JPH0358358B2 - - Google Patents
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Description
本発明は新規グリコール酸系白金錯体に関す
る。更に詳しくは下記一般式（）で表わされる
化合物および該化合物を有効成分として含有して
なる抗悪性腫瘍剤に関する。 （式中Ｒは低級アルキル、ヒドロキシメチル、ハ
ロメチルまたはフエニル；R′は水素または低級
アルキルをそれぞれ表わす；但し、R′が水素の
ときＲがヒドロキシメチルである場合を除く） シスプラチン（Bristol−Myers Co.）にすぐ
れた抗腫瘍作用が見い出されて以来、その類縁化
合物の研究がさかんに行われており、その成果と
してマロナト（１、２―ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（）［特開昭53−31648］、スルフアト
（１、２―ジアミノシクロヘキサン）白金（）
［特開昭54−44620］、４−カルボキシフタラト
（１、２―ジアミノシクロヘキサン）白金（）
［特開昭54−46752］、シスージクロロ―トランス
―ジヒドロキシ―ビス（イソプロピルアミン）白
金（）［特開昭57−77694］などの化合物が現在
知られている。本発明者らもシスプラチン類縁化
合物の研究に早くから着手し、ビシクロヘプタン
白金錯体［特開昭58−79933］アダマンタン白金
錯体［特開昭58−79994］などの、抗腫瘍作用お
よび水溶性にすぐれた種々の白金錯体を見い出し
てきた。本発明者らはさらに抗腫瘍作用の増強と
毒性の軽減をはかり、研究を重ねた結果、本発明
を完成するにいたつた。 上記定義において、低級アルキルとは炭素数１
〜６の直鎖状もしくは分岐状のアルキルであつ
て、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ヘキシル、ｓ−ヘキ
シルなどである。ハロメチルとはフツ素、塩素、
臭素などのハロゲン原子が１〜３ヶ結合したメチ
ル基を意味し、具体的にはモノクロロメチル、ジ
クロロメチル、モノフルオロメチル、トリフルオ
ロメチル、モノブロムメチル、モノヨードメチル
などである。 本発明の化合物（）は以下に示す反応式に従
つて容易に合成しうる。 （式中ＲおよびR′は前記と同意義である） 上記において、化合物（）の水溶液をアンバ
ーライト（Amberlite）IRA−400（登録商標）、
ダウエツクス（Dowex）（登録商標）、ダイヤ
イオンSA−10A（登録商標）などの陰イオン交換
樹脂（OH型）を充填したカラムに通すと、２つ
のニトラトが共に水酸基で置換された化合物
（）を主成分として含む水溶液が得られる。化
合物（）は、固体の状態では不安定なため通常
溶液のまま次の反応に用いるのが望ましい。 化合物（）の水溶液にグリコール酸を加えて
反応させると、化合物（）を経ることが推定さ
れて所望の本発明の化合物（）が得られる。化
合物（）から化合物（）への反応は定量的に
進行するので、本反応に用いるグリコール酸は、
化合物（）に対して１当量でよい。本反応は通
常室温下で行い10日以内で完了するが、要すれば
50〜70℃に加温してもよい。 上記反応式における出発化合物（）は公知化
合物であるか、あるいは下記一般式で示される公
知化合物に硝酸銀を作用させることにより入手可
能である。 （式中R′は前記と同意義を表わし、Halはハロゲ
ン（クロロ、ブロモ、ヨード）を表わすものとす
る） 本発明化合物は多量体構造をとることがあり、
その一例として２量体構造を示すと以下のように
記載することができる。 （式中R′は前記と同意義である） 本発明の化合物は、シスプラチンと同等もしく
はそれ以上の抗腫瘍作用を有し、かつ腎毒性が少
ない。また水溶性が高いため、投与しやすい。 本発明の化合物は、ヒトまたは動物に非経口的
に投与しうる。たとえば、化合物（）は適当な
注射用溶剤（たとえば注射用蒸留水、生理食塩
水、５％ブドウ糖水溶液、エタノール水、グリセ
リン、水、プロピレングリコール水）に溶解また
は懸濁して静注、筋注、もしくは皮下注射あるい
は点滴などによつて投与しうる。化合物（）は
溶液または懸濁液としてアンプルに封入しておく
こともできるが、結晶、粉末、微結晶、凍結乾燥
物としてアンプルまたはバイアル中に保存し、用
時調製して用いるのが好ましい。また、安定剤を
添加しておいてもよい。 化合物（）を成人の腫瘍治療に用いる場合、
通常100mg〜500mgの日用量で１日１〜３回非経口
的に投与する。 以下に実施例および実験例を示して本発明の態
様を明らかにする。 実施例 １(a) （ラクタト―０、0′）―シス―ジアンミン白金
（）、3a シス―ジニトラト―シス―ジアンミン白金
（）11.5ｇ（4.25mmol）を30mlの水に加温して
溶解し、冷却後、陰イオン交換樹脂ダイヤイオン
SA10A（OH型）30mlを充填したカラムを通す。
溶出液を撹拌しつつ乳酸の4.25mmolを含む水溶
液（54ml）を滴下する。混合液を１夜放置後15ml
まで濃縮したのち、65℃で３時間加温する。反応
液をシリカゲルカラムを用いて精製し目的化合物
3a0.63ｇ（収率45％）を得る。融点155℃から分
解 元素分析［C3H10N2O3Pt（H2O）0．5］として 計算値（％）：Ｃ、11.05；Ｈ、3.40；Ｎ、
8.58； Pt、59.80 実測値（％）：Ｃ、11.06；Ｈ、3.38；Ｎ、
8.65； Pt、60.08 IR；νNujoll nax3300〜3100（br.s）、1605scm-1。 実施例 １(b) （Ｌ―ラクタト―０、0′）―シス―ジアンミン白
