JPH0358964A - 活性薬剤の皮膚透過を高める方法および組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は一般的には活性薬剤の局所投与または経皮投与
に関する。さらに詳しくは１本発明は皮膚の透過性を高
め、このような薬剤の皮膚透過を高める方法および組成
物に関する。

（従来の技術） 薬剤を経皮的に投与することには多くの利点がある。第
１に、このような投与手段は、快適かつ便利で非侵襲的
な薬剤投与方法である。経口治療に見られる吸収速度や
代謝速度の変化を回避することもできる。また、経口投
与に固有の他の不都合な点（例えば、消化器系に対する
刺激など）が解消される。経皮的に薬剤を投与すれば、
所定薬剤の血中濃度を極めて良好に制御することができ
る。

皮膚は構造的に見れば複雑な比較的厚い膜である。外界
から無傷状態の皮膚を通じて、その中へ移動する分子は
、まず角質層およびその表面上に存在する物質を通過し
なければならない。次いで。

これらの分子は、生きている表皮、真皮の乳頭層。

そして毛細管の管壁を順次通過して、血管またはリンパ
管の中へ到達しなければならない。このようにして吸収
されるためには１分子は各種の組織における様々な透過
抵抗性に打ち勝たなければならない。従って、皮膚とい
う膜を通過する輸送は複雑な現象である。しかしながら
３局所組成物または経皮的に投与された薬剤に対して最
初の障壁となるのは、角質層の細胞である。角質層は、
密度が高く、高度に角質化された細胞からなる薄層であ
って、その厚さは約１０〜１５μｍである。薬剤透過に
対して実質的に不透過性の障壁を形成するのは、たいて
いの場合、これらの細胞が高度に角質化されているため
であると考えられる。

皮膚の透過性、特に角質層の透過性を高めるためには、
薬剤を塗布する前に、１種またはそれ以上の透過強化剤
を皮膚に浸透させてもよい。あるいは、薬剤および増強
剤を同時に供給するのが好ましい。

皮膚の透過性を高める様々な化合物が当該分野で周知で
ある。例えば、米国特許筒４，００６，２１８号。

第３，５５１．５５４号、および第３，４７２，９３１
号には、それぞれジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）　
、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ　）　、およびＮ、Ｎ
−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ　）を使用し１局所的
に塗布された薬剤が角質層を通して吸収されることを高
めることが記載されている。皮膚の透過性を高めるのに
用いられている他の化合物には、デシルメチルスルホキ
シド（Ｃ＋ｏＭＳＯ）　、ポリエチレングリコールモノ
ラウレート（ＰＥＧＭＬ　ｉ例えば米国特許筒４．５６
８゜３４３号を参照されたい）、および１−置換のアザ
シクロへブタン−２−オン、特に１−ｎ−ドデシルシク
ロアザシクロへブタン−２−オン（ＮｅｌｓｏｎＲｅｓ
ｅａｒｃｈ＆　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｃｏ、、　Ｉ
ｒｖｉｎｅ、　’ＣＡから’　Ａｚｏｎｅ　Ｊという商
品名で入手可能である；米国特許筒３．９８９゜８１６
号、第４，３１６，８９３号、および第４．４０５，６
１６号を参照されたい）が含まれる。しかしながら、従
来技術の化合物は、１つまたはそれ以上の欠点を有する
。ＤＭＳＯを用いた場合には、広く知られている問題と
して強化剤自体が浸透するために、あるいは特にＣ＋ｏ
ＭＳＯや１−置換のアザシクロへブタン−２−オンを用
いた場合は、皮膚に刺激を与えるために、臨床における
使用が制限されている。

透過を高める増強剤、すなわち「透過強化剤」を選択す
る際には、全身的な副作用や皮膚構造に対する不可逆的
な損傷を回避することが重要である。さらに、この化合
物自体が刺激を与えたり。

アレルギ一応答を引き起こしたりしないことが望ましい
。

（以下余白） （発明の要旨） 本発明は上記従来の問題点を解決するためのものであり
、その目的とするところは、活性薬剤を局所投与または
経皮投与するための組成物を提供することにある。この
組成物は皮膚や粘膜の透過性を増大させることにより、
薬剤の皮膚透過を高める。選択された活性薬剤に加えて
、この組成物は、透過強化剤として１種またはそれ以上
のウレタン化合物、好ましくは局所性キャリア中に分散
したウレタン化合物を含有する。

本発明の他の目的は、皮膚の透過性を増大させることに
より、活性薬剤の皮膚透過を高める方法を提供すること
にある。この方法は、透過強化剤として作用する１種ま
たはそれ以上のウレタン化合物と共に、薬剤を皮膚また
は他の上皮組織に塗布することを包含する。

本発明のさらに他の目的は１強化剤と共に投与すること
により９局所的に投与された局所組成物（例えば、化粧
品２日焼は止め、虫よけなど）の付着を促進することに
ある。

本発明のさらに他の目的は、皮膚を潤すがまたは柔らか
くする方法を提供することにある。この方法は、皮膚の
表面に、上で定義されたウレタン化合物を含有する組成
物を接触させることを包含する。

本発明の他の目的、利点、および新規な特徴は。

一部は以下の記述に記載されており、一部は以下の記述
内容を調べてみれば当業者に明らかとなるか、あるいは
本発明を実施することにより知ることができる。

末端が水酸基またはアルコキシ基の非高分子ウレタン化
合物は、これらの分散したウレタン化合物と共に処方さ
れた活性薬剤に対する皮膚の透過性を増強または促進す
ることが発見された。これらのウレタン化合物は１両末
端が水酸基であるがあるいは一方の末端が水酸基であっ
て、他方の末端がアルコキシ基であるような線状のポリ
アルキレングリコールまたはポリエーテルの２モルと。

有機ジイソシアネートモノマーの１モルとを反応させる
ことにより調製される。

従って１本発明のある局面では、透過強化化合物は次式
で表されるｔ （ＩＩＩ） ここで、Ｒは、１〜約２０個の炭素原子を有す′るアル
キレン基またはアルケニレン基、あるいは約５〜約１０
個の炭素原子を有するシクロアルキレン基またはシクロ
アルケニレン基、あるいは約６〜約１０個の炭素原子を
有する単核または縮合環のアリーレン基である。１１７
１は同一または相異なるアルキレン基またはアルケニレ
ン基である。Ｒ２は水素または低級アルキル基である；
ｍは、０〜６の範囲の数であり、好ましくは０〜３の範
囲の数である；そして、ｎは各ポリアルキレングリコー
ル部分またはポリエーテル部分（Ｒ’−０）、の分子量
が約６０〜６．０００より典型的には１００〜１　、０
００の範囲内になるように選択される。これらの値は９
強化剤化合物自体に、少なくとも約２００　、より典型
的には約２００〜３７，０００．　　さらにより典型的
には２５０〜２．２００の分子量を与える。

本発明の他の局面では、皮膚に塗布された活性薬剤の皮
膚透過を高める組成物が提供される。この組成物は、（
ａ）治療上有効な量の活性薬剤；および［有］）該活性
薬剤の皮膚透過を高めるのに効果的な量の上で述べた透
過強化化合物を含有する。

