JPH0430399B2

JPH0430399B2 -

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Publication number: JPH0430399B2
Application number: JP58228256A
Authority: JP
Priority date: 1983-12-01
Filing date: 1983-12-01
Publication date: 1992-05-21
Also published as: JPS60120896A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規な14−置換カルバモイル−14−
デ（ヒドロキシメチル）−マイカミノシルタイロ
ノライド誘導体およびその製法に関する。さらに
詳しくは、本発明は、式（式中、Ｒは水素原子または水酸基、R₁は低級
アルキル基またはフエニル−低級アルキル基、
R₂は水素原子または低級アルキル基を示す。）で
表わされる化合物またはその塩である。また本発明は、式（式中、R₃は水素原子または−OR₄基、R₄は水
酸基の保護基、R₅およびR₆は各々低級アルキル
基を示すか、または一緒にて低級アルキレン基を
示す）で表わされる化合物を式（式中、R₁およびR₂は前記と同じ意味を有する）
で表わされるアミンでアミド化し、次いで水酸基
の保護基の脱離化および脱アセタール化すること
を特徴とする式〔１〕で表わされる化合物または
その塩の製造法も包含される。上記の塩としては医薬上許容できる塩である。
このような適当な塩としては、塩酸、硫酸、リン
酸などの無機酸との塩、酢酸、プロピオン酸、酒
石酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸などの有機酸との塩が包含
される。その他の非毒性塩も包含される。上記の新規化合物〔１〕は、グラム陽性菌に対
して既知のタイロシンよりも強い抗菌活性を有
し、経口用剤としてのみならず、注射剤としても
臨床上優れた治療効果の期待される抗菌剤として
非常に有用である。また動物用感染治療剤、感染
予防あるいは生育促進のための飼料添加剤として
も有用である。本発明に係る化合物の命名に当つては、式で表わされる化合物、即ちＲが水酸基である場合
には、Ｏ−マイカミノシルタイロノライド（Ｏ−
mycaminosyltylonolide〔Tetrahedron Letters、
4737〜4740（1970）〕、Ｒが水素原子である場合に
は、4′−デオキシ−Ｏ−マイカミノシルタイロノ
ライド〔J.Antibiottics、34（10）、1374〜1376
（1981）〕に基いて行う。本発明で使用される出発物質〔６〕は、式（式中、R₃、R₄、R₅およびR₆は前記と同じ意味
を有する）で表わされる化合物の−CHOを−
COOHに酸化することにより得られる。前記中間体〔５〕は、化合物〔２〕をその2′位
および4′位の水酸基または2′位の水酸基を適当な
保護基で保護し、そのアルデヒド基をアセタール
化により保護した式（式中、R₃、R₄、R₅およびR₆は前記と同じ意味
を有する）で表わされる化合物の−CH₂OHを−
CHOに酸化することにより得られる。上記方法において、先にそのアルデヒド基をア
セタール化により保護し、次いでその水酸基の保
護基を保護してもよい。上記の水酸基の保護基としては、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリルなどの低級アルカノイル
基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリク
ロロアセチル、トリフルオロアセチルなどのハロ
ゲン化アセチル基などが挙げられるが、特にアセ
チル基が好ましい。上記アセチル基の導入は、上
記化合物〔２〕に不活性有機溶媒、例えばジクロ
ロメタン、クロロホルム、アセトンなどの有機溶
媒中無水酢酸を反応させることにより行われる。
反応は室温で充分に進行する。反応経過はシリカ
ゲルなどの薄層クロマトグラフイー（TLC）、高
速液体クロマトグラフイー（HPLC）などにより
追跡できるので、前記化合物〔２〕の消失を待つ
て、適宜反応を終了すればよい。反応液から得ら
れた式（式中、R₃およびR₄は前記と同じ意味を有す
る）で表わされる化合物を採取するには、反応液
に水を加え、PH８〜9.5のアルカリ性下、非親水
性有機溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロエタ
ン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸
ブチルなどで抽出することにより行われる。さら
に精製を必要とする場合には、シリカゲル、活性
アルミナ、吸着樹脂などの吸着剤を用いて、適当
な溶媒、例えばベンゼン−アセトン系溶媒、クロ
ロホルム−メタノール系溶媒などで溶出するカラ
ムクロマトグラフイーにより精製することができ
る。上記化合物〔３〕の製造の一例としては、特
開昭57−5000号公報、特開昭58−140096号公報、
特願昭57−78895号明細書、特願昭57−78898号明
細書などに記載されている。上記のアセタール化は、化合物〔３〕を公知の