金（）3b 化合物１ 4.5ｇ（12.75mmol）を90mlの水に
加温して溶解し、冷却後陰イオン交換樹脂ダイヤ
イオンSA10A（OH-型）90mlを充填したカラムを
通す。溶出液を撹拌しつつＬ−乳酸11.5ｇ
（12.75mmol）を結晶のまま少量ずつ加えて溶解
する。反応液を実施例１(a)と同様に、加温して反
応したのちシリカゲルカラムを用いて精製する。
得られた固体をさらにメタノールから再結晶す
る。再結晶溶媒のメタノールを除去するため、一
旦少量の水に溶解後、60℃で減圧乾固する。3b
の収量1.6ｇ（37％）融点155℃から分解 元素分析［C3H10N2O3Pt（H2O）0．5として］ 計算値（％）：Ｃ、11.05；Ｈ、3.40；Ｎ、
8.58； Pt、59.80 実測値（％）：Ｃ、11.01；Ｈ、3.30；Ｎ、
8.62； Pt、59.52 IR；νNujol nax1580sh、1315m、1295m、1115m、
1090w、1045m、925w、870m、770w、720w
cm-1。 1HNMR（D2O溶液、外部標準としてのTMSか
らのppm、δ）1.75（doublet、3H、CH3）、4.60
（Octet、1H、J195Pt-H＝28Hz） 実施例 ２ （β―クロルラクタト―０、0′）―シス―ジアン
ミン白金（）、４ 化合物１ 1.5ｇ（4.25mmol）を30mlの水に加
温して溶解し、冷却後、陰イオン交換樹脂ダイヤ
イオンSA10A（OH-型）30mlを充填したカラムを
通す。溶出液を撹拌しつつ、β―クロル乳酸の
5.29mg（4.25mmol）を５mlの水に溶かした溶液
を滴下して加える。１夜放置後、この溶液を13ml
に濃縮し、45〜55℃で５時間加温する。反応液を
減圧濃縮し、析出する灰色固体を集め、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーにより精製する。水
から再結晶して目的化合物４ 0.67ｇ（43％）を
得る。融点145℃（分解） 元素分析［C3H9N2O3Cl Pt（H2O）1．0］として 計算値（％）：Ｃ、9.77；Ｈ、3.01； Ｎ、7.60；Cl、9.34；Pt、52.92 実測値（％）：Ｃ、9.24；Ｈ、2.85； Ｎ、7.58；Cl、9.49；Pt、53.09 IR；νNujol nax3480m、3340sh、3085m、1590s、
1420m、1350w、1325m、1285m、1265w、
1195w、1080s、910m、875m、830m、770wcm
-1。 1HNMR（D2O溶液、外部標準としてのTMSか
らのppm、δ）4.12（doublet2H、−CH2−）、4.83
る。更に詳しくは下記一般式（）で表わされる
化合物および該化合物を有効成分として含有して
なる抗悪性腫瘍剤に関する。 （式中Ｒは低級アルキル、ヒドロキシメチル、ハ
ロメチルまたはフエニル；R′は水素または低級
アルキルをそれぞれ表わす；但し、R′が水素の
ときＲがヒドロキシメチルである場合を除く） シスプラチン（Bristol−Myers Co.）にすぐ
れた抗腫瘍作用が見い出されて以来、その類縁化
合物の研究がさかんに行われており、その成果と
してマロナト（１、２―ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（）［特開昭53−31648］、スルフアト
（１、２―ジアミノシクロヘキサン）白金（）
［特開昭54−44620］、４−カルボキシフタラト
（１、２―ジアミノシクロヘキサン）白金（）
［特開昭54−46752］、シスージクロロ―トランス
―ジヒドロキシ―ビス（イソプロピルアミン）白
金（）［特開昭57−77694］などの化合物が現在
知られている。本発明者らもシスプラチン類縁化
合物の研究に早くから着手し、ビシクロヘプタン
白金錯体［特開昭58−79933］アダマンタン白金
錯体［特開昭58−79994］などの、抗腫瘍作用お
よび水溶性にすぐれた種々の白金錯体を見い出し
てきた。本発明者らはさらに抗腫瘍作用の増強と
毒性の軽減をはかり、研究を重ねた結果、本発明
を完成するにいたつた。 上記定義において、低級アルキルとは炭素数１
〜６の直鎖状もしくは分岐状のアルキルであつ
て、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ヘキシル、ｓ−ヘキ
シルなどである。ハロメチルとはフツ素、塩素、
臭素などのハロゲン原子が１〜３ヶ結合したメチ
ル基を意味し、具体的にはモノクロロメチル、ジ
クロロメチル、モノフルオロメチル、トリフルオ
ロメチル、モノブロムメチル、モノヨードメチル
などである。 本発明の化合物（）は以下に示す反応式に従
つて容易に合成しうる。 （式中ＲおよびR′は前記と同意義である） 上記において、化合物（）の水溶液をアンバ
ーライト（Amberlite）IRA−400（登録商標）、
ダウエツクス（Dowex）（登録商標）、ダイヤ
イオンSA−10A（登録商標）などの陰イオン交換
樹脂（OH型）を充填したカラムに通すと、２つ
のニトラトが共に水酸基で置換された化合物
（）を主成分として含む水溶液が得られる。化
合物（）は、固体の状態では不安定なため通常
溶液のまま次の反応に用いるのが望ましい。 化合物（）の水溶液にグリコール酸を加えて
反応させると、化合物（）を経ることが推定さ
れて所望の本発明の化合物（）が得られる。化
合物（）から化合物（）への反応は定量的に
進行するので、本反応に用いるグリコール酸は、
