JPH0356436A - ジアリールエーテルシクロアルカン、その製造方法、これを含有する酵素５−リポキシゲナーゼの阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なゾアリールエーテルシクロアルカン、
よシ詳細には５−リポキシデナーゼ＄１（以後、５−Ｌ
Ｏという）の阻害剤である新規ナジアリールエーテルシ
クロアルカンに関する。本発明は、さらに上記ゾアリー
ルエーテルシクロアルカンの製造方法及びこれを含有す
る新規な医薬組成物に関する．また、本発明には５　−
　ＬＯが触媒するアラキドン酸の酸化による直接又は間
接の生或物が関与する種々の炎症及び／又はアレルギー
疾患の治療に訃ける上記ジアリールエーテルの使用及び
かかる使用のための新規な医薬の製造も含まれる． 〔従来技術〕 上述のように、ここに記載されたゾアリール？ーテルシ
クロアルカンは５−ＬＯの阻害剤でめシ、この酵ｌＡは
アラキドン酸の酸化を触媒作用して、段階的なプロセス
を介して、ロイコトリエンＢ，（ＬＴＢ４）のような生
理学的■活性なロイコトリエン、ロイコトリエンＣ，（
ＬＴＣ，）　ＩＺ）　！うなペゾチドー脂賀ロイコトリ
エン及びロイコトリエンＤ，（ＬＴＤ，）及び種々の代
謝物を生ずることに関与することが知られている。

ロイコトリエンの生合或的関係及び生理学的特性は、Ｇ
．Ｗ．テイラー（Ｔａｙｌｏｒ）及び８．Ｒ．クラＰｈ
ａｒｍａｃｏｌｏ一 −ク（Ｃｌａｒｋａ）によジ、”　Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ
　Ｐｈｒｍａｃｏｌｏ−ｇｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ，
　１　９　８　６．　　７．　　１　０　０　〜ｉｏ３
゜に要約されている。ロイコトリエン及びその代一物は
、関節炎、喘息、アレルギー性林炎、アトピー性皮膚炎
、乾癖、心血管系及び脳皿肯系障害及び炎症性腸疾患等
の橿々の炎症及びアレルギー性疾病の生成及び進行に関
係している。

加えて、ロイコトリエンはリンパ球及び白血球の機能を
変調させる能力に基づき炎症性疾病のメデイエータ−（
ｍｅｄｉａｔｏｒ）である。７’ｏスタグランゾンやト
ロンボキサンのような、他の生理学的に活性なアラキド
ン酸の代謝物は、アラキドン酸に対するシクロオキシデ
ナーゼの作用によク生ずる． 〔発明のが解決しようとする課題〕 本発明者は、今や、ある橿のジアリールエーテルシクロ
アルカンが５−ＬＯ酵素の阻害剤として、そしてロイコ
トリエン生合成の阻害剤として効果的であること金見い
出した．それゆえこの化合物は、１又は複数のロイコト
リエン単独で、または部分的にロイコトリエ７類によう
仲介される、例えば、アレルギー性状態、乾癖、喘息、
心血管系及び脳血管系の異常、及び／又は、炎症及び関
節炎の状態の治療にかいて、治療剤として有効である。

〔課題金解決するための手段〕

本発明によυ、次式１のジアリールエーテルシクロアル
カン又は、その薬理学的に許容しうる塩が提供される： ＯＲｌ １ Ａｒｌ−Ｘｌ−Ａｒ２−Ｃ　−　Ｒ”　　　　　　　　
　　　１著 Ｒ３ 〔式中、Ａｒｌは、アミノ、ノ，　ｏ　ｆ冫、ヒドロキ
シ、シアノ、００〜４−アルキル、Ｃ２〜Ｖアルケニル
、Ｃ２〜４−アルキニル、Ｃｌ＋＋４−アルコキシ、Ｃ
ｌ＝，−　７ルキルチオ、０１〜，−アルキルスルフイ
ニル、Ｃ．〜，−アルキルスルホニル、０１〜４−アル
キルアミノ、ゾー（Ｃエ−１アルキル）アミノ、０１〜
４−７ルコキシカルポニル％０２〜，−アノレカノイル
、ヒドロキシ−０１〜４−アルキル、フルオロ−　０１
〜，−アルキル、クアノ−Ｃｌ〜，−アルキル、フルオ
ロー０１〜，−７ルコキシ、シアノー０１〜，−アルコ
キシ、フルオロー０１〜１アルコキシ、シアノー０１〜
４−７ルコキシ、フエニル及ヒぺ冫ゾイル（このフエニ
ル又はベンゾイル基は、ノ−１ロデン、０１〜１アルキ
ル及び０１〜，−アルコキシから選ばれた基を適宜有し
ていてもよい）から選ばれた１又は複数の置侠基ｔ適宜
有していてもヨイフエニル又はナフチルであシ； ）（ＩＨオキシ、チオ、スルフイニル又ハスルホニルで
あシ； Ａｒ２ｔｒｉハロｒ冫、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、
シアノ、カルバ七イル、０１〜４−アルキル、０３〜４
−アルケニルオキシ、０１〜４−アルコキシ、０１〜，
−アルキルチオ、．Ｃ１ｘ４−アルキルスルフイニル、
Ｃｌ＋＋４＋７ルキルスルホニル、ｃ１＋＋４−アルキ
ルアミノ、ジー（Ｃｌ−４−アルキル）アミノ、フルオ
ロ−〇ｌ〜，−アルキル、シアノーｃｌ〜１アルキル、
Ｃｌ〜，−アルコキシ力ルボニル、Ｎ　−（Ｃｌ−４−
アルキル）カルバモイル、Ｎ．Ｎ−ジー（Ｃｌ〜，−ア
ルキル）カルバモイル、Ｃ２〜Ｖアルカノイルアミノ、
フルオロー０１〜Ｖアルコキシ、シアノＣ１〜Ｖアルコ
キシ、カルバモイルーｃｌ〜，−アルコキシ、アミノー
０２〜１７ルコキシ、Ｃ１＝４−アルキルアミノー０２
〜１アルコキシ、ゾー（Ｃ、１〜，ーアルキル）アミノ
ーＣ２〜１アルコキシ及びＣｌ＋＋４−７ルコキシ刀ル
ボニルー（’ｌ＋＋，−　７　Ａ／　：ｆｆ　＃シから
選ばれた１又は２個のＩｔ挨基を適宜有していてもよい
フエニレ／であるか、又はＡｒ２は？ｏ）ｆン、ヒドロ
キシ、アミノ、シアノ、０１〜４−アルキル、００〜Ｖ
アルコキシ、０１〜Ｖアルキルアミノ及びゾー（Ｃｌ−
ａ−アルキル）アミノから選ばれた１又は２１固の直侠
基金適宜有していてもよい、６１園までの窒素ＩＭ子を
含んでよい６貝の複素環基であシ； Ｒ１は０１〜６−アルキル、０３一６−７ルケニル、Ｃ
３〜６−アルキニル、シアノーＣｌ−４−アルキル、又
はＣ２〜Ｖアルカノイルであるか、又はＲｌはハロｒ冫
、Ｃｌ＝４−アルキル、及ヒ０１〜，−　−７　Ａ／　
コて キシから選ばれた基を適宜有し２もよいベンゾイルであ
り；そして Ｒ２とＲ３は、一緒になって０３〜６−７ルキレン基金
形成し、これはＲ２とＲ３が結合している炭素とともに
４〜７員の環全定義し、この環は、同一又は異なった、
ハロゲン、とドロキシ、シアノ、・Ｃｌ−４−アルキル
、０１〜１アルコキシ、Ｃ■〜Ｖアルキルチオ、Ｃエ〜
Ｖアルキルスルフイニル、Ｃ１＋＋，−　７ルキルスル
ホニル及ヒフルオロ−　ｃｌ〜１アルキルから選ばれた
１又は２個の置洟基ｔ有していてもよく、又は、この環
はＣｌ−４−１ルキレンゾオキシ基金有していてもよい
ものである。

本明細誉にひいて、一般的用語の１アルキル１ｒｔ＠顕
状及び分枝状のアルキル基の双方を含む。

しかしながら、。プロビル１のような個々のアルキル基
に関する言及は直鎖状の型のみを特定するものであシ、
′イソグロビル１のような個々の分校状鎖のアルキルに
関する言及は、分校状の型のみを特定するものである。

同様な約束は他の一般名にも適用される。上記の式Ｉの
特定の化合物が不整炭素原子を含む１又は複数のＩｔ換
基に基づく光学的に活性又はラセミ型として存在しうる
限シ、本発明は活性或分の定義にひいて、５−ＬＯｔｌ
−阻害する性質を有する、かかる光学的に活性な、又は
ラセミ型のいずれをも含むと理解されるべきである。光
学的に活性な型のものの合成は、本分野でよく知られた
有機化学の通常の手法、例えば光学的に活性な出発物質
からの合成によシ、又はラセミ型の分割によシ、実施し
うる。同様に５−ＬＯに対する阻薔特性は、以後に言及
する標準的な実験室的方法七使用して評価しつる。

上記した一般的用語に対する適切な意味は、以下のもの
を包含する； Ａｒｌ％Ａｒ”又はＲｌ％あるいはＡｒｌ上のフエニル
又はベンゾイル上に存在しうるハロｒ冫基に対する適切
なものは、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨー素である
。

Ａｒ１、Ａｒ２又はＲ１４るいはＡｒｌにｔ瑛するフ工
二ル又はベンゾイル上に存在しうるＣ１〜１アルキル基
の適当なものは、例えばメチル、エチチル、弁狩−デチ
ル又はｈｅｒ　ｂ−デチルである。

ＡｒｌＫ置換する０２〜４−７ルケニルのｉ当なものは
、例えばビニル、アリル、２−デテニル又は５−プテニ
ルである。

Ａｒｌ上の０２〜１７ルキニル置換基の適当なものは、
例えば、エチニル、１−プロビニル、２−プロビニル、
１−デチニル又は２−プチニルである。

Ａｒｌ　，　Ａｒ２又はＲｌ　　６るいはＡｒｌＶｃｔ
ｉｔ換するフエニル、又はべ冫ゾイルに存在しうるＣ１
〜４−基 アルコキシ謹に対する適当なものは、例えばメトキシ、
エトキシ、デロボキシ、イソ！ロポキシ又はデトキシで
ある。

Ａｒｌ又はＡｒ”上に存在しうる置換基の適当なものは
、例えば、次のものを含む二一 イニル； Ａｒｌ上に存在しうるＣ２〜４−アルカノイル置換基又
は、Ｃ２〜１アルカノイルであるＲｌに対する適当なも
のは、例えばアセチル、プロビオニル又はデチリルであ
る。

Ａｒ１又はＡｒ２上に存在しうる置換基の適当なものは
、 例えば： オロエトキシ。

Ａｒ１に存在しうるヒドロキシ−０１〜Ｖアルキル基に
ついての適当なものは、例えばヒドロキシメチル、１−
ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロ
キシゾロビル、２−ヒドロキシプロビル又は５−ヒドロ
キＶ　ｆ　ｏビルである。