ある局面では１本発明は、新規組成物を用いて薬剤を投
与する方法である。この方法は、皮膚または他の上皮組
織（例えば、粘膜組織）に、透過強化剤としての１種ま
たはそれ以上の上記ウレタン化合物と２選択された活性
薬剤とを含有する組成物を接触させることを包含する。

さらにある局面では９本発明は、皮膚を潤すからまたは
柔らかくする方法である。この方法は。

皮膚表面に、１種またはそれ以上の上記ウレタン化合物
を含有する組成物を塗布することを包含する。

（発明を実施するための様式） 本発明は主として、活性薬剤を局所的投与または経皮投
与するだめの組成物に関する。この組成物は、皮膚また
は他の上皮組織の透過性を増大させることによって皮膚
からの透過を高め得る。本発明の組成物は、透過強化剤
（好すしくは局所性キャリア内に分散された）として末
端が水酸基またはアルコキシ基の１種またはそれ以上の
非高分子ウレタン化合物と１選択された活性薬剤とを含
有する。本発明はまた。新規な化合物を使用して。

活性薬剤の透過を高める方法２および選択されたウレタ
ン化合物を使用して皮膚に水分を与える方法をも包含す
る。

上記の末端が水酸基またはアルコキシ基の非高分子ウレ
タン化合物は次の一般式で表わされる：ここで、Ｒは一
般的には約１〜約２０個の炭素原子を有するアルキレン
基またはアルケニレン基（例えば、メチレン基、トリメ
チレン基、およびメチルトリメチレン基）ただしアルケ
ニレン基の場合は１個と約３個との間の二重結合を有す
る。あるいは一般的には約５〜約１０個の炭素原子を有
するシクロアルキレン基またはシクロアルケニレン基（
例えば、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基、お
よびシクロへキセニル基）あるいは一般的には約６〜約
１０個の炭素原子を有する。単核または縮合環のアリー
レン基（例えば、フェニレンまたはナフチレン）である
。これらの基のすべては、置換されていないか、あるい
は以下に示す基で置換され得る。例えば、一般的には約
６個までの炭素原子を有するアルキル基、アミン部分で
置換され得るアリール基、ニトロ基、低級（炭素数１〜
６の）アルキル基、低級（炭素数１〜６の）アルコキシ
基、低級（炭素数１〜６の）アルキルエーテル基、ハロ
ゲンなどで置換され得る。Ｒ１は。

同一または相異なるアルキレン基またはアルケニレン基
であって、一般的には約２〜６個の炭素原子を有する。

（例えば、−ＣＨｚＣＨｚ−および−ＣＨ，ＣＨ２ＣＨ
２−）。ただし、アルケニレン基の場合は、１個または
２個の二重結合を有する。Ｒ２は水素または低級アルキ
ル基（例えば１メチル基およびエチル基）である。ｍは
、０〜６の範囲内の数であって。

好ましくはＯ〜３である。ｎは各々のポリアルキレング
リコールまたはポリエーテル部分（Ｒ’−０）。

の分子量が約６０〜６，０００　、より典型的には１０
０〜１　、０００の範囲内となるように選択された整数
である。これらの値により２強化剤化合物本体の分子量
が少なくとも約２００．典型的には約２００〜３７，０
００゜より典型的には２５０〜２，２００となる。

（以下余白） ここで使用される「透過性の強化」あるいは「浸透性の
強化」とは、活性薬剤の皮膚からの投与を可能とするよ
うに、１種またはそれ以上の活性薬剤に対する皮膚の透
過性が増大することを意味する。本発明の化合物を使用
することによって高められた透過性は１例えば拡散セル
装置を用いて。

活性薬剤が動物またはヒトの皮膚を通って拡散する速度
を測定することにより観測することができる。

ｒ皮膚から（ｃｕｔａｎｅｏｕｓまたはｄｅｒｍａｌ）
　Ｊの投与によって、経皮的（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ
またはｐｅｒｃｕ　ｔａｎｅｏｕｓ　）に投与すること
［すなわち、皮膚（または頬の粘膜のような他の上皮組
織）を通して血流に入り、実際に運搬されることによる
活性薬剤の送達］、および例えば種々の皮膚病を治療す
る際に。

局所活性薬剤を局所的に投与することを含んでいる。

ここで使用される「局所性キャリア」とは、薬剤または
化粧品を局所的に塗布するのに適した担体物質を意味す
る。この局所性キャリアには、化粧品および医薬品の分
野で周知の材料２例えば液体、ゲル、溶剤、液体希釈剤
などが含まれ、生きている動物組織に副作用を与えたり
、有害な様式で組成物中の他の成分と反応しない。

局所性キャリアは１本発明の組成物を、好ましい液体状
で与えるために用いられる。ここで使用するだめの好適
な局所性キャリアの例には、水。

液体アルコール、液体グリコール、液体ポリアルキレン
グリコール、液体エステル、液体アミド。

液体タンパク加水分解物、液体のアルキル化タンパク加
水分解物、液体ラノリン、およびラノリン誘導体などが
含まれる。ここで使用される「薬理学的に活性な物質」
すなわち「薬物」とは、所望の局所的または全身的効果
を誘導するような９局所または経皮投与に適した化学物
質あるいは化合物のいずれをもさしていう。

そのような物質には２通常１体表および膜（皮膚を含む
）を通して送達される化合物の広いクラスが包含される
。一般に、これは、主な治療分野のすべてにおける治療
剤を含む。それには次のような治療剤が包含されるが、
これらに限られるわけではない：抗生物質および抗ウィ
ルス剤のような抗感染剤、鎮痛剤および鎮痛剤の組み合
わせ食欲減退剤、抗発疹剤（ａｎｔｈｅｍｉｄｉｎｅｓ
）　、抗関節炎剤、抗ぜん息剤、抗けいれん剤、抗鎮静
剤、抗糖尿病剤、下痢止め、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤
。

抗片頭痛調剤、抗運動病（ａｎｔｉｍｏｔｉ、ｏｎ　５
ｉｃｋｎｅｓｓ）剤、制吐剤、抗腫瘍剤、抗パーキンソ
ン病剤、かゆみ止め、抗精神病剤、解熱剤、抗けいれん
剤（胃腸および泌尿器のけいれんに対する抗けいれん剤
を含む）、抗コリン剤、交感神経刺激剤、キサンチン誘
導体、心臓血管に対する調製物（カルシウムチャネル遮
断剤を含む）、β−遮断薬、抗不整脈剤、抗高血圧症薬
、利尿薬、血管拡張剤（一般の冠状、末梢及び大腸の血
管を含む）、中枢神経興奮剤、咳および風邪薬、うっ血
除去剤１診断用薬、ホルモン類、催眠薬、免疫抑制剤、
筋弛緩薬。