化合物（）に対して１当量でよい。本反応は通
常室温下で行い10日以内で完了するが、要すれば
50〜70℃に加温してもよい。 上記反応式における出発化合物（）は公知化
合物であるか、あるいは下記一般式で示される公
知化合物に硝酸銀を作用させることにより入手可
能である。 （式中R′は前記と同意義を表わし、Halはハロゲ
ン（クロロ、ブロモ、ヨード）を表わすものとす
る） 本発明化合物は多量体構造をとることがあり、
その一例として２量体構造を示すと以下のように
記載することができる。 （式中R′は前記と同意義である） 本発明の化合物は、シスプラチンと同等もしく
はそれ以上の抗腫瘍作用を有し、かつ腎毒性が少
ない。また水溶性が高いため、投与しやすい。 本発明の化合物は、ヒトまたは動物に非経口的
に投与しうる。たとえば、化合物（）は適当な
注射用溶剤（たとえば注射用蒸留水、生理食塩
水、５％ブドウ糖水溶液、エタノール水、グリセ
リン、水、プロピレングリコール水）に溶解また
は懸濁して静注、筋注、もしくは皮下注射あるい
は点滴などによつて投与しうる。化合物（）は
溶液または懸濁液としてアンプルに封入しておく
こともできるが、結晶、粉末、微結晶、凍結乾燥
物としてアンプルまたはバイアル中に保存し、用
時調製して用いるのが好ましい。また、安定剤を
添加しておいてもよい。 化合物（）を成人の腫瘍治療に用いる場合、
通常100mg〜500mgの日用量で１日１〜３回非経口
的に投与する。 以下に実施例および実験例を示して本発明の態
様を明らかにする。 実施例 １(a) （ラクタト―０、0′）―シス―ジアンミン白金
（）、3a シス―ジニトラト―シス―ジアンミン白金
（）11.5ｇ（4.25mmol）を30mlの水に加温して
溶解し、冷却後、陰イオン交換樹脂ダイヤイオン
SA10A（OH型）30mlを充填したカラムを通す。
溶出液を撹拌しつつ乳酸の4.25mmolを含む水溶
液（54ml）を滴下する。混合液を１夜放置後15ml
まで濃縮したのち、65℃で３時間加温する。反応
液をシリカゲルカラムを用いて精製し目的化合物
3a0.63ｇ（収率45％）を得る。融点155℃から分
解 元素分析［C3H10N2O3Pt（H2O）0．5］として 計算値（％）：Ｃ、11.05；Ｈ、3.40；Ｎ、
8.58； Pt、59.80 実測値（％）：Ｃ、11.06；Ｈ、3.38；Ｎ、
8.65； Pt、60.08 IR；νNujoll nax3300〜3100（br.s）、1605scm-1。 実施例 １(b) （Ｌ―ラクタト―０、0′）―シス―ジアンミン白
金（）3b 化合物１ 4.5ｇ（12.75mmol）を90mlの水に
加温して溶解し、冷却後陰イオン交換樹脂ダイヤ
イオンSA10A（OH-型）90mlを充填したカラムを
通す。溶出液を撹拌しつつＬ−乳酸11.5ｇ
（12.75mmol）を結晶のまま少量ずつ加えて溶解
する。反応液を実施例１(a)と同様に、加温して反
応したのちシリカゲルカラムを用いて精製する。
得られた固体をさらにメタノールから再結晶す
る。再結晶溶媒のメタノールを除去するため、一
旦少量の水に溶解後、60℃で減圧乾固する。3b
の収量1.6ｇ（37％）融点155℃から分解 元素分析［C3H10N2O3Pt（H2O）0．5として］ 計算値（％）：Ｃ、11.05；Ｈ、3.40；Ｎ、
8.58； Pt、59.80 実測値（％）：Ｃ、11.01；Ｈ、3.30；Ｎ、
8.62； Pt、59.52 IR；νNujol nax1580sh、1315m、1295m、1115m、
1090w、1045m、925w、870m、770w、720w
cm-1。 1HNMR（D2O溶液、外部標準としてのTMSか
らのppm、δ）1.75（doublet、3H、CH3）、4.60
（Octet、1H、J195Pt-H＝28Hz） 実施例 ２ （β―クロルラクタト―０、0′）―シス―ジアン
ミン白金（）、４ 化合物１ 1.5ｇ（4.25mmol）を30mlの水に加
温して溶解し、冷却後、陰イオン交換樹脂ダイヤ
イオンSA10A（OH-型）30mlを充填したカラムを
通す。溶出液を撹拌しつつ、β―クロル乳酸の
5.29mg（4.25mmol）を５mlの水に溶かした溶液
を滴下して加える。１夜放置後、この溶液を13ml
に濃縮し、45〜55℃で５時間加温する。反応液を
減圧濃縮し、析出する灰色固体を集め、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーにより精製する。水
から再結晶して目的化合物４ 0.67ｇ（43％）を
得る。融点145℃（分解） 元素分析［C3H9N2O3Cl Pt（H2O）1．0］として 計算値（％）：Ｃ、9.77；Ｈ、3.01； Ｎ、7.60；Cl、9.34；Pt、52.92 実測値（％）：Ｃ、9.24；Ｈ、2.85； Ｎ、7.58；Cl、9.49；Pt、53.09 IR；νNujol nax3480m、3340sh、3085m、1590s、
1420m、1350w、1325m、1285m、1265w、
1195w、1080s、910m、875m、830m、770wcm
-1。 1HNMR（D2O溶液、外部標準としてのTMSか
らのppm、δ）4.12（doublet2H、−CH2−）、4.83
【式】
実施例 ３
（マンデラト―０、0′）―シス―ジアンミン白金
（）５ 化合物１を用いて実施例１と同様に陰イオン交
換して得られる化合物２ 2.5mmolを含む水溶液
（水50ml）中にマンデル酸365mg（2.4mmol）を加
え、55℃で４時間反応する。反応液を濃縮し、残