Ａ１・ｌに存在しうる置換基の数の適当なものは、例え
ば１、２又は３である。

フエニレンでるる場合のＡｒ２に対する適当なものは、
例えば１．３−７エニレン又は１．４−フエニレンであ
る。

３　１［ｉ！ｉｔまでの窒ｌｇ原子を有する６員の複索
環基である場合のＡｒ２に対する適切なものは、例えば
ピリゾレン、ビリミゾニレン、ビリダジニレン、ビラゾ
ニレン又は１．３．５−トリアゾニレンである。便利に
は、３個までの窒素原子を有する６員の複素環基である
Ａｒ”は、例えば、２．４−　　２．５−　　３．５−
又は２，６−ビリゾレン、２．４−　　２．５一又は４
．６−ビリミジニレン、３，５一又は３，６−ビリダゾ
ニレン、又は２，５一又は２，６−ビラゾニレンである
。

Ａｒ２に存在しうる置換基の適当なものは、例えば次の
ものである： ニルオキシ； Ｎ−（Ｃｌ〜４−アルキル）カルバモイルについて：カ
ルバモイル； ？，Ｎ−ジー（０１〜４−アルキル）カルバモイル■つ
いて二Ｎ．Ｎ−ゾメチルカルバモイル及び Ｎ，Ｎ−ゾエチル力ルバモイル； ０２〜１７ルカノイルアミノについて：カルバモイル−
０１〜１アルコキシについて：ルプロボキシ； シ； ｃ１〜，−アルキルアミノー０２〜４−７ルコキシにつ
いて：ルアミノエトキシ； ジー（Ｃｌ〜４−アルキル）アミノＣ２〜１アルコキシ
について：ジエチルアミノエトキシ； ｃｌ−４−アルコキシ力ルポニルーＣｌ〜１アルコキシ
について：０１〜６−アルキルでめるＲｌに対する適当
なものは、例えばメチル、エチル、プロビル、デチル、
ペンチル又はヘキシルである。

Ｃ３〜６−アルケニルであるＲｌに対する適当なものは
、例えばアリル、２−デテニル、又ハ３−デテニルであ
Ｊ）　ａ　Ｃ３〜６−アルキニルの場合は、例えば２−
ｆロピニル又は２−デチニルである。

シアノーｃｌ−ｖ４−アルキルであるＲｌに対する適当
な意味は、例えばシアノメチル、２−シアノエチル又は
３−シアノノロビルである．Ｒ２とＲ３が、それが結合
する炭素原子とともに０３〜６−アルキレンを形或して
、４から７真の環を定義する場合の　ＲｌｌとＲ３の適
当な意味は、例えば、トリメチレン、テトラメチレン、
ぺ冫の適当なものは、例えば二一 ハロゲンに対して： フッ素、 塩素及び臭素； チオ； スルフイニル； である。

本発明のゾアリールエーテルシクロアルカンの適当な薬
理学的に許容しうる塩は、例えば十分に塩基性である本
発明のジアリールエーテルシクロアルカンの酸吋加塩、
例えば無機又は有機の酸との、例えば塩酸、臭化水素酸
、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレ
イン峨との酸付加塩である。加えて十分に酸性でろる本
発明のジアリールエーテルシクロアルカンの適当な薬埋
字的に許容しうる堰は、ナトリウム又はカリウム塩のよ
うなアルカリ金属塩、カルシウム又はマグネシウム塩の
ようなアルカリ士類金属塩、アンモニウム塩、又は生埋
学的に許容しうるカチオンを与える有機塩基との塩、Ｖ
ａｊえばメチルアミン、ゾメチルアミン、トリメチルア
ミン、ピペリゾン、モルホリン又はトリスー（２−ヒド
ロキシエチル）アミンとの塩である。

本発明の特定の新規化合物は、例えば式中の次の基を表
わす式１のゾアリールエーテルシクロアルカンでろる； （ａ）　　Ａｒ１が、アミノ、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素、シアノ、メチル、エチル、イングロビル、ｂｅｒ
　Ｌ−デチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフイ
ニル、メチルスルホエル、メトキシカルポニル、ジノル
オロメチル、トリンルオロメチル、１−シアノエチル、
２−シアノエチル、２−シアノプロゾ−２−イル及びシ
アノメトキシから選ばれた１、２又は５１向の置挑基金
適宜肩していてもよいフエニル、ナント−１−イル、又
はナフトー２−イルでメシ；そしてＸ”　，　Ａｒ２、
Ｒｌ，　Ｒ”　＆びＲ３は上記で定義した意味のいずれ
かである； ｔｂ）　　Ａｒｌが、フッ素、塩素、メチル、エチル、
イソゾロビル、ｔａｒｔ−デチル、メトキシ、トリフル
オロメチル、２−シアノグロプ−２−イル、フエニル及
びペンゾイル（フエニル又はペンゾイル基は適宜、塩素
、メチル及びメト千シから選ばれた基を有していてもよ
い）から選ばれる１又は２個のｆ換基を有していてもよ
いフェニル、又はナットー２−イルであυ；そしてＸｉ
１Ａｒ”　、Ｒｌ　，　ＲｌＢ及びＲ３が前述の定義の
意味のいずれかである： （ｃ）　　Ｘ”カｆオ、スルフィニル及ヒスルホニルで
あシ；そしてＡｒｌ％Ａｒ２、Ｒｌ％Ｒ２＆びＲ３は前
述の定義の意味のいずれかでめる；（ｄ）　　Ａｒ’ｌ
がフッ素、塩素、水酸基、アミノ、ニトロ、メチル、メ
トキシ、メチルチオ、メチルスルフイニル、メチルスル
ホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロ
メチル、アセトアミド、シアノメトキシ及びカルバモイ
ルメトキシから選ばれた１　ｉｌｌの置換基を適宜有し
ていてもよい１，３−７エニレン又は１，４−７エニレ
ンであυ；そしてＡｒｌ％Ｘ１、Ｒ１、Ｒ”及びＲ３は
前述の定義の意味のいずれかである；（ｅ）　　Ａｒ”
がフッ素、塩素、臭素及びトリフルオロメチルから選ば
れた１個の置換基を適宜有してもよい１，３−フエニレ
ンでｌ）；そＬて、Ａｒｌ％Ｘｉ％Ｒ１　，　Ｒ２及び
Ｒ３は前述の定義の意味のいずれかである； （ｆ）　　Ａｒ”が塩素、メチル及びメトキシから選ば
れた１個のｔｌｔｉｌｌｌＬ基を適宜虜していてもよい
２．４−　　２．５−　　３．５一又は２，６−ピリゾ
レン又は４，６−ピリミジレンであシ；そしてＡｒ１、
Ｘｌ，Ｒｌ％Ｒ”及びＲ３は前述の定義の意味のいずれ
かである； （ｇ）　　Ａｒ”は３，５−ピリゾレンであシ；そして
Ａｒｌ，　Ｘ１，　Ｒｌ，　Ｒ”及びＲ３は前述の定義
の意味のいずれかである； ＋１１）　　Ｒｌはメチル、エチル、アリル、２−７’
ロピエル又はシアノメチルでろｂ；そしてＡｒ１Ｘ１、
Ａｒ２、Ｒ′１及びＲ３は前述の定義の意味のいずれか
である； （ｉ）　　Ｒｌはメチル、エチル、アリル又は２−７”
ロピニルであシ；そしてＡｒ”　，　Ｘｌ，　Ａｒ”　
、Ｒ”及びＲ３は前述の定義の意味のいずれかである；
（Ｊ）　　Ｒ”とＲ３は、一緒になって、テトラメチレ
ン又はぺ冫タメチレン基金形成し　Ｒ２とＲ３が結合し
ている炭素原子とともに５又は６員の環全定義し、この
環はフッ素、水酸基、メチル、メトキシ、エトキシ、メ
チルチオ、メチルスルフイニル、メチルスルホニル、ト
リフルオロメチル及びメチレンジオキシから選ばれた同
一又は異なった１又は２個の置換基を有していてもよい
ものであシ；そして、Ａｒｌ，　Ｘ”　，　Ａｒ２及び
Ｒｌは前述の定義の意味のいずれかである；（ｋ）　　
Ｒ”とＲ３は一緒になってテトラメチレン又はぺ冫タメ
チレン基を形成し、Ｒ″とＲ３が結合している炭素原子
とともに５又は６員の環を定義し、この環は、メチル、
メトキシ及びエトキシから選ばれる１又は２個の置換基
を有してもよいものであｂ；そしてＡｒ”　，　Ｘ”　
，　Ａｒ”及びＲｌは前述の定義の意味のいずれかであ
る；又はこれらの薬埋字的に許容しうる塩である。

本発明の好！しい化合物は、Ａｒｌが７ミノ、フッ素、
塩素、シアノ、メチル、ｔｅｒｍ−デチル、メトキシ、
メチルチオ、メチルスルフイニル、ホ メチルスルｌニル及び２−シアノプロ７’−２−イルか
ら選ばれた１又は２個の置換基を適宜有していてもよい
フエニル、ナフトー１−イル又はナフトー２−イルで６
　Ｄ　；　Ｘｌがチオ、スルフイニル又はスルホニルで
アシ； Ａｒ２がフッ素、水戚基、アミノ、ニトロ、メトキシ、
メチルアミノ、シアノメトキシ及びトリフルオロメチル
から選ばれた１個の置換基を適宜有していてもよい１，
３−フエニレン又は１．４−７エニレンであｂ；又は Ａｒ”が３．５−ビリゾレンでめシ； Ｒｌがメチル又はエチルであυ； Ｒ２及びＲ３が一緒になってテトラメチレン又はペンタ
メチレン基を形成し　Ｒ２とＲ３はこれが結合している
炭素原子とともに５又は６員の環を定義し、この環はフ
ッ素、メチル、メトキシ、及びトリフルオロメチルから
選ばれた、同一又は異なった、１又は２個のｔ＆侯基を
有していてもよいものである； 式１のジアリールエーテルシクロアルカン、又はその薬
理学的に許容しうる塩である。

本発明の、さらに好ましい化合物は、Ａｒ１がフッ素、
塩素、メチル、エチル、イングロビル、ｔｅｒ　ｔ．−
デチル、メトキシ、トリフルオロメチル、２−シアノデ
ロｆ−２−イル、フェニル及ヒベンゾイル（ここで、こ
のフエニルとべ７ゾイルは塩素、メチル及びメトキシか
ら選ばれる基を適宜有していてもよいものでめる）から
選ばれた１又は２個の置快基金適宜有していてもよいノ
エニル又はナフトー２−イルであシ；Ｘｌ７Ｄｉオキシ
、チオ、スルフイニル又ハスルホニルであｂ； Ａｒ”がフッ素、塩素、臭素及びトリフルオロメチルか
ら選ばれる基？ｃｉｉＬ宜有していてもよい１，６−フ
エニレンであシ：又は Ａｒ２が６，５−ビリ９　ｖ　冫テ；Ｊ，　！）　；Ｒ
１がメチル、エチル、アリル又は２−プロビニルであシ
： Ｒ２及びＲ３が一緒になって、テトラメチレン義し、こ
の環はメチル、メトキシ、及びエトキシから選ばれる１
又は２個の置換基を適宜有していてもよいものである； 式１のゾアリールエーテルシクロアルカン、又はその薬
理学的に許容しうる塩から成る。