副交感神経遮断薬、副交惑神経作動薬、情神刺激薬、鎮
静剤および精神安定剤。

局所的に投与される局所薬剤もまた。このカテゴリーに
包含される。それには例えば、抗生物質。

抗真菌剤、抗菌剤、皮膚成長促進剤（髪およびつめの成
長促進剤を含む）１色素訓整削、抗増殖剤抗乾瑠剤、網
膜様物質（ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ）、抗座癒剤。

抗新生物剤、光療法剤１８焼は止め剤、皮膚保護剤、α
−ヒドロキシ酸頻（乳酸およびグリコール酸を含む）な
どがある。

活性薬剤の「有効」量とは、毒性がなく、かつ所望の局
所的または全身的効果が、ある医療効果に伴う適度な利
益／危険度の比率において達成されるのに充分な量の化
合物の量をさしていう。ここで使用されている「充分な
」量の透過性強化剤とは、所望の皮膚透過性の向上、そ
れに対応して所望の透過深度、投与速度および薬物の拡
散を与えるような選択された量をさしていう。

（以下余白） 有機ジイソシアナートモノマーと反応して１本発明の末
端が水酸基、またはアルコキシ基である非高分子ウレタ
ン透過強化剤を形成する１両末端が水酸基の、または一
方の末端が水酸基で他方の末端がアルコキシ端の線状ポ
リアルキレングリコールまたはポリエーテルは９次の一
般式で表わされる： Ｒ２（ｏ−ｎ’）、１−ｏ−Ｒ”　　　　　　　　（Ｉ
Ｉ　）ここで　ｐｌ、　Ｒ２，およびｎは上記式■で定
義したものである。これらのポリアルキレングリコール
またはポリエーテルには、ポリアルキレンエーテルグリ
コール（例えば、ポリエチレングリコール。

ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール、
ポリテトラメチレングリコール、ポリへキサメチレング
リコール、ポリプロペニレングリコールなど）が包含さ
れる。これらのポリアルキレンエーテルグリコールは９
例えば、低級アルキレンオキシド（例えば、エチレンオ
キシド、プロピレンオキシドなど）それ自体の酸触媒縮
合、またはこのような低級アルキレンオキシドと、グリ
コ一ル（例えば，エチレングリコール，ブロビレングリ
コール，プロベニレングリコールなど）との酸触媒縮合
により得られる。

以下のようなポリアルキルアリーレンエーテルグリコー
ルもまた，ポリアルキレングリコールあるいはポリエー
テル反応物として用いられる。これらのポリアルキレン
アリーレンエーテルグリコールば．やはり約６０〜約６
，０００　，より典型的にはｌＯＯ〜１０００の範囲内
の分子量を有するが，シクロアルキレン基またはシクロ
アルヶニレン基，一般的には約５〜約１０個の炭素原子
を有するシクロアルキレン基またはシクロアルキレン基
（例えば，シクロベンチレン基，シクロヘキシレン基，
およびシクロヘキセニレン基），あるいは単核あるいは
縮合環のアリーレン基を有する点で，上述のポリアルキ
レングリコールと異なっている。これらのポリアルキレ
ンアリーレンエーテルグリコールはすべて．未置換であ
るか．あるいは該ポリアルキレングリコールのいくつか
のアルキレン基またはアルケニレン基が，例えば．アル
キル基（一般的には約６個までの炭素原子を有するアル
キル基），アミン，二トロ，低級アルコキシ，低級アル
キルエーテル．ハロゲンなどで置換されている。

上記の弐■の範囲内に属する特定のポリアルキレングリ
コールまたはポリエーテル反応物には以下のものが包含
される： ジエチレングリコール， トリエチレングリコール． ポリエチレングリコール ポリエチレングリコール ポリエチレングリコール ポリエチレングリコール ポリエチレングリコール ポリエチレングリコール ポリプロピレングリコール ポリプロピレングリコール ポリプロピレングリコール ポリプロピレングリコール ボリプロビレングリコール ポリプロピレングリコール ３００， ４００ ６００， ９００， １０００ ２０００， ４００， ７００， １０００， １２００， ２０００． ３０００， ボリブロビレングリコール　４０００，ポリプロピレン
グリコール　６０００，エチレン才キシドｔ末端をキャ
フ九たボリブ■ビレシグリコ−１４　　１０００，エチ
レシ才キシＦ才末端をキャフ九だポリブ■ビレングリコ
ール　　２０００エチレン才キシＦ冫末端をキャフ九た
ポリブロビレングリコール　　３０００，エチレン才キ
シトで末端をキャフ九たポリプロピレンクリコー）レ　
　４０００，など。

容易に認識される様に．上述した種々の反応性有機ポリ
アルキレングリコールまたはポリエーテルの混合物もま
た．本発明を実施する際に用いられるウレタン透過強化
剤を調製するのに用いられる。

次の一般式で表わされる様々な有機ジイソシアナートモ
ノマーは．本発明の末端にヒドロキシまたはアルコキシ
基を有する非高分子ウレタン透過強化剤を形成するため
に用いられ得る：０＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ−Ｎ＝Ｃ．Ｏ　　　　
　　　　（．　ＩＩＩ　）ここで．Ｒは上記の弐Ｉで定
義したものである。

このようなジイソシアナートには．芳香族ジイソシアナ
ート〔例えば　ｍ−フェニレンジイソシアナート，ｐ−
フェニレンジイソシアナート，４−ｔ−プチルートフェ
ニレンジイソシアナート４−メトキシｍ−フェニレンジ
イソシアナート，４−フエノキシーｍ−フェニレンジイ
ソシアナート４−クロロ一ｍフェニレンジイソシアナー
ト，トルエンジイソシアナート（異性体の混合物，例え
ば，市販の８０％２．４−　｝ルエンジイソシアナート
と２０％２．６−トルエンジイソシアナートとの混合物
，あるいは個々の異性体自身のいずれかを用いる），ｍ
−キシリレンジイソシアナート，ρ−キシリレンジイソ
シアナート，クメンー２，４−ジイソシアナート．ズレ
ンジイＶシ７ナー｝，　１．４−ナフチレンジイソシア
ナート，１，５−ナフチレンジイソシアナート１，８−
ナフチレンジイソシアナー｝，２．６−ナフチレンジイ
ソシアナート，１．５−テトラヒドロナフチレンジイソ
シアナートｐ，ｐ’−ジフェニルジイソシアナート．ジ
フェニルメタン−４．４゜−ジイソシアナート　２，４
−ジフェニルヘキサン−１．６−ジイソシアナート．「
ビトリレンジイソシアナートＪ　　（３．３’−ジメチ
ル〜４．４−ビフェニレンジイソシアナート），「ジア
ニシジンジイソシアナートＪ　（３，３’−ジメトキシ
−４，４°−ビフェニレンジイソシアナーＨ）、脂肪族
イソシアナート（例えば、メチレンジイソシアナート、
エチレンジイソシアナート、トリメチレン−ω、ω−ジ
イソシアナート、テトラメチレン−ω。