固体をメタノールに再溶解してシリカゲルカラム
を通して精製し、最後にメタノールから再結晶し
て淡黄色の目的化合物５の結晶0.45ｇ（48％）を
得る。融点185℃から分解 元素分析（C8H12N2O3Ptとして） 計算値（％）：Ｃ、25.33；Ｈ、3.19； Ｎ、7.38；Pt、51.43 実測値（％）：Ｃ、24.58；Ｈ、3.26； Ｎ、7.36；Pt、51.87 IR；νNujol nax3250m、3050m、1630s、1590m、
1570m、1330s、1240m、1180w、1040m、
940w、840w、830w、750wcm-1。 1HNMR（D2O溶液、外部標準としてのTMSか
らのppm、δ）3.5〜5.0（broad、NH3）、5.30
（）５ 化合物１を用いて実施例１と同様に陰イオン交
換して得られる化合物２ 2.5mmolを含む水溶液
（水50ml）中にマンデル酸365mg（2.4mmol）を加
え、55℃で４時間反応する。反応液を濃縮し、残
固体をメタノールに再溶解してシリカゲルカラム
を通して精製し、最後にメタノールから再結晶し
て淡黄色の目的化合物５の結晶0.45ｇ（48％）を
得る。融点185℃から分解 元素分析（C8H12N2O3Ptとして） 計算値（％）：Ｃ、25.33；Ｈ、3.19； Ｎ、7.38；Pt、51.43 実測値（％）：Ｃ、24.58；Ｈ、3.26； Ｎ、7.36；Pt、51.87 IR；νNujol nax3250m、3050m、1630s、1590m、
1570m、1330s、1240m、1180w、1040m、
940w、840w、830w、750wcm-1。 1HNMR（D2O溶液、外部標準としてのTMSか
らのppm、δ）3.5〜5.0（broad、NH3）、5.30
【式】、J195Pt-H＝36Hz7.8−8.2（multiplet
C6H5）
実施例 ４
（β―クロルラクタト―０、0′）―シス―ビス
（メチルアミン）白金（）８ シス―ジニトラト―シス―ビス（モノメチルア
ミン）白金（）６を用いて実施例１と同様に陰
イオン交換して得られる化合物（７ 0.75mmol
を含む水溶液（30ml）にβ―クロル乳酸90mg
（0.73mmol）を加え55℃で４時間反応する。反応
液を濃縮乾固し、メタノールに再溶解し、シリカ
ゲルカラムを通して精製する。メタノール―アセ
トンから再結晶して無色の強吸湿性結晶として目
的化合物８ 0.1ｇ（35％）を得る。 元素分析［C5H13N2O3Cl Pt］として 計算値（％）：Ｃ、15.82；Ｈ、3.45； Ｎ、7.38；Cl、9.34；Pt、51.38 実測値（％）：Ｃ、15.74；Ｈ、3.76； Ｎ、6.99；Cl、9.48；Pt、50.54 IR；νNujol nax3250m、3150s、1600sh、1580s、1410s、
1290w、1190w、1090s、1000w、910w、
870w、825w、720wcm-1。 1HNMR（D2O溶液、外部標準としてのTMSか
らのppm、δ）1.83、1.90（Singlet with
satellite signals、メチルアミンのCH3−）、3.18
−3.22（β−クロルラクタトのCH2−）、 3.89（β−クロルラクタトの
（メチルアミン）白金（）８ シス―ジニトラト―シス―ビス（モノメチルア
ミン）白金（）６を用いて実施例１と同様に陰
イオン交換して得られる化合物（７ 0.75mmol
を含む水溶液（30ml）にβ―クロル乳酸90mg
（0.73mmol）を加え55℃で４時間反応する。反応
液を濃縮乾固し、メタノールに再溶解し、シリカ
ゲルカラムを通して精製する。メタノール―アセ
トンから再結晶して無色の強吸湿性結晶として目
的化合物８ 0.1ｇ（35％）を得る。 元素分析［C5H13N2O3Cl Pt］として 計算値（％）：Ｃ、15.82；Ｈ、3.45； Ｎ、7.38；Cl、9.34；Pt、51.38 実測値（％）：Ｃ、15.74；Ｈ、3.76； Ｎ、6.99；Cl、9.48；Pt、50.54 IR；νNujol nax3250m、3150s、1600sh、1580s、1410s、
1290w、1190w、1090s、1000w、910w、
870w、825w、720wcm-1。 1HNMR（D2O溶液、外部標準としてのTMSか
らのppm、δ）1.83、1.90（Singlet with
satellite signals、メチルアミンのCH3−）、3.18
−3.22（β−クロルラクタトのCH2−）、 3.89（β−クロルラクタトの
【式】）
3.5−4.5（メチルアミンのNH2）
実施例 ５
（グリセラト―０、０）―シス―ビス（メチルア
ミン）白金（）９ 化合物６を用いて実施例１と同様にし陰イオン
交換して得られる化合物７ 2.4mmolを含む水溶
液60mlにグリセリン酸0.24ｇ（2.3mmol）を加
え、室温で１夜放置後、さらに55℃で６時間反応
する。反応液を濃縮乾固し、メタノールに再溶解
してシリカゲルカラムを通して精製する。メタノ
ール―アセトンから再結晶して無色強吸湿性の結
晶として目的化合物９ 0.46ｇ（53％）を得る。 元素分析［C5H14N2O4Pt（CH3COCH3）0．2］と
して 計算値（％）：Ｃ、18.04；Ｈ、4.10； Ｎ、7.51；Pt、52.31 実測値（％）：Ｃ、17.68；Ｈ、3.96； Ｎ、7.38；Pt、52.11 IR；νNujol nax3350w、3200m、3120m、1620s、
1300w、1090m、1030w、1000w、880w、