アセタール化法により行われる。例えばトリフル
オロ酢酸、トリクロロ酢酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸などの酸の存在下、メタノール、エタノール
などの低級アルコール、エチレングリコール、プ
ロピレングリコールなどの低級グリコールを反応
させることにより行われる。得られたアセタール
〔４〕を反応液から分離、精製するには、前記の
化合物〔３〕を分離、精製する方法と同様にして
行うことができる。上記アセタール〔４〕の製造
の一例としては、特開昭57−28100号公報、特願
昭57−78897号明細書などに記載されている。アセタール〔４〕の−CH₂OHの−CHOへの酸
化反応は、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン
の如き不活性有機溶媒中（CH₃）₂SとＮ−クロロ
スクシンイミドとの反応生成物にアセタール
〔４〕を反応させるか、ヘキサメチルホスホルア
ミドの如き有機溶媒中（CH₃）₂SOとｐ−トルエ
ンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホン
酸無水物またはメタンスルホン酸無水物との反応
生成物にアセタール〔４〕を反応させるか、ある
いはアセタール〔４〕と（CH₃）₂SOとをトリフ
ルオロ酢酸の存在下Ｎ，N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド（DCC）を反応させ、得られた
スルホキソニウム塩をトリエチルアミン、アンモ
ニアの如き塩基で処理することにより行われる。得られた中間物質〔５〕を反応液から分離、精
製するには、前記の化合物〔３〕を分離、精製す
る方法と同様にして行うことができる。中間物質〔５〕の−CHOを−COOHに酸化し
て出発物質〔６〕を得るには、アセトンの如き不
活性有機溶媒中亜塩素酸アルカリ、例えば
NaClO2酸化により行われる。上記反応はTLC、
HPLCなどにより追跡できるので、中間物質
〔５〕の消失を待つて適宜反応を終了すればよい。上記反応液から出発物質〔６〕を得るには、反
応液をアルカリ水溶液、例えばアンモニア水でPH
５〜７に調節し、非親水性有機溶媒、例えばクロ
ロホルムで抽出し、溶媒を留去することにより行
われる。次に、出発物質〔６〕のカルボキシル基をアミ
ド化するのであるが、公知のアミド化法により行
われる。特に好ましいアミド化法としては、混合
酸無水物法が挙げられる。例えば出発物質〔６〕
を不活性有機溶媒中、第３級有機アミンの存在
下、クロルギ酸エチルの如きクロルギ酸エステル
を反応させ、次いで式（式中、R₁およびR₂は前記と同じ意味を有する）
で表わされるアミンを反応させればよい。上記アミン〔７〕としては、公知の一級有機ア
ミンが挙げられる。例えばアルキルアミン、アラ
ルキルアミンが挙げられる。また上記一級アミン
にＮ−低級アルキル基を有する二級アミンも挙げ
られる。上記のアミド化反応は室温で充分進行し、
TLC、HPLCなどにより追跡できるので、反応
生成物、即ち式（式中、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅およびR₆は前記
と同じ意味を有する）で表わされる化合物が最大
に生成されるのを待つて適宜反応を終了すればよ
い。反応液から化合物〔８〕を分離、精製するに
は、前記の化合物〔３〕分離、精製する方法と同
様にして行うことができる。次に化合物〔８〕の水酸基の保護基、特にアセ
チル基を脱離化するのであるが、含水していても
よい低級アルコール中で加熱処理することにより
行われる。低級アルコールとしてはメタノール、
エタノールなどが挙げられるが、特にメタノール
が好ましい。上記の反応はTLC、HPLCなどに
より追跡できるので、化合物〔８〕の消失を待つ
て適宜反応を終了すればよい。脱アセタール化は酸性水で加水分解することに
より行われる。この脱アセタール化は前記の水酸
基の保護基の脱離化する工程の前に行つてもよ
い。反応液から目的物〔１〕を採取するには、ア
ルカリ水溶液、例えばアンモニア水でPH９〜10に
調節し、非親水性有機溶媒、例えばクロロホルム
で抽出し、溶媒を留去することにより行なわれ
る。さらに精製を必要とする場合には、公知のマ
クロライド系抗生物質を分離、精製する手段、例
えばシリカゲル、活性アルミナ、吸着樹脂などの
吸着剤を用いるクロマトグラフイーの手段により
行なうことができる。次に、本発明の目的化合物〔１〕の微生物生育
最少阻止濃度（MIC）を測定した結果は、第１
表の通りである。尚、表中の記号は次の意味を有
する。Ａ；14−ブチルカルバモイル−14−デ（ヒドロキ
シメチル）−Ｏ−マイカミノシルタイロノライ
ド（R₁＝ブチル、R₂＝Ｈ、Ｒ＝OHである目的
化合物〔１〕）Ｂ；14−ベンジルカルバモイル−14−テ（ヒドロ
キシメチル−Ｏ−マイカミノシルタイロノライ
ド（R₁＝ベンジル、R₂＝Ｈ、Ｒ＝OHである目
的化合物〔１〕）Ｃ；14−（Ｎ−メチル−ベンジルカルバモイル）−
14−デ（ヒドロキシメチル）−Ｏ−マイカミノ
シルタイロノライド（R₁＝ベンジル、R₂＝メ
チル、Ｒ＝OHである目的化合物〔１〕）＊；マクロライド耐性Ａ群菌（エリスロマイシ
ン、オレアンドマイシン、16員環マスクロライ
ド系抗生物質耐性患者分離株）