ω−ジイソシアナート　ペンタメチレン−ω、ωジイソ
シアナート、ヘキサメチレン−ω、ω−ジイソシアナー
トオクタメチレン−ω、ω−ジイソシアナート、ノナメ
チレン−ω、ω−ジイソシアナート、デカメチレン−ω
、ω−ジイソシアナート、２−クロロ−トリメチレンジ
イソシアナート、２．３−ジメチルテトラメチレンジイ
ソシアナートなど）およびこれらの混合物が包含される
。

（以下余白） 上記の式■のウレタンは、活性薬剤の局所的投与あるい
は経皮投与に先立つ、皮膚あるいは他の上皮組織の前処
理に用いられる。あるいは、透過強化用ウレタンを活性
薬剤と同時に投与するのが好ましい。増強化合物および
薬剤は局所性キャリアと共にまたは局所性キャリアなし
で投与されるが９局所性キャリアと共に用いることが好
ましい。

上記の組成物が局所性キャリアを含有する場合処方物は
、約５〜９０ｗ　ｔ％（通常は約５〜２５ｗ　ｔ％）の
ウレタン化合物と、典型的には約７５ｗ　ｔ％までのキ
ャリアとを含有する。典型的なキャリアには９水、−価
アルコールおよび多価アルコールの両方を包含するアル
コール（例えば、エタノール、イソプロパノール、グリ
セロール、ソルビトール。

２−メトキシエタノール、ジエチレングリコール。

エチレングリコール、ヘキシレングリコール、マンニト
ールおよびプロピレングリコール）；エーテル（例えば
、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ポリエチレ
ングリコールおよびメトキシポリオキシエチレン）；２
００〜２０，０００の範囲内の分子量を有するカーボワ
ックス；ポリオキシエチレングリセロール；ポリオキシ
エチレン；ソルビトール；およびステアロイルジアセチ
ン（ｓｔｅａｒｏｙｌｄｉａｃｅｔｉｎ）を包含する。

好ましくは１局所性キヤリアには、親油性薬剤および親
水性薬剤に適応するためにアルコールおよび水の両方が
含まれる。

特に好ましい処方物の例は、　２５ｉｖｔ％のウレタン
化合物と、　７５ｗｔ％の局所性キャリア（このキャリ
アは　６０−ｔ％のイソプロパノールまたはエタノール
と、　４０ｗｔ％の水とを有する）とを含有する組成物
である。

ここで述べられた局所性キャリアは、一般に皮膚用およ
び化粧用の軟膏およびローションに用いられる種々の薬
品や成分を含有する。例えば、賦形剤、香料、不透明化
剤、保存剤、酸化防止剤。

ゲル化剤、芳香剤、カルボキシメチルセルロースのよう
な増粘剤、安定化剤、界面活性剤、皮膚軟化剤１着色剤
などがある。

キャリアの組成を変えて、キャリアをより親水性にする
（例えば、水を加える）、あるいはより親油性にする（
例えば、長鎖アルコールを加える）ことにより、薬剤の
構造を補うことができることは認識されるべきである。

同様に、活性薬剤の量は様々な因子に依有する。

その因子には、治療すべき疾患、薬剤の特性と活性、所
望の効果（全身的または局所的あるいはその両方）、起
こり得る副作用、意図する標的に達するために選択され
た薬剤の能力と移動速度、２種またはそれ以上の活性薬
剤の使用、および患者と医師とにおける特定の認識内の
他の因子が包含される。

上で述べたように２本発明の組成物は局所的または経皮
的に投与される数種の活性薬剤と共に用いられる。本発
明に従って使用するのに適切である典型的な活性薬剤の
例には１例えば、Ｘ染色体性魚鱗層や過度の鱗片化で特
徴付けられる遺伝的な皮膚病の治療に用いられる。尿素
、ミノキシジルなどの血管拡張剤、および乳酸が包含さ
れる。

（以下余白） 本発明の組成物は、同様に、皮膚に水分を補給し、柔ら
かくするのに有用なだけでなく１局部的に投与される局
所薬剤（例えば、化粧品３日焼は止め、虫よけなど）の
付着を促進するのにも有用である。

特定の処方は、さらに、塗布されるべき活性薬剤の化学
的性質により、および皮膚または粘膜への所望の浸透の
深さにより決定される。浸透深度は、透過強化剤として
選択されたウレタン化合物の構造と分子量とによって変
化する。投薬の方法もまた多様であるが１選択された薬
剤または局所薬剤の所望の浸透を達成するために充分な
時間だけ９本発明の処方物を皮膚または他の上皮組織に
塗布することが必要である。投薬方法としては。

本発明の組成物を、軟膏、ゲル、クリームなどの形態で
直接塗布するか、あるいは米国特許第３．７４２９５１
号、第３，７９７，４９４号、または第４．５６８．３
４３号に教示されているような投薬装置を使用して投薬
を行ってもよい。

好ましい投薬装置は、マトリックスの形態を有する薬剤
／透過強化剤リザーバーを備えている。

該マトリックスには、ゴム（例えば、天然ゴムまたは合
成ゴム）あるいは他のポリマー材料１例えばポリブチレ
ン、ポリイソブチレン、ポリブタジェン、ポリエチレン
、スチレンブタジェンコポリマー、ポリイソプレン、ポ
リウレタン、エチレン／プロピレンコポリマー、ポリア
ルキルアクリレートポリマー、コポリエステル、エチレ
ン／アクリルコポリマー、シリコーンおよびブタジェン
／アクリロニトリルコポリマー　エチレンビニルアセテ
ートゲル状または濃縮ミネラルオイル、ワセリンおよび
各種水性ゲル、そして親水性ポリマーなどが含まれる。

マトリックスは１例えば上記の米国特許第４，５６８，
３４３号に記載されている適切な粘着剤を使用して皮膚
に付着される。

式Ｉのウレタン化合物もまた。意外にも、皮膚湿潤剤と
して有用であることが発見された。したがって５本発明
は、これらの化合物を用いて皮膚に水分を補給する方法
、および特に増殖性の皮膚病の治療方法を包含する。こ
れらの皮膚病は、典型的には１表皮細胞の増殖または細
胞の不完全分化という症状により特徴付けられ５例えば
Ｘ染色体性魚鱗面５乾廚、アトピー性皮膚炎、アレルギ
ー性接触皮膚炎２表皮剥離性角質増殖症、および脂漏性
皮膚炎が含まれる。さらに、ヒト以外の動物に特有のｆ
ＦＦＪなどの病気も含まれる。潤滑剤として使用される
好ましい処方物は、上記の局所性キャリアに約２５重量
％のウレタンを含むものである。その様な処方物によっ
て皮膚の表面にウレタンの「障壁」が形成され、その部
分に保湿効果が生じる。

ウレタンを合成する方法は当該技術分野において相当以
前から周知のものである。例えば、　１９４１年に発行
された米国特許第２．２６６．７７７号には、イソシア
ナート化合物をポリヒドロキシアルコールと反応させて
ポリウレタンを得ることが記載されており、これは現在
の標準的な合成方法である。

