JPH0354956B2

JPH0354956B2 -

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Publication number: JPH0354956B2
Application number: JP3237889A
Authority: JP
Priority date: 1989-02-10
Filing date: 1989-02-10
Publication date: 1991-08-21
Also published as: JPH03115293A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規マクロライド系抗生物質に関す
る。ロイコマイシン群、タイロシン、シーラマイシ
ン等の各種の16員環マクロライド系抗生物質は公
知である。これらは、特にグラム陽性菌に対して
強い抗菌活性を示すが、ある種のグラム陰性菌に
対する抗菌活性が比較的弱いという共通の欠点を
有している。従つて、グラム陰性菌にもグラム陽
性菌にも強い抗菌活性を有し、しかも高い血中濃
度を示す16員環マクロライド系抗生物質の提供が
要望されていた。本発明は、ある種の公知の16員環マクロライド
系抗生物質から誘導された新規化合物が、グラム
陽性菌及びグラム陰性菌の両者に対して強い抗菌
活性を有し、しかも製造は容易であるという知見
に基いている。従つて本発明の目的は改良された抗菌活性を有
し、かつ容易に製造し得る16員環マクロライド系
抗生物質を提供することにある。本発明により、次の一般式（）で表わされる
化合物及びその薬理学的に許容し得る塩が提供さ
れる。（式中、Ｒは水素原子もしくはC₂〜₆からなる
アシル基を示す。Ａは

【式】又はＣ＝Ｏを示し、Ｂは単結合又は酸素原子を示す。Ｘは

【式】で示される、 (i) R₁、R₂はそれぞれもしくはそのいずれかが
水素原子、C₁〜₄アルキル基、 C₃〜₁₀シクロアルキル基、もしくは−（CH₂）
_o−Ph（ｎ＝０，１，２）で示される。 Phは無置換もしくはアミノ基、C₁〜₄アルコ
キシカルボニル基、ハロゲン、C₁〜₄アルキル
基もしくはC₁〜₄アルコキシ基で置換されたフ
エニルで示される。 (ii) R₁、R₂のいずれか水素もしくは

