JPH0288560A - １，２―ジヒドロ―３ｈ―インダゾール―３―オン誘導体、その製造法、ならびに該化合物を含有するロイコトリエン仲介疾患および医学的症状を治療するための製薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規の複素環式の薬剤、詳細には酵素５−リ
ポキシゲナーゼ（以下、５−ＬＯと呼称する）の抑制剤
である新規のインダゾロン誘導体に関する。また、本発
明は、インダゾロン誘導体の製造法および該インダゾロ
ン誘導体を含有するロイコトリエン仲介疾患および医学
的症セｔ！：治療するための新規の製薬学的組成物に一
゛°−己２土た、本発明には、種々の炎症およ−羊、　
・ び／よｔ二；ユアレルギー性疾患の治療へのインダゾロ
ン誘導体の使用をも包含し、この場合にはアラキドン酸
の５−ＬＯ接触酸化による直接的または間接的な製品、
ならびにこのような使用のための新規薬剤の製造をも包
含する。

従来の技術 上述したように、後記したインダゾロン誘導〔体は、５
−ＬＯの抑制剤であり、この酵素は、アラキドン酸の酸
化を促進することを包含することが知られており、カス
ケード法により生理的に活性のロイコトリエン、例えば
ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）およびペプチド脂質ロ
イコトリエン、例えばロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ４）
およびロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）ならびに種々の
代謝産物を生じる。

ロイコトリエンの生合成の関係および生理的性質は、テ
ィラー（ｃ−ｗ、ｒａｙ＋ｏｒ）およびクラーク（Ｓ、
Ｒ，ＣＩａｒｋｅ）によって７ｒｅｎｄＳｉｎｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ％ｌ　９８
６、第７巻、第１００頁〜第１０３頁に総括されている
。ロイコトリエンおよびその代謝産物は、種々の炎症お
よびアレルギー性疾患、例えは関節炎、喘息、アレルギ
ー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、ｔＳ、心臓血管障害およ
び脳血管障害ならびに炎症性腸疾患を増殖しかつ展開さ
せることが示唆された。付加的に、ロイコトリエンは、
リンパ球および白血球の機能を変調する能力を有するた
めに炎症の仲介体である。アラキドン酸の他の生理的に
活性の代謝産物、例えばプロスタグランジンおよびトロ
ンボキサンは、アラキドン酸に対する酵素／クロオキシ
ゲナーゼの作用により生じる本発明と同時係属している
欧州特許出願第８８３００２８１．８号明細書（ＥＰ特
特許第０２８４１７サ ２８日発行）には、一定のインダゾロン誘導体は酵素５
　−Ｌ　Ｏの抑制剤として有効であり、したがってロイ
コトリエン生合成を示すことが開示されている。その後
に、一定の化合物は、この欧州特許出願明細書の範囲内
でレドックスの性質を有し、この性質は、第二鉄（Ｆｅ
（ＩＩＩ））から第二鉄（Ｆｅ（ＩＩ））への酸化レベ
ルの活性部位内で鉄原子の還元によって酵素５−ＬＯの
失活に帰因することができる。しかし、幾つかのレドッ
クス抑制剤は、メタエモグロビン形成を誘発することが
知られており（Ｆ　Ｌ　Ｆｏｒｔ他、Ｆｕｎｄａｍｅｎ
ｔａｌ　　ａｎｄ　　Ａｐｐｌｉｅｄ　　Ｔｏｘｉｃｏ
ｌｏｇｙ％　　Ｉ　　９　　８４、第４巻、第２１６頁
）、さらに１．２−ジヒドロ−２−（３−ピリジルメチ
ル）−３８−インダゾール−３−オン（ＥＰＰ許第０２
８４１７４号明細書Ａ１の実施例２４）は、５ｍｇ／ｋ
ｇの用量でイヌに経口投与した際にメタエモグロビン形
成の誘発を生じる。それ故に、潜在的に重大な副作用を
有しない酵素５　−Ｌ　Ｏの抑制剤が必要とされる。

発明を達成するための手段 ところで、一定のインダゾロン誘導体は、酵素５−ＬＯ
の抑制剤として有効であり、したがってロイコトリエン
生合成を示すことが見い出された。更に、本発明による
インダゾロン誘導体は、酵素５−ＬＯの重要な抑制を生
じる用量で重大な濃度のメタエモグロビンの誘発を惹起
しない。従って、このような化合物は、例えば１種類ま
たはそれ以上のロイコトリエンによって単独に調停され
るかまたは部分的に調停される、アレルギー性の症状、
喘息、心臓血管障害および脳血管障害、および／または
炎症および関節炎を治療する場合に治療剤として有用で
ある。

本発明によれば、式Ｉ： ■ （式中、Ｒａは水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基
、／アノ基、トリフルオルメチル基、（１〜６Ｃ）アル
キル基または（１〜６Ｃ）アルコキン基であり； Ｒｂは水素原子または（１〜６Ｃ）アルキル基であり。

Ｒｃは水素原子、（１〜８Ｃ）アルキル基または（３〜
８Ｇ）アルケニル基であり： Ｙは（１〜８Ｃ）アルキル基、（３〜８Ｃ）アルケニル
基または（３〜８Ｃ）アルキニル基であるか、まｌ二は Ｙは式：−Ｑ［但し、Ａは（１〜６Ｃ）アルキレン基ま
たは（３〜６Ｃ）アルケニレン基であり、Ｑは場合番こ
よってはハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、トリ
フルオルメチル基、アミノ基、ニトロ基、（１〜６Ｃ）
アルキル基、（１〜６Ｃ）アルコキン基、（１〜６Ｃ）
アルキルアミノ基、ジー［（１〜４Ｃ）アルキルアミノ
基もしくは（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ基から選択
されたｌまたは２個の置換基を有することができるフェ
ニル基、ナフチル基、ピリジル基チエニル基、インキサ
ゾリル基、チアゾリル基またはチアジアゾリル基である
か、またはＱは（１〜４Ｃ）アルキレンジオキシ置換基
を有することができるものとする１で示される基である
）で示される１、２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−
３−オン誘導体：またはその製薬学的に認容性の塩；ま
たはその（１〜４Ｃ）アルコキンカルボニル誘導体が得
られる。

本明細書中で°゛アルキル基°′の用語は、直鎖状アル
キル基および分子鎖状アルキル基の”双方を包含するが
、゛プロピル基°′のような個々のアルキル基の例は、
直鎖（゛°ノルマル″）変態のみを詳細に示し、この場
合には、“イソプロピル基のような任意の分子鎖状異性
体は、特別に記載されている。類似の定義は、他の一般
的用語に使用されている。

前記した式！の一定の化合物または（１〜４Ｃ）アルコ
キンカルボニル誘導体は不斉炭素原子を有する１個また
はそれ以上の置換基のために光学活性形またはラセミ形
で存在することができる限り、本発明は、活性成分の定
義において、５−ＬＯを抑制する性質を有する任意の光
学活性形またはラセミ形を包含する。光学活性形の合成
は、刊行物によく知られた有機化学の標準法、例えば光
学的に活性の出発物質からの合成またはラセミ形の分割
によって実施することができる。同様に、５−ＬＯに対
する抑制の性質は、後記に記載した標準実験法を使用す
ることにより評価することができる。

（１〜６Ｃ）アルキル基である場合のＲａまたはＲｂに
適当なものは、例えば次のものを包合する： ハロゲン原子に関して二弗素原子、塩素原子、臭素原子
および沃素原子； （１〜６ｃ）アルキル基に関して：メチル基、エチル基
、プロピル基、イソプロピル基およびブチル基：ならび
に （１〜６Ｃ）アルコキン基に関して：メトキシ基、エト
キン基、プロポキシ基、インプロポキシ基およびブトキ
ン基。

（１〜８Ｃ）アルキル基である場合のＲｃまたはＹに適
当なものは、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基イソブチル基、第ニブチル基
、ペンチル基、インペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル
基またはオクチル基であり；　（３〜８Ｃ）アルケニル
基である場合には、例えばアリル基、メチルアリル基、
２−ブテニル基、３−ブテニル基、３メチルブチ−２−
エニル基または２−へキセニル基でるか；または（３〜
８Ｃ）アルキニル基である場合には、例えば２−プロピ
ニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基または２−へ
キシニル基である。

（１〜６Ｃ）アルケニレン基である場合のＡに適当なも
のは、例えばメチレン基、エチレン基、エチリデン基、
トリメチレン基、プロピリデン基、テトラメチレン基ま
たはペンタメチレン基であるか；または（３〜６Ｃ）ア
ルケニレン基である場合には、例えば２−プロペニレン
基、２−ブテニレン基または３−ブテニレン基である。

ナフチル基、ピリジル基、チエニル基、インキサゾリル
基、チアゾリル基またはチアジアゾリル基である場合の
Ｑに適当なものは、例えば１−す７チル基、２−ナフチ
ル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル
基、２−チエニル基、３−チエニル基、３−インキサゾ
リル基４−インキサゾリル基、５−インキサゾリル基２
−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基
、１，２．５−チアジアゾール−３−イル基、ｌ　、２
．３−チアジアゾール−４−イル基またはｌ　、２．３
−チアジアゾール−５−イル基を包含する。