さらに好ましい本発明の化合物は　Ａｒｌがフッ素、塩
素、メチル、Ｌａｒｄ一デチル、メチルチオ、メチルス
ルフイニル及び２−シアノプロゾー２−イルから選ばれ
た１又は２個の置俟基金適宜有していてもよいフエニル
でめシ；又はＡｒｌがフッ索１！ｔｙ＋基を適宜有して
いてもよいナントー２−イルであシ； Ｘ１がチオ、スルノイニル又はスルホニルでめｂ： Ａｒ２がフッ素、アミノ、ニトロ、メトキシ及びトリフ
ルオロメチルから選ばれる１個の置侠基を適宜有してい
てもよい１．６−フエニノンであシ；又は Ａｒ２は３．５−ビリジレンであυ； Ｒ１はメチル又はエチルであシ； Ｒ２とＲ３は一緒になってテトラメチレン又はペンタメ
チレン基金形威し、Ｒ２とＲ３が結合している炭素とと
もに５又は６員の環を定禎レ、この環はメトキシ置換基
を肩するものである：である式１のゾアリールエーテル
シクロアルヵン又はその楽理的に許容しうる塩である。

本発明の一層好ましい化合物は、Ａｒｌがｂｅｒ　Ｌー
デチル及びフエニルから選ばれた置換基金有するフエニ
ルであるか；又は ＡｒｌＶ′Ｌナフトー２−イルでめり；Ｘ１はチオ、ス
ルフィニル又はスルホニルでアシ；Ａｒ２はフッ素、塩
素、臭素及びトリフルオロメチルから選ばれる基金適宜
有していてもよい１，３−フエニレンであシ； Ｒｌはメチル、エチル又はアリルであシ；Ｒ２及びＲ３
はテトラメチレン倉形成し　Ｒ２とＲ３が結合している
炭素原子とともに５員の環金形成し、この環がメトキシ
置換基を有するものである； である式１のゾアリールエーテルシクロアルカン又はそ
の薬理学的に許容しうる塩である。

本発明の特別に好ましい化合物は、例えば、式］Ｏ次の
ゾアリールエーテルシクロアルカン又はその薬理的に許
容しうる塩である：（ＩＲＳ，２ＳＲ）−　１　−　（
　５−ラルオロ−３−（ナフトー２−イルチオ）フエニ
ル）−１．２−ジメトキシシクロペンタン及び（ＩＲＳ
，２ＳＲ）？１−アリルオキシ−１−〔５−ノルオロー
３一（ナフトー２−イルチオ）−フエニル〕−２−メト
キシシクロペンタン。

本発明のもう１つの態様によれば、式Ｉの以下のジアリ
ールエーテルシクロアルカン、又ハその楽埋的κ許容し
うる塩が提供される；Ａｒ”がアミノ、ハロｒ冫、本瑣
エ、シアノ、Ｃ１〜１アルキル、０２〜４−アルケニル
、０２〜，−　７ルキニル、Ｃｌ〜，−アルコキシ％　
　Ｃｌ〜，−アルニ１・ルチオ、Ｃ１〜，−アルキルス
ルフィニル、Ｃｌ−，−　７ルキルスルホニル％　Ｃｌ
〜４−　７ルキル７　ミ／　、’）−　（　Ｃｌ〜４−
アルキル）アミノ、０１〜Ｖアルコキシカルポニル、０
２〜４−アルカノイル、ヒドロキシ−ｃｌ〜１アルキル
、フルオロー０１〜＆−７ｋキｋ、シ７／　＋　（＋１
〜４−アルキル、フルオローＣよ〜４一アルコキシ及び
シアノーＣ■〜１アルコキシから選ばれた１又は複数の
置換基金適宜有してもよいフエニル又はナフチルでアシ
； Ｘｉはオキシ、チオ、スルフィニル又はスルホニルでめ
シ； Ａｒ”　ｕハロゲン、水酸基、アミノ、ニトロ、７１ノ
、カルバモイル、Ｃ１〜Ｖアルキル％Ｃ３〜４一アルケ
ニルオキシ、０１〜１７ルコキシ、０１〜４−アルキル
チオ、Ｃｌ〜Ｖアルキルスルフイニル、Ｃｌ＝４−アル
キルスルホニル、Ｃｌ〜１アルキルアミノ、ジーＣｌ〜
１アルキルーアミノ、フルオローｃｌ＋＋４−アルキル
、シアノーｃｌ＋−４−アルキル、０１〜４−７ルコキ
シ力ルポニル、Ｎ−（Ｃエ〜，−アルキル）一カルバモ
イル、Ｎ．Ｎ−ジ−（Ｃｌ−４−アルキル）一カルバモ
イル、０２〜４−アルカノイルアミノ、フルオロー０１
〜，−アルコキシ、シアノーｃｌ＋＋４−アルコキシ、
カルバモイル−　Ｃｌ〜，−アルコキシ、アミノ一０２
〜Ｖアルコキシ、Ｃ１〜４−アルキルアミノー０２〜Ｖ
アルコキシ、ジー（　Ｃｚ〜１アルキル）一アミノー０
２〜，−アルコキシ及ヒＣｌ〜，−アルコキシ力ルボニ
ルーＣよー，−アルコキシから選ばれた１又は２個の置
換基金適宜官していてもよいフエニレンでアシ；又は Ａｒ２はハロｒ冫、水酸基、アミノ、シアノ、０１〜１
アルキル、０１〜１７ルコキシ、０１〜Ｖアルキルアミ
ノ及びゾー（　Ｃｌ〜，−アルキ／Ｉ／）−１ミノから
選ばれた１又は２１−の［ｔ換基倉適宜有していてもよ
い、３個筐での室索原子を含む６員握素環基であシ； Ｒ１は０１〜，−アルキル、Ｃ３〜６−アルケニル、Ｃ
３〜６−アルキニル、シアノー０１〜４−アルキル又は
０２〜４−アルカノイルであるか、又はＲｌはハｏｒン
、Ｃ１〜，−アルキル及ヒＣエ〜４−アルコキシから選
ばれた１ｔ換基金適宜有していてもよいベンゾイルであ
シ；そして Ｒ２及びＲ３は一緒になって、０３〜６−アルキレン基
を形成し　Ｒ２とＲ３はこれが結合する炭素原子ととも
に４〜７員の環金定義し、この環は同一又は異なって、
ハｃＩデン、水酸基、シアノ、０１〜Ｖアルキル．　Ｃ
ｌ〜Ｖアルコキシ、Ｃ１〜，−アルキルチオ、Ｃｌ〜Ｖ
アルキルスルフイニル、Ｃ１〜４−７ルキルスルホニル
及ヒフルオローＣよ〜，−アルキルから選ばれる１又ば
２個の直挑基を有してもよいものでりるか、又はこの環
はｃｌ〜，−１ルキレンジオキシ基合有してもよいもの
である。

式１　（Ｄ’）７　’）一ルエーテルシクロアルヵン、
又はその＊埋的にＩｆｆ谷しうる塩から成る本発明の化
合物は、構造の類似した化合物の製造に適用しうろこと
が知られた、いかなる方法によって４１製造しうる。か
かる方法は、本発明の他の特叔として提供され、他に記
賊のない場合には、Ａｒ１、Ｘｌ，Ａｒ２、Ｒ”％Ｒ２
及びＲ３が前に定義された恵味のものである次の代表的
な例によシ示される。

（ａ）　　適当な塩基の存在下にかける、式Ａｒｌ−Ｘ
ｌ−Ｈの化合物と、２が［　拠０１能な基である式■Ｏ
ＲＩ 醤 Ｚ−　Ａｒ　２−　Ｃ−　Ｈ　　　　　　　　　　　Ｉ
Ｉ１ Ｒ３ の化合物とのカツプリング；ただし、Ａｒ１Ａｒ２、Ｒ
”又はＲ３にアミノ、アルキルアミノ又は水酸基が存在
する場合には、このアミノ、アルキルアミノ又は水酸基
は慣用の保護基で保護されていてもよく、又は、他の場
合は、かかる麺は保護される必要もない；その後、所望
でないＡｒｌ，Ａｒ２、Ｒ２又はＲ３の珠護基は通常の
手段によシ脱離される。

適当な置侠ｏＪ能を基２は、例えば、ハロゲン、スルホ
ニルオキシでろｂ１例えば塩素、臭素、ヨウ素、メタン
スルホニルオキシ又はトルエンーｐ−スルホニルオキシ
基で６．６。

カツプリング反応にとって適当な塩基は、例えば、アル
カリ又はアルカリ土類金１一嶌カルボ不１’、Ｃｌ〜，
−アルコキシド、水酸化物又は水素化物であυ、例えば
、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシ
ド、ナトリウムプトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水素化ナトリウム、又は水素化カリウムであ
る。

アルキル化反応は、好１し〈は、適当な不活性溶媒又は
希釈剤、例えば、Ｎ．Ｎ−ゾメチルホルムアミド、Ｎ，
Ｎ−ゾメチルアセトアミド、ゾメチルスルホキシド、ア
セトン、１．２−ジメトキシエタン又はテトラヒドロフ
ラン中で、例えば、１０〜１５０℃、より有利には、１
００℃又は、その近辺での温度にひいて実施される。

好都合には、反応は、適当な触媒の存在下、例えば、金
ＪＩ！４触媒、例えば、テトラキス（トリフエニルホス
フイン）一パラゾウム、塩化第−鋼又は臭化第一銅のよ
うなパラジウム（０）又は銅（Ｉ）の存在下に実施され
うる。

アミノ又はアルキルアミノ基に対する適当な保護基は、
例えばアシル基、例えばＣ１〜Ｖアルカノイル基（￥ｊ
ｒこアセテル）％Ｃｌ−４−アルコキシ力ルポニル基（
特にメトキシカルポニル、エトキシカルポニル又はｔ＋
ｅｒ　ｊ−デトキシカルボニル）、アリールメトキシ力
ルポニル基（特にペンジルオキシカルポニル）又はアロ
イル基（特にぺ冫ゾイル）である。上ｄピの保護基の脱
保護基の条件は、保護基の選択によ９、必然的に変化す
る。例えば、アル刀ノイル又はアルコキシ力ルボニルの
よりなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ
金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、又は水酸化ナト
リウムのような適当な塩基による加水分解によシ脱離さ
せうる。

代わクにｔｅｒ　ｂ−ゾトキシカルポニル基のようなア
シル基は、例えば、塩酸、硫酸又はリン酸又はトリ７ル
オロ酢酸のような適当な酸で処理することによシ脱離で
き、ペンゾルオキシカルボニル基のようなアリールメト
キシ力ルポニル基は、例えば白金一炭素のような触媒上
にひける水素添加によシ脱離させることができる。