【表】次に、参考例および実施例を挙げて本発明の製
造例を具体的に説明する。尚、参考例および実施
例中のR値は、特記しない限り次の担体および
展開溶媒を用いるTLCにより測定したものであ
る。担体；メルク社製DC−Fertigplatten
kieselgel 60F₂₅₄、Art5715 展開溶媒；ａ；ベンゼン−アセトン（３：１）ｂ；ベンゼン−アセトン（５：１）ｃ；クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水
（100：10：１）ｄ；クロロホルム−メタノール（３：１）参考例１ 2′，4′−ジ−Ｏ−アセチル−Ｏ−マイカミノシ
タイロノライドジメチルアセタール 2′，4′−ジ−Ｏ−アセチル−Ｏ−マイカミノシ
ルタイロノライド4.23ｇをメタノール27mlに溶か
し、これに氷冷下トリフルオロ酢酸３mlを加えた
後、室温で２時間撹拌した。反応液を７％アンモ
ニア水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。クロロ
ホルム層を水洗し、ワツトマン1PS紙に通した
後、減圧乾固して泡状固体の2′，4′−ジ−Ｏ−ア
セチル−Ｏ−マイカミノシルタイロノライドジ
メチルアセタール3.96ｇを得た。 TLC；Rfa＝0.35、Rfb＝0.15 参考例２ 2′，4′−ジ−Ｏ−アセチル−23−デジヒドロ−
Ｏ−マイカミノシルタイロノライドジメチル
アセタール乾燥ジクロロメタン40mlにＮ−クロロスクシン
イミド1.37ｇを溶かし、これに氷冷下ジメチルス
ルフイド1.03mlを手早く加えると白色沈澱が生じ
た。この反応混合物を−25℃に冷却下、アルゴン
ガス気流下2′，4′−ジ−Ｏ−アセチル−Ｏ−マイ
カミノシルタイロノライド、ジメチルアセタール
5.0ｇの乾燥ジクロロメタン（10ml）溶液を10分
間で加え、湿気を断つて−25℃で２時間撹拌し
た。この反応液にトリエチルアミン0.24mlを含み
塩化メチレン溶液２mlを加え、５分間撹拌した。
得られた反応液を室温に戻し、水50mlを加えた
後、分液した。ジクロロメタン層をワツトマン
1PS紙に通した後、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲル（メルク社製、Art7734）100ｇのカラム
にチヤージし、ベンゼン−アセトン（12：１）で
溶出するカラムクロマトグラフイーを行つた。
Ra＝0.53付近のフラクシヨンを集め、減圧濃縮
して表題の化合物2.6ｇを得た。 PMR（CDCl₃、100MHz）δ^TMS _ppn；1.86（ｓ、3H、
12−CH₃）、2.06（s.、6H、OCOCH₃×２）、2.35
（s.，6H、−Ｎ（CH₃）₂）、3.22（s.，3H、OCH₃）、
3.29（s.，3H、OCH₃）、4.39（d.，1H、Ｈ−1′）、
4.50（d.d.，1H、Ｈ−20）、4.77（t.，1H、Ｈ−4′）
、
4.91（d.d.，1H、Ｈ−2′）、5.25（d.t.，1H、Ｈ−
15）、5.82（d.，1H、Ｈ−13）、6.37（d.、1H、Ｈ−
10）、7.29（d.，1H，Ｈ−11）、9.69（d.，1H、
CHO，Ｊ＝2.7） Mass（CI、イソブタン）；726（MH⁺、非常に小
さい）、694（MH⁺−32）、676、664、662（694−
32）、258、216、156、129 参考例３ 2′，4′−ジ−Ｏ−アセチル−14−カルボキシ−
14−デ（ヒドロキシメチル）−Ｏ−マイカミノ
シルタイロライドジメチルアセタール 2′，4′−ジ−Ｏ−アセチル−23−デジヒドロ−
Ｏ−マイカミノシルタイロノライドジメチルア
セタール2.6ｇをアセトン36mlに溶かし、これに
0.3Mスルフアミン酸水溶液17.9mlおよび0.2M亜
塩素酸ナトリウム水溶液19.3mlを加え、室温で30
分間撹拌した。反応液を希アンモニア水でPH５〜
６とし、クロロホルム100mlで２回抽出した。抽
出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧乾固
して表題の化合物2.5ｇを得た。 TLC；Rfa＝０、Rfd＝0.66 PMR（CDCl₃、100MHz）δ^TMS _ppn；1.81（ｓ、3H）、