830w、710wcm-1。 1HNMR（D2O溶液、外部標準としてのTMSか
らのppm、δ）、1.85、1.87（メチルアミンのCH3
―）、3.17（グリセラトの―CH2―）、3.55（グリセ
ラトの
ミン）白金（）９ 化合物６を用いて実施例１と同様にし陰イオン
交換して得られる化合物７ 2.4mmolを含む水溶
液60mlにグリセリン酸0.24ｇ（2.3mmol）を加
え、室温で１夜放置後、さらに55℃で６時間反応
する。反応液を濃縮乾固し、メタノールに再溶解
してシリカゲルカラムを通して精製する。メタノ
ール―アセトンから再結晶して無色強吸湿性の結
晶として目的化合物９ 0.46ｇ（53％）を得る。 元素分析［C5H14N2O4Pt（CH3COCH3）0．2］と
して 計算値（％）：Ｃ、18.04；Ｈ、4.10； Ｎ、7.51；Pt、52.31 実測値（％）：Ｃ、17.68；Ｈ、3.96； Ｎ、7.38；Pt、52.11 IR；νNujol nax3350w、3200m、3120m、1620s、
1300w、1090m、1030w、1000w、880w、
830w、710wcm-1。 1HNMR（D2O溶液、外部標準としてのTMSか
らのppm、δ）、1.85、1.87（メチルアミンのCH3
―）、3.17（グリセラトの―CH2―）、3.55（グリセ
ラトの
【式】、3.5−4.5（broad、NH2）
実施例 ６
（２―エチルグリコラト―０、0′）―シス―ジア
ンミン白金（）10 化合物１ ３ｇ（8.5mmol）を90mlの水に加温
して溶解し、冷却後、陰イオン交換樹脂ダイヤイ
オンSA10A（OH-型）60mlを充填したカラムを通
す。溶出液にα―ヒドロキシ酪酸885mg
（8.5mmol）を加え撹拌溶解する。混合液を１夜
放置後、68℃で４時間加温し、さらに濃縮する。
残留物をシリカゲルクロマト（展開剤：水―エタ
ノール（１：５）により精製し、Rf値＝0.41に相
当する部分を集めて目的化合物10 860mg（28％）
を得る。融点180〜185℃（分解）。 元素分析［C4H12N2O3Pt（H2O）0．5として］ 計算値（％）：Ｃ、14.12；Ｈ、3.85； Ｎ、8.23；Pt、57.34 実測値（％）：Ｃ、14.28；Ｈ、3.69； Ｎ、8.26；Pt、57.67 IR；νNujol nax〜3400w、〜3150（br.s）、1610s、
1360sh、1330sh、1300sh、1270sh、1245sh、
1120m、1080m、1055m、980m、930w、
880w、855w、825m、720wcm-1。 1HNMR（D2O溶液、外部標準としてのTMSか
らのppm、δ）1.47（ｔ、７Hz、3H、―CH3）、
2.07（ｍ、2H、―CH2―）、4.53（ｔ、５Hz、1H、
satellite、J195Pt-H＝31Hz、
ンミン白金（）10 化合物１ ３ｇ（8.5mmol）を90mlの水に加温
して溶解し、冷却後、陰イオン交換樹脂ダイヤイ
オンSA10A（OH-型）60mlを充填したカラムを通
す。溶出液にα―ヒドロキシ酪酸885mg
（8.5mmol）を加え撹拌溶解する。混合液を１夜
放置後、68℃で４時間加温し、さらに濃縮する。
残留物をシリカゲルクロマト（展開剤：水―エタ
ノール（１：５）により精製し、Rf値＝0.41に相
当する部分を集めて目的化合物10 860mg（28％）
を得る。融点180〜185℃（分解）。 元素分析［C4H12N2O3Pt（H2O）0．5として］ 計算値（％）：Ｃ、14.12；Ｈ、3.85； Ｎ、8.23；Pt、57.34 実測値（％）：Ｃ、14.28；Ｈ、3.69； Ｎ、8.26；Pt、57.67 IR；νNujol nax〜3400w、〜3150（br.s）、1610s、
1360sh、1330sh、1300sh、1270sh、1245sh、
1120m、1080m、1055m、980m、930w、
880w、855w、825m、720wcm-1。 1HNMR（D2O溶液、外部標準としてのTMSか
らのppm、δ）1.47（ｔ、７Hz、3H、―CH3）、
2.07（ｍ、2H、―CH2―）、4.53（ｔ、５Hz、1H、
satellite、J195Pt-H＝31Hz、
【式】）
実施例 ７
（２―イソブチルグリコラト―０、0′）―シス―
ジアンミン白金（）11 化合物１を用いて実施例１と同様に陰イオン交
換して得られる化合物２ 8mmolを含む水溶液
125ml中にロイシン酸1.05ｇ（8mmol）を加え溶
解する。混合液を１夜放置後、55〜58℃で８時間
加温し、さらに減圧濃縮する。残留物をシリカゲ
ルクロマト（展開剤：水―エタノール（１：５））
により精製し、水―エタノールから再結晶し、70
℃で真空乾燥すると目的化合物11 700mg（24％）
を得る。融点175〜185℃（黒変して分解）。 元素分析［C6H16N2O3Ptとして］ 計算値（％）：Ｃ、20.05；Ｈ、4.49； Ｎ、7.80；Pt、54.30 実測値（％）：Ｃ、19.43；Ｈ、4.49； Ｎ、7.80；Pt、54.35 IR；νNujol nax3300〜3100（br）、1620s、1350sh、
1330sh、1175w、1135w、1085m、940m、
840w、790w、725wcm-1。 1HNMR（D2O溶液、外部標準としてのTMSか
らのppm、δ）1.43（doublet、6H、―CH
（CH3）2）、2.7〜1.8（multiplet、3H、―CH2―）、
5.1〜4.2（カルテツト様、195Ptと結合したsatellite、
1H、
ジアンミン白金（）11 化合物１を用いて実施例１と同様に陰イオン交
