．５Ｈｚ）　，７．ｉｌ（１１−１，ｓ）Ｉ
　Ｒ　（　ＫＢｒ）　νｍａｘ　Ｃｍ−’　：　１７１
８，１６８８．１５１６元素分析値（Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４
　０ｔ　Ｓ　Ｆ　Ｂとして）計算値（％）　　Ｃ，５３
．７７．Ｈ，５．０５；Ｎ，１０．０３分析値（％）　
　Ｃ，５３．７０；Ｈ，５．０２；Ｎ，１０．０６（２
）９．１−（メチルイミノ）メタノー７−フルオロー８
−（４−メチル−１−ビベラジニル）５−オキソー５Ｈ
−チアゾロ［３．２−ａコキノリンー４−カルボン酸・
塩酸塩ジブロビオニルオキシ　〔９、１−（メチルイ９０ミノ）メタノー７−フルオロ−８−（４−メチル−１−
ビベラジニル）−５−オキソー５Ｈ−チアゾロ［３．２
−ａ］キノリン−４−カルボキシ〕ボラン３．Ｏｇを水
１０ｍｌに加え、濃塩酸でｐ｝ＩＩとし室温で４０分間
攪拌した。析出した結晶を濾取し、水で洗浄した。これ
を水から再結晶し標記化合物１．７ｇを得た。ここで得
られた化合物の物性分析値は実施例７　−　（ｂ）で得
られた９．１−（メヂルイミノ）メタノー７−フルオロ
ー８（４−メチル−１−ビベラシニル）−５−オキソ５
Ｈ−ヂアゾロ［３．２−ａ］キノリン−４カルホン酸・
塩酸塩のそれに一致した。

実施例２２実施例２１と同様の操作によフて製造した９１−（メチルイミノ）メタノー７−フルオロー８（４−
メチル−１−ビベラジニル）−５−オキソー５Ｈ−チア
ゾロ［３．２−ａコキノリンー４カルボン酸・塩酸塩６
．３ｇを水１００ｍｌに懸濁し、１０％水酸化ナトリウ
ム水溶液で懸濁液のｐＨを７．５に調整した。不溶物を
濾取し、水洗の後、ｐ一トルエンスルホン酸・一水和物
４．７ｇのエタノール溶液１００ｍｌに懸濁した。懸濁
液に水２００ｍｌおよびエタノール２００ｍｌを加え、
１時間加熱還流した後に室温に放置した。析出物を濾取
し、エタノール、水で洗浄して白色結晶として標記化合
物６．３ｇを得た。

融点：３００℃付近で分解Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ＋２．３　（３
Ｈ，ｓ）　，２．８　（３１＋，ｓ）　，２．９（３日
，ｓ）　，３．３　〜３．５　（８Ｈ，＋１）　，４．
５　（２１−１，ｓ）　，７．１（２Ｈ．ｄ，Ｊ−８Ｈ
ｚ）　，７．５　（２Ｌｄ，Ｊ−８１−１２１　，７．
６　（ＩＨ，ｓ）．７．７（ＩＬｄ，Ｊ−１２Ｈｚ），
９．３　〜１０．１ＤＨ，ｂｓ）１５．８（ＬＨ．ｓ）
　．Ｉ　Ｒ　（ＫＢｒ）　　ｖ　ｗａｘ　ｃｍ−’　：　３
１２０，　３０００，　２８４４．２７１２　２＆４０
　１６９６．１６１６，１５９８．１４７２．１４４２
１４００．１２３６．１１５０元素分析値（Ｃ２６Ｈ２７Ｎ４　０６　Ｓ２　Ｆとして
）計算値（％）　　Ｃ．５４．３４；ｌ＋．４．７４；
Ｎ　９．７５分析値（％）　　Ｃ，５４．２３；ｌＩ．
４．７３：Ｎ．９．６３実施例２３央〕　：実施例１９と同様の操作によって製造した９１−（メチ
ルイミノ）メタノー７−フル才ロー８（４−エヂルー１
−ビベラジニル）−５−オキソー５Ｈ−チアゾロ［３．
２−ａコキノリン−４＝カルボン酸・塩酸塩３．９ｇを
水６０ｍｌに加え、７５℃に加温してとかした。次いで
、ｐ一トルエンスルホン酸ナトリウム２　５ｇを水１０
ｍｌにとかして加え、室温に放置した。析出物を濾取し
、水９３て洗浄して淡黄色結晶として標記化合物４．２ｇを得た
。