水酸基に対する適当な保ｔ！！ｋ基は、例えばアシル基
、例えばＣｌ〜，−７ルカノイル基（特に１セチル）、
アロイル基（特にべ冫ゾイル）又はアリールメチル基（
ｖｊにベンジル）である。上述の保護基の脱保護基の条
件は、保護基の選択によう必然的に変化する。例えば、
アルカノイルのようなアシル基又はアロイル基は、適当
な塩基、例えばアルカ−り金属水酸化物、例えば、氷酸
化リチウム又は水酸化ナトリウムによる加水分解によ）
脱離させることができる。一方、ベンゾル基のようなア
リールメチル基は、例えばパラゾウムー炭素のような触
媒上での水；ｇ添加によシ脱離トせることができる。

式Ａｒ１−Ｘｌ−Ｈ及び前述Ｏ弐Ｈの出発物實は、有機
化学のａ常の方法によＤ得ることができる。

Ｚ　，　Ａｒ２、Ｒｌ％Ｒ”及びＲ３が上記で定義され
た意味合壱する式■の中間体は、好都合には、Ｚ及びＡ
ｒ２が上記で定表された意米であク、Ｙが、例えばハ０
デン、ホルミル、アルカノイル、ニトリル又はアルコキ
シカルポニル基である式Ｚ−Ａｒ２−Ｙの化合物忙経由
して、次の反応式１のようにして得ることができる。

反応式１ 川 試薬 （１）　Ｒ３Ｌｉ又はＲ’ＭｇＺ，　ＴＨＦ（１）　Ｄ
ＤＯ又はＭｎ０２ Ｉｌｌ）　Ｒ”Ｌｉ又はＲ２ＭｇＺ，　ＴＨＦ　；（Ｉ
Ｖ）　ＢｕＬｉ又はＭｇ　，　ＴＨＦ　；　Ｒ”ＣＯＲ
’，ＴＨＦ（ｖ）ＲＩＺ，塩基 記　Ｒ　＝　Ｍｅ又はＥｔのようなＣｌ〜４アルキル弐
■の中間体は、反応式Ｉで使用されている基Ｒ２とＲ３
の導入の順序を逆転することによシ、上記で定義した式
Ｚ−Ａｒ２−Ｙの化合物から好適に得ることができるこ
とも認識されるだろう。

（ｂ）　　上記で定義した適当な＃ｉ基の存在下での、
仄式 ＯＲＩ Ｉ Ｈ−Ｘｌ−Ａｒ”　−　Ｃ　−　Ｒ２１１ Ｒ３ の化合物と、２が上記で定義したと＆シの置換可能な糸
である式Ａｒｌ−Ｚの化合物とのカツプリング；但し、
Ａｒ”　、Ａｒ”　、Ｒｌ，　Ｒ”又はＲ３にアミノ、
ｆルキルアミノ又は水酸基が存在する場合には、アミノ
、アルキルアミノ又は水酸基は、上記で定義したｃａ用
０４Ｍ．護基で保護されていてもよく、又はその他の場
合には、かかる基は保護する必要がない： その後、Ａｒ　１　、Ａｒ２　、Ｒｌ　，　Ｒｌ１又は
Ｒ３に分ける保？ａ基は慣用の手段により脱離される。

カップリング反応は、好適には上記で定義した不活性溶
媒中で、例えば１０から２００℃、好都合には７０〜１
５０℃の範囲の温度で実施される。反応は好適には、上
記で定義した適当な触媒の存在下で実流される。

式Ａｒ　ｌ−　Ｚの出発！ｉｌｌ賀と弐ｌの出発物買は
、有慎化字の常法にて得られる。かかる出発物質は、次
の反応式■に示すものと類似の方法、又は有機化学の通
常の知識の梶囲内にひける上記方法への修飾によう得る
ことができる。

反応式Ｈ Ｒ’−Ｘ”Ａｒ”−ＣＨＯ Ｒ’−Ｘｌ−Ａｒ２−ＣＮ Ｒ’−Ｘ１−Ａｒ”−ＣＯ２Ｒ Ｒ’−Ｘｌ−Ａｒ２−Ｚ Ｒ’−Ｘ”−Ａｒ２−Ｃ−　Ｒ２ ＯＲｌ 署 Ｒ’−Ｘｌ−Ａｒ２−Ｃ−　Ｒ２ ■ 試薬 （１）〜（Ｖ）反応式１ｒｃひけるもの（Ｖｌノ 例えば、 ＣＯＭｅ　，　ＴＨＰ　％ＣＨ２Ｐｈ又はＭｅである保
護基Ｒ４の慣用の脱離処理 反応式ｆｆＫ″ひいて使用される適当な保護基Ｒ４は、
本分野で知られている多くの保護基のうちのいずれかで
６９、上記で定義したいずれの相応の保護２Ｉｉ！Ｆｔ
″も含む。この工うな基の例は、反応弐１に与えられて
いる。かかる保護基の導入及び脱離は、有機化学の標準
的なテキスト、例えば、ＴＷグリーン（Ｇｒｅｅｎ）に
よる’　Ｐｒｏ　’ｃｅｃ　ＬｉｖｅＧｒｏｕｐｓ　ｉ
ｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉａ　”　（　Ｊ
　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄＳｏｎｓ　＊　１　９　８　１　
）に記載されている。

（Ｃ）　　アミノ、アルキルアミノ又は水酸基がＡｒ”
、Ａｒ”　、Ｒ”又はＲ３に存在する場合、アミノ、ア
ルキルアミノ又は水酸基は慣用の保護基で保護されてい
てもよく、又はこれらは、保護されている必要がないと
いう条件にかいて、前記の適当な塩基の存在下にかける
、次式： の化合物の弐Ｒｌ−Ｚ　（ここで　ＲＬと２は上記の意
味のものである〕の化合物によるアルキル化；その後の
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ２又はＲ３にｋける所望でない保護
基は慣用の方法で脱離される。

式１ｖの第三級アルコールの出発物質は、有機化学の一
般的な方法で得られる。かかる弟三級アルコールの例示
的な製造は、単に例示を目的として記載した、非限定的
な実施例中に記載されている。又、必要な第三級アルコ
ールの出発物質は前記と類似した方法、又は有機化学の
通常の知識の範囲内にある右方法の変法によシ得られる
。好適には、反応式■に示すように、Ａｒｌ　，　Ｘｉ
及びＡｒ”が上記の定ａｏとかシであシ、Ｙが例えばハ
ロゲン、ホルミル、アルカノイル、ニトリル、又はアル
コキシ力ルポニル基である式Ａｒｌ−Ｘｌ−Ａｒ２−Ｙ
の中間体が、式ＩＶの第三級アルコール出発物質の製造
に使用される。

反応弐厘 ＩＶ 試薬 （１）〜（１ｖ）は反応式！のとかり。

（ｄ）　　Ａｒｌ又はＡｒ”がアルキルスルフィニル又
ぱアルキルスルホニル基をもつ場合の；ｘ１がスルフイ
ニル又はスルホニル基である場合の；又はＲ２とＲ３が
一緒になって１個又は２個のアルキルスルフイニル又ハ
アルキルスルホニル基ヲもつ０３〜６−アルキレ７基を
形成する場合の式１の化合物の製造； Ａｒｌ又はＡｒ”が７ルキルチオ置換基金有する場合の
；Ｘｌがチオ基である場合の；又はＲ２とＲ３が一緒に
なって、１個又は２個のアルキルチオ基をもつ０３〜６
−アルキレン基金形或する場合の式ｌの化合物の酸化に
ついて。

適当に酸化剤は、例えば、チオ基金スル７イニル及び／
又はスルホニルに酸化するために、本分野で既知のいず
れの試薬でもよく、例えば過酸化水素、過酸（３−クロ
ロ過安息香酸又は過酢酸のようなもの）、アルカリ金属
パーオキシスルフエート（ハーオキシモノスルフエート
ナトリウム）、三酸化クロム、又は白金存在下での酸素
ガスである。酸化は一般的には適度の酸化、及び他の官
能基への損傷の危険注を減ずるために、可能な限り穏和
な条件下に、必要な化学量論童の酸化剤によｂ１実施さ
れる。一般に、反応は、塩化メチレン、クロロホルム、
アセトン、テトラヒドロフラン又はｔｅｒｍ−プチルメ
チルエーテルのような適当な清媒又は希釈剤中にて、例
えば室温又はその近辺、すなわち１５〜６５℃で実施さ
れる。スルフィニル基を有する化合物が必要な場合には
、好ましくは酢酸又はエタノールのような極注饅媒中に
て、例えば、メタ過ヨウ素酸ナトリウム又はカリウムの
ような、一ノー緩和な酸化剤も使用できる。スルホニル
基を含万する式１の化合物が必要な場合には、相応のチ
オ化合物と同様に，一応のスルフイニル化合物を酸化す
ることによシ得ることができることが認識されよう。

（ｅ）　　Ａｒ２が７ルカノイルアミノ置換基を有する
場合の式ＩＯ化合物の製造のための、Ａｒ２が７ミノ基
を有する式ＩＯ化合物のアシル化。

適当なアシル化剤は、例えばアミノ金アシルアミノにア
シル化するための本分野で既知の試薬のいずれでもよく
、例えば酸ハライド、例えば、適当な塩基の存在下にか
ける０２〜６−アルカノイルクロリド又はゾロミド、例
えば０２〜，−アルカン酸無水物又はアルカン酸混合無
水物、例，ｔば、７ル刀ン醒とＣ１〜４−アルコキシ力
ルポニルハライドの反応によｂ形成される混合無水物、
例えば、適当な塩基の存在下にひけるＣｌ〜，−アルコ
キシ刀ルポニルクロリドである。一般に、反応は、塩化
メチレン、アセトン、テトラヒドロフラン又はｈｅｒ　
Ｌ−プチルメチルエーテルのような適当な浴媒又は希釈
剤中で、例えば室温又はその近辺、即ち１５〜３５℃の
温度で実施される。必要な場合の通当な塩基は、例えば
ビリゾン、４−ゾメチルアミノピリジン、トリエチルア
ミン、エチルゾイングロビルアミン、Ｎ−メチルモルホ
リン、アルカリ金属カルポネート、例えば、炭酸カリウ
ム、又はアルカリ金属カルボキシレート、例えば酢酸ナ
トリウムである。

（ｆ）　　Ｒｌが上記で定義した置換基を適宜有するア
ルカノイル又はベンデイルである式Ｉの化合物の製造の
ための　Ｒｌが水素である式ＩＯ化合物のアシル化。Ｒ
ｌが７ルカノイルである式ＩＯ化合物の製造のために、
アシル化反応は上記で定義された適当なアシル化剤金使
用して実施しうる。Ｒｌが適宜置換基１−［していても
よいベンゾイルである式ＩＯ化合物の製造のために、ア
シル化は例えば、ペンゾイルハライド、例エハ、ペンゾ
イルクロリド又はゾロミドを使用して上記で定嘱した適
当な塩基の存在下で実漉しうる。