2.06、2.07（各s.、3H、OCOCH₃）、2.38（s.，6H、
−Ｎ（CH₃）₂）、3.22（s.，3H、OCH₃）、3.29（s.，
3H、OCH₃）、4.40（d.，1H、Ｈ−1′）、4.51（br.t.，
1H、Ｈ−20）、4.79（t.，1H、Ｈ−4′）、4.93（d.d.
，
1H、Ｈ−2′）、5.2（m.，1H、Ｈ−15）、5.95（d.，
1H、Ｈ−13）、6.31（d.、1H、Ｈ−10）、7.27（d.，
1H，Ｈ−11） Mass（CI、イソブタン）；666（MH⁺−CO₂−
32）、634（666−32）、258、216、156、29 実施例１ 14−ブチルカルバモイル−14−デ（ヒドロキシ
メチル）−Ｏ−マイカミノシルタイロノライド 2′，4′−ジ−Ｏ−アセチル−14−カルボキシ−
14−デ（ヒドロキシメチル）−Ｏ−マイカミノシ
ルタイロノライドジメチルアセタール200mgを
乾燥ジクロロメタン２mlに溶かし、これにトリエ
チルアミン95μを加えた後、０℃に冷却下、ク
ロルギ酸エチル49μを加え、０℃で30分間撹拌
した。次いでこの反応液にブチルアミン0.27mlを
加えた後、室温で１時間撹拌した。反応液にクロ
ロホルム20mlを加え、希塩酸、水、希アンモニア
水の順で洗浄した。クロロホルム層をワツトマン
1PS紙に通した後、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲル（メルク社製、Art9385）５ｇにチヤージ
し、ベンゼン−アセトン（６：１〜４：１）で溶
出されるフラクシヨンを集め、減圧濃縮した。残
渣をメタノール５mlに溶かし、55℃で一夜加熱し
て脱アセチル化した。メタノールを減圧留去し、
残渣をアセトニトリル−水−トリフルオロ酢酸
（３：２：0.1v／ｖ）５mlに溶かし、室温で１時
間撹拌して脱アセタール化した。反応液を水10ml
にあけ、希アンモニア水でPH９とし、クロロホル
ム20mlで２回抽出した。クロロホルム層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧乾固して目的物76
mgを得た。 Mass（CI、イソブタン）；667（MH⁺）、649、
192、174、133 PMR（CDCl₃、100MHz）δ^TMS _ppn；0.98（t.、3H，−
NH（CH₂）₃ CH3）、1.83（s.、3H、12−CH₃）、
2.50（s.，6H、−Ｎ（CH₃）₂）、4.25（d.，1H、Ｈ−
1′）、5.29（d.，1H、Ｈ−15）、5.71（t.，1H、
NH）、5.95（d.，1H、Ｈ−13）、6.32（d.，1H、Ｈ
−10）、7.30（d.，1H、Ｈ−11）、9.69（s.，1H、
CHO）実施例２ 14−ベンジルカルバモイル−14−デ（ヒドロキ
シメチル−Ｏ−マイカミノシルタイロノライド実施例１において、ブチルアミン0.27mlの代り
にベンジルアミン0.3mlを用いて表題の目的物を
得た。収量85.6mg Mass（CI、イソブタン）；701（MH⁺）、683、
493、475、192、174、133 PMR（CDCl₃、100MHz）δ^TMS _ppn；1.80（s.、3H，
12−CH₃）、2.51（s.、6H、−Ｎ（CH₃）₂）、4.24（d.
，
1H、Ｈ−1′）、4.44（d.，2H、−CH₂ NH−）、5.29
（d.，1H、Ｈ−15）、5.95（d.，1H、Ｈ−13）、6.00
（br.，t.、Ｈ，NH）、6.30（d.，1H、Ｈ−10）、7.1
〜7.4（6H、Ｈ−11、フエニルのプロトン）、9.68
（s.、1H、CHO）実施例３ 14−（Ｎ−メチル−ベンジルカルバモイル）−14
−デ（ヒドロキシメチル）−Ｏ−マイカミノシ
ルタイロノライド実施例１において、ブチルアミン0.27mlの代り
にＮ−メチル−ベンジルアミン0.35mlを用いて表
題の目的物を得た。収量60.5mg Mass（CI、イソブタン）；715（MH⁺）、697、
507、192、190、174 PMR（CDCl₃、100MHz）δ^TMS _ppn；1.69、1.87（各
br.s.、3H、12−CH₃）、2.50（s.、6H、−Ｎ
（CH₃）₂）、2.85、3.01（各s.、3H、