融点．２９５℃付近で分解Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＤＭＳＯ−ｄ．）　　６　１．３（３Ｈ
，ｔ，Ｊ・７Ｈｚ）　，２．３（３Ｈ．ｓ）　，２．８
　（３｝１，ｓ）　．３．１〜３．９　（８１−１，ｍ
）　，４．５（２Ｈ．ｓ）　．７．１　（２１−１，ｄ
，Ｊ−８Ｈｚ）　，７．５　（２Ｈ，ｄ，Ｊ−８Ｈｚ）
　，７．６　（ＩＨ，ｓ）　，７．７　（Ｉｔ｛，ｄ，
Ｊ−１２．５Ｈｚ）　，９．３〜９．５（１Ｎ，ｂｓ）
，１５．８（ＩＨ，ｓ）Ｉ　Ｒ　（ＫＢｒ）　ｖＩＩａ
Ｘｃｍ−’：　１６８９，　１６１２．　＋５８３１５
２０．　１５０１．　１４６５，　１４５１，　１２２
１．元素分析値（　Ｃ　２７Ｈ　２。Ｎ４０６Ｓ２Ｆ−
１７４１１２０として）計算値（％）　　Ｃ，５４６７．Ｈ，５．０１；Ｎ．９
．４５分析値（％）　　Ｃ，５４．６４．１＋．４．９
９．Ｎ，９．３９実施例２４３４ジメヂル１ −ビベラジニル基である化９４倉」姐Ｌ以下の２工程で製造した。

（］）９．１−（メチルイミノ）メタノー７−フルオロ
ー８−（３−メチル−１−ビベラジニル）５−オキソー
５Ｈ−チアゾロ［３．２−ａコキノリン−４−カルポン
酸・塩酸塩（式（１）においてＺが３−メチル−１−ビ
ベラジニル基である化合物の塩酸塩）ジアセトキシ　（９．１−（メチルイミノ）メタノー７
．８−ジフルオ口−５−オキソー５Ｈチアゾロ［３．２
−ａ］キノリン−４−カルボキシ）ポランし実施例１　
６−（１）参照コ７．Ｏｇ、シメチルスルホキシド８ｍ
ｌおよび２−メチルビベラシン３．７ｇの混合物を８０
℃て４時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、アセトニ
トリルで洗浄した。得られた結晶を氷水１００ｇに加え
、濃塩酸８［１１を加えた後、室温て１．５時間攪拌し
、結晶を濾取した。これを水５０ｍｌに加え、７０℃に
加温してとかし、濾過した。濾液に濃塩酸１ｍｌを加え
、室温に放置した。析出物を濾取し、冷水で洗浄して淡
黄色結晶として標記化合物４．３ｇを得た。

融点・２８４℃付近で分解Ｎ　Ｍ　Ｒ　　（Ｄ２０）δ：　１．４（３Ｈ，ｄｊ−
６Ｈｚ），２．７（３Ｈ，ｓ）３．２　〜３．８（７１
−１．ｍ），　４．３（２８，ｓ），　６．６（ＩＨ，
ｄ，Ｊ−１２Ｈｚ）．　７．３（１Ｎ，ｓ）．ｒ　Ｒ　
（ＫＢｒ）　ｖＩｆｆｉ．Ｘｃｍ−’　：　１６９０．
　１６１５．　１４６２元素分析値（　Ｃ　１９Ｈ　２
０Ｎ　４　０　３Ｓ　Ｆ　Ｃｌとして）・計算値（％）
　　　Ｃ，５１．９９．１＋．４．５９．Ｎ，１２．７
６分析値（％）　　　Ｃ，５１．９５．Ｈ，４．５９．
Ｎ，１２．６８（２）９．１−（メチルイミノ）メタノ
ー７−フル才ローＥｌ−　（３．４−ジメチル−１−ビ
ベラシニル）−５−オキソー５Ｈ−チアゾロ［３，２ａ
コキノリン−４−カルボン酸：上記の９．１−（メチルイミノ）メタノー７フル才ロー
８−（３−メチル−１−ビベラジニル）−５−オキソー
５Ｈ−チアゾロ［３．２−ａ］キノリン−４−カルボン
酸・塩酸塩３．０ｇに蟻酸ナトリウム０．９３ｇ，蟻酸
１５ｍｌおよびホルマリン１５ｍｌを加え、８０℃で１
４時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、水酸化ナト
リウム水溶液を加えてｐＨ９．０に調整した。析出した
沈殿を濾取し、クロロホルムーメタノール（４ｌ）の混
合溶媒にとかして水洗し、溶媒を減圧留去した。残渣を
エタノールから再結晶し、淡黄色結晶として標記化合物
０．９２ｇを得た。