Ｑ上に存在することができる場合による置換基に適当な
ものは、例えは次のものを包含するハロゲン原子に関し
て二弗素原子、塩素原子または臭素原子： （１〜６Ｃ）アルキル基に関して：メチル基、エチル基
、プロピル基およびブチル基；（１〜６Ｃ）アルコキシ
基に関して：メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ
基およびブトキン基； （１〜６Ｃ）アルキルアミノ基に関して：メチルアミノ
基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基およびブチルア
ミノ基。

ジー［（１〜４Ｃ）アルキルアミノ基に関してニジメチ
ルアミノ基、ジエチルアミノ基およびジプロピルアミノ
基： （２〜６Ｇ）アルカノイルアミノ基に関して：アセトア
ミド基、プロピオンアミド基、ブチルアミド基およびヘ
キサンアミド基；ならびに（１〜４Ｃ）アルキレンジオ
キン基に関して・メチレ／ジオキ／基およびエチレンジ
オキシ法式中のインダゾロンの（１〜４Ｃ）アルコキシ
カルボニル基導【トに適当なものは、例えばメトキンカ
ルホニル！導体、エトキシカルボニル誘導体または第三
ブトキシカルボニル誘導体であり、この場合にはアルコ
キシカルボニル基はインダゾロン環のＮｌに位置してい
る。

適当な製薬学的に認容性の塩は、例えばアルカリ金属塩
（例えば、カリウムまたはナトリウム）、アルカリ土類
金属塩（例えば、カルシウムまたはマグ不ンウム）゛、
アンモニウム塩およびアルミニウム塩、ならびに生理的
に認容性の陽イオンを生じる有機塩基との塩、例えばメ
チルアミノ、ジメチルアミノ、トリメチルアミノピペリ
ジンまたはモルホリンとの塩を包含する。付加的に、十
分に塩基性であるインダゾロン誘導体に適当な製薬学的
に認容性の塩は、生理的に認容性の酸付加塩、例えば水
素ハロゲン化物、硫酸および燐酸との塩を包含する。

本発明による好ましい化合物は、 Ｒａが水素原子、弗素原子、塩素原子、臭素原子、メチ
ル基、エチル基またはメトキシ基であり、 Ｒｂが水素原子、メチル基またはエチル基であり、 Ｒｃが水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソブチル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘ
キンル基、アリル基またはメチルアリル基であり、がっ Ｙがメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、アリ
ル基またはメチルアリル基であるかまたは Ｙが式：−ＱＥ式中、Ａはメチレン基、エチレン基、エ
チリデン基、トリメチレン基または２−プロペニレン基
であり、Ｑは場合によっては弗素原子、塩素原子、臭素
原子、アミ７基メチル基、エチル基もしくはメトキシ基
から選択された置換基を有することができるフェニル基
、ナフチ−１−イル基、３−ピリジル基、４−ピリジル
基、５−チアゾリル基または１．２．５−チアシアシリ
−３−イル基であるＪで示されるような式Ｉのインダゾ
ロン：またはその製薬学的に認容性の塩；またはその（
１〜４Ｃ）アルコキンカルボニル誘導体を有する。

本発明による殊に好ましい化合物は、Ｒａが水素原子で
あり、Ｒｈか水素原子であり；Ｒｃがメチル基、エチル
基、プロピル基、ブチル基またはペンチル基であり： かつＹがメチル基またはエチル基であるかまたは Ｙが式：−Ｑ［式中、Ａはメチレン基でありかつＱはフ
ェニル基または３−ピリジル基である］で示される基で
あるような式Ｉのインダゾロン；またはその製薬学的に
認容性の塩；またはその（１〜４Ｃ）アルコキンカルボ
ニル誘導体を有する。

本発明による特に好ましい化合物は、例えば２−メチル
−４−（Ｎ−メチルカルバモイル）−１２−メチル−４
−（Ｎ−エチルカルバモイルチル−４−（Ｎ−ｎ−ペン
チルカルバモイル）−、２ベンジル−４−（Ｎ−ｎ−ペ
ンチルカルバモイル）−４−（Ｎ−メチルカルバモイル
）−２−（３−ピリジルメチル）−、４−（Ｎ−エチル
カルバモイル）−２（３−ピリジルメチル）−および４
−（Ｎ−ｎ−ペンチルカルバモイル）−２−（３−ピリ
ジルメチル）−１。

２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オンから構成
されている群から選択された化合物；またはその製薬学
的に認容性の塩；またはその（１〜４Ｃ）アルコキシカ
ルボニル誘導体である。

式Ｉの化合物は、構造的に類似のインダゾロンを製造す
るために刊行物によく知られた有機化学の常法によって
得ることができる。従って、例えばこの式中の化合物は
、“Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｈｅｔｅｒｏ
ｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”、（　Ｒ．Ｈ．Ｗ
ｉｌｅｙ編、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社刊１９６７）
、第２２巻、第１Ｏ章、第３５６頁〜第３６１頁。（　
１？．ｃ．ＥＩｄｅｒｆｉｅｌｄ，　Ｗｉｌｅｙ社刊）
、第５巻、第１６６頁〜第１８２頁、ならびにバイオノ
チ（　Ｌ．ＢＢｉｏｃｃｈｉ）およびパラッゾ（　ＧＪ
ａｌａｚｚｏ）による刊行物（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　
ｌ　９　７　８、第６３３頁〜第６４８頁）に開示され
ているのと同様の方法によって得ることかでき、この場
合これらの刊行物の記載は、本明細書中に参考のために
示しである。更に、本発明は、このような類似の方法の
いずれか１つによって式中のインダゾロン、またはその
（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル誘導体、またはその
製薬学的に認容性の塩を製造する方法を包含する。

殊に、本発明は、Ｒａ１Ｒｂ，ＲｃおよびＹが前記のも
のを表わしかつＲｄが保護基であるような式ＩＩの保護
されたインダゾロン誘導体を脱保護することを特徴とす
る、前記したような式中のインダゾロンの製造法（ａ）
を包含する保護基Ｒｄの適当な例は、例えばアシル基、
例えば（１〜４Ｇ）アルカノイル基（殊に、アセチル基
）、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニルカルボニル基お
よび第三ブトキシカルボニル基）およびアロイル基（殊
に、ベンゾイル基）全包含する。前記方法に使用した脱
保護条件は、必要に応じてＲｄの性質で変動する。従っ
て、例えばアンル基、例えばアルカノイル基、アルコキ
ンカルボニル基およびアロイル基は、例えばアルカリ土
類金属（例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリム
）のような塩基または塩酸、ｔｉｉｉ酸もしくは燐酸の
ような酸を用いて、般に（１〜４Ｃ）アルカノールのよ
うな水性溶剤または希釈剤の存在下で、例えば０〜６０
°Ｃの範囲内で（有利には、室温またはほぼ室温で）加
水分解することによって除去することができる。塩基を
脱保護に使用した場合には、インダゾロンが最初に相応
する塩として形成され、この塩から遊離インダゾロンを
常用の酸性化方法、例えば塩酸のような鉱酸で処理する
ことによって遊離することができることは評価されるこ
の方法は、特にＹがアルキル基、アルケニル基または前
記したような基−Ａ−Ｑであるような式中の化合物の製
造に特に適合している。また、アルカノイル基、アルコ
キシカルボニルおよびアロイルのようなアシル基は、例
えばアンモニアもしくは（１〜４Ｃ）アルキルアミノ（
例えば、メチルアミノ）のような塩基を用いて一般に（
１〜４Ｃ）アルカノイルのような希釈剤の存在下で、例
えば０〜８０°Ｃの範囲内で（を利には、室温またはほ
ぼ室温で）処理することによって除去することができる
。

式ＩＩの出発物質は、例えば式■のインダゾロン誘導体
を保護すること、例えばこの弐■のインダゾロン誘導体
を適当なアシルハロゲン化物または無水物、例えば（１
〜４Ｃ）アルカノイルクロリドまたはプロミド、（１〜
４Ｃ）アルカン酸無水物、塩化ベンゾイル、無水安息香
酸または（１〜４Ｇ）アルコキシカルボニルクロリド（
これは好ましい）と、常用のアシル化条件下で、例えば
ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルア
ミノ、モルホリンもしくはＮ−メチルモルホリンのよう
な適当な塩基の存在下で反応させることによって有利に
得ることができ、Ｒｄが前記のものを表わす式■の保護
された誘導体を生じる。更に、この誘導体は、式：Ｌ−
Ｙ［式中、Ｌは離脱基を表わしがつＹは前記のものを表
わす］で示されるアルキル化剤と反応させることができ
る。Ｙがアルキル基もしくはアルケニル基であるかまた
は式：−Ｑで示される基である場合には、適当な離脱基
は、例えばハロゲン原子（殊に塩素原子、臭素原子また
は沃素原子）およびアルカンスルホニルオキシもしくは
アレンスルホニルオキシ（殊に、メタンスルホニルオキ
シもしくはｐ−トルエンスルホニルオキシ）を包含スル
。アルキル化反応は、有利に適当な塩基、例えばアルカ
リ金属水酸化物の存在下で、適当な不活性溶剤または希
釈剤中、例えば第三ブチルメチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、１．２−ジメトキシエタン、Ｎ−メチルピロ
リドンまたはＮ、Ｎジメチルホルムアミド中で実施され
る。また、式■の保護されたインダゾロン誘導体は、予
備形成された無水アルカリ金属塩の形で、例えばナトリ
ウムも重置はカリウムメトキンド、エトキシドもしくは
水素化物またはブチルリチウムのような分子当量の適当
な塩基との先行反応によって使用することができ：この
場合には、（１〜４Ｃ）アルカノール希釈剤のような広
範な範囲の常用の溶剤は、式Ｌ−Ｙのアルキル化剤との
反応に使用することができる。この方法はＲｄが（１〜
４Ｃ）アルコキシカルボニル基である場合に特に有用で
ある。それぞれの場合に、アルキル化は、一般に例えば
１０〜１００℃の範囲内の温度、有利に環境温度または
ほぼ環境温度で実施される。