式ｉｏ新規化合物の薬理字的に許容しうる塩が必要な場
合には、この塩は慣用の方法によシ通当な酸又は塩基と
上記化合物と金、反応させることによシ得られる。式１
の化合物の光学活性体が必要な場合には、光学的１１′
ｉ：活性な出発物質を使用して上記の方法を実施するか
、又は、慣用の方法で上記化合物のラセミ体金分割する
ことによシ得ることができる。

ここで定義した中間体の多く、例えば、式着及び■の化
合物は新規であシ、これらは本発明の他のＷ微として提
供される。

前述したとか！）、式１の化合物は５　−　ＬＯ酵素の
阻害剤である。この阻害効果は、以下に示す１又は複数
の標準的な方法を使用して示すことができる： ａ）　　Ｄｏアーｏ　ｓ−　（Ａｈａｒｏｎｙ）及びＲ
．Ｌ．スタイン（Ｓｔ，ｅｉｎ）によシ記載された（　
Ｊ．　Ｂｉｏｌ．　Ｃｈｅｍ．，１９８６．　　２６１
（２５）、　１　　１　　５１　　２−１１５１９）、
モルモットの好中球から分離された５　−　ＬＯ金便用
する、細胞金含まない系に分ける試績化合物の阻害特性
を＃Ｈ［ｆｉする、インビトロの分光測定による酵素ア
ツセイシステム。

この試褒は、細胞外環境下に訃ける町浴性０５−ＬＯに
対する固有阻害特性の測定金提供する。

ｂ）　　カルシウムイオノフオアＡ２３１８７で攻撃す
る前に、ヘパリン処理したヒトの血戒とともに試験化合
物金培養し、次いで、ヤングらの方法（　ＰｒｏｓＬａ
ｇｌａｎｄｉｎｓ　．　１　９　８　３　＊　　２　６
　（４）、６０５〜６１３）ｔ”ｋ用して生産された蛋
白一ＬＴＢ４接合体の使用を含むカーレー（ｃａｒｅｙ
）とフォルダー（Ｆｏｒｄｅｒ）によυ記載された（　
Ｆ　．Ｃａｒｅｙ友びＲ．Ａ．　Ｆｏｒｄｅｒ，　Ｂｒ
ｉｔ．　Ｊ．Ｐｈａｒｍａ　Ｃｏｌ．１９８５，８４．
３４Ｐ）特異ラジオイムノアッセイを使用して、ＬＴＢ
，のｔ−ｔ検定することによシ、５　．−　ＬＯに対す
る阻害効果を間接的に測定すること刀）ら成る、インビ
トロのアツセイシステム。

シクロオキシｒナーゼ酵素（これは、アラキドン酸に対
する別の代謝経路に関与し、７”ｏスタグランゾン、ト
ロンボキサン及び関連する代謝物忙与える）に対する試
１狭化合物の効朱は、カーレーとフオルダーによシ記載
された（中１述のものを参照）トロンポキサンＢ２（Ｔ
ＸＢ２）に対する特異ラジオイムノアツセイを使用して
、同時に測定しうる。この試験ａ１血液細胞及び蛋白の
存在下にひける、５−ＬＯ及びシクロオキシケ９ナーゼ
に対する試験化合物の効果の指示金与える。これは、評
価される５−ＬＯ又はシクロオキシデナーゼに対する阻
害効果の選択を可能とする。

Ｃ）上記試験ｂ）の変化したもので、試験化合物の投与
（通常は、ゾメチルスルホキシド中の試験化合物からな
る溶液をカルボキシメチルセルロースに加えて得られる
懸濁液として経口的に投与される）、血液の採取、ヘパ
リン処理、Ａ２３１８７による攻撃及びＬＴＢ，とＴｘ
Ｂ，の２ゾオイムノアッセイｔ　含む、生体外アッセイ
システム。この試験は、試験化合物の５−ＬＯ又はシク
ロオキシデナーゼの阻害剤としてのビオアベイラビリテ
イ（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌＨｙ）の指示を与える。

ｄ）ヒューメの方法（　Ｊ　．Ｌ．Ｈｕｍｅｓら、Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ｓｌ　９　８　３．
　　３　２．　　２　３　１　９−２３２２）ｔ使用す
る、マウスの腹腔内マクロファージに分けるずイモサン
（Ｚｙｍｏｓａｎ）によシ引き起こされるＬＴＣ，及び
ＰＧＥ２の放出に対する試験化合物の阻害特性の創定及
びＬＴＣ，とＰＧＭ２を測定するための慣用のラジオイ
ムノアツセイシステムを含ム、インビトロアツセイシス
テム．この試験は、非蛋白性システムに１ける５−ＬＯ
及びシクロオキシデナーゼに対する阻害効果を指示を与
える。

ｅ）　　Ｄ．アケツド（ＡＫｅｄ）らによシ開発された
ウサギ皮膚モデル（　ＢｒｉＬ．Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．，１９８（Ｓ．８９．４３１−４３８）にかける
アラキドン酸に対する炎症性の応答を阻害する時の試験
化合物の効果を測定することを含む、イ冫ビポシステム
。この試験は、局所的又は経口的に投与された５　−　
ＬＯ阻害剤に対するインビポのモデルｔ提供する。

ｆ）　　Ｗ．Ｈ．アンダーンン（Ａｎｄｅｒｓｏｎ）ら
の方法（　Ｂｒｉｌ，ｉｓｈ　Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙ，　１　９　８　３　ｅ　　７８（１）６７−５
７４）ｋ便用する、抗ヒスタミン剤（メビラミン）、β
一交感神経ａｌｆｒ剤（プロプラノロール）及びシクロ
オキシデナーゼ阻害剤（インドメタシン）を予め投与し
たモルモットにｐいて、抗原投与によう引き起こされた
ロイコトリエン依存性の気管支収縮にひける、経口又は
静脈投与された試験化合物の効果を測定することを含む
インピボシステム。この試験は、５−ＬＯｔ−阻害剤を
検出するためのその他のインビポ試験を提供する。

ｇ）地のラットの背部の皮下組織内に生成された空気袋
内にひいてずイモサンによυ引き起こされるＬＴＥ４の
放出に対する、経口投与された試験化合物の効果を測定
することを含むインビポシステム。ラット金麻酔し、そ
して空気袋は滅菌された空気（２０ｒＩＬ！）の注入に
よシ形或させる。３日後に、さらに空気（　１　０１１
１７）の注入金同様に行なう。最初の空気の注入後６日
して、試験化合物を投与し（通常は、ゾメチルスルホキ
シド中の試験化合物の唇液をヒドロキシグロビルメチル
セルロースに加えて得られる、懸濁液として経口的に与
える）、次いでずイモサン（生理食塩水中の１［１濁液
ｆ　ｉ　ｍｌ　）を袋内に注入する。３時曲後にラット
を殺し、空気袋を生埋食塩水で洗浄し、そして上記で定
義された特異的なラジオイムノアツセイを洗浄物中での
ＬＴＢ，をアッセイするために使用する。この試験は、
炎症状態にかける５−ＬＯに対する阻害効果の指示を与
える。

式１の化合物の薬理特性は、予想される通ｂ１構造上の
差異によυ変化するが、一般には、式１の化合物は、上
記試験ａ）〜ｆ）の１又は複数にひいて、５−ＬＯｏ阻
害効果を保持する：試験ａ）　：　ＩＣ５０は、例えば
０．０１〜３０μＭの範囲にある： ？験ｂ）　：　ＩＣ５ｏ（ＬＴＢ，）は、例えば０．０
１〜４０μＭの範囲にある Ｉｃｅ■　（ＴＸＢ２）は、例えば４０〜２００μＭの
範囲にある； 試［ｃ）：ｆｉ口のＥＤ５ｏ（ＬＴＢ，Ｊは、例えば１
〜１００ｍ９／ｋｌ？の範囲にめる； 試験ｄ）二ＩＣ５Ｑ（ＬＴＣ，）は、例えば０．０　０
　１〜１μＭの畦囲にある、 ＩＣ５ｏ　（ＰＧＥ２）は、例えば２０〜１０００１１
Ｍの範囲にある： 試験ｅ）二炎症の阻害は、例えば皮内投与では、０，３
〜１００μｇの範囲にある； 試験ｆ）　：　ＥＤ５ｏは、例えば０．５〜１０ｍｐ／
ｋ９１．ｖ．の範囲にある； 試ｊｕｇ）二経口によるＥＤ，ｏ（ＬＴＢ，）は、例え
ば０．５〜５０■／ｋｌｉｌの範囲にある。

式１の化合物を最終阻害用憬又は濃度で数回投与したと
き、試験Ｃ）　％　ｅ）％　ｒ）及び／又はｇ）にｐい
て明白な毒性又は他の不都合な作用は存在しない。

このように、例示すると、（ＩＲ８，２ＳＲ）−１−〔
５−フルオロ−３−（ナフトー２−イルチオ）フエニル
］−１．２−ジメトキシ７クロペンタン化合物は、試験
ｂ）にひいて、ＬＴＢ４に対して、約０．２μＵのＩＣ
５ｏを有する；そして、（ＩＲ８．２ＳＲ）−　ｉ−ア
リルオキシ−１−〔５ー７ルオロー３−（ナフトー２−
イルチオ）７エニル）−　２−メトキシシクロペンタ／
化合物も、試験ｂ）にｐいてＬＴＢ，に対して約０．２
μＶのＩＣｓｏを有する。

これらの化合物は、シクロオキシｒテーゼとは反対に５
　−　ＬＯに対して選択的な阻害特性を示す本発明のジ
アリールエーテルシクロアルカンの例であタ、この選択
的特性は、改善された治療効果、例えばインドメタシン
のようなシクロオキシデナーゼ阻害剤にしばしば関連す
る胃腸管の副作用を減少させ、又はこれを生じないこと
が期待される。

本発明の他の特徴によれば、式■のジアリールエーテル
シクロアルカン又はその薬理的に許容しうる塩と、楽理
的に許容しうる希釈剤又は担体とから成る、製薬学的組
成物が提供される。

組成物は、例えば錠剤、カプセル、氷性又は油性の溶液
、懸濁液又は乳化剤等の経口的に使用されるもの；例え
ばクリーム、軟膏、デル又は水性又は油性の溶液又は憑
濁液等の局所的に使用するためのもの；例えば鼻からの
吸入用粉末、鼻用スプレー又は算用滴下剤等の鼻用のも
の；座剤等の経鹿、直腸用のもの；＃Ｂかく砕かれた粉
末又は液体エアゾール等の吸入投与のもの；錠剤又はカ
ノセル等の舌下又は口内用のもの；又は、例えば滅菌さ
れた水性又は油性の溶液又は懸濁液等の非経口で使用す
るためのもの（静脈、皮下、筋肉内、血管内又はａ　ｆ
５ｆｔ　ｋ含む）に適する形状で使用しうる。