換して得られる化合物２ 8mmolを含む水溶液
125ml中にロイシン酸1.05ｇ（8mmol）を加え溶
解する。混合液を１夜放置後、55〜58℃で８時間
加温し、さらに減圧濃縮する。残留物をシリカゲ
ルクロマト（展開剤：水―エタノール（１：５））
により精製し、水―エタノールから再結晶し、70
℃で真空乾燥すると目的化合物11 700mg（24％）
を得る。融点175〜185℃（黒変して分解）。 元素分析［C6H16N2O3Ptとして］ 計算値（％）：Ｃ、20.05；Ｈ、4.49； Ｎ、7.80；Pt、54.30 実測値（％）：Ｃ、19.43；Ｈ、4.49； Ｎ、7.80；Pt、54.35 IR；νNujol nax3300〜3100（br）、1620s、1350sh、
1330sh、1175w、1135w、1085m、940m、
840w、790w、725wcm-1。 1HNMR（D2O溶液、外部標準としてのTMSか
らのppm、δ）1.43（doublet、6H、―CH
（CH3）2）、2.7〜1.8（multiplet、3H、―CH2―）、
5.1〜4.2（カルテツト様、195Ptと結合したsatellite、
1H、
【式】
実施例 ８
（２―ｎ―ヘキシルグリコラト―０、0′）―シス
―ジアンミン白金（）12 化合物１ ３ｇ（8.5mmol）を60mlの水に加温
して溶解し、冷却後、陰イオン交換樹脂ダイヤイ
オンSA10A（OH-型）60mlと処理し、得られる溶
出液にα―ヒドロキシ―ｎ―カプリル酸1.34ｇ
（8.4mmol）を加え撹拌する。不溶物を去し、
１夜放置後60℃で７時間加温する。減圧濃縮後シ
リカゲルクロマト（展開剤：水―エタノール
（１：10））により精製し、目的化合物12 １ｇ
（30％）を得る。融点160〜175℃（黒変して分解） 元素分析［C8H20N2O3Pt（H2O）0．3として］ 計算値（％）：Ｃ、24.47；Ｈ、5.29； Ｎ、7.13；Pt、49.67 実測値（％）：Ｃ、24.93；Ｈ、5.17； Ｎ、7.29；Pt、49.46 IR；νNujol nax3260m、3210s、1620s、1595sh、1320s、
1290sh、1120w、1045m、910w、855w、
765w、710wcm-1。 1HNMR（D2O溶液、外部標準としてのTMSか
らのppm、δ）2.4〜1.2（multiplet、13H、ヘキ
シル基）、4.58（トリプレツト様、195Ptと結合した
satellite、1H、
―ジアンミン白金（）12 化合物１ ３ｇ（8.5mmol）を60mlの水に加温
して溶解し、冷却後、陰イオン交換樹脂ダイヤイ
オンSA10A（OH-型）60mlと処理し、得られる溶
出液にα―ヒドロキシ―ｎ―カプリル酸1.34ｇ
（8.4mmol）を加え撹拌する。不溶物を去し、
１夜放置後60℃で７時間加温する。減圧濃縮後シ
リカゲルクロマト（展開剤：水―エタノール
（１：10））により精製し、目的化合物12 １ｇ
（30％）を得る。融点160〜175℃（黒変して分解） 元素分析［C8H20N2O3Pt（H2O）0．3として］ 計算値（％）：Ｃ、24.47；Ｈ、5.29； Ｎ、7.13；Pt、49.67 実測値（％）：Ｃ、24.93；Ｈ、5.17； Ｎ、7.29；Pt、49.46 IR；νNujol nax3260m、3210s、1620s、1595sh、1320s、
1290sh、1120w、1045m、910w、855w、
765w、710wcm-1。 1HNMR（D2O溶液、外部標準としてのTMSか
らのppm、δ）2.4〜1.2（multiplet、13H、ヘキ
シル基）、4.58（トリプレツト様、195Ptと結合した
satellite、1H、
【式】
【表】
【表】
【式】
実験例 １
P388に対する抗腫瘍効果
（試験効果）
BDF1マウス（各投与群に６〜10匹使用）の腹
腔内にマウス白血病P388の腹水細胞106個を移植
し、その翌日から５日間被験薬剤を各投与量尾静
脈内に連続投与する。 （被験薬剤） (A) （ラクタトー０、０）―シス―ジアンミン白
金（）、3a (B) シスプラチン （判定法） 各投与群の平均生存日数(a)および無処置対照群
の平均生存日数(b)から下式に従つて延命率
（ILS）を求める。 ILS（％）＝(a)−(b)／(b)×100 （結果）
腔内にマウス白血病P388の腹水細胞106個を移植
し、その翌日から５日間被験薬剤を各投与量尾静
脈内に連続投与する。 （被験薬剤） (A) （ラクタトー０、０）―シス―ジアンミン白
金（）、3a (B) シスプラチン （判定法） 各投与群の平均生存日数(a)および無処置対照群
の平均生存日数(b)から下式に従つて延命率
（ILS）を求める。 ILS（％）＝(a)−(b)／(b)×100 （結果）
【表】
無処置対照群と比較し30％延命効果を発現した
時の投与量（ILS30）、最大延命効果を発現したと
きの投与量（ILSMAX）、および治療指数（CI）に
より判定する。 CI＝ILSMAX／ILS30 CI値が大きいほど有効であるとする。
時の投与量（ILS30）、最大延命効果を発現したと
きの投与量（ILSMAX）、および治療指数（CI）に
より判定する。 CI＝ILSMAX／ILS30 CI値が大きいほど有効であるとする。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式： （式中Ｒは低級アルキル、ヒドロキシメチル、ハ
ロメチルまたはフエニル；R′は水素または低級
アルキルをそれぞれ表わす；但し、R′が水素の