式■の保護された誘導体と、式：Ｌ−ｙのアルキル化剤
との反応は、付加的に式ＩＩの化合物すなわちＹがアミ
ド基の酸素原子に結合しているような化合物と異性の化
合物を生じることができる。このような異性体化合物は
、当業者によく知られた方法、例えばカラムクロマトグ
ラフィーまたは結晶化によって分離することができる。

式■の出発インダゾロン誘導体は、公知のインダゾロン
合成法と同様の方法によって得ることができる。

前記したように式Ｉのインダゾロンを製造するための本
発明によるもう１つの方法（−ｂ）はＲａ、Ｒｂ、Ｒお
よびＹが前記のものを表わすような式■の２−ヒドラジ
ノ−安息香酸またはその反応性誘導体を環化することよ
りなる。

環化は、種々の条件を使用することにより実施すること
ができる。例えば、この環化は、遊離カルボン酸を、例
えば４０〜１２０°Ｃの範囲内の温度で酢酸、プロピオ
ン酸または鉱酸（例えば、塩酸、硫酸または燐酸）のよ
うな酸触媒の影響下に加熱することによって熱的に実施
することができる。また、遊離カルボン酸は、例えば塩
化ホスホリル、塩化オキサリルまたは塩化チオニルを使
用することにより、例えば１０〜６０°Ｃの範囲内の温
度で酸ハロゲン化物のような反応性誘導体に変換するこ
とができ、このハロゲン化物は、ある場合には式中の必
要とされるインダゾロンに自発的に環化することができ
る。また、式Ｖのカルボン酸の反応性誘導体は、例えば
該酸の（１〜４Ｃ）アルキルエステル１、フェニルエス
テルまたはベンジルエステルであり、この誘導体は、場
合によっては酸性触媒または塩基性触媒の存在下で、例
えば熱の影響によって環化することができる。

式Ｖの出発２−ヒドラジノ安息香酸は、有機化学の標準
法によって得ることができる。従って、例えばＹが式ニ
ーＣＨ２，ＡＩ−Ｑ［式中、ＡｔはＱ、（１〜５Ｃ）ア
ルキレン基もしくは（２〜５Ｇ）アルケニレン基に対す
る直接結合であり、Ｑは前おのものを表わす１で示され
る基であるか、またはＹが式：　−ＣＨ２，Ｙ　１［式
中、ｙｌは水素原子、（１〜７Ｃ）アルキル基、（２〜
７Ｃ）アルケニル基または（２〜７Ｃ）アルキニル基で
ある１で示される基であるような式Ｖの化合物は、例え
ばアルカリ金属アマルガム、硼水素化物またはシアノ硼
水素化物（殊に、シアノ硼水素化ナトリウム）を使用す
ることにより適当な溶剤または希釈剤中、例えば（１〜
４Ｃ）アルカノール（例えば、エタノールもしくはメタ
ノール）またはエーテル（例えば、テトラヒドロフラン
もしくは第三ブチルメチルエーテル）中で、例えば１０
〜５０°Ｃの範囲内の温度で式ＶｉａまたはＶＴｂのヒ
ドラゾンを還元することによって得ることができる。式
Ｖｌａまたはｖｔｂのヒドラゾンは、それ自体、式：Ｈ
，ＣＯ。

Ａ　１．ＱまたはＨ，ＧＯ，ＹＩのアルデヒドと、式■
のヒドラジンとの反応を包含する常法によって得ること
ができる。式■のヒドラジンは、それ自体、例えば還元
剤としての亜硫酸ナトリウム、二酸化硫黄または塩化錫
（Ｉｆ）を使用することにより相応する２−アミノ安息
香酸から誘導されたジアゾニウム塩を常法で還元するこ
とによって得ることができる。必要な２−アミノ安息香
Ｍおよび式：　Ｈ、ＣＯ、Ａ　１．ＱまたはＨｏＣＯ，
Ｙｌのアルデヒドは、一般に公知であるかまたは有機化
学の標準法によって得ることができる。

容易に評価することができるように、この方法は、萌記
のようにＹが式ニーＣＨ２ＱまたはＣＨ２Ｙｌの基であ
るような式Ｉの化合物の製造に特に適当である。

式中のインダゾロンを製造するための本発明よるもう１
つの方法（ｃ）は、Ｚが適当な離脱基、例えばヒドロキ
シ基、アセトキシ基、メトキン基またはｐ−１ルエンス
ルホニルオキシ基であるような式■の２−アミノベンズ
アミド誘導体を環化することよりなる。

環化け、種々の条件を使用することにより実施すること
かできる。例えば、この環化は、常用の酸性または塩基
性触媒（この塩基性触媒は一般に好ましい）の使用下で
、例えば４０〜１２０°Ｃの範囲内の温度で、適当な溶
剤または希釈剤、例えば（１〜４Ｃ）アルカノール（例
えば、メタノールもしくはエタノール）中で実施するこ
とができる。適当な塩基は、例えばアルカリ金属水酸化
物または（１〜４Ｃ）アルコキッド、例えば水酸化ナト
リウム、水酸化カルシウム、ナトリウムメトキンドまた
はカリウムエトキシドである。

式■の出発物質は、有機化学の標準法によって得ること
ができる。従って、例えばＺがヒドロキシ基であるよう
な式■の化合物は、必要とされるヒドロキシルアミノを
得るために知られた条件を使用することにより、例えば
アルカリ金属水酸化物または酢酸アンモニウムのような
塩基の存在下で、例えば１０〜５０°Ｃの範囲内の温度
でメタノールまたはエタノールのような適当な水性溶剤
または希釈剤中で亜鉛または鉄ダストを使用することに
より、式ＩＩの相当するニトロ化合物を還元することに
よって得ることができる。

従って、式中のインダゾロンの製造は、式■のニトロ化
合物を適当な還元金属、例えば亜鉛または鉄ダストと、
強塩基、例えばアルカリ金属水酸化物の存在下で適当な
溶剤または希釈剤、例えば（１〜４Ｃ）アルカノール（
例えば、メタノールまたはエタノール、この中エタノー
ルが好ましい）中で、例えば４０〜１２０°Ｃの範囲内
の温度で反応させる好ましい方法によって実施すること
もできる。

式ＩＩの出発物質は、式Ｘの相応するカルボン酸および
式：Ｈ２Ｎ、Ｙのアミノから、有機化学の標準法である
常用のアミド化方法を使用することにより得ることがで
きる。

１個またはそれ以上のフェノール性ヒドロキシ基を有す
る式中のインダゾロンを製造するための本発明によるも
う１つの方法（ｄ）は、式Ｉのかかる化合物の適当に保
護された変形を脱保護することよりなる。

適当なフェノール性ヒドロキシ保護基は、例えば（１〜
６Ｇ）アルキル基、（３〜６Ｇ）アルキルシリル基、ト
リ（１〜４Ｃ）アルキルシリル基、テトラヒドロビラ二
−２−イル基、ｌ−アリール−（１〜４Ｃ）アルキル基
、（１〜６Ｇ）アルカノイル基およびアロイル基（例え
ば、メチル基、エチル基、第三ブチル基、アリル基、ト
リメチルシリル基、テトラヒドロピラニー２−イル基、
ベンジル基、１−フェニルエチル基、ホルミル基、アセ
チル基およびベンゾイル基）を包含する。