【式】（R₃は水素もしくはC₁〜₄ アルキル基）で示される。もしくはＸは

【式】

【式】ならびに上記ヘテロ環上がC₁〜₄アルキル基、C₁〜₄アルコキシ
基、アミノ基もしくはハロゲンで置換された式
で示される。）式（）で表わされる化合物はグラム陽性菌、
グラム陰性菌に対し抗菌活性を有し、グラム陽性
菌に対しては抗生物質タイロシン及びそれから誘
導されたデマイカロシルタイロシンと同程度かも
しくはやや強い抗菌活性を有する。また、特にＸ
がベンジルアミノ基である20−デオキソ−20−
（Ｎ−ベンジルアミノ）−デマイカロシルタイロシ
ンではミコバクテリウム・スメグマテイスATCC
607に対してはタイロシン、デマイカロシルタイ
ロシン及びこれら関連化合物の中では最も強い抗
菌活性を示した。また、本化合物では、ストレプ
トコツカス・バイオジエネス感染マウスを用いる
治療実験において経口投与した場合、原料である
デマイカロシルタイロシンと比べ２倍の強い抗菌
活性を示した。なお、このベンジルアミノ基に
種々アミノ基、各種ハロゲン原子及びアルキル基
で置換された誘導体は、前述のマウス（インビ
ボ）での感染治療実験において原料であるデマイ
カロシルタイロシンと同程度か、もしくは優れた
結果を示した。なお、式（）においてＸで示される芳香性ア
ルキルアミノ基にはベンジルアミノのほか、アニ
リノ、Ｎ−メチルアニリノなどが包含される。式（）の化合物の薬理学的に許容し得る塩の
例として、塩酸、リン酸等の無機酸との塩、酢
酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、スルホン
酸等の有機酸との塩が挙げられる。本発明による化合物の物理化学的性質の例を示
すと次のとおりである。式（）においてＲは水素原子、Ａはカルボニ
ル基、Ｂは単結合、Ｘはベンジルアミノ基の場合
（実施例１参照）元素分析、分子式及び分子量実測値Ｃ：64.10 Ｈ：8.60 Ｎ：3.20
Ｏ：24.10 計算値Ｃ：64.04 Ｈ：8.58 Ｎ：3.25
Ｏ：24.13 C₄₆H₇₄N₂O₁₃（分子量862）融点 88.5〜91.5℃ 比旋光度［α］²⁹ _D＝−35.2゜（ｃ＝１，メタノール）紫外線吸収スペクトル λ^CH3OH _nax＝284nm（ε，22000）赤外線吸収スペクトル 3440，2950，2980，1710， 1680，1590，1460，1350， 1165，1090，cm^-1（KBr法）質量スペクトル（ｍ／ｚ） 756，672，565，482，174，91 薄層クロマトグラフイーメルク社製 TLCプレート、キーゼルゲル 60F₂₅₄ 展開溶媒：クロロホルム・メタノール・濃アンモニア水（10：１：0.05） Rf＝0.20 水素核磁気共鳴スペクトル重クロロホルム中での90MHz核磁気共鳴スペ
クトルは第１図に示す通りである。なお、内部
標準としてテトラメチルシランを使用した。本発明による化合物の急性毒性（マウス経口及
び腹腔内投与）は他の16員環マクロライド系抗生
物質のものとおよそ同程度である。タイロシンは動物薬として、特に発育促進を目
的とした飼料添加剤として現在広く使われてい
る。本発明による化合物群のいくつかの抗菌スペ
クトルは、公知の16員環マクロライド抗生物質タ
イロシン及び関連化合物と比べ同程度かもしくは
拡大、改良されている。従つて本発明による化合
物は新規抗生物質であり、動物薬としてのみなら
ず医薬品としての用途が期待される。本発明による化合物の抗菌スペクトルの例を挙
げ、原料であるデマイカロシルタイロシン並びに
タイロシン及びタイロシンの各種アミノ誘導体と
比較した結果を第１表に示す。なお、第１表にお
ける化合物名は下記の通りである。Ａ：20−デオキソ−20−（Ｎ−ジメチルアミノ）
タイロシンＢ：20−デオキソ−20−（ベンジルアミノ）−タイ
ロシンＣ：20−デオキソ−20−アニリノタイロシンＤ：20−デオキソ−20−（パラ−エトキシカルボ
ニルアニリノ）タイロシンＥ：20−デオキソ−20−［Ｎ−（４−メチルピペラ
ジル）アミノ］タイロシンＦ：20−デオキソ−20−モルフオリノタイロシンＧ：20−デオキソ−20−（Ｎ−メチルアニリノ）
タイロシンＨ：20−デオキソ−20−（Ｎ−シクロヘキシルア
ミノ）デマイカロシルタイロシンＩ：20−デオキソ−20−（Ｎ−ベンジルアミノ）−
デマイカロシルタイロシンＪ：20−デオキソ−20−（Ｎ−メチルアニリノ）
デマイカロシルタイロシンＫ：20−デオキソ−20−モルフオリノデマイカロ
シルタイロシンＬ：タイロシンＭ：デマイカロシルタイロシン