ウレタンの化学に関する概略を知るためには。

５ａｕｎｄｅｒｓのＰｏｌ　ｕｒｅｔｈａｎｅｓ：Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒ　　ａｎｄ　Ｔｅｃｈｎｏｌ。

（Ｎｅｓｖ　Ｙｏｒｋ　：　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ
＋　１９６１）を参照してもよい。

Ｒ２が水素である弐Ｉのウレタン化合物を調製する際に
は、ジオールとジイソシアナートとのモル比を約２：１
とし、接触混合により高温（少なくとも約１００°Ｆ、
好ましくは少なくとも約１５０°Ｆ。

温度は特定の反応物および使用した触媒の量によっては
高くしてもよい）にて反応させる。使用した溶媒は、ジ
オキサン、キシレン、シクロヘキサンなどの、適切な炭
化水素溶媒である。触媒は必要に応じて使用される。適
切な触媒には、有機スズ、チタン酸アルキルまたはオク
タン酸アルキルおよびアミン類がある。アミン類として
は５例えば、　Ｄａｂｃｏグループ（すなわち、　Ａｉ
ｒ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓａｎｄ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、　
Ｉｎｃ、、　Ａｌｌｅｎｔｏｗｒ＋＋　ＰＡよりｒ　Ｄ
ａｂｃｏ　４という商品名ですべて入手可能な、　Ｄａ
ｂｃｏ　ＤＣ−１゜ＤＣ−２，Ｒ−８０２０，Ｒ−５９
５、３３ＬＶ、　ＯＦ、およびＷＴ）、によびＮ−エチ
ルモルホリンがある。類似の反応に関する他の情報は、
米国特許第２，２６６．７７７号および第２，２８２，
８２７号に見られる。これらの開示内容は。

すべて参照文献としてここに採用する。

Ｒ２がアルキル基である式Ｉのウレタン化合物は。

類像の方法で、つまり実質的に同様の反応パラメータを
用いて調製され、すなわち、ジイソシアナートを　エチ
レンオキシドまたは他の適切なキャップ剤で部分的にキ
ャップされたジオールと反応させて、末端に一級水酸基
を１つ有する生成物を得る。この場合もまた。キャップ
されたジオールよジイソシアナートとのモル比は、約１
＝２である。

式■の化合物の「ｍ値」は１反応温度、存在する場合は
反応混合物中の水の量、および出発物質の量を変化させ
ることにより１合成の間に制御することができる。例え
ば、高温にすると、典型的には、より重合度の高い構造
（すなわち、大きなｍ（ｉｉを有する構造）となり、存
在する水の量を増加させると９通常、低分子量の化合物
となる。本発明における反応条件の選択は、当該技術分
野の技術範囲内にあると考えられ、いずれの場合にも上
述のウレタン化学に関する記載事項から容易に得ること
ができる。

（実施例） 以下に本発明の実施例について説明する。

尖柵炎上 ４０ｇのポリエチレングリコール４００と、２〜３滴の
オクタン酸スズ（ＩＩ）とを、　１００　ｄのビーカー
中でテフロン攪拌子を用いて、５分間混合した。

次いで、　８．７　ｇのトルエンジイソシアナートを。

攪拌しながら少しずつ、ゆっくりと添加した。このとき
９反応温度が約１６０°Ｆを越えない様に注意した。す
べてのトルエンジイソシアナートを添加した後１反応温
合物の温度を約１６０°Ｆに維持しながら、さらに４０
分間攪拌した。そして、この反応混合物を、室温まで冷
却した。得られたウレタン化合物は次式で表わされる： ここで、ｎは、各ポリエチレングリコ、−ル部分の分子
量が約５００となる様なポリエチレングリコール内のオ
キシエチレン基の数である。この実施例および以下の実
施例では、赤外スペクトル分析法によって反応の完結を
確認し、生成物の同定を行った。これらの実施例で使用
したすべての試薬は。

特に示されない限り、　Ｕｎｉｏｎ　Ｃａｒｂｉｄｅ社
にューヨーク州ニューヨーク）またはＤｏｗ　Ｃｈｅｍ
ｔｃａ１社（ミシガン州ミツドランド）のいずれかから
入手した。

尖施糎１ ４０ｇのポリエチレングリコール４００　と、　０．０
８ｇのオクタン酸スズ（ＩＩ）とを、　１００　ｄのビ
ーカー中でテフロン攪拌子を用いて、５分間混合した。

次いで、　１３．１ｇのジシクロヘキシルメタンジイソ
シアナートを攪拌しながらゆっくりと添加した。

ジシクロヘキシルメタンジイソシアナートをすべて添加
した後、混合物をさらに３０分間攪拌した。

その後、さらに１　ｃｃのオクタン酸スズ（ＩＩ）を添
加し、この混合物をさらに１０分間攪拌した。このとき
１発熱効果は見られなかった。この混合物を１６０°Ｆ
で２時間反応させ、その後室温に冷却した。

災胤桝ｌ二ｌ 一連のウレタン化合物を１表１に列記した種々のポリプ
ロピレングリコールと、ジシクロヘキシルメタンジイソ
シアナートとを用いて調製した。

ジシクロヘキシルメタンジイソシアナート１モＪしに対
し、ポリプロピレングリコールを２モル用いた。反応混
合物を、さらに３０分間攪拌しながら。

１５０°Ｆと１６０°Ｆとの間の温度に維持したこと以
外は、実施例■の方法に従った。

１土 ポリプロビレ４外先ユニル ジプロピレングリコール ポリプロピレングリコール ポリプロピレングリコール ホＩＪプロピレングリコール ポリプロピレングリコール ポリプロピレングリコール １０ ０１ ０００ ２００ ０００ ■ Ｘ Ｉ ポリプロピレングリコール　２０００ ポリプロピレングリコール　３０００ ポリプロピレングリコール　４０１０ ＸＶＩＩ　　　　　ポリプロピレングリコール　３００
０ＸＶＩＩｒ　　　　　ポリプロピレングリコール　４
０００Ｘ　　　　ポリプロピレングリコール　３０００
ＸＩ　　　　　ポリプロピレングリコール　４０１０実
１１０土しづｌ１ 表■に列記した種々のポリプロピレングリコールと、ト
ルエンジイソシアナートとを用い、実施例１の方法に従
って、一連のウレタン化合物を調製した。このとき、ト
ルエンジイソシアナート１モルに対し、ポリプロピレン
グリコール２モルの割合で用いた。

２扇にμ基ヱ■Ｌ 表■に列記した種々のポリプロピレングリコールと、メ
チレンビス（４−フェニルイソシアナート）とを用いて
、一連のウレタン化合物を調製した。

反応混合物を加熱して、１６０°Ｆと１７０’　Ｆとの
間の温度に維持しながら、さらに１時間攪拌したこと以
外は、実施例Ｉの方法と条件に従った。

ス」１舛 ｌｌ ｌｌｌ ＩＶ Ｘν ＶＩ 表エ ポリプロピレングリコール ジプロピレングリコール ポリプロピレングリコール ポリプロピレングリコール ポリプロピレングリコール ポリプロピレングリコール ００ ００ ０００ ０００ ■ ｍ　　　　　ボ丁プロピレンゲ１コールＸＩＸ　　　　
　ポリプロピレングリコール　１０００ＸＸ　　　　　
ポリプロピレングリコール　１２００ｘｘＩ　　　　　
ポリプロピレングリコール　２０００ス１港■ｖｌ 実施例Ｉの方法と反応条件を用いて＋’　７２．５ｇの
溶融ポリエチレングリコール１４５０を、　２６．２ｇ
のジシクロヘキシルメタンジイソシアナートおよび２滴
のオクタン酸スズ（ＩＩ）と混合した。