脱保護反応は、必然的に使用した保護基に依存する。し
かし、一般に化学的に類似の化合物中の同じ保護基を除
去するための方法で標準的である条件は、使用される。

従って、例えば保護基が（１〜６Ｃ）アルキル基（殊に
メチル基）である場合には、脱保護は、例えば場合によ
っては塩化メチレンのような適当な溶剤中で、８０°Ｃ
〜２０℃で三臭化硼素を使用することによって実施する
ことができるか、またはナトリウムトリエトキシドと一
緒に適当な溶剤中、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドまたは１．３−ジメチル−３，４，５、ｆ３−テトラ
ヒドロ−２（ＩＨ）−ピリミジノン中で、例えば５０〜
１６０°Ｃの温度で加熱することによって実施すること
ができる。また、エチルまたはメチル保護基は、例えば
適当な溶剤または希釈剤中、例えばテトラヒドロフラン
または第三ブチルメチルエチル中で、例えば０〜６０°
Ｃの範囲内の温度でリチウムジフェニルホスフィトと反
応させることによって除去することができる。同様に、
アルカノイルまたはベンゾイル保護基は、例えば１０〜
６０°Ｃの範囲内の温度で塩基触媒より加水分解するこ
と（例えば、水性（１〜４Ｃ）アルカノールまたはグリ
コール中の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）に
よって除去することができる。同様に、アリルまたはテ
トラヒドロピラン−２−イル保護基は、例えばトリフリ
レオル酸ａのような強酸を用いる常用の処理によって除
去することができる。同様に、トリメチルシリル基護基
は、例えば水性テトラブチルアンモニウムフルオリドま
たはナトリウムフルオリドを用いる常用の処理によって
除去することができ、かつベンジルまたはｌ−フェニル
エチル保護基は、例えば液体アンモニウム中のナトリウ
ムを用いる処理によって除去することができる。

必要な保護された誘導体は、前記のものと同様の方法に
よって得ることができるかまたは有機化学者の一般的知
識内での変法によって得ることができる。

１または２個のアルカノイルアミノ基を有する式Ｉまた
はＩＩのインダゾロンを製造するための本発明によるも
う１つの方法（ｅ）は、■または２個のアミノ基を有す
る式Ｉの化合物または式ＩＩの化合物をアシル化するこ
とにある。

特に適当なアシル化剤は、例えばアミノをアシルアミノ
、例えばアシルハロゲン化物、例えば（２〜６Ｃ）アル
カノイルクロリドまたはプロミドに、適当な塩基、アル
カン酸無水物、例えば（２〜６Ｃ）アルカン酸無水物ま
たは無水物と混合したアルカン酸、例えばアルカン酸と
（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニルハロゲン化物、例え
ば（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニルクロリドとを適当
な塩基の存在下に反応させることによって形成された混
合無水物の存在下にアシル化する方法で公知の任意の薬
剤である。

一般に、反応は、適当な溶剤または希釈剤中、例えば塩
化メチレン、アセトン、テトラヒドロフランまたは第三
ブチルメチルエーテル中で、例えば１５〜３５°Ｃの範
囲内にある環境温度またはその付近の温度で実施される
。必要とされる場合には、適当な温度は、例えばピリジ
ン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミノ、
エチルジイソフロビルアミノ、Ｎ−メチルモリホリン、
アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム、またはアル
カリ金属・カルホキシレーｈ、例えば酢酸ナトリウムで
ある。ｌまたは２個のアミノ基を有する式Ｉの化合物を
アシル化剤と反応させる場合には、アミノ基のアシル化
の他にインダゾロン環中の保護されてない窒素原子をア
／ル化することができることは、評価される。当業者で
あれば、このような化合物の混合物を、例えばカラムク
ロマトグラフィーまたは結晶化によって如何にして分離
するのかはよく知られている。また、式ＩＩの化合物を
アンル化する場合には、式中の新規化合物は、前記方法
（ａ）に記載の条件を使用することにより保護されたイ
ンダゾロンを脱保護することによって得ることができる
。

Ｙが式：−Ｑの基でありかつＱ中に１または２個のアミ
ノ置換基が存在するような式Ｉのインダゾロンを製造す
るための本発明によるもう１つの方法＜ｆ）は、Ｑ中に
１または２個のニトロ置換基が存在するような相当する
化合物の還元を有する。一般に、ニトロ基を還元する方
法において標準的である条件が使用される。

従って、例えば還元は、ニトロ化合物の溶液を不活性溶
剤または希釈剤中で適当な金属触媒、例えば微粒状白金
金属（その場で酸化白金を還元することによって得られ
た）の存在下で水素添加することによって実施すること
ができる。

適当な不活性溶剤または希釈剤は、例えばアルコール、
例えばメタノール、エタノールモジくはインプロパツー
ルまたはエーテル、例えばテトラヒドロフランもしくは
第三ブチルメチルエーテルである。反応は、一般に１５
〜３５°Ｃの範囲内にある温度またはその付近の温度で
実施される。

Ｙが式；−Ａ−Ｑの基でありかつＡがアルケニレン基で
ある式Ｉのインダゾロンを製造するための本発明による
もう１つの方法（ｇ）は、Ａがアルキレンであるような
相応する化合物の還元を有する。一般に、アルキニレン
基を還元するための方法において標準的である条件は、
使用される。従って、例えば還元は、アルキニレン化合
物を不活性溶剤まｔ：は希釈剤中で適当な金属触媒の存
在下で水素添加することによって実施することができる
。適当な不活性溶剤は、例えばアルコール、例えばメタ
ノールもしくはエタノール、またはエーテル、例えばテ
トラヒドロフランもしくは第三ブチルメチルエーテルで
ある。適当な金属触媒は、例えば不活性の支持体上、例
えば木炭もしくは硫酸バリウム上のパラジウムまたは白
金である。有利に、硫酸バリウム上のパラジウム触媒は
、アルキレン基に対してアルキニレン基の過剰の還元を
実質的に阻止するために使用される。反応は、一般に１
５〜３５°Ｃの範囲内の環境温度またはその付近の温度
で実施される。

式Ｉのインダゾロンの製薬学的に認容性の塩を必要とす
る場合には、この塩は、例えば該化合物と適当な酸また
は塩基とを、常法を使用することにより反応させること
によって得ることができる。式中の光学活性形のインダ
ゾロンを必要とする場合には、該化合物は、光学活性の
出発物質をを使用することにより前記方法の１つを実施
することによって得ることができるがまたは常法を使用
することにより該化合物のラセミ形を分割することによ
って得ることができる。

前記のように、式Ｉのインダゾロンは、酵素５−ＬＯの
阻害剤である。この阻害剤の効果は、例えば下記したよ
うに標準法の１つまたはそれ以上を使用することにより
証明することができる： ａ）アハロニ（Ｄ、　Ａｈａｒｏｎｙ）およびシュタイ
ン（Ｒ，Ｌ、　５ｔｅｉｎ）（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ
、、　Ｉ　９８６．２６１（２５）、１１５１２〜１１
５１９）によって記載されたようにモルモットの好中球
から単離された５　−Ｌ　Ｏを使用することにより細胞
遊離系中で試験化合物の阻害性を評価する、試験管内で
の測光法による酵素検定系。この試験によれば、細胞外
の環境中での可溶性５−ＬＯに対する内的阻害性を測定
することが得られる。

ｂ）カルシウムイオン透過担体Ａ２３１８７で攻撃する
前に試験化合物をヘパリン化されたラットの血液と一緒
に恒温保持し、次いでヤング（Ｙｏｕｎｇ）等（Ｐｒｏ
ｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、　　ｌ　９８３．２６（４）
、６０５〜６１３）の方法を使用して得られた蛋白質−
ＬＴＢ４接合体の使用を包含するカリ−（Ｃａｒｅｙ）
およびフォーダ−（Ｆｏｒｄｅｒ）　（Ｆ、Ｃａｒｅｙ
およびＲ，Ａ、Ｆｏｒｄｅｒ、　Ｂｒ１ｔ、Ｊ、Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ。

１９８５．８４．３４Ｐ）によって記載された特異的な
ラジオイムノアッセイを使用することによりＬＴＢ４の
量を検定することによって５−ＬＯに対する阻害効果を
間接的に測定することを包含する試験管内での検定系。

酵素シクロオキゲナーゼ（これは、アラキドン酸に対す
る選択的な代謝経路中に包含されかつグロスタグランジ
ン、トロンボキサンおよび関連した代謝産物を生じる）
に対する試験化合物の効果は、同時にカリ−（Ｃａｒｅ
ｙ）および７オーダー（Ｆｏｒｄｅｒ）によって記載さ
れたプロスタグランジンＥ２（Ｐ　Ｇ　Ｅ　２）に対す
る特異的ラジオイムノアッセイを使用することにより測
定することができる。この試験により血液細胞および蛋
白質の存在下での５−ＬＯならびにシクロオキゲナーゼ
に対する試験化合物の効果の指示が得られる。

この指示により評価すべき５−ＬＯまたはシクロオキゲ
ナーゼに対する阻害効果の選択性が得られる。

Ｃ）試験化合物の投与（ジメチルスルホキト中の試験化
合物の溶液をカルボキシメチルセルロースに添加した場
合に得られた懸濁液として通常経口的に）、血液の捕集
、ヘパリン化、Ａ２３１８７での攻撃ならびにＬＴＢ４
およびＰＧＥ２のラジオイムノアッセイを包含する、上
記方法ｂ）の変法である生体外での検定系。この・試験
により５−ＬＯまたはシクロオキゲナーゼの阻害剤とし
ての試験化合物の生物有用性の指示が得られる。