【式】）、4.25（br.、d.、1H、Ｈ−1′）、 4.47、4.59（各br.s.、2H、

【式】）、5.5 （m.、1H、Ｈ−15）、5.92（br.、d.、1H、Ｈ−
13）、6.29、6.35（各br.d.、1H、Ｈ−10）、7.0〜7.4
（6H、Ｈ−11、フエニルのプロトン）、9.70（s.、
1H、CHO）実施例４ 14−ジエチルカルバモイル−14−デ（ヒドロキ
シメチル）−Ｏ−マイカミノシルタイロノライ
ド実施例１において、ブチルアミン0.27mlの代り
にジエチルアミン0.28mlを用いて表題の目的物を
得た。収量53mg Mass（CI、イソブタン）；667（MH⁺）、649、
476、192、190、174、156、132 IR（KBr）；1640cm^-1（−CON−） PMR（CDCl₃、100MHz）δ^TMS _ppn；1.17（t.、6H、

【式】）、1.87（4.、3H、12−CH₃）、 2.50（s.、6H、−Ｎ（CH₃）₂）、4.25（d.、1H、Ｈ−
1′）、5.47（d.t.、1H、Ｈ−15）、5.91（d.、1H、Ｈ
−13）、6.35（d.、1H、Ｈ−10）、7.33（d.、1H、Ｈ
−11）、9.70（s.、1H、CHO）実施例５ 14−ジメチルカルバモイル−14−デ（ヒドロキ
シメチル）−Ｏ−マイカミノシルタイロノライ
ド実施例１において、ブチルアミン0.27mlの代り
にジメチルアミン塩酸塩223mgとトリエチルアミ
ン0.38mlをジクロロメタン４mlに溶解した溶液を
用いて表題の目的物を得た。収量49mg Mass（CI、イソブタン）；639（MH⁺）、621、
192、190、174、132 PMR（CDCl₃、100MHz）δ^TMS _ppn；1.89（s.、3H、
12−CH₃）、2.51（s.、6H、−Ｎ（CH₃）₂）、2.97（s.
、
6H、

【式】）、4.25（d.、1H、Ｈ−1′）、 5.46（d.t.、1H、Ｈ−15）、5.94（d.、1H、Ｈ−
13）、6.35（d.、1H、Ｈ−10）、7.32（d.、1H、Ｈ−
11）、9.70（s.、1H、CHO）

Claims

【特許請求の範囲】１式（式中、Ｒは水素原子または水酸基、R₁は低級
アルキル基またはフエニル−低級アルキル基を示
し、R₂は水素原子または低級アルキル基を示す）
で表される化合物またはその塩。２式（式中、R₃は水素原子または−OR₄基、R₄は水
酸基の保護基、R₅およびR₆は各々低級アルキル
基を示すか、または一緒にて低級アルキレン基を
示す）で表される化合物を式（式中、R₁は低級アルキル基またはフエニル−
低級アルキル基を示し、R₂は水素原子または低
級アルキル基を示す）で表されるアミンでアミド
化し、次いで水酸基の保護基の脱離化および脱ア
セタール化することを特徴とする式（式中、Ｒは水素原子または水酸基を示し、R₁
およびR₂は前記と同じ意味を有する）で表され
る化合物またはその塩の製造法。３水酸基の保護基が低級アルカノイル基または
ハロゲン化アセチル基である特許請求の範囲第２
項記載の製造法。４低級アルカノイル基がアセチル基である特許
請求の範囲第３項記載の製造法。５アミド化を混合酸無水物法により行う特許請
求の範囲第２項記載の製造法。６水酸基も保護基の脱離化を含水していてもよ
い低級アルコール中で加熱処理して行う特許請求
の範囲第２項記載の製造法。７脱アセタール化を酸性水で加水分解すること
により行う特許請求の範囲第２項記載の製造法。