一般に、上記の組成物は、慣用の賦形剤全使用して慣用
の手段にて製造することができる。

単位投与剤ｔ−皺造するために、１又は榎数の賦形剤と
組みあわされる有効物質（これは、式夏のジアリールエ
ーテルシクロアルカン又はこれの薬理的に許容しうる塩
）の童は、治療される者及び投与のための特定の経路に
よυ、必然的に変化するであろう。例えば、ヒトに対す
る経口投与のために企図される剤型は、一般的に、全組
成物の約５から約９８鷹童多の閣で変化する賦形剤の相
応の、かつ常用の量と組みあわされた０．５９から２ｇ
の有効或分を含有する。単位投与剤は、一般に、約１η
から約５００９の活性物質を含有する。

本発明の他の特畝によれば、ヒト又は動物の身体の治療
方法にひいて使用するための、式１のジアリールエーテ
ルシクロアルカン、又は、その薬理的に許容しうる塩が
提供される●本発明は、筐た上記で定義した有効成分の
有効ｔを、治療ｔ−要する温血動物に投与することから
或る、１又は複数のロイコトリエンが単独又は、部分的
に仲介する病気又は医学的状態を治療するための方法も
含む。本発明は、また、ロイコトリエン仲介疾病又は医
学的状態にかいて使用するための新規な薬剤の製造４ｃ
ｐける、有効成分の便用ｔ−ｍ供する。

式１のゾアリールエーテル誘導体の治療上、又は予防的
目的のための用重の大きさは、状，帳の性賞及びひどさ
、動物又は患者の性、投与経路によシ、医学の良く知ら
れた原則に従がって変更しうる。上述のように、式１の
ゾアリールエーテルシクロアルカンは、線型（５−ＬＯ
が触媒する）経路及び特に、５−ＬＯによシ仲介される
製造物であるロイコトリエンにより生ずる、アラキドン
酸の代謝物の作用による、又は一部それによるアレルギ
ー性及び炎症性の状態を治療するのに有用である。前記
したように、このような状態は、例えば喘息状態、アレ
ルギー反応、アレルぞ一性鼻炎、アレルギーショック、
乾癖、アトピー性皮膚炎、心血管系及び脳血管系の炎症
性の障害、間接炎及び炎症性の間接の疾病及び炎症性の
腸の疾病を含む。

治療又は予防目的での式■の化合物の使用時にｐいて、
これは必要ならば何回かにわけて、例，ｔば、ＩＥｌた
り０．５７９１−ら７５Ｉｎ９／ｋ９体重Ｏ範四の用童
が与えられるように投与されるだろう。一般に、非経口
経路が使用−４ｔｔると＠は、低用盪が投与されるだろ
う。こうして例えば、靜注投与については、例えば一般
に、０．５１Ｎｉから３０ｒＲ９／ｋ９体▲の範囲の用
量が使用されるだろう。同様に、吸入投与ＶＣついては
、体▲１ゆ当たＣＯ．！Ｉｌｌ’から２５１ｎ９の範囲
の用童が使用されるだろう。

式１の化合物は、第一義的には、（ヒトを含む）温血動
物にひいて使用するための治療剤として価値があるが、
５　”’　ＬＯ　＃素Ｊｋ阻害することが必要な時はい
つでも有用である。筐た、これらは新しい励物字的試験
の開発及び新たな薬剤の研究にひいて使用するための薬
理学的標準として有用である。

ロイコトリエン生産に対するこれらの作用に基づき式１
の化合物は、特定の細胞保護効果を有し、例えば、イン
ドメタシン、アセチルサリチル酸、イゾ７’ｏフエン、
スリンダック、トルメチン及びビロキシカム等のシクロ
オキシデナ一ゼ抑制注の非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡ
ＩＡ）の好ましくない胃腸管への作用金減少させ、又は
抑制するのに有用である。さらに、式１の５一ＬＯｌ！
１１害剤＠　ＮＳＡＩＡと共に投与すると、後者の剤の
治療効果を生ずるために必要となるｉｔｔ減らすことが
でき、そのことによシ、好ましくない副作用の発現を減
ずることができる。本発明の他の特叔によシ、式！のジ
アリールエーテルシクロアルカン又は上記で定義したそ
の薬埋的に許容しうる塩會、シクロオキシゲナーゼ阻害
の非ステロイド性抗炎症剤（上で述べたもの）及び薬埋
的に許容しうる希釈剤又は担侍剤とともに有する又は、
これと混合した医薬組成物が提供される。

式Ｉの化合物の細胞保護作用は、ラットの胃腸管に訃け
るインドメタシン誘引性又はエタノール誘引性の潰瘍に
対する保護を評価する、標準的な実験室モデルによって
示される。

本発明の組放物は、加えて治療下で疾病に対して価値の
あることが知られている１又は複数の治僚剤又は予防剤
を含有することができ、たとえば既知の血小板ＩＩｉｌ
ＪＩ阻止剤、脂質低ド剤、抗高血圧剤、ベーター交ｌ６
神経通所剤又は皿管拡張剤は、心血管系の疾病又は状ａ
紫治療する際に有用な本発明の薬剤組放物中で存在させ
ることができる。同様に、．例示のために、肺の疾病又
は状ＬＩＩ治療するために使用する本発明の薬剤組成物
には、抗ヒスタミン剤、ステＬＭト（ベクロメタゾンゾ
プ口ビオネートのようなもの）、クロモグリク酸ナトリ
ウム、ホスホゾエステラーゼ阻害剤又はベーター交感神
経刺激剤も好適に存在させることができる。

〔実施例〕

本発明を以下に非限定的な実施例で示すが、この例にか
いて、他に特に言及されない場合には： （１）　　蒸発は真空時回転蒸発によシ実施したが、こ
の作動手段は濾過により残渣の固体ｔ除いた後で実施し
た； （ＩＩ）　　操作は室温、即ち１８〜２５°にて、アル
１９冫のよう々不清注ガス雰囲気下で実施した。

（１ω　カラムクロマトグラフイ（フラッシュ操作）と
中圧肢体クロマトグラ７イー（ＭＰＬＣ）は、Ｅ．　Ｍ
ｅｅｋ　，　Ｄａｖｍｓ　ｂａｄｔ　，西独から得られ
たメルク千−ゼルシリカ（Ａｒｔ．９３８５）、又はメ
ルクリクロゾレｆ　ＲＰ−　１８（Ａｒｔ．９　３　０
　３　）逆相シリカ上で実施した； （ＩＶ）収率は例証の目的でのみ与えられ、これは、達
成しｆｃ最大値では必ずしもない；ｆｖ）　　式１の最
終生成物は、満足しつる微小分析結果金有し、その構造
は、ＮＭＲ及び質蛍分法によシ確認した； （Ｖ●　中間体は、一般には、完全には特性が記載され
ず、純度は薄層クロマトグラフ、赤外線（ＩＲ）又はＮ
ＭＲ分析によシ評価した。

６＃１●　融点は未補正であシ、メトラーｓｐ６２自ｉ
Ｉｂ融点副定器又は油浴装置で測定した；一般式！の最
終生成物の融点は、エタノール、メタノール、アセトン
、エーテル又ハへキサンの単独又は混合物等の慣用の有
模嬉媒から再結晶した後ＶＣ６ｌｌＪ定した；そして １ｉ＋＋Ｄ　　次の略ｍを使用した； ＴＨＦ　　テトラヒドロフラン ＤＭＳ　Ｏ　ゾメチルスルホキシド ＤＭＦＮ，Ｎ−ゾメチルホルムアミド ＤＭＡＮ，Ｎ−ゾメチルアセトアミド 実施例１ （ＩＲＳ．２ＳＲ）−　１　−　Ｌ　５−フルオｏ−６
−（ナントー２−イルチオ）−フエニル〕−２メトキシ
シクロペンタノール（０．１２ｇ）、水素化ナトリウム
（鉱油中の６０％ｗ／ｗの分敗物；０．０　２　６　ｇ
　）、１．４．７．１０．１３−ペンタオキサシクロペ
ンタデカン（以後、１５−クラウン−５、０．０　０　
５　．９　）及びＤＭｐ（１．５＋ａ／）の混合物を、
室温で５分間攪拌した．ヨウ化メチル（０−１４ｇ）’
，ｅ加え、室温で４時間混合物を攪拌した。混合物をジ
エチルエーテルと水の間に分配させた。有機層を水で、
次いで塩水で洗い、乾燥し（Ｍｇ８０ａ）　、そして蒸
発させた。残渣をカラムクロマトグラフイによｂ％溶出
剤として最初に石油エーテル（沸点４０〜６０℃）次い
で、石油エーテルと塩化メチレンの１：１ｖ／ｖＯ混合
物金使用して、槓製レた。（ｉＲ８．２ＳＲ）−　１　
−　［　５−７ルオロー６−（ナフトー２−イルチオ）
フエニル］−１　．２−ジメトキシシクロペンタン（０
．０９５１Ｉ，７６嘩）が得られた。ＮＭＲスペクトル
（　ＣＤＣ７３％δ櫃）１．５−２．２５（ｍ．６Ｈ）
％　　２．９５（８．５Ｈ）、３．０（ｓ．３Ｈ）、３
．４−３．６（ｍ．ＩＨ）、６．７５−８−０（ｍ，Ｉ
ＯＨ）。

出発物質として使用された（ｉＲ８．２ＳＲ）−１−〔
５−７ルオロ−３−（ナフトー２−イルチオ）２エニル
）−２−メトキシシクロペンタノールは、次のようにし
て得られた：２−ナトタレンチオール（１．６ｇ）とＤ
ＭＡ＜　１　５ｄ）の混合物に水素化ナトリウム（鉱油
中の５０優ｗ／ｗの分散物、０．５　８　ｇ）を少部ず
つ滴下し、この混合物を室温で１．５時間攪拌した。１
−ｆロモー３．５−ゾフルオロベンゼノ（１．９３＆）
倉加え、混合物を６０゛Ｃに３時間加熱した。混合物ｔ
室温に冷却し、ゾエチルエーテル及び水の間に分配させ
た。有機１−を塩水（５Ｑｒｎｌ）で洗い、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）　、そして蒸発させた。ｆｉｆｉｔ”浴出剤と
して石油エーテル（沸点４０−６０”Ｏ）を使用するカ
ラムクロマトグラフイーによ，！７［６し次。６−デロ
モー５−フルオロフエニル２−ナフテルスルフイドカ油
秋物として得られた（　２．１　ｇ、６３％）．このよ
うにして得られた目的物の混合物（　０．７　８　２　
Ｅｌ　）、マグネシウム粉末（０．０６５ｇ　）、ＴＨ
Ｆ（　１ｍ／）及び結晶状Ｆ？　　｝”　（Ｄ　ａ　金
物を室温で０．５時間攪拌することによう、グリニャー
ル試薬を製造した。ＴＨＦ　（　１　ｍ／　）中の２一
メトキシシクロペンタノン（　０．３　３６　Ｆ／　：
　Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．　Ｃｈｉｎ．仏．１９７３．１４
１７）の溶液を加え、そして混合物を室温で１５時間攪
拌した。この混合物全ジエチルエーテルと水の間に分配
させた。有機層を塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯａ）、そ
して蒸発させた。溶出液として塩化メチレンを使用して
、カラムクロマトグラフイーによシ残漬ｔ−椙製した。