ｄ）ヒュームズ（Ｈｕｍｅｓ）の方法（Ｊ　、Ｌ、Ｈｕ
ｍｅｓ等、Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　
ｌ　９８３、且、２３１９〜２３２２）およびＬＴＣ４
およびＰＧＥ２を測定するための常用のラジオイムノア
ッセイ系を使用することにより、マウスの残留性腹膜大
食床上のザイモサンによって誘発されたＬＴ０４および
ＰＧＥ２の遊離に対して試験化合物の阻害性を測定する
ことを包含する試験管内での検定系。この試験により、
非蛋白質性系中で５ＬＯおよびシクロオキゲナーゼに対
して阻害効果の指示が得られる。

ｅ）エイクド（Ｄ、Ａｋｅｄ）他（Ｂｒ１ｔ、Ｊ、Ｐｈ
ａｒｍａｃｏ１１９８６）８度、４３１〜４３８）によ
って開発された家兎のスキンモデル中でアラキドン酸に
対する炎症性応答を阻害する場合に試験化合物の効果の
測定を包含する生体内系。この５−ＬＯ阻害剤に対する
生体内モデルが得られる。

「）アンダーラン（Ｗ、Ｈ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ）他（Ｂ
ｒｉｔｉｓｈＪ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ”／ｘ　　ｌ
　９８３．７８（１）、６７〜５７４）の方法を使用す
ることにより、抗ヒスタミン剤（メピラミン）、β−ア
ドレナリン作働性遮断剤（プロプラノロール）オヨびシ
クロオキゲナーゼ阻害剤（インニドメタシン）を予め投
与したモルモット中での抗原攻撃によって誘発されたロ
イコトリエン依存性気管支狭窄に対して経口的または静
脈内に投与された試験化合物の効果を測定することを包
含する生体内系。更に、この試験により、５−Ｌ　Ｏ阻
害剤を検出するための生体内試験が得られる。

試験により、局部的または経口的に投与される式Ｉのイ
ンダゾロンの薬理学的特性は必ずしも構造の変化ととも
に異なるわけではないが、一般に式中の化合物は以下の
濃度または投与量で前期の試験ａ）〜ｆ）のうち１種以
上において５−ＬＯ障害効果を有する： 試験ａ）：例えば０．１〜３０μＭの範囲におけるＩＣ
５ｏ； 試験ｂ）：例えば０．１−１０μＭの範囲におけるＩＣ
５０（ＬＴＢ４） 例えば１５〜２００μＭの範囲にお けるＩ　Ｃｓｏ　（Ｐ　Ｇ　Ｅ　２）　　：試験ｃ）：
例えば経口１−２００１１９／ｋｇの範囲におけるＥＤ
Ｓ０（ＬＴＢ４）： 試験ｄ）：例えば０．００１−１　ＰＭの範囲における
ＩＣ５［１（ＬＴＣ４） 例えば２０〜１０００μＭの範囲に おけるＩＣ５Ｇ（ＰＧＥ２）： 試験ｅ）：例えば皮肉０．３〜ｌｏｏｍｇの範囲におけ
る炎症抑制： 試験ｆ）：例えば静脈内０．５−１０１１９／　ｋｇの
範囲におけるＥＤ５Ｑ 式Ｉの化合物をその最小抑制投与量または濃度の数倍で
与えた場合、明白な毒性または他の不都合な効果は、試
験ｃ）、ｅ）および／またはｆ）で表われなかった。さ
らに式Ｉの化合物を酵素５−ＬＯ阻害のために最小抑制
投与量または濃度の数倍で与えた際に、メトヘモグロビ
ン形成を測定する通常の試験を行なうとメトヘモグロビ
ン形式の明らかな誘導は惹起されないことが判明した。

このように例として化合物１．２−ジヒドロ２−メチル
−４−（Ｎ−ｎ−ペンチルカルバモイル）−３Ｈ−イン
ダゾール−３−オンは、試験ａ）では３．ｌｐＭのＩＣ
’５０％試験ｂ）ではＬＴＢ４に対して１．４．ｕＭの
ＩＣ５０およびＰＧＥ２に対して７２μＭのｒｃｓ、）
、および試験Ｃ）では経口３０−１００ｍｇ／ｋｉのＥ
ＤＳ、を表わす。一般に特に有利な式中のこれらの化合
物は、試験ｂ）ではＬＴＢ４に対しく５ＨＭのＩＣ５０
およびＰＧＥ２に対し＞５０μＭのＩＣ５Ｑならびに、
試験Ｃ）ではＬＴＢ４に対しく　ｌ　ＯＯｍｙ／　ｈｇ
の経口ＥＤ５．を表わす。

これらの化合物は、ンクロオキシゲナーゼにたいするも
のとして５−ＬＯの選択的阻害性を示す本発明のインダ
ゾロンの例であり、その選択的性質は、改良された治療
的性質、例えばしばしばシクロオキシゲナーゼ阻害剤例
えばインドメタシンに随伴する、胃腸への副作用の減少
またはこの副作用からの全くの解放を授けることが予期
される。

本発明のさらに別の特徴により、式Ｉのインダゾロンま
たはその製薬的に認容性の塩またはその（Ｃ１−４）ア
ルコキシカルボニル誘導体を前記に定義したように製薬
的に認容性の希釈剤または担持剤との組合せ物で含有す
る製剤調合物が提供される。

調合物は、経口投与に適する形、例えば錠剤カプセル剤
、水溶液または油溶液、懸濁液または乳剤；鼻への投与
に適する形、例えば嗅薬鼻スプレー剤または鼻点滴剤；
腟または直腸への投与に適する形、例えば生薬；吸入に
よる投薬に適する形、例えは微細パウダーまたは液体エ
アロゾルとして、舌下または傾倒投与に適する形、例え
ば錠剤またはカプセル剤；あるいは非経口的投与に適す
る形（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内または点滴を含む
）として例えば滅菌水溶液または油溶液または懸濁液で
あってもよい。

一般に前記の調合物は、常用の付形剤を用い、常法で製
造してよい。

単一投与形を製造するために１種以上の付形剤と結合し
た活性成分（これは式Ｉのインダゾロン、その製薬的に
認容性の塩、またはその（０１〜４）アルコキシカルボ
ニル誘導体である）の量は、もちろん地理されるホスト
および特に投薬経路に依存して変化するだろう。例えば
ヒトへの経口投与を意図した処方は、一般に例えば全組
成の約５〜９８重量％で変化してよい適当なかつ有効な
量の付形剤と調合された活性成分０．５ｍ９〜２ｇを含
有するだろう。単位投与あたり、活性成分を約１ｍｇ〜
約５００ｍｇ含有する本発明は、また前記に定義１−だ
医薬で使用される活性成分も包含する。医薬での使用目
的は、前記活性成分の予防的使用および治療的使用の両
方を包含する。

同様に、本発明は１種以上のロイコトリエンにより単独
でもしくは一部で仲介された疾病または内科症状の治療
法も包含し、この方法はこのような治療を要求する温血
動物に前記で定義した有効量の活性成分を投薬すること
から成るさらに本発明は、ロイコトリエンが仲介した疾
病または内科症状に使用するための新規薬剤の製造にお
いてこのような活性成分を用いることを提供する。

前記で定義した活性成分を治療または予防目的で投与す
る量の大きさは、当然のことながら公知の医薬原則に従
って症状の種類または強さ、動物または患者の年令およ
び性ならびに投薬経路によって変化するだろう。前記の
ように式中のイノダシロンは、直線（５−Ｌ　Ｏｃａｔ
ａｌｙｓｅｄ）経路および殊にロイコトリエン、５−Ｌ
Ｏによって仲介された生成物により生ずるアラキドン酸
の代謝生成物の作用に単独または一部が帰因するこれら
のアレルギー症状および炎症症状を治療するのに有効で
ある。すでに記載した通り、このような症状は例えば喘
息症状、アレルギー反応、アレルギー性鼻炎、アレルギ
ー性ショック、乾痔、アトピー性皮膚炎、炎症性質の心
臓脈管障害および炎症共有疾病および炎症注腸の疾病を
包含する。

治療または予防目的のために前記で定義した活性成分を
使用する際、一般に例えば体重１ｋｇ当り０．５ｍｇ〜
７５ｍｇの範囲の一日投与量が容認され、所望の場合に
は分割投与で与えるように投薬する。非経口的経路を適
用する場合には一般により少ない量が投与される。この
ように例えば静脈内投薬には例えば体重１ｋｇ当たり０
゜５ｍｇ〜３０＋＋１ｇの範囲の量が一般に適用される
。同様に吸入による投薬の場合には例えば体重１ｋｇ当
たりＱ　、５　ｍｇ−２５ｍ９の範囲の量が適用される
。

式中のインダゾロンは、主として温血動物（ヒトを含む
）における使用の際治療薬品としての価値があるが、酵
素５−ＬＯの阻害が要求される場合にはい？でも同様に
有効である。このようにこのインダゾロンは、新規生物
学的試験の開発および新規薬理学的作用剤の研究におけ
る使用の際、薬理基準として有益である。