実差ｆｉ ジプロピレングリコールに替えて、４５ｇのポリエチレ
ングリコール９００を用いて、実施例■の方法を繰り返
した。

１覇」■ｖ旦 実施例ＸＩＸの反応条件と方法を用いて２分子量が約２
．０００のポリプロピレングリコール［０１ｉｎＣｈｅ
ｍｉｃａ１社（コネティカット州、スタンフォード）製
、商品名ｒＰｏｌｙ　Ｇ−５５−５６Ｊ　］　２０ｇを
、　１．２５ｇのメチレンビス（４−フェニルイソシア
ナート）および２滴のオクタン酸スズ（ＩＩ）と混合し
た。

裏施炎■其 ３０ｇのポリエチレングリコール６００　、６．５５ｇ
のジシクロヘキシルメタンジイソシアナート、および２
滴のオクタン酸スズ（ＩＩ）を用いて、実施例ＸＸＸＩ
Ｖの方法を繰り返した。

実１号■ｖ■ ３０ｇのポリエチレングリコール６００　、６．３５ｇ
の４．４−ジフェニルメタンジイソシアナートおよび３
滴のオクタン酸スズ（■）を用いて、実施例ＸＸＫＶの
方法をくりかえした。

Ｉ　ＸＸＸＶ　ＩＩ　〜ＸＸＸＩＸ 表■に示した種々のポリプロピレングリコール２モルと
　４，４゛−ジフェニルメタンジイソシアナート１モル
とを用いて、実施例ＸＩＸの方法を操り返した。

ｌヱ １施■　　　　ポリプロピレングリコールＸＸＸＶ　Ｉ
Ｉ　　　　　ポリプロピレングリコール　３０００ＸＸ
ＸＶ　ＩＩ　　　　　ポリプロピレングリコール　４０
００実１１汁佳 ５０ｇのポリプロピレングリコール１０２５．　４　ｇ
のｐ−フェニレンジイソシアナートおよび３滴のオクタ
ン酸スズ（ＩＩ）を用い２反応混合物を１４０°Ｆ〜１
５０°Ｆで１時間攪拌したこと以外は、実施例ＸＩＸの
方法を繰り返した。

（以下余白） 実画■Ｄ旦Ｌ ９０６Ｆで溶融させたポリエチレングリコール９００の
３６ｇを、トルエンジイソシアナー）１．７４ｇと。

実施例ＸＸＸの反応方法および条件を用いて混合した。

得られたウレタン化合物は次の構造式で示される： ここでｎは、各ポリエチレングリコール部分のオキシエ
チレン基の数が該部分の分子量を約９００とするような
数である。

災嵐五猛工 実施例ＸＩＸの反応条件および方法により、ポリプロピ
レングリコール１０００の５０ｇをポリエチレングリコ
ール３３５０の３３．５ｇと混合し２　ジシクロヘキシ
ルメタンジイソシアナート７．８ｇおよびオクタン酸ス
ズ（■）３滴を用いて反応を行なった。

実力」ｕｋ叫 前述の実施例のウレタン化合物を２選択された薬物（尿
素、ヒドロコルチゾン、メトトレキセート）の媒体（ｖ
ｅｈｉｃｌｅ　）として用いた。ウレタンを含む媒体の
薬物透過性に関する影響を調べるために、インビトロで
の皮膚透過性試験を行なった。

これらの試験は、インビトロ標準フランツ型経皮拡散セ
ルおよび切除したブタの皮膚を用いて行なった。（次の
文献に記載：Ｔ、　Ｊ、　Ｆｒａｎｚ　、　Ｊ、　Ｉｎ
ｖｅｓｔ。

Ｄｅｒｍａｔｏｌ、　　６４　：　１９０−１９５　　
（ＩＩＩ９７５）　、およびＴ、　Ｊ。

Ｆｒａｎｚ　、　　Ｔｈｅ　Ｆｉｎｉｔｅ　Ｄｏｓｅ　
Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ　ａｓ　ａ　ＶａｌｉｄＩｎ　　Ｖ
ｉｔｒｏ　　Ｍｏｄｅｌ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　５ｔｕｄｙ
　ｏｆ　ＰｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓＡｂｓｏｒｐｔｉｏ
ｎ　ｉｎ　Ｍａｎ　　　ｉｎ　Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｐｒｏ
ｂｌｅｍｓ　ｉｎＤｅｒｍａｔｏｌｏ　　、　ｖｏｌ、
　７＋　５８〜６８頁、　Ｊ、　Ｗ、　Ｈ，Ｍａｌｉ＞
Ｘ　（Ｋａｒｇｅｒ、　Ｂａ５ｅｌ　１９７８）。

切除したブタの皮膚を１円筒形のガラスキャップとセル
本体との間に固定した。この皮膚は、その外面が外側を
向き、内面が等張生理食塩水につかるようにして固定し
た。チャンバー内の温度は被覆したセルチャンバーを循
環する水により、３７°Ｃに保たれた。タイミングモー
ターに設置された永久磁石により駆動されるテフロンコ
ートされたマグネテックスクーラーバーにより、生理食
塩水の動きを一定に保った。試料の処方物にトレーサー
として放射標識薬物を加えた。この処方物は皮膚の表皮
表面に均一に少量（総処方物０．０５〜０．２５ｇ）付
与された。６時間、１２時間、３６時間および４８時間
後に、皮膚貯留槽から生理食塩水の１ｒｄずつを、サン
プリング口を通じて取り出した。皮膚を通じて貯留槽に
透過したトレーサー化合物の放射能［（トリチウム）ま
たはカーボン１４　（ＩＩＩ４０）　］を、液体シンチ
レーションカウンターで測定した。

次に、各時間において透過した薬物の総量を、皮膚表面
に付与された処方物の比放射能にもとづいて算出した。

この試験においては、ウレタン化合物は２次のように処
方することにより、試験される媒体とした。つまり、ウ
レタン化合物２．５ｇをイソプロピルアルコール５．Ｏ
ｇおよび蒸留水２．５ｇと混合することにより試験され
る媒体とした。放射性尿素ヒドロコルチゾンまたはメト
トレキセートの微量を（通常、薬物総量１％で）、媒体
に加えた。この試験により２種々のウレタン化合物（種
々の化学構造を有し、異なった分子量を有する）を含有
する媒体について、皮膚を通しての薬物の輸送を促進さ
せる能力が評価された。選択されたウレタン化合物の皮
膚透過性増強効果を、第１図、第２図および第３図に示
す。