こうして、ゾアステレオマーの混合物が得られ、そして
分離された，必要な出発物質（　０．２　７　２　ｇ、
６１％）は、トランスの関係にかいてメトキシ基と水酸
基を有するので，　一）４ｍ性のゾアステレオマーでめ
った。

実施例２ ヨウ化メチルの代わシに１リルプロミドを使用した外は
、実施例１の操作が繰シ返した。こうして、（ＩＲ８．
２ＳＲ）−　１−アリルオキシ−１−〔５−７ルオロー
３−（ナフトー２−イルチオ）フエニル〕−２−メトキ
シシクロペンタン倉油状物として、６２％の収率で得た
。

ＮＭＲスペクトル（　ＣＤＣＩ３　％δ値）１．５　−
　２．２５（ｍ，６Ｈ）、３．０（ｓ．５Ｈ）、１．２
　５　−１．７５（ｍ．３Ｈ）、４．８−　５．２５（
ｎｌｌ．２Ｈ）、５．５　−　６−０　（　ｍ，　　Ｉ
　Ｈ　）、６．７　５　−　８．０　Ｃ　ｍ　．１０Ｈ
）。

実施例３ 以下に、ヒトの治療又は予防のための、式ＩＯ化合物、
又は、その条理的に許容しりる塩代表的な薬剤 （以下、化合物Ｘ）を含有する、 用重剤型金示す； （ａ）　　錠剤１　　　　　　　　　　　　ｗｉ／錠剤
化合物Ｘ　　　　　・・・・・・・・・・・・・・・　
　１００ラクトースＰｈ　．Ｂｕｒ　　・・・・・・・
・・・・・　　１８２．７５クロス力ルメロースナトリ
ウム　　・・・　１２．０ステアリン酸マグネシウム　
・・・・・・・・・（１））　　錠剤■ 化合物Ｘ　　　　　・・・・・・・・・・・・・・・ラ
クトースＰｈ　．Ｂｕｒ　　　・・・・・・・・・・・
・クロスカルメロースナトリウム・・・ トウモロコシデンゾン　・・・・・・・・・３．０ 呼／錠剤 ５０ ２２３．７５ ６．０ １５．０ ステアリン酸マグネシウム　・・・・・・・・・ＬＣ）
　　錠剤口 化合物Ｘ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ　　　・・・・・・・・・・・
・クロス力ルメロースナトリウム・・・ ３．０ 叩／錠剤 １．０ ９５，２５ ４．０ ステアリン酸マグネシウム　・・・・・・・・・　　　
１．０（ｄ）　　カプセル　　　　　　　　　　　Ｊダ
／カプセル化合物Ｘ１０ｍ９ ラクトースＰｈ　．　Ｅｕｒ　　・・・・・・・・・・
・・　　４８８．５ステアリン酸マグネシウム　・・・
・・・・・・　　　１．５（ｅ）　　注射液１　　　　
　　　　　　　（５０１リ／が）化合物Ｘ　　　　　　
　　　　　　５．０％ｗ／ｖ１モルの氷酸化ナトリウム
溶液　・・・・・・　１５．０％Ｖ／Ｖ注射用水｛！−
１　００多まで 注射液ＩＩ　　　　　　　　　　　（　１　０＃夕／扉
ｌ）化合物Ｘ　　　・・・・・・・・・・・・・・・　
　　　１．０％ｗ／ｖリン酸ナトリウムＢＰ　　　・・
・・・・　　　．５．６％Ｗ／ＶＯ．１モル水酸化ナト
リウム，容液　　・・・　１５．０％Ｖ／Ｖ注射用水を
１００％まで （ｇ）　　注射液１　　　　　　　　　（　Ｉｌｎ９／
ｍ／％ｐＨ６ＶｃＷｑｍ）化合物Ｘ　　　　　　　　　
　　　　０．１％ｗ／ｖリン酸ナトリウムＢＰ　　　・
・・・・・・・・　　　２．２６％Ｗ／Ｖ（ｆ） クエン酸　　　　　・・・・・・・・・・・・ポリエチ
レングリコール４００ 圧射用水を１　００％まで エアゾール１ 化合物Ｘ　　　　・・・・・・・・・・・・・・・ンル
ビタノトリオレエート トリクロロフルオロメタン ゾクロロジフルオロメタン （１）　　エアゾールｌ 化合物Ｘ　　　・・・・・・・・・・・・・・・ソルビ
タントリオレエート トリクロロフルオロメタン ゾクロロジフルオロメタン シクＯ　Ｃｌテトラフルオロエタン （ｊ）　　エアゾール厘 化合物Ｘ　　　　・・・・・・・・・・・・・・・ンル
ビタントリオレエート トリクロロフルオロメタン ジクロロジフルオロメタン ジクロロテトラフルオロエタン Ｉｎ９／Ｉｌｌ １０．０ ・・・・・・　　　１３．５ ・・・・・・　　９１０．０ ・・・・・・　　　　４９０．０ １ｎ９／　ｙｒｌ ０．２ ・・・・・・　　　　０．２７ ・・・・・・・・・　　７０．０ ・・・・・・・・・　２８０．０ ・・・・・・　１０９４．０ ■／　ｍｌ ２．５ ・・・・・・　　　３．３８ ・・・・・・・・・　　６７．５ ・・・・・・　　１０８６．０ ・・・・・・　　１９１．６ （ω ０．５８ｆｋＷ／Ｖ ３．５　％　Ｗ／Ｖ （社）エアゾール１ｖ　　　　　　　　　　・Ｉ夕／α
ｌ化合＠Ｘ　　　　　　・・・・・・・・・・・・・・
・　　２．５大豆レシチ／２．７ トリクロロフルオロメタン　・・・・・・　６７．５ゾ
クロロゾフルオロメタン　・・・・・・　１０８６．０
ゾクロロテトラフルオロエタン山山１９１．６記 上記の処方物は、製剤字の分野で良く知られた慣用の方
法によシ得られる。錠剤（ａ）　−　（ｃ）は、慣用の
手段で被榎して、例えばセルロースアセテートフタレー
トの被覆を設けて、腸溶注とすることができる。（ｆｉ
）−（２）のエアゾール処方物は通常の用量計副エアゾ
ールデイスペンサーとあわせて使用でき、そして、ンル
ビタントリオレ工一ト及び大豆レシチンの懸濁剤は、ソ
ルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレエート
、ポリソルベート８口、ポリグリセロールオレエート又
はオレイン酸の工うな他の暗濁剤でジ１頁の続き ［相］Ｉｎｔ．　ＣＩ．’ 識別記号 庁内整理番号 フィリッブ・ネイル・ エドワーズ インペリアル・ケミカ ル・インダストリー ズ●ピーエルシー イギリス国チェシャー・ 一・パーク（番地なし） イギリス国ロンドン市 インベリャル●ケミカ，ＩＬ マクレスフィールド・オーダリ エス・ダブり−１・ミルバンク・ ・・ハウス（番地なし）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ａｒ＾１は、非置換の又はアミノ、ハロゲン、
   水酸基、シアノ、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル、Ｃ＿２＿
   〜＿４−アルケニル、Ｃ＿２〜＿４−アルキニル、Ｃ＿
   １＿〜＿４−アルコキシ、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルチ
   オ、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルスルフイニル、Ｃ＿１＿
   〜＿４−アルキルスルホニル、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキ
   ルアミノ、ジ−（Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル）アミノ、
   Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシカルボニル、Ｃ＿２＿〜＿
   ４−アルカノイル、ヒドロキシ−Ｃ＿１＿〜＿４−アル
   キル、フルオロ−Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、シアノ−Ｃ
   ＿１＿〜＿４−アルキル、フルオロ−Ｃ＿１＿〜＿４−
   アルコキシ、シアノ−Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ、フ
   ェニル及びベンゾイル（ここで、このフェニル又はベン
   ゾイル基は適宜、ハロゲン、 Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル及びＣ＿１＿〜＿４−アルコ
   キシから選ばれる基を有していてもよいものである）か
   ら選択された、１以上の置換基を有しているフェニル又
   はナフチルであり； Ｘ＾１はオキシ、チオ、スルフィニル又はスルホニルで
   あり； Ａｒ＾２は非置換の又は、ハロゲン、水酸基、アミノ、
   ニトロ、シアノ、カルバモイル、 Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル、Ｃ＿３＿〜＿４−アルケニ
   ルオキシ、Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ、Ｃ＿１＿〜＿
   ４−アルキルチオ、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルスルフイ
   ニル、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルスルホニル、Ｃ＿１＿
   〜＿４−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ＿１＿〜＿４−アル
   キル）アミノ、フルオロ−Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル、
   シアノ−Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４−
   アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ＿１＿〜＿４−アルキ
   ル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ− （Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル）カルバモイル、Ｃ＿２＿
   〜＿４−アルカノイルアミノ、フルオロ−Ｃ＿１＿〜＿
   ４−アルコキシ、シアノＣ＿１＿〜＿４−アルコキシ、
   カルバモイル−Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ、アミノ−
   Ｃ＿２＿〜＿４−アルコキシ、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキ
   ルアミノ−Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ、ジ−（Ｃ＿１
   ＿〜＿４−アルキル）アミノ−Ｃ＿２＿〜＿４−アルコ
   キシ及びＣ＿１＿〜＿４−アルコキシカルボニル−Ｃ＿
   １＿〜＿４−アルコキシから選ばれた１又は２個の置換
   基を有しているフェニレンであるか；又は Ａｒ＾２は非置換の又はハロゲン、水酸基、アミノ、シ
   アノ、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４−ア
   ルコキシ、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルアミノ及びジ−（
   Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル）アミノから選ばれた１又は
   ２個の置換基を有していて、３個までの窒素原子を有す
   る６員の複素環基であり； Ｒ＾１は非置換の又はＣ＿１＿〜＿６−アルキル、Ｃ＿
   ３＿〜＿６−アルケニル、Ｃ＿３＿〜＿６−アルキニル
   、シアノ−Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル又はＣ＿２＿〜＿
   ４−アルカノイルであるか、又はＲ＾１はハロゲン、Ｃ
   ＿１＿〜＿４−アルキル及びＣ＿１＿〜＿４−アルコキ
   シから選ばれた置換基を有しているベンゾイルであり；
   かつ Ｒ＾２及びＲ＾３は一緒になつてＣ＿３＿〜＿６−アル
   キレン基を形成し、これはＲ＾２とＲ＾３が結合してい