これらのロイコトリエン生成への作用効力によって、式
Ｉのインダゾロンは特性の細胞保護作用を有し、例えば
シクロオキシゲナーゼ阻害の非ステロイド系抗炎症剤（
ＮＳＡＩＡ）、例えばインドメタシン、アセチルサリチ
ル酸、イブプ０７　エン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、スリ
ンダック（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、トルメチン（ｔｏｌｍ
ｅｔｉｎ）およびピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）
が有する不利な胃腸への作用のうちいくつかを減少また
は抑制させるのに有効である。さらに式中の５−ＬＯ阻
害剤とＮ５ＡＩＡとの共投薬は、治療採用を生み出すの
に必要な後者の薬剤の量を減少させる結果に終わり、こ
れによって不利な副作用の可能性も減少する。本発明の
さらに別の特徴により、式Ｉのインダゾロン、またはそ
の製薬的に認容性の塩または上皇で定義されたその（Ｃ
＋〜４）アルコキンカルボニル誘導体をシクロオキシゲ
ナーゼ阻害非ステロイド系抗炎薬剤（上記参照）および
製薬的に認容性の希釈剤または担持剤との結合物または
混合物で含有する製剤調合物を提供する。

式Ｉのインダゾロン細胞保護作用は、例えばラットにお
ける胃腸管内のインドメタシン誘発またはエタノール誘
発潰瘍形成に対する防御を評価する標準実験モデルで説
明されてよい。

発明の調合物は、さらに治療中のこの疾病に価値がある
と知られている治療または予防作用剤を１種以上含有す
る。このように例えば公知の血小板凝集阻害剤、脂血症
低下作用剤、抗高血圧作用剤、β−アドレナリン作動性
阻害剤または血管拡張剤は、通常心臓または血管の疾病
または症状の治療で使用するための本発明による製薬調
合物中に存在していてもよい。同様に例として抗ヒスタ
ミン、ステロイド（例えばジプロピオン酸ベクロメタゾ
ン）、クロモグリカル酸ナトリウム、ホスホジェステラ
ーゼ阻害剤またβ−アドレナリン作動性興奮剤も、肺の
疾病または症状の治療で使用するための本発明による製
薬調合物中に存在していていよい。

〔実施例〕

ところで、本発明を以下の制限のない例によって詳述す
るが、この場合には、別記しない限り、 （ｉ）蒸発は回転蒸発器を用いて真空中で実施しかつ後
処理操作はろ過により残分の固体を除去した後行ない・ （Ｄ操作は不活性ガス、例えばアルゴン雰囲下に１８〜
２０°の範囲にある室温において実施し、 （ｉ）カラムクロマトグラフィー（７ラノシユクツロマ
トグラフイー法による）および中圧液体クロマトグラフ
ィー（ＭＰＬＣ）は、西ドイツダルムシュタ７　ｈ　（
ＤａｒｍｓｔａｄＬ）在のメルク社（Ｅ、Ｍｅｒｃｋ）
製メルクシリカゲルシリカ（Ｍｅｒｃｋ　Ｋｉｅｓｅｌ
ｇｅｌ　５ｉｌｉｃａ）　（Ａｒｔ、　９３８５）上で
行ない；（ｆｆ）収量は実例としてのみ記載するが必ず
しも最大値を達成できたわけでなく； （マ）式Ｉの最終生成物は十分に微量分析し、かつこの
構造はＮＭＲおよび質量スペクトル法によって確認し； （ｎ）中間物質は、通常十分には同定せず、かつ純度は
薄層クロマトグラフィー　赤外線（Ｉ　Ｒ）もしくはＮ
ＭＲ分析によって評価し；カ）つ （！ｉ）融点は補正せずかつコフレルのブロック機器（
Ｋｏｆｆｌｅｒ　ｂｌｏｃｋ　ａｐｐａｒａｔｕｓ）を
用いて測定し式Ｉの最終生成物の融点は、常用の有機溶
剤例エバエタノール、メタノール、アセトン、エーテル
またはヘキサン、単独または混合物から再結晶させた後
測定した。

１．２−ジヒドロ−１−カルボエトキシ−４（Ｎ−メチ
ルカルバモイル）−３８−インダゾール−３−オン３．
８４ｇをジメチルボルムアミド 重量％の分散液０．７ｇから油を石油（沸点６０〜８０
°Ｃ）で洗浄して〕の撹拌した懸濁液中に少しずつ加え
かつ混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。ヨウ化メチ
ルｌ　、　ｌ　ｍＱを加え、かつ混合物を周囲温度にお
いて１時間撹拌した。

混合物をｐＨ６にするために水（５０ｍｆｆ）および０
．１Ｎの塩酸水溶液を加え、かつ混合物を酢酸エチル（
　３　Ｘ　５　０　ｍＱ）で抽出した。合した有機相を
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４
）および蒸発させた。残分を石油（沸点６０〜８０’Ｏ
）およびジエチルエーテルから成る混合物中で砕き、か
つ固体の物資をろ別する。こうして融点１３２〜１３４
°Ｃの１、２−ジヒドロ−１−カルボエトキン−２＝メ
チル−４−（Ｎ−メチルカルバモイルＨ−インダゾール
−３−オン３．４ｇ、７８％が得られた。

こうして得られた物質（１．１５ｇ）のメタノール（　
２　０　ｍＱ）中溶液を、周囲温度で撹拌し、かつこの
溶液中に気体のメチルアミノを５分間泡立たせた。次に
混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。混合物を蒸発さ
せ、がっ残分を塩化メチレンおよびメタノール１９／ｌ
（容量比）の混合物で溶離させるカラムクロマトクラフ
ィーによって精製した。こうして融点２２５〜２５０°
Ｃの１．２−ジヒドロ−２−メチル−４（Ｎ−メチルカ
ルバモイル）−３８−インダゾール−３−オン０．７３
ｇ、８６％が得られｔこ。

１、２−ジヒドロ−１−カルボエトキシ−４（Ｎ−メチ
ルカルバモイル）−３Ｈ−インダゾール−３−オン出発
物質を以下のようにして得Ｉ：： 塩化メチレン２０ｒＩＩＱ中の３−アセトキシ−ｌアセ
チル−ＩＨ−インタソール−４−カルポニルクロリド〔
英国特許第１３３９５９２号明細書（Ｃｈｅｍｉｃａｌ
　ＡｂｓＬｒａｃＬｓ、　７６．１４７２５２ｍ）に記
載の方法を用い、相応する４−カルボン酸（ｌｏ、５ｇ
）から製造〕溶液を、塩酸メチルアミノ３．９ｇ、トリ
エチルアミノ１２．５ｍＱおよび０°Ｃに冷却した塩化
メチレン１００ｍ＋２から成る混合物に滴加した。混合
物を周囲温度で１時間撹拌しかつ蒸発させた。残分をメ
タノール１００ｍｆｆ中に溶かし、溶液に気体のメチル
アミノを飽和させかつ混合物を３時間還流下に加熱する
。混合物を蒸発させ、残分を水１００ｒｔｒＱ中に溶か
し、かつ混合物をｐＨ４にするためにＩＮ塩酸水溶液を
加えた。沈澱した固体を集めかつ乾燥させた。こうして
融点１７８〜１８０°Ｃの１．２−ジヒドロ−４−（Ｎ
−メチルカルバモイル）−３Ｈ−インダゾール−３−オ
ン（５，９ｇ、８２％）が得られた。

こうして得られた物質５，９ｇおよび０°Ｃに冷却した
ピリジン２６１かも成る混合物中にクロロギ酸エチル６
．６４ｍＱを滴加した。次にこの混合物を還流下に４５
分間加熱し、周囲温度に冷却し、かつ水１００ｍ１２中
に注ぎ入れた。沈澱した固体を集めかつ乾燥させた。こ
うして１２−ジヒドロ−１−カルボエトキシ−４−（Ｎ
−メチルカルバモイル）−３Ｈ−インダゾール−３−オ
ン７．６ｇ、９４％が得られた。

例２ 例１に記載されたのと同じ方法で、しかし１２−ジヒド
ロ−１−カルボエトキン−２−メチル−４−（Ｎ−エチ
ルカルバモイル）　−３８インダゾール−３−オンから
出発すると、融点１２９〜ｌ　３１０Ｃの１．２−ジヒ
ドロ−１−カルボエトキシ−２−メチル−４−（Ｎ−エ
チルカルバモイル オンが固体として収率８２％で、かつ融点１９２〜１９
４°Ｃの１．２−ジヒドロ−４−（Ｎ−エチルカルバモ
イル）−２−メチル−３１１−インダゾール−３−オン
が固体として収率７３％で順番に得られた。

出発物質は例１の相当する部分に記載した方法で、しか
し塩酸メチルアミノの代わりに塩酸エチルアミノを使用
して、３−アセトキシ−ｌアセチル−Ｉ　Ｈ−インダゾ
ール−４−カルボニルクロリドから得られた。こうして
さらに次の精製なしに使用される油状の１．２−ジヒド
ロ−４−（Ｎ−メチルカルバモイル）−３Ｈインダゾー
ル−３−オンが収率１００％で、かつ融点２０９〜２１
０°Ｃの固体の、１．２−ジヒドロ−１−カルボエトキ
シ−２−メチル−４（Ｎ−エチルカルバモイル ゾール−３−オンが収率７０％で順番に得られｌこ　。