【表】

【表】第１表から明らかなように既知抗生物質タイロ
シン、デマイカロシルタイロシンと比較して、化
合物［20−デオキソ−20−（Ｎ−ベンジルアミ
ノ）デマイカロシルタイロシン］及び化合物Ｋ
［20−デオキソ−20−（Ｎ−モルホリノ）デマイカ
ロシルタイロシン］ではミコバクテリウム・スメ
グマテイス ATCC 607並びにエシエリシア・コ
リ NIHJに対して抗菌活性の増大を示した。ま
た、マウスを用いたストレプトコツカス・バイオ
ジエネス感染治療実験において化合物の経口投
与でのED₅₀は39mg／Kgであつた。これは原料で
ある化合物Ｍ（デマイカロシルタイロシン）の
ED₅₀76mg／Kgと比べ約２倍の優れた治療効果を
示した。他の誘導体についても治療効果が期待さ
れる。本発明による化合物の製法の例を挙げると次の
通りである。タイロシンを代表化合物とする一般式（）（式中、Ａ、Ｂ及びＲは前記式（）と同一の
意義を有する）で表わされる物質を出発原料とし
て、これを塩酸、硫酸等の無機酸を用い、その酸
の濃度を増すことにより、又は反応時間を長くす
ることにより、もしくは加熱温度を高くすること
により、マイカロース部分を脱離させ、一般式
（）（式中、Ａ、Ｂ及びＲは前記式（）と同一の
意義を有する）で表わされる公知化合物［米国特
許3433711：Tetrahedron Lett.No.34.2339
（1964）：同No.40.4737（1970）］を得る。これら一般式（）で表わされる16員環ラクト
ン化合物をメタノールに溶解する。次いでアミノ
化試薬としてアンモニア、一級アミン、二級アミ
ンが用いられる。この反応溶液を窒素気流又は空
気中で撹拌下、メタノールに溶解したシアノ水素
化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素リチ
ウムを加え、中性条件下（通常はPH６〜８）で室
温で反応させる。通常、本反応は室温で進行する
が、場合により加熱もしくは冷却して反応を制御
することもできる。上記のようにして得られた反応液を冷炭酸水素
ナトリウム水中に注加し、弱アルカリ性下、有機
溶媒、例えばベンゼン、酢酸エチル、クロロホル
ム等で抽出し、有機溶媒層を回収し濃縮すること
によつて、一般式（）で表わされる化合物の粗
粉末を得る。また一般式（）で表わされる化合物の製造
は、上述の方法とは別の下記の方法によることも
できる。すなわち、一般式（）で表わされる化
合物を一旦、上記の方法により、アミノ化試薬と
反応させることによつてアミノ誘導体を得る。次
いでこのアミノ誘導体を塩酸や硫酸等の無機酸を
用い、酸加水分解反応を行ない、マイカロース部
分を離脱させることにより、一般式（）で表わ
される化合物の粗粉末を得ることができる。この粗粉末の精製は有機溶媒による転溶法、シ
リカゲル、アルミナ等の吸着剤を用いるカラムク
ロマトグラフイー等の公知方法を用いることによ
り行なわれる。このようにして得られたアミノ化
マクロライド化合物を常法によりアシル化するこ
とにより、式（）で表わされる化合物を得るこ
とができる。すなわち、アミノ化マクロライド化
合物のアシル化反応溶媒、例えばピリジン、トリ
エチルルアミン、ｐ−トルエンスルホン酸等の存
在下、アシル化剤として炭素数２〜５個のカルボ
ン酸無水物、酸ハロゲン化物を使用し、一般に室
温で反応を行なうが、必要に応じ氷冷あるいは加
熱下に行なつてもよい。このようにして得られたアシル化反応物（）
は再結晶溶媒媒を用いて再結晶を行なうか、ある
いはアルミナ、シリカゲル等を用いてカラムクロ
マトグラフイーを行ない、目的物質区分のみを分
取し、濃縮等の操作により結晶を析出させる等の
方法により精製する。所望により、式（）の化合物から常法により
薬埋学的に許容し得ることができる。実施例１ 20−デオキソ−20−（Ｎ−ベンジルアミノ）デ
マイカロシルタイロシンタイロシン（５ｇ）をベンジルアミン（7.9ｇ）
及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（1.4ｇ）を
メタノール（50ml）に溶解し、窒素気流中室温で
反応させた。反応終了後、反応液を冷飽和炭酸水
素ナトリウム水に注加し、クロロホルム（100ml
で２回）で抽出した。抽出液を濃縮し、得られた
粗粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
［展開溶媒：クロロホルム・メタノール・濃アン
モニア水（15：１：0.05）］で精製し、アミノ誘
導体、20−デオキソ−20−（Ｎ−ベンジルアミノ）
タイロシン（3.8ｇ）を得た。この物質（１ｇ）を0.1N塩酸（30ml）に溶解
し、室温で19時間反応させた。反応終了後、反応
液をクロロホルム（30ml）で洗浄し、残る水層を
1N水酸化ナトリウム溶液でPH8.0に調整した後、
クロロホルム（100mlで３回）で抽出した。クロ
ロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下濃縮乾固し、淡黄色粗粉末（820mg）を得た。
この粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
［展開溶媒：クロロホルム・メタノール・濃アン
モニア水（20：１：0.05）］で精製し、白色粉末
（620mg）を収率72％で得た。本物質の物理化学的
性質は前記のとおりであつた。実施例２ 20−デオキソ−20−（Ｎ−メチルアミノ）デマ
イカロシルタイロシンタイロシンを前述の方法によつて、塩酸メチル
アミンと反応して得られたアミノ誘導体、20−デ
オキソ−20−（Ｎ−メチルアミノ）タイロシン
（300mg）を0.2N塩酸に溶解し、室温で３時間放
置した。反応終了後、反応液より目的物質を前述
の方法により単離した。融点 95.5〜98.5℃ 紫外線吸収スペクトル λ^MeOH _nax＝283nm（ε，20600）質量スペクトル（ｍ／ｚ） 862，688，190，174 水素核磁気共鳴スペクトル δ 1.77（ｓ，H₂₂），2.49（ｓ，C₃，−Ｎ
（Me）₂）， 2.87（ｓ，C₂₀−Ｎ−Me），3.46（ｓ，C₂″−
OMe）， 3.59（ｓ，C₃″，−OMe），4.33（ｄ，H₁），4.56 （ｄ，H₁″，5.00（dt，H₁₅），5.84（bd，
H₁₃）， 6.63（ｄ，H₁₀），6.70（ｄ，（オルト−Ｈ）−ア
ニリノ）， 6.73（ｄ，パラ−Ｈ−アニリノ），7.20（ｄ，
（メタ−Ｈ）−アニリノ），7.2（H₁₁）収率 43％実施例３ 20−デオキソ−20−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミ
ノ）デマイカロシルタイロシンタイロシン（１ｇ）を0.2N塩酸（30ml）に溶
解し、室温で４時間反応させた。反応終了後、反
応液をクロロホルム（20ml）で洗浄し、残る水層
を1N水酸化ナトリウム溶液でPH8.0に調整した
後、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下濃縮乾固し、淡黄色粉末（820mg）を
得た。この粗粉末、ジベンジルアミン（0.5ml）
及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（330mg）を
メタノール（10ml）に溶解し、窒素気流中、室温
で４時間反応させた。反応終終了後、反応物を氷
水に注加し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50
ml）で中和後、クロロホルム（150ml）で抽出し
た。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下濃縮乾固し、粗物質を得た。この粉末をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー［展開溶媒：クロ
ロホルム・メタノール・濃アンモニア水（25：
１：0.05）］で精製し、目的物質（950mg）を収率
47％で得た。比旋光度［α］²⁹ _D＝−29.4゜（ｃ＝１，メタノール）質量スペクトル（ｍ／ｚ） 952，726，175 水素核磁気共鳴スペクトル δ 1.77（ｓ，H₂₂），2.46（ｓ，C₃，−Ｎ
（Me）₂， 3.50（ｓ，C₂″−OMe），3.60（ｓ，C₃″−
OMe）， 4.54（ｄ，H₁″），5.06（ｄ，H₁₅），5.90（bd，
H₁₃），6.25（ｄ，H₁₀），7.3（ベンジル−Ｈ）実施例４ 20−デオキソ−20−（Ｎ−シクロヘキシルアミ
ノ）デマイカロシルタイロシンデマイカロシルタイロシン（500mg）、シクロヘ
キシルアミン（450mg）及びシアノ水素化ホウ素
ナトリウム（120mg）を用い、反応を行なつた。
反応終了後、反応液から目的物質を前述の方法で
得た。融点 98.5〜103.0℃ 比旋光度［α］²⁹ _D＝−21.9゜（ｃ＝１，メタノール）紫外線吸収スペクトル λ^MeOH _nax＝284nm（ε，22400）質量スペクトル（ｍ／ｚ） 854，664，473，175，174 収率 93％実施例５ 20−デオキソ−20−（Ｎ−モルホリノ）デマイ
カロシルタイロシンデマイカロシルタイロシン（500mg）、モルホリ
ン（0.6ml）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム
（160mg）を用い、反応を行なつた。反応終了後、
反応液からの目的物質を前述の方法により単離し
た。融点 108.0〜110.0℃ 紫外線吸収スペクトル λ^MeOH _nax＝283nm（ε，19500）質量スペクトル（ｍ／ｚ） 842，824，669，477，461，174 収率 44％