（ａ）試験されたウレタン化合物のすべてにより。

最適化された標準の１％メトトレキセートに対して、１
％メトトレキセートの経皮透過性が強化されたことが、
第１図に示される（インビトロでの試験）。第１図にお
いて試験された化合物は次のとおりであった：「３５八
Ｃｙｃｌｉｃ　７００Ｊは、ボリフ。

ロピレングリコール（分子間約７００　）　２モルとジ
シクロヘキシルメタンジイソシアナート１モルとの反応
生成物であり；　’３８Ｄ　Ａｒｏｍａｔｉｃ　１００
０　Ｊはポリプロピレングリコール（分子間約１０００
）　２モルとトルエンジイソシアナート１モルとの反応
生成物であり；そして、　　ｒ７７Ｅ　Ｂｉｐｈｅｎｙ
ｌ　７００Ｊはポリプロピレングリコール（分子間約Ｔ
ｏｏ　）　２モルとジフェニルメタン−４，４゛−ジイ
ソシアナート１モルとの反応生成物である。

（ｂ）第２図には、プロピレングリコール（ＰＰＧ　）
（分子量７００〜２０００）を含む種々の芳香族ウレタ
ン化合物が、１％ヒドロコルチゾンのｉＪ化された処方
物（Ｍｏｒｔｏｎ−Ｎｏｒｗｉｃｈ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ
、　ＮｏｒｗｉｃｈＮ、Ｙ、より商品名ｒＡｌｐｈａｄ
ｅｒｍ　Ｊとして入手可能である）と比較されている（
インビトロでの試験）。

第２図において、化合物’３８Ｅ　Ａｒｏｍａｔｉｃ　
２０００　。

は、ポリプロピレングリコール（分子間約２０００　＞
２モルとトルエンジイソシアナート１モルとの反応混合
物である。ウレタン化合物中のヒドロコルチゾン、　３
５Ａ　Ｃｙｃｌｉｃ　　７００　　（前記参照）、の透
過性がＡｌｐｈａｄｅｒｍと比較されている。

（Ｃ）第３図には１種々の芳香族および脂環式ウレタン
化合物（ＰＰＧの分子量が４００〜４０００　）中の１
％尿素の透過性が、　Ａｚｏｎｅを含有する処方物と比
較されて示されている（インビトロでの試験）。

ここで使用された化合物は次のとおりであった：ｒ３５
Ｂ　Ａｒｏｍａｔｔｃ　４００Ｊは、ポリプロピレング
リコール（分子間約４００　）　２モルとトルエンジイ
ソシアナート１モルとの反応生成物であり；　ｒ３６Ｂ
Ｃｙｃｌｉｃ２００（）」は、ポリプロピレングリコー
ル（分子間約２０００）　２モルと、ジシクロヘキシル
メタンジイソシアナート１モルとの反応生成物であり；
ｒ３８Ｇ　Ａｒｏｍａｔｉｃ　４０００　Ｊは、ポリプ
ロピレングリコール（分子間約４０００）　２モルと、
ポリプロピレングリコール１モルとの反応生成物である
。尿素の透過性が最も高いのはＡｚｏｎｅ処方物であり
１次にわずかの量で芳香族ウレタン化合物の処方物（３
８Ｄ／３８Ｂ　　、分子１ｔｏｏｏ〜２０００のポリプ
ロピレングリコールで調製された）が続いている。尿素
透過性が最も低いのは、　Ｃｙｃｌｉｃ２０００および
Ａｒｏｍａｔｉｃ　４０００ウレタン化合物である。

（ＭＴＸ　）　ヲ、ヘアレスマウスの背に１０日間、毎
日局所的に付与すると、付与された皮膚においてＤＮＡ
合成が４７％阻害された。これは１表皮の標識化率をオ
ートラジオグラフィーで評価することによりわかる。処
理されていない腹部の皮膚においても１局所的に付与さ
れるメトトレキセートは吸収され、　ＤＮＡ合成が同様
の程度に阻害された。

実施■ルＭ ウレタン化合物３６Ｃ（ＰＰＧ　１０００）中の１０％
乳酸を局所的に毎日付与すると、７〜１０日間の治療に
より、性染色体性魚ＩＩの大きさが著しく減少した。こ
の治療効果は、照射もしくはアレルゲン性物質の不存在
下にて得られた。

（以下余白） ウレタン化合物３５Ａ中の１％メトトレキセートウレタ
ン化合物３５中の１％メトトレキセートの。

ヘアレスマウスにおける表皮ＤＮＡ合成に対する局所的
な影響 皿位 背 」　皿Ａ囮事　皿豊圭夏）−１」Ｕ− ３５Ａ　　　　３．２５±１．７１ 治療（毎日×１０） 訂×　（シグマ） 上記本発明の説明は、主として好適な実施態様について
述べられている。ここに述べられている概念を実際に実
行するにあたり、さらに変更もしくは修飾が、特許請求
の範囲に記載された本発明の精神および範囲から逸脱す
ることなく容易に行なわれ得ることが、当業者には明ら
かである。

４、　゛　　の　　　な示゛Ｈ 第１図は１本発明により調製されたメトトレキセート組
成物および最適化された標準のメトトレキセート組成物
による透過性の強化の比較を示すグラフであり； 第２図は９本発明により調製された強化剤組成物により
得られる透過性の強化と、既知の組成物により得られる
透過性の強化とを比較したグラフであり；そして。