塩化３−ピコリル塩酸塩２ｇを１．２−ジヒドロ−ｌ−
カルボエトキン−４−（Ｎ−メチルカルバモイル）−３
Ｈ−インダゾール−３−オン３ｇ、炭酸セシウム８．２
ｇおよびジメチルホルムアミド２５ｍＱから成る混合物
に少しずつ加え、かつ混合物を１時間５０°Ｃに加熱し
た。

混合物をｐＨ７にするために酢酸を加え、続いて混合物
を蒸発させた。こうしてさらに次の精製をせずに使用す
る固体の１．２−ジヒドロ−ｌ−カルボエトキシ−４−
（Ｎ−メチルカルバモイル −インダゾール−３−オン　１．８ｇ、４７％が得られ
た。

こうして得られた物質を、例１の第２節に記載の方法を
用い、メチルアミノで処理した。こうして融点１８２〜
１８４℃の固体としての１２−ジヒドロ−４−（Ｎ−メ
チルカルバモイル’）−２−　（３−ピリジルメチル）
−３Ｈ−インダゾール−３−オンが収率７２％で得られ
た例４ 例３の第１節に記載のと同じ方法を用いるが１、２−ジ
ヒドロ−ｌ−カルボエトキシ−４−（Ｎ−エチルカルバ
モイル）−３Ｈ−インダゾール−３−オンから出発して
、１．２−ジヒドロ−ｌ−カルボエトキシ−４−（Ｎ−
エチルカルバモイル）−２−　（３−ピリジルメチル）
−３８−インダゾール−３−オンが油状物として収率５
４％で得られた。

こうして得られた物質を例１の第２節に記載の方法を用
いメチルアミノで処理した。こうして融点１９７〜１９
８°Ｃの固体として１，２−ジヒドロ−４−（Ｎ−メチ
ルカルバモイル２−（３−ピリジルメチル）−３Ｈ−イ
ンダゾール−３−オンが収率５０％で得られた。

例５ 例１の第１節に記載のと同じ方法を用いるが１、２−ジ
ヒドロ−ｌ−カルボエトキシ−４（Ｎ−ｎ−ペンチルカ
ルバモイル）−３Ｈ−インダゾール−３−オンから出発
して、ｌ，２−シヒドローｌ−力ルポエトキシ−２−メ
チル−４−（Ｎ−ｎ−ペンチルカルバモイル）−３Ｈ−
インダゾール−３−オンが油状物として収率１００％で
得られた。

こうして得られた物質４ｇ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液１２ｍＱおよびメタノール４０ｍＱを１５分間５０°
Ｃに加熱した。混合物を蒸発させた。水３０ｍＱを加え
、混合物をｐＨ３にするためにｌＮ塩酸水溶液を加え、
かつ混合物を酢酸エチル（３Ｘ５０ｍ１２）で抽出した
。合した有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ４）および蒸発させた。残分を塩化
メチレンおよびメタノール１９／ｌ（容量比）の混合物
で溶離させるカラムクロマトグラフィーによって精製し
た。融点１２８〜１２９℃の１．２−ジヒドロ−２−メ
チル−４−（Ｎ−ｎ−ペンチルカルバモイル）−３Ｈ−
インダゾール−３−オン２．１３！？、６８％が得られ
た（水およびエタノールの混合物から再結晶）。

１、２−ジヒドロ−１−力ルポエトキシ−４（Ｎ−ｎ−
ペンチルカルバモイル）−３Ｈインダゾール−３−オン
出発物質を以下のようにして得た： 塩化メチレン１０ｍＱ中の３−アセトキシ−ｌ−アセチ
ル−Ｉ　Ｈ−インダゾール−４−カルボニルクロリド〔
英国特許第１３３９５９２号明細書に記載の方法を用い
、相応する４−カルボン酸から製造した〕溶液を、ｎ−
ペンチルアミノ０．８８ｍ４およびトリエチルアミノ１
２．５＋＋＋Ｑから成る混合物中に滴加する。混合物を
周囲温度で１時間撹拌しかつ蒸発させた。残分を酢酸エ
チル２ＳｍＱ中に溶かし、Ｏ．ｌＮ塩酸水溶液で洗浄し
かつ蒸発させた。残分をメタノールｓｍａｌ中に溶かし
、かつｌＮ塩酸水溶液３．５ｍＱを加えた。混合物を周
囲温度で１５分間撹拌し、水（１０ｍ４）中に注ぎ、ｌ
Ｎ塩酸水溶液で酸性にし、かつ酢酸エチル（３Ｘ２５＋
＋＋４）で抽出した。合した有機抽出物を水で洗浄し、
乾燥させ（ＭｇＳＯ４）かつ蒸発させた。残分を塩化メ
チレンおよびメタノール１９／ｌ（容量比）の混合物で
溶離させるカラムクロマトグラフィーによって精製した
。こうして融点１６７〜１６９°Ｃの１，２−ジヒドロ
−４−（Ｎ−ｎ−ペンチルカルバモイル −オン１　、２　２ｇ、７７％が得られた。

こうして得れた物質を、出発物質の製造に関する例１の
第２節に記載されている方法を用いクロロギ酸エチルで
処理した。こうして融点１４５〜１４６°Ｃの固体とし
て１．２−ジヒドロ−１−カルボエトキシ−４−（Ｎ−
ｎ−ペンチルカルバモイル）−３Ｈ−インダゾール−３
オン収率７８％で得られた。

これらの反応をくり返し、所望の量の出発物質を得た。

例６ １、２−ジヒドロ−１−カルボエトキシ−４（Ｎ−ｎ−
ペンチルカルバモイル）−３Ｈインダゾール−３−オン
１ｇ、臭化ベンジル０、７４ｍＱ，　　ヨウ化ナトリウ
ム４５ｍｇ、トリエチルアミノ０．８７ｍＱおよびクロ
ロホルム４０ｒｔｒＱから成る混合物を還流下に１０分
間加熱した。混合物を蒸発させ、かつ石油（沸点６０〜
８０°Ｃ）を残分に加えた。混合物をろ過しかつる液を
蒸発させると、１．２−ジヒドロ−２−ベンジル−■ー
カルボエトキンー４−（Ｎ−ｎ−ベンチＪレカルバモイ
ル）−３Ｈ−インダゾール−３−オンおよび３−ベンジ
ルオキシ−１−カルポエトキシ−４−（Ｎ−ｎ−ペンチ
ルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾールから成る油状の
混合物０．８７ｇ、６８％が生じ、これをさらに後精製
をせずに使用した。

こうして得れた混合物を、例５の第２節に記載の方法を
用い水酸化ナトリウム水溶液で処理した。こうして融点
１２１−１２１　’Ｏの固体状１．２−ジヒドロ−２−
ベンジル−４−（Ｎｎ−ペンチルカルバモイル）−３Ｈ
−インタソール−３−オンが収率６７％で得られた。

例７ テトラヒドロ７ランｄＱｍＱ中のアゾジカルボン酸ジイ
ソプロピル４．９６ｇの溶液を、■。

２−ジヒドロ−１−カルポエトキ／−４−（Ｎ−ｎ−ペ
ンチルカルバモイル）−３Ｈ−１ンダゾールー３−オン
５．３５ｇ、トリフェニルホスフィン６．６ｇ、３−ヒ
ドロキシメチルピリジン２ｇおよびテトラヒドロフラン
６０ｍＱから成る混合物に滴加する。混合物を周囲温度
で４０分間撹拌しかつ蒸発させた。残分を酢酸エチル１
００＋＋＋Ｑ中に溶かしかつ２Ｎ塩酸水溶液（２Ｘ　５
０　ｍＱ）で抽出した。合した水性抽出物を炭酸水素す
トリウム水溶液の添加によって中性にし、酢酸エチルで
抽出した。合した有機抽出物を水で洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ＋）および蒸発させた。こうして１．２−ジヒドロ
−１−カルボエトキシ−４−（Ｎ−ｎ−ペンチルカルバ
モイル）−２−（３−ピリジルメチル）−３Ｈインダゾ
ール−３−オンおよびｌ−カルボエトキシ−４−（Ｎ−
ｎ−ペンチルカルバモイル−３−（３−ピリジルメトキ
シ）−１Ｈ−インダゾールの混合物が油状物６．８ｇ、
９８％として得られ、これをさらに次の精製なしに使用
した。

こうして得られた混合物を、反応を周囲温度で１時間実
施すること以外は 例５の第２節に記載のと同じ方法で、水酸化ナトリウム
水溶液で処理し、かつ混合物がｐ）（７になるようにＩ
Ｎ塩酸水溶液を加えた。こうして融点１１２〜１１７°
Ｃの固体として１．２−ジヒドロ−４ イ　　ル　）　　　−２−　　　（３ （Ｎ−ｎ−ペンチルカルバモ ピリジルメチル）−３Ｈ インダゾール−３ オン収率２０％で得られた