ときＲがヒドロキシメチルである場合を除く）で
示される化合物。 ２ 一般式 （式中Ｒは低級アルキル、ヒドロキシメチル、ハ
ロメチルまたはフエニル；R′は水素または低級
アルキルをそれぞれ表わす；但し、R′が水素の
ときＲがヒドロキシメチルである場合を除く）で
示される化合物を有効成分として含有する抗悪性
腫瘍剤。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58098631A JPS59222498A (ja) | 1983-06-01 | 1983-06-01 | 新規グリコ−ル酸系白金錯体および抗悪性腫瘍剤 |
| US06/606,961 US4577038A (en) | 1983-06-01 | 1984-05-04 | Glycolic acid type platinum complexes |
| CA000454367A CA1226295A (en) | 1983-06-01 | 1984-05-15 | Glycolic acid type platinum complexes |
| GB08412541A GB2140804B (en) | 1983-06-01 | 1984-05-17 | Glycolic acid type platinum complexes |
| DE8484106210T DE3473762D1 (en) | 1983-06-01 | 1984-05-30 | Novel glycolic acid type platinum complexes |
| EP84106210A EP0127884B1 (en) | 1983-06-01 | 1984-05-30 | Novel glycolic acid type platinum complexes |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58098631A JPS59222498A (ja) | 1983-06-01 | 1983-06-01 | 新規グリコ−ル酸系白金錯体および抗悪性腫瘍剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59222498A JPS59222498A (ja) | 1984-12-14 |
| JPH0358358B2 true JPH0358358B2 (ja) | 1991-09-05 |
Family
ID=14224854
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58098631A Granted JPS59222498A (ja) | 1983-06-01 | 1983-06-01 | 新規グリコ−ル酸系白金錯体および抗悪性腫瘍剤 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4577038A (ja) |
| EP (1) | EP0127884B1 (ja) |
| JP (1) | JPS59222498A (ja) |
| CA (1) | CA1226295A (ja) |
| DE (1) | DE3473762D1 (ja) |
| GB (1) | GB2140804B (ja) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4748254A (en) * | 1984-01-23 | 1988-05-31 | Institut Obschei I Neorganicheskoi Khimii Imeni N.S. Kurnakova Akademii Nauk SSR | Mixed carboxylato platinum (II) complexes |
| JPS617283A (ja) * | 1984-06-20 | 1986-01-13 | Shionogi & Co Ltd | 新規白金錯体および抗悪性腫瘍剤 |
| DE3582961D1 (de) * | 1984-06-27 | 1991-07-04 | Johnson Matthey Plc | Platinkoordinationsverbindungen. |
| JPH0665648B2 (ja) * | 1985-09-25 | 1994-08-24 | 塩野義製薬株式会社 | 白金系抗癌物質の安定な凍結真空乾燥製剤 |
| US5011959A (en) * | 1986-11-17 | 1991-04-30 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | 1,2-diaminocyclohexane-platinum complexes with antitumor activity |
| US5393909A (en) * | 1988-11-22 | 1995-02-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Diamine platinum complexes as antitumor agents |
| US4994591A (en) * | 1989-06-02 | 1991-02-19 | The Research Foundation Of State University Of Ny | Platinum complexes derived from b-silyamines |