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１による物質の核磁気共鳴スペ
クトルを示す。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）（式中、Ｒは水素原子もしくはC_2〜6からなるア
シル基を示す。Ａは【式】又はＣ＝Ｏを示し、Ｂは単結合又は酸素原子を示す。Ｘは【式】で示される、 (i) R₁、R₂はそれぞれもしくはそのいずれかが
水素原子、C_1〜4アルキル基、 C₃〜₁₀シクロアルキル基、もしくは−（CH₂）
_o−Ph（ｎ＝０，１，２）で示される。 Phは無置換もしくはアミノ基、C₁〜₄アルコ
キシカルボニル基、ハロゲン、C₁〜₄アルキル
基もしくはC₁〜₄アルコキシ基で置換されたフ
エニルで示される。 (ii) R₁、R₂のいずれか水素もしくは【式】（R₃は水素もしくはC₁〜₄ アルキル基）で示される。もしくはＸは【式】【式】【式】【式】ならびに上記ヘテロ環上がC₁〜₄アルキル基、C₁〜₄アルコキシ
基、アミノ基もしくはハロゲンで置換された式
で示される。）で表わされる化合物又はその薬
理学的に許容し得る塩。２Ｒが水素原子、アセチル基、プロピオニル
基、ブチリル基、イソブチリル基又はイソバレリ
ル基であり、しかもＲは同一かもしくは異なる、
特許請求の範囲第１項記載の化合物又はその薬理
学的に許容し得る塩。