   る炭素原子とともに、４〜７員を有する環を定義し、こ
   の環はハロゲン、水酸基、シアノ、Ｃ＿１＿〜＿４−ア
   ルキル、Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ、Ｃ＿１＿〜＿４
   −アルキルチオ、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルスルフイニ
   ル、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルスルホニル及びフルオロ
   −Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルから選ばれた同一又は異な
   る１又は２個の置換基を有してもよいか、又はこの環は
   Ｃ＿１＿〜＿４−アルキレンジオキシ基を有してもよい
   ものである〕のジアリールエーテルシクロアルカン又は
   その薬理学的に許容しうる塩。 ２、式中のＡｒ＾１が非置換の又はアミノ、フッ素、塩
   素、シアノ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、メ
   チルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル及び
   ２−シアノプロプ−２−イルから選ばれた１又は２個の
   置換基を有しているフエニル、ナフト−１−イル又はナ
   フト−２−イルであり； Ｘ＾１がチオ、スルフィニル又はスルホニルであり； Ａｒ＾２が非置換の又はフッ素、水酸基、アミノ、ニト
   ロ、メトキシ、メチルアミノ、シアノメトキシ及びトリ
   フルオロメチルから選ばれた１個の置換基を有している
   １，３−フェニレン又は１，４−フェニレンであり；又
   はＡｒ＾２が３，５−ピリジレンであり； Ｒ＾１がメチル又はエチルであり； Ｒ＾２及びＲ＾３が一緒になつてテトラメチレン又はペ
   ンタメチレン基を形成し、これはＲ＾２とＲ＾３が結合
   している炭素原子とともに５又は６員の環を定義し、こ
   の環はフッ素、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチ
   ルから選ばれた同一又は異なる１又は２個の置換基を有
   してもよいものである、請求項１に記載の式 I のジア
   リールエーテルシクロアルカン又はその薬理学的に許容
   しうる塩。 ３、式中のＡｒ＾１は非置換の又はフッ素、塩素、メチ
   ル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキ
   シ、トリフルオロメチル、２−シアノプロプ−２−イル
   、フエニル及びベンゾイル（ここで、フエニル又はベン
   ゾイル基は塩素、メチル及びメトキシから選ばれる置換
   基を適宜有してもよいものである）から選ばれた１又は
   ２個の置換基を有しているフェニル又はナフト−２−イ
   ルであり； Ｘ＾１はオキシ、チオ、スルフィニル又はスルホニルで
   あり； Ａｒ＾２は非置換の又はフッ素、塩素、臭素及びトリフ
   ルオロメチルから選ばれた置換基を有している１，３−
   フェニレンであり；又はＡｒ＾２は３，５−ピリジレン
   であり； Ｒ＾１はメチル、エチル、アリル又は２−プロピニルで
   あり； Ｒ＾２及びＲ＾３は、一緒になつて、テトラメチレン又
   はペンタメチレン基を形成し、このことにより、Ｒ＾２
   とＲ＾３が結合している炭素原子とともに、５又は６員
   の環を定義し、この環はメチル、メトキシ及びエトキシ
   から選ばれた１又は２個の置換基を有していてもよいも
   のである、請求項１記載の式 I のジアリールエーテル
   シクロアルカン、又はその薬理学的に許容しうる塩。 Ａｒ＾１が非置換の又はフッ素、塩素、メチル、ｔｅｒ
   ｔ−ブチル、メチルチオ、メチルスルフィニル及び２−
   シアノプロプ−２−イルから選択された１又は２個の置
   換基を有しているフェニルであり；又は Ａｒ＾１は非置換の又はフッ素置換基を有しているナフ
   ト−２−イルであり； Ｘ＾１はチオ、スルフィニル又はスルホニルであり； Ａｒ＾２は非置換の又はフッ素、アミノ、ニトロ、メト
   キシ及びトリフルオロメチルから選ばれた１個の置換基
   を有している１，３−フェニレンであり；又は Ａｒ＾２は３，５−ピリジレンであり； Ｒ＾１はメチル、エチルであり； Ｒ＾２及びＲ＾３は一緒になつて、テトラメチレン又は
   ペンタメチレン基を形成し、これはＲ＾２とＲ＾３が結
   合している炭素原子とともに５又は６員の環を定義し、
   この環はメトキシ基を有していてもよいものである、請
   求項１記載の式 I のジアリールエーテルシクロアルカ
   ン又はその薬理的に許容しうる塩。 ５、Ａｒ＾１はｔｅｒｔ−ブチル及びフェニルから選ば
   れた置換基を有するフェニルであり；又は Ａｒ＾１はナフト−２−イルであり； Ｘ＾１はチオ、スルフィニル又はスルホニルであり； Ａｒ＾２は非置換の又はフッ素、塩素、臭素及びトリフ
   ルオロメチルから選ばれた置換基を有している１，３−
   フエニレンであり； Ｒ＾１はメチル、エチル又はアリルであり；Ｒ＾２及び
   Ｒ＾３は、一緒になつてテトラメチレン基を形成し、こ
   れは、Ｒ＾２とＲ＾３が結合する炭素原子とともに５員
   の環を定義し、この環はメトキシ基を有するものである
   、請求項１記載の式 I のジアリールエーテルシクロア
   ルカン又はその薬理学的に許容しうる塩。 ６、（１ＲＳ、２ＳＲ）−１−〔５−フルオロ−３−（
   ナフト−２−イルチオ）フェニル〕−１，２−ジメトキ
   シシクロペンタン及び（１ＲＳ、２ＳＲ）−１−アリル
   オキシ−１−〔５−フルオロ−３−（ナフト−２−イル
   チオ）フエニル〕−２−メトキシシクロペンタンから選
   ばれた式 I のジアリールエーテルシクロアルカン、又
   はその薬理学的に許容しうる塩。 ７、請求項１に記載された式 I のジアリールエーテル
   シクロアルカン、又はその薬理学的に許容しうる塩を製
   造する方法において、 適当な塩基の存在下で、式Ａｒ＾１−Ｘ＾１−Ｈの化合
   物と式II ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中、Ｚは脱離しうる基であり、但し、 Ａｒ＾１、Ａｒ＾２、Ｒ＾２又はＲ＾３にアミノ、アル
   キルアミノ、又は水酸基が存在する場合、アミノ、アル
   キルアミノ、又は水酸基は通常の保護基で保護されてい
   てもよく、又は、他の場合には、これらの基は保護され
   る必要がないものである〕の化合物をカップリングさせ
   、その後、所望でないＡｒ＾１、Ａｒ＾２、Ｒ＾２又は
   Ｒ＾３中の保護基を慣用の手段で脱離させ、そして式
   I の新規化合物の薬理的に許容しうる塩が必要な場合に
   は、得られた化合物を適当な酸又は塩基と常法により反
   応させることを特徴とする請求項１記載の化合物を製造
   する方法。 ８、請求項１に記載された式 I のジアリールエーテル
   シクロアルカン、又はその薬理学的に許容しうる塩を製
   造する方法において適当な塩基の存在下で、次式III ▲数式、化学式、表等があります▼III の化合物を、式Ａｒ＾１−Ｚの化合物〔式中、Ｚは脱離
   しうる基であり、但し、Ａｒ＾１、Ａｒ＾２、Ｒ＾２又
   はＲ＾３に、アミノ、アルキルアミノ又は水酸基が存在
   する場合は、アミノ、アルキルアミノ又は水酸基は通常
   の保護基で保護されていてもよく、又は他の場合には、
   これらの基は保護される必要のないものである〕とカツ
   プリングさせ、その後Ａｒ＾１、Ａｒ＾２、Ｒ＾１、Ｒ
   ＾２又はＲ＾３の保護基を慣用の手段で脱離させ、式
   I の新規化合物の薬理的に許容しうる塩が必要な場合に
   は、得られた化合物を適当な酸又は塩基と、常法により
   反応させることを特徴とする、請求項１記載の化合物を
   製造する方法。 ９、請求項１に記載された式 I のジアリールエーテル
   シクロアルカン、又は、その薬理学的に許容しうる塩を
   製造する方法において、 適当な塩基の存在下で、式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV の化合物を式Ｒ＾１−Ｚの化合物〔式中、Ｒ＾１とＺ＾
   １は前記された意味を有しており、但し、Ａｒ＾１、Ａ
   ｒ＾２、Ｒ＾２又はＲ＾３にアミノ、アルキルアミノ、
   水酸基が存在する場合、アミノ、アルキルアミノ、又は
   水酸基は通常の保護基で保護されていてもよく、又は他
   の場合には、これらの基は保護される必要のないもので
   ある〕でアルキル化し、その後、Ａｒ＾１、Ａｒ＾２、
   Ｒ＾２又はＲ＾３に存在する所望でない保護基を慣用の
   手段で脱離させ、 そして、式 I の新規化合物の薬理学的に許 容しうる塩が必要な場合には、常法により得られた化合
   物を適当な酸又は塩基と反応させることを特徴とする請
   求項１記載の化合物を製造する方法。 １０、式中のＡｒ＾１又はＡｒ＾２がアルキルスルフィ
   ニル又はアルキルスルホニル基を有し；Ｘ＾１がスルフ
   ィニル又はスルホニル基であり；又はＲ＾２及びＲ＾３
   は一緒になつて１又は２個のアルキルスルフィニル又は
   アルキルスルホニル基を有するＣ＿３＿〜＿６−アルキ
   レン基を形成するものである、請求項第１項に記載の式
   I の化合物又はその薬理学的に許容しうる塩を製造す
   る方法において、 式中のＡｒ＾１又はＡｒ＾２がアルキルチオ基を有する
   ものであるか；Ｘ＾１がチオ基であるか；又はＲ＾２及
   びＲ＾３が１又は２個のアルキルチオ基を有するＣ＿３
   ＿〜＿６−アルキレン基を形成している、請求項１に記
   載の式 I の化合物を酸化し、そして、式 I の新規化合
   物の薬理学的に許 容しうる塩が必要な場合には、常法により得られた化合
   物を適当な酸又は塩基と反応させることを特徴とする請
   求項１記載の化合物を製造する方法。 １１、式中のＡｒ＾２がアルカノイルアミノ基を有する
   ものである請求項第１項に記載の式 I の化合物を製造
   する方法において、 式中のＡｒ＾２がアミノ基を有するものである式 I の
   化合物をアシル化し、 そして、式 I の新規化合物の薬理学的に許 容しうる塩が必要な場合には、常法により、得られた化
   合物を適当な酸又は塩基と反応させるを特徴とする、請
   求項１記載の化合物を製造する方法。 １２、式中のＲ＾１がアルカノイル、又は上記で定義し
   た置換基を適宜有していてもよいベンゾイルである、請
   求項第１項に記載の式 I の化合物を製造する方法にお
   いて、 式中のＲ＾１が水素である式 I の化合物をアシル化し
   、 そして、式 I の新規化合物の薬理学的に許 容しうる塩が必要な場合には、常法により得られた化合
   物を適当な酸又は塩基と反応させることを特徴とする、
   請求項１記載の化合物を製造する方法。 １３、請求項第１項から第６項のいずれかに記載された
   、式 I のジアリールエーテルシクロアルカン、又はそ
   の薬理学的に許容しうる塩と薬剤字的に許容しうる希釈
   剤又は担体とから成る、ロイコトリエン介在疾病又は医
   学的状態において使用するための製薬組成物。