融点・２４４℃付近で分解Ｎ　Ｍ　Ｒ　　（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ　１．０（３＋１
，ｄ，Ｊ−６Ｈｚ）　．　２．１〜２．４　（Ｈｌ，ｍ
）　，　２．２　（３１Ｌｓ）　，　２．７　（３１１
．ｓ）　，　２．７　〜３．０（２１１，ｍ），　３．
２　〜３．５（３ｔｌ．ｍ），　４．５（２Ｈ．　ｓ）
７．５（１１１．ｓ）．　７．６（１ｔｌ．ｄｊ−１２
．５１−１ｚ）ｊ５．９（ｉｌｌｓ）．Ｉ　Ｒ　（ｙｌＢｒ）　υｍａｘ　Ｃｍ−’　：　１５
９２．　１６１３．　１４９０１４６０元素分析値（　Ｃ　２０Ｈ　２１Ｎ　４０　３　Ｓ　Ｆ
として）泪算値（％）　　　Ｃ，５７．６８．｝１，５
．０８；Ｎ，１３．４５分析値（％）　　　Ｃ，５７．
５８；ｌ−１．５．０６；Ｎ．１３．３６実施例２５９．１−（メチルイミノ）メタノー７−フルオロ８−（
３，４．５−トリメチル−１−ビペラジ９７ニル）−５−オキソー５Ｈ−チアゾロ［３．２−以下の
２工程で製造した。

（１）９．１−（メチルイミノ）メタノー７−フル才ロ
ー８−（３．５−ジメヂル−１−ビベラシニル）−５−
オキソー５Ｈ−チアゾロ［３．２−ａ］キノリン−４−
カルポン酸・塩酸塩〔式（１）において、Ｚが３，５−
ジメチル−１ビベラジニル基である化合物の塩酸塩〕ジ
アセトキシ　（９．１−（メチルイミノ）メタノー７．
８−ジフルオ口−５−オキソー５８−チアゾロ［３．２
−ａ］キノリン−４−カルボキシ〕ポラン［実施例１　
６　−　（１）参照］　７．０ｇ、ジメチルスルホキシ
ド８ｍｌおよび２，６−ジメチルピベラジン３．９ｇの
混合物を８０℃で４時間攪拌した。析出した結晶を濾取
し、アセトンで洗浄した。得られた結晶を氷水１００ｇ
に加え、濃塩酸７ｍｌを加えた。室温で１時間攪拌し、
結晶を９　８濾取した。これを水９５０ｍｌに加え、９０℃に加温し
てとかし、溶液を濾過した。濾液に濃塩酸２ｍｌを加え
、室温に放置した。析出物を濾取し、冷水で洗浄し、淡
黄色結晶として標記化合物４，４ｇを得た。

融点　２９５℃付近て分解Ｎ　Ｍ　Ｒ　　（Ｄ２０）δ：１．４（６８，ｄ，Ｊ−
５Ｈｚ）．　２．８（３Ｈ，ｓ）３．２　〜３．４（２
＋−１，ｍ），　３．６　〜３．８（４ｔＬｍ），４，
４（２Ｈ．ｓ）．　６．８（１［＋．ｄ，Ｊ−１２１−
１ｚ），　７．４（ＩＨ，ｓ）ＩＲ（κＢｒ）　’ｌ’
　ｍａｘ　Ｃｍ−’　：　１６９０、１６１５．　１４
６３元素分析値（Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４　０３　Ｓ　ＦＣＩ
として）計算値（％）　　　Ｃ，５３．０４．ｌ−１．
４．９０；Ｎ．１２．３７分析値（％）　　　Ｃ，５３
．０４；Ｈ，４．８９；Ｎ，１２．３６（２）９．１−
（メチルイミノ）メタノー７−フル才ロー８−　（３，
４．５−１−リメチル−１−ビベラジニル）−５−オキ
ソー５Ｈ−チアゾロ［３．２−ａ］キノリン−４−カル
ボン酸・上記の９．１−（メチルイミノ）メタノー７フ
ルオロー８−（３．５−ジメチル−１−ビベラシニル）
−５−オキソー５Ｈ−チアゾロ［３．２−ａ］キノリン
−４−カルボン酸・塩酸塩２５ｇを約５００ｍｌの水に
加温してとかした。水酸化ナトリウム水溶液を加えて溶
液のｐＨを９．０に調整した。析出物を濾取し、水洗し
て淡黄色結晶として９．１−（メチルイミノ）メタノー
７−フルオロ−８−（３．５−ジメチル−１−ピベラジ
ニル）−５−オキソー５Ｈ−ヂアゾロ〔３，２ａ］キノ
リン−４−カルボン酸（実施例１ｏと同の化合物）２．
１ｇを得た。この化合物０．５ｇ、ヨウ化メチル０．４
３ｇおよび炭酸カリウム０．５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミト２０ｍｌに加え、室温で２３時間攪拌した。