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｛式中、Ｒａは水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基
   、シアノ基、トリフルオルメチル基、（１〜６Ｃ）アル
   キル基または（１〜６Ｃ）アルコキシ基であり； Ｒｂは水素原子または（１〜６Ｃ）アルキル基であり； Ｒｃは水素原子、（１〜８Ｃ）アルキル基または（３〜
   ８Ｃ）アルケニル基であり； Ｙは（１〜８Ｃ）アルキル基、（３〜８Ｃ）アルケニル
   基または（３〜８Ｃ）アルキニル基であるか、または Ｙは式：−Ａ−Ｑ［但し、Ａは（１〜６Ｃ）アルキレン
   基または（３〜６Ｃ）アルケニレン基であり、Ｑは場合
   によってはハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ト
   リフルオルメチル基、アミノ基、ニトロ基、（１〜６Ｃ
   ）アルキル基、（１〜６Ｃ）アルコキシ基、（１〜６Ｃ
   ）アルキルアミノ基、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］ア
   ミノ基もしくは（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ基から
   選択された１または２個の置換基を有することができる
   フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、チエニル基、イ
   ソキサゾリル基、チアゾリル基またはチアジアゾリル基
   であるか、またはＱは（１〜４Ｃ）アルキレンジオキシ
   置換基を有することができるものとする］で示される基
   である｝で示される１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾ
   ール−３−オン誘導体；またはその製薬学的に認容性の
   塩；またはその（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル誘導
   体。 ２、Ｒａが水素原子、弗素原子、塩素原子、臭素原子、
   メチル基、エチル基またはメトキシ基であり、 Ｒｂが水素原子、メチル基またはエチル基であり、 Ｒｃが水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イ
   ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、
   ヘキシル基、アリル基またはメチルアリル基であり、か
   つ Ｙがメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、アリ
   ル基またはメチルアリル基であるかまたは Ｙが式：−Ａ−Ｑ［式中、Ａはメチレン基、エチレン基
   、エチリデン基、トリメチレン基または２−プロペニレ
   ン基であり、Ｑは場合によっては弗素原子、塩素原子、
   臭素原子、アミノ基、メチル基、エチル基もしくはメト
   キシ基から選択された置換基を有することができるフェ
   ニル基、ナフチ−１−イル基、３−ピリジル基、４−ピ
   リジル基、５−チアゾリル基または１，２，５−チアジ
   アゾリ−３−イル基である］で示される基である、請求
   項１記載の式 I のインダゾロン；またはその製薬学的
   に認容性の塩；またはその（１〜４Ｃ）アルコキシカル
   ボニル誘導体。 ３、Ｒａが水素原子であり；Ｒｂが水素原子であり；Ｒ
   ｃがメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基または
   ペンチル基であり；かつＹがメチル基またはエチル基で
   あるかまたはＹが式：−Ａ−Ｑ［式中、Ａはメチレン基
   でありかつＱはフェニル基または３−ピリジル基である
   ］で示される基である、請求項１記載の式 I のインダ
   ゾロン；またはその製薬学的に認容性の塩；またはその
   （１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル誘導体。 ４、２−メチル−４−（Ｎ−メチルカルバモイル）−、
   ２−メチル−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）−、２−
   メチル−４−（Ｎ−ｎ−ペンチルカルバモイル）−、２
   −ベンジル−４−（Ｎ−ｎ−ペンチルカルバモイル）−
   、４−（Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（３−ピリジ
   ルメチル）−、４−（Ｎ−エチルカルバモイル）−２−
   （３−ピリジルメチル）−および４−（Ｎ−ｎ−ペンチ
   ルカルバモイル）−２−（３−ピリジルメチル）−１，
   ２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オンから構成
   されている群から選択された化合物；またはその製薬学
   的に認容性の塩；またはその（１〜４Ｃ）アルコキシカ
   ルボニル誘導体。 ５、請求項１から３までのいずれか１項に記載の式中の
   インダゾロンを製造する方法において、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II ［式中、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＹは請求項１から３ま
   でのいずれか１項に記載の意味を表わし、Ｒｄは保護基
   である］で示される保護されたインダゾロン誘導体を脱
   保護し、式中のインダゾロンの製薬学的に認容性の塩が
   必要とされる場合には、この塩は該化合物を適当な酸ま
   たは塩基と、常法で反応させることによって得ることが
   できることを特徴とする、式 I のインダゾロンを製造
   する方法。 ６、請求項１から３までのいずれか１項に記載の式 I
   のインダゾロンを製造する方法において、式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ ［式中、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＹは請求項１から３ま
   でのいずれか１項に記載の意味を表わす］で示される２
   −ヒドラジノ−安息香酸またはその反応誘導体を環化し
   、式 I のインダゾロンの製薬学的に認容性の塩が必要
   とされる場合には、この塩は該化合物を適当な酸または
   塩基と、常法で反応させることによって得ることができ
   ることを特徴とする、式 I のインダゾロンを製造する
   方法。 ７、請求項１から３までのいずれか１項に記載の式 I
   のインダゾロンを製造する方法において、式VIII： ▲数式、化学式、表等があります▼VIII ［式中、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＹは請求項１から３ま
   でのいずれか１項に記載の意味を表わし、Ｚは適当な離
   脱基である］で示される２−アミノベンズアミド誘導体
   を環化し、式 I のインダゾロンの製薬学的に認容性の
   塩が必要とされる場合には、この塩は該化合物を適当な
   酸または塩基と、常法で反応させることによって得るこ
   とができることを特徴とする、式 I のインダゾロンを
   製造する方法。 ８、請求項１から３までのいずれか１項に記載の式 I
   のインダゾロンを製造する方法において、１個またはそ
   れ以上のフェノール性ヒドロキシ基を有する式 I のイ
   ンダゾロンを製造するために、式 I のかかる化合物の
   適当に保護された変態種を脱保護し、式 I のインダゾ
   ロンの製薬学的に認容性の塩が必要とされる場合には、
   この塩は該化合物を適当な酸または塩基と、常法で反応
   させることによって得ることができることを特徴とする
   、式 I のインダゾロンを製造する方法。 ９、請求項１から３までのいずれか１項に記載の式 I
   のインダゾロンを製造する方法において、１または２個
   のアルカノイルアミノ基を有する式 I または I のイン
   ダゾロンを製造するために、１または２個のアミノ基を
   有する式 I の化合物または式IIの化合物をアシル化し
   、式 I のインダゾロンの製薬学的に認容性の塩が必要
   とされる場合には、この塩は該化合物を適当な酸または
   塩基と、常法で反応させることによって得ることができ
   ることを特徴とする、式 I のインダゾロンを製造する
   方法。 １０、請求項１から３までのいずれか１項に記載の式
   I のインダゾロンを製造する方法において、Ｙが式：−
   Ａ−Ｑの基でありかつＱ中に１または２個のアミノ置換
   基が存在しているような式 I のインダゾロンを製造す
   るために、Ｑ中に１または２個のニトロ置換基が存在し
   ているような相応する化合物を還元し、式 I のインダ
   ゾロンの製薬学的に認容性の塩が必要とされる場合には
   、この塩は該化合物を適当な酸または塩基と、常法で反
   応させることによって得ることができることを特徴とす
   る、式 I のインダゾロンを製造する方法。 １１、請求項１から３までのいずれか１項に記載の式
   I のインダゾロンを製造する方法において、Ｙが式：−
   Ａ−Ｑの基でありかつＡがアルケニレンであるような式
   I のインダゾロンを製造するために、Ａがアルケニレ
   ン基であるような相当する化合物を還元し、式 I のイ
   ンダゾロンの製薬学的に認容性の塩が必要とされる場合
   には、この塩は該化合物を適当な酸または塩基と、常法
   で反応させることによって得ることができることを特徴
   とする、式 I のインダゾロンを製造する方法。 １２、ロイコトリエン仲介疾患および医学的症状を治療
   するための製薬学的組成物において、請求項１から３ま
   でのいずれか１項に記載の式 I のインダゾロンまたは
   その製薬学的に認容性の塩；またはその（１〜４Ｃ）ア
   ルコキシカルボニル誘導体を製薬学的に認容性の希釈剤
   または担持剤と一緒に含有すること特徴とする、ロイコ
   トリエン仲介疾患および医学的症状を治療するための製
   薬学的組成物。 １３、ロイコトリエン仲介疾患および医学的症状を治療
   するための製薬学的組成物において、請求項１から３ま
   でのいずれか１項に記載の式 I のインダゾロンまたは
   その製薬学的に認容性の塩；またはその（１〜４Ｃ）ア
   ルコキシカルボニル誘導体をシクロオキシゲナーゼ抑制
   非ステロイド坑炎症剤、ならびに製薬学的に認容性の希
   釈剤または担持剤と一緒にかまたは該剤との混合物で含
   有すること特徴とする、ロイコトリエン仲介疾患および
   医学的症状を治療するための製薬学的組成物。