第３図は２本発明により調製された尿素組成物により得
られる透過性の強化と、既知の強化剤を用いて処方した
組成物により得られる透過性の強化とを比較したグラフ
である。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、皮膚に通用された薬学的に活性な薬剤の皮膚透過性
   を高めるための組成物であって、該組成物は、 （ａ）治療上効果的な量の薬学活性薬剤、および（ｂ）
   該薬学活性薬剤の皮膚透過性を高めるのに効果的な量の
   透過性強化剤を有し、該強化剤は次式を有する： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒは１〜約２０の炭素原子を含むアルキレンも
   しくはアルケニレン基、もしくは約５〜約１０の炭素原
   子を含むシクロアルキレンもしくはシクロアルケニレン
   基、もしくは約６〜約１０の炭素原子を含む単核もしく
   は縮合環アリーレン基；Ｒ＾１は同一もしくは異なるア
   ルキレンもしくはアルケニレン基； Ｒ＾２は水素もしくは低級アルキル基； ｍは０（０を含む）と６（６を含む）の範囲にある数字
   ；そして ｎは少なくとも約２００の分子量をもつ強化剤を供給す
   べく選択された整数である。 ２、ｍが０（０を含む）と３（３を含む）との範囲にあ
   る数字である請求項１の組成物。 ３、ｍが０である請求項１の組成物。 ４、前記組成物がさらに局所性キャリヤーを含む請求項
   １の組成物。 ５、前記強化剤が前記組成物の約５重量％から約９０重
   量％の量で存在する請求項４の組成物。 ６、前記強化剤が該組成物の約５重量％から約２５重量
   ％の量で存在する請求項５の組成物。 ７、前記局所性キャリヤーが水とアルコールを有する請
   求項４の組成物。 ８、前記局所性キャリヤーが約３０重量％の水、約４５
   重量％のアルコール、および約２５重量％の前記強化剤
   を有する請求項７の組成物。 ９、前記アルコールがイソプロパノール、エタノールお
   よびその混合物からなる群から選択される請求項８の組
   成物。 １０、ｎが約２５０〜２２００の範囲の分子量をもった
   前記強化剤を供給すべく選択される請求項１の組成物。 １１、薬学的活性薬剤の皮膚透過性を高める方法であっ
   て、該方法は以下の組成物を皮膚もしくは他の上皮細胞
   組織に適用することを包含する：該組成物は、 （ａ）治療上効果的な量の薬学活性薬剤、および（ｂ）
   該薬学活性薬剤の皮膚透過性を高めるのに効果的な量の
   透過性強化剤を有し、該強化剤は次式を有する： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ここで、Ｒは１〜約２０の炭素原子を含むアルキレンも
   しくはアルケニレン基、もしくは約５〜約１０の炭素原
   子を含むシクロアルキレンもしくはシクロアルケニレン
   基、もしくは約６〜約１０の炭素原子を含む単核もしく
   は縮合環アリーレン基；Ｒ＾１は同一もしくは異なるア
   ルキレンもしくはアルケニレン基； Ｒ＾２は水素もしくは低級アルキル基； ｍは０（０を含む）と６（６を含む）の範囲にある数字
   ；そして ｎは少なくとも約２００の分子量をもつ強化剤を供給す
   べく選択された整数である。 １２、ｍが０（０を含む）と３（３を含む）との範囲に
   ある数字である請求項１１の方法。 １３、ｍが０である請求項１１の方法。 １４、前記組成物がさらに局所性キャリヤーを含む請求
   項１３の方法。 １５、前記強化剤が前記組成物の約５重量％から約９０
   重量％の量で存在する請求項１４の方法。 １６、前記強化剤が該組成物の約５重量％から約２５重
   量％の量で存在する請求項１５の方法。 １７、前記局所性キャリヤーが水とアルコールを有する
   請求項１４の方法。 １８、前記局所性キャリヤーが約３０重量％の水、約４
   ５重量％のアルコール、および約２５重量％の前記強化
   剤を有する請求項１７の方法。 １９、前記アルコールがイソプロパノール、エタノール
   およびその混合物からなる群から選択される請求項１８
   の方法。 ２０、ｎが約２５０〜２２００の範囲の分子量をもった
   前記強化剤を供給すべく選択される請求項１１の方法。 ２１、皮膚を湿潤させる方法であって、該方法は次式で
   表わされる化合物を含む組成物を皮膚表面に通用するこ
   とを包含する： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ここで、Ｒは１〜約２０の炭素原子を含むアルキレンも
   しくはアルケニレン基、もしくは約５〜約１０の炭素原
   子を含むシクロアルキレンもしくはシクロアルケニレン
   基、もしくは約６〜約１０の炭素原子を含む単核もしく
   は縮合環アリーレン基；Ｒ＾１は同一もしくは異なるア
   ルキレンもしくはアルケニレン基； Ｒ＾２は水素もしくは低級アルキル基； ｍは０（０を含む）と６（６を含む）の範囲にある数字
   ；そして ｎは少なくとも約２００の分子量をもつ強化剤を供給す
   べく選択された整数である。 ２２、ｍが０（０を含む）と３（３を含む）との範囲に
   ある数字である請求項２１の方法。 ２３、ｍが０である請求項２１の方法。 ２４、前記組成物がさらに局所性キャリヤーを含む請求
   項２３の方法。 ２５、前記強化剤が前記組成物の約５重量％から約２５
   重量％の量で存在する請求項２４の方法。 ２６、前記強化剤が該組成物の約５重量％から約２５重
   量％の量で存在する請求項２５の方法。 ２７、前記局所性キャリヤーが水とアルコールを有する
   請求項２４の方法。 ２８、前記アルコールがイソプロパノール、エタノール
   およびその混合物からなる群から選択される請求項２７
   の方法。 ２９、ｎが約２５０〜２２００の範囲の分子量をもった
   前記強化剤を供給すべく選択される請求項２３の方法。 ３０、次式で表わされる透過を高める化合物：▲数式、
   化学式、表等があります▼（ I ） ここで、Ｒは１〜約２０の炭素原子を含むアルキレンも
   しくはアルケニレン基、もしくは約５〜約１０の炭素原
   子を含むシクロアルキレンもしくはシクロアルケニレン
   基、もしくは約６〜約１０の炭素原子を含む単核もしく
   は縮合環アリーレン基；Ｒ＾１は同一もしくは異なるア
   ルキレンもしくはアルケニレン基； Ｒ＾２は水素もしくは低級アルキル基； ｍは０（０を含む）と６（６を含む）の範囲にある数字
   ；そして ｎは少なくとも約２００の分子量をもつ強化剤を供給す
   べく選択された整数である。 ３１、ｍが０である請求項３０の化合物。 ３２、ｎが約２５０〜２２００の範囲の分子量をもった
   前記強化剤を供給すべく選択される請求項３０の化合物
   。 ３３、次式で表わされる透過を高める化合物：▲数式、
   化学式、表等があります▼（ I ） ここで、各ｎは約５００の分子量をもった各ポリオキシ
   エチレン部分（−Ｏ−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−）＿ｎを供給
   すべく選択される。 ３４、透過を高める化合物の製造方法であって、該方法
   は次式（III）で表わされる有機ヂイソシアネートモノ
   マーを、次式（II）の末端が水酸基の、または一方の末
   端が水酸基で他方の末端がアルコキシ基の線状ポリアル
   キレングリコールまたはポリエーテルと反応させること
   を包含する： Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−−Ｒ−−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（III） ここで、Ｒは１〜約２０の炭素原子を含むアルキレンも
   しくはアルケニレン基、もしくは約５〜約１０の炭素原
   子を含むシクロアルキレンもしくはシクロアルケニレン
   基、もしくは約６〜約１０の炭素原子を含む単核もしく
   は縮合環アリーレン基である； そして Ｒ＾２（Ｏ−Ｒ＾１）＿ｎ−Ｏ−Ｒ＾２（II）ここで、
   Ｒ＾１は同一もしくは異なるアルキレンもしくはアルケ
   ニレン基、Ｒ＾２は水素もしくは低級アルキル基、そし
   てｎは約２００〜１３，０００の範囲の分子量をもつ強
   化剤を供給すべく選択される整数であり、そしてここで
   （III）対（II）のモル比は約２：１である。 ３５、前記反応が触媒の存在下で行われる請求項３４の
   方法。 ３６、前記反応が少なくとも約１００゜Ｆの温度で行わ
   れる請求項３４の方法。 ３７、前記反応が少なくとも約１５０°Ｆの温度で行わ
   れる請求項３４の方法。