反応混合物を水に加え、希塩酸で溶液のｐＨを９．５に
調整し、クロロホルムーメタノール（１０：１）の混合
溶媒で抽出した。抽出液を水洗し、抽出液を減圧下に濃
縮乾固した。残渣に５％水酸化カリウム水溶液６ｍｌ、
水１８ｍｌおよびエタノール１２■１を加え、混合物を
１５分間加熱還流した。反応混合物を水に加え、希塩酸
で溶液のｐＨを９．５に調整した後、クロロホルムーメ
タノール（４：１）の混合溶媒で抽出した。抽出液を水
洗し、減圧下に濃縮乾固し、残渣をアセトニトリルーエ
タノールの混合溶媒から再結晶して、淡黄色結晶として
標記化合物ｏ．０８ｇを得た。

融点＝２５０℃付近で分解Ｎ　Ｍ　Ｒ　　（ＤＭＳＯ−ｄｌｌ）δ：１．０（８Ｎ
，ｄ，Ｊ・６１−ｉｚ）　．２．２　（３ＨＳ），　２
．２　〜２．４（２｝１，ｍ）．　２．７（３Ｈ．ｓ）
．　２．９　〜３．１（２１−１．ｍ）．　３．４　〜
３．５（２Ｈ，ｍ），　４．５（２１−１，ｓ），７．
５（ＩＨ，ｓ）．　７．６（ｌｔｌ，ｄ，Ｊ−１２．５
Ｈｚ）．１５．９（１８．８）ＩＲ（κＢｒ）　ｖｌｎａＸｃｍ−’　：　１６８８，
　１６１２，　１５０２．１４６３元素分析値（Ｃ２１Ｈ２３Ｎ４　０３　ＳＦとして）計
算値（％）　　　Ｃ，５８．５９．Ｈ，５．３９．Ｎ，
１３．０１分析値（％）　　　Ｃ，５８．６０；Ｈ，５
．３９．Ｎ，１２．９６実施例２６　錠剤の製造以下の通り、１錠中に９、１−（メチルイミノ）メタノ
ー７−フルオロー８−（４−メチル−１−ビペラジニル
）−５−オキソー５Ｈ−チアゾロ［３．　　２−ａ：ｌ
キノリン−４−カルボン酸〔実１Ｏ１施例７−（ａ）の化合物）１００ｍｇを含有する錠剤を
得た。

［処方］成　　　　　分　　　　　　　　　　　　　　　配　　
合　　量主薬［実施例７−（ａ）の化合物コ　　１００
重量部コーンスターチ　　　　　　　　　　４６重量部
微結晶セルロース　　　　　　　　　９８重量部ヒドロ
キシブ口ビルセルロース　　　　２重量部ステアリン酸
マグネシウム　　　　　　４重量部［操作］生薬、コーンスターチおよび微結晶セルロースを混合し
、これに水５０重量部に溶解したヒト口キシブ口ビルセ
ルロースを加えて充分練合した。

この練合物を篩に通して顆粒状に造粒して乾燥した後、
得られた顆粒にステアリン酸マグネシウムを混合し１錠
２５０ｍｇに打錠した。

実施例２７　顆粒剤の製造以下の通り、５００ｍｇ中に９．１−（メチルイミノ）
メタノー７−フルオロー８−（４−メチル−１−ビベラ
ジニル）−５−オキソー５Ｈ−チアｌ０２ゾロ［３．２−ａ］キノリン−４−カルボン酸〔実施例
７−（ａ）の化合物）２００ｍｇを含有する顆粒剤を得
た。

［処方コ成　　　　　分　　　　　　　　　　　　　　　配　　
合　　量主薬（実施例７−（ａ）の化合物）　　２００
重量部乳１１９　　　　　　　　　　　　　　　１８５
重量部コーンスターチ　　　　　　　　　１０９重量部
ヒト口キシプ口ビルセルロース　　　　６重量部［操作
］生薬、乳糖およびコーンスターチを混合し、これに水１
２０重量部に溶解したヒドロキシブ口ビルセルロースを
加えて充分練合した。この練金物を２０メッシュの篩に
通して造粒し、乾燥して整粒を行ない顆粒剤を得た。

実施例２８　　カプセル剤の製造以下の通り、５００ｍｇ中に９．１−（メチルイミノ）
メタノー７−フルオロー８−（４−メチル１−ビベラジ
ニル）−５−オキソー５Ｈ−チアゾロ［３．２−ａｌキ
ノリン−４−カルボン酸（実施例７−（ａ）の化合物）
１００ｍｇを含有するカプセル剤を得た。