| US5130450A (en) * | 1990-04-25 | 1992-07-14 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Platinum complexes |
| JPH08176176A (ja) * | 1994-12-26 | 1996-07-09 | Ss Pharmaceut Co Ltd | 白金錯体及びこれを含有する悪性腫瘍治療剤 |
| DE102004060934A1 (de) * | 2004-12-17 | 2006-06-29 | Wacker Chemie Ag | Vernetzbare Polyorganosiloxanmassen |
| CN103703011B (zh) * | 2011-12-07 | 2016-06-22 | 北京市丰硕维康技术开发有限责任公司 | 一类离去基团是含氨基或烷氨基的羟基酸衍生物的铂类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH605550A5 (ja) * | 1972-06-08 | 1978-09-29 | Research Corp | |
| GB2006777B (en) * | 1977-10-19 | 1982-10-27 | Johnson Matthey Co Ltd | Compositions containing platinum |
| SE447385B (sv) * | 1977-10-19 | 1986-11-10 | Johnson Matthey Co Ltd | Cis-koordinationsforeningar av platina |
| US4225529A (en) * | 1977-10-19 | 1980-09-30 | Johnson, Matthey & Co., Limited | Compositions containing platinum |
| GB2025938B (en) * | 1977-10-19 | 1982-11-03 | Johnson Matthey Co Ltd | (ii)-amine complexes |
| SE7903361L (sv) * | 1978-04-20 | 1979-10-21 | Johnson Matthey Co Ltd | Kompositioner innehallande platina |
| US4271085A (en) * | 1979-06-20 | 1981-06-02 | Engelhard Minerals & Chemicals Corporation | Cis-platinum (II) amine lactate complexes |
| JPS56154493A (en) * | 1980-04-30 | 1981-11-30 | Shionogi & Co Ltd | Novel platinum complex |
| JPS57123198A (en) * | 1981-01-23 | 1982-07-31 | Shionogi & Co Ltd | Novel platinum complex |
| NL8101026A (nl) * | 1981-03-03 | 1982-10-01 | Tno | Platinadiamine-complexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijk platinadiamine-complex voor de behandeling van kanker alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel. |
-
1983
- 1983-06-01 JP JP58098631A patent/JPS59222498A/ja active Granted
-
1984
- 1984-05-04 US US06/606,961 patent/US4577038A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-05-15 CA CA000454367A patent/CA1226295A/en not_active Expired
- 1984-05-17 GB GB08412541A patent/GB2140804B/en not_active Expired
- 1984-05-30 DE DE8484106210T patent/DE3473762D1/de not_active Expired
- 1984-05-30 EP EP84106210A patent/EP0127884B1/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2140804A (en) | 1984-12-05 |
| US4577038A (en) | 1986-03-18 |
| GB8412541D0 (en) | 1984-06-20 |
| CA1226295A (en) | 1987-09-01 |
| EP0127884A1 (en) | 1984-12-12 |
| JPS59222498A (ja) | 1984-12-14 |
| DE3473762D1 (en) | 1988-10-06 |
| GB2140804B (en) | 1986-10-29 |
| EP0127884B1 (en) | 1988-08-31 |
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