［処方コ感一一一一一分　　　　　　　　　　　　　　　　配　
　合　　量主薬（実施例７−（ａ）の化合物〕　　１０
０重量部乳糖　　　　　　　　　　　　　　　３５重量
部コーンスターチ　　　　　　　　　　６０重量部ステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　５重量部［操作］上記の各成分を充分混合して、この混合末の２００ｍｇ
宛をカプセルに充填してカプセル剤を得た。

実施例２９〜３１　　錠剤の製造実施例７−（ａ）の化合物のかわりに、それぞれ９．１
−（メチルイミノ）メタノー７−フルオロ−８−　（４
−メチル−１−ビベラジニル）−５−オキソー５Ｈ−チ
アゾロ［３．２−ａｌキノリン４−カルボン酸・塩酸塩
〔実施例７−（ｂ）　　の化合物）、９．１−（メチル
イミノ）メタノー７一フルオ口−８−（４−エチル−１
−ビベラジニル）一５−オキソー５Ｈ−ヂアゾロ［３．
２一ａ］キノリン−４−カルホン酸（実施例１５の化合
物）あるいは９．１−（メチルイミノ）メタノ７−フル
才ロー８−（４−エチル−１−ビベラジニル）−５−オ
キソー５Ｈ−チアゾロ［３．２−ａ］キノリン−４−カ
ルボン酸・塩酸塩〔実施例１９の化合物〕を用いる他は
実施例２６の場合と同様にして、１錠中に実施例７　−
　（ｂ）の化合物、実施例１５の化合物あるいは実施例
１９の化合物を１００ｍｇ含有する錠剤を製造した。

実施例３２〜３３　　顆粒剤の製造実施例７　−　（ａ）の化合物のかわりに９．１（メチ
ルイミノ）メタノー７−フルオロー８−（４−メチル−
１−ビペラシニル）−５−オキソ５Ｈ−チアゾロ［３，
２−ａコキノリンー４−カルボン酸・塩酸塩（実施例７
−（ｂ）　　の化合物〕あるいは９．１−（メチルイミ
ノ）メタノー７＝フルオロー８−（４−エチル−１−ビ
ベラジニル）−５−オキソー５Ｈ−チアゾロ［３．２−
ａ］キノリンー４−カルボン酸・塩酸塩〔実施例１９の
化合物〕を用いる他は実施例２７の場合と同様にして、
実施例７−（ｂ）の化合物あるいは実施例１９の化合物
を含有する顆粒剤を製造した。

実施例３４〜３５　カプセル剤の製造実施例７−（ａ）の化合物のかわりに、それぞれ９．１
−（メチルイミノ）メタノー７−フルオロ８−（４−メ
チル−１−ビベラジニル）−５−オキソー５Ｈ−チアゾ
ロ［３．２−ａ］キノリン−４−カルボン酸・塩酸塩（
実施例７−（ｂ）　　の化合物）、９．１−（メチルイ
ミノ）メタノー７＝フルオロー８−（４−エチル−１−
ビベラジニル）−５−オキソー５Ｈ−チアゾロ［３，２
−ａコキノリンー４−カルボン酸〔実施例１５の化合物
〕を用いる他は実施例２８の場合と同様にして実施例７
　−　（ｂ）の化合物あるいは実施例１５の化合物を含
有するカプセル剤を製造した。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（ I ）（式中、Ｚは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、
表等があります▼ を示し、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ水素原子または
低級アルキル基を、Ｒ＾３は水素原子、水酸基または低
級アルキル基を、Ｒ＾４は水素原子、水酸基、アミノ基
、アミノメチル基、低級アルキルアミノメチル基または
ジ低級アルキルアミノメチル基を意味する。）で表わされるキノリンカルボン酸誘導体またはその薬学
的に許容される塩。
（２）下式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（ I ）（式中、Ｚは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
式、化学式、表等があります▼、または▲数式、化学式
、表等があります▼を示し、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれ
ぞれ水素原子または低級アルキル基を、Ｒ＾３は水素原
子、水酸基または低級アルキル基を、Ｒ＾４は水素原子
、水酸基、アミノ基、アミノメチル基、低級アルキルア
ミノメチル基またはジ低級アルキルアミノメチル基を意
味する。）で表わされるキノリンカルボン酸誘導体またはその薬学
的に許容される塩を有効成分とする抗菌剤。
（３）下式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（II）（式中、Ｒ＾１は水素原子または低級アルキル基を示す
。）で表わされるキノリンカルボン酸誘導体。