JPH0358977A

JPH0358977A - キナゾリノン誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH0358977A
Application number: JP19636689A
Authority: JP
Inventors: Masahiko Miyashita; 雅彦宮下
Original assignee: Nippon Synthetic Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1989-07-27
Filing date: 1989-07-27
Publication date: 1991-03-14

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、マイナートランキライザー作用や中枢性筋弛
緩作用等を有する２−フルオロメチル−３−（０−トリ
ル）−６−アミノ−４（３Ｈ）−キナゾリノン等の一般
式（Ｒ，はアルキル基を表す。）で示されるキナゾリノン
系医薬の合成中間体であるキナゾリノン誘導体の製造方
法に関するものである。

［従来の技術］医薬として有用な、マイナートランキライザー作用や、
中枢性筋弛緩作用を有する前記−紋穴〔ａ〕で示される
２フルオロメチル−３−フェニル−６−アミノ−４（３
Ｈ）−キナゾリノン誘導体の合成中間体である（但し、
Ｙはアルキル基、ハロゲン、ニトロ基、アルキルアミノ
基、Ｘはハロゲン、Ｒはアルキル基を表す。）は、種々
の合成経路で製造されているか、その経路の一つとして
、−紋穴（但し、Ｙ、Ｘ及びＲは前記と同じ。）で示されるアン
スラニル酸誘導体と無水酢酸とを反応させ、（但し、Ｙ
及びＸは前記と同じ。）で示されるベンゾオキサジノン
誘導体を得、これを（但し、Ｒは前記と同じ。）で示されるアニリ誘導体と
反応さけ、前記−紋穴〔■〕で示されるキナゾリノン誘
導体を製造する方法がある。

ＩＩこの製造方法では従来、化合物〔１）から化合物［［）
を合成する第１工程で、無水酢酸を化合物〔Ｉ〕に対し
て１５倍モル以上程度とかなり多量に使用して反応を行
い、得られた化合物（ＩＩ）を−旦単離し、ついで化合
物［１）を化合物（［［’ｌと反応させる第２工程が行
われている。

第１工程で得られた化合物（ＩＩ）の単離方法としては
、その種類によって一概には言えないが、得られた化合
物（ＩＩ）を蒸留で分取し、更に再結晶をしたり、系か
ら結晶をが過したりする方法が採用される。

［発明が解決しようとする課題］しかし、かかる従来の技術では、ベンゾオキサジノン誘
導体ＣＩＩ）の単離が必要であることから、上述のよう
に蒸留、又はが過等の操作を行わねばならず、２段階の
反応を余儀無くされる。

工業的な面から考えると２段階反応は１段階反応に比へ
ると不利であることは言うまでもないので、本発明者は
１段階での反応を試み、従来の前記方法を改良すること
を検討した。しかし、該反応をベンゾオキサジノン誘導
体（ＩＩ）を単離することなく１段で反応を行うと、多
量の副生成物が発生したりして目的物の収率や純度に好
ましくないことが明らかとなった。

［課題を解決するための手段］本発明者はその原因が使用する無水酢酸の重に関連する
との知見のもとに、更に鋭意研究を続けたところ、第１
工程で使用する無水酢酸の量を０，９〜１．２倍モルの
少虫に限定することにより、第２工程へ反応を進める際
にベンゾオキサジノン誘導体［ＩＴ〕を単離しなくても
、高品位の目的物が得られることを見出し、本発明を完
成するに至った。

即ち、本発明は「前記−紋穴（１）で示されるアシルアンスラニル酸誘
導体と、化合物（１）に対して０．９〜１．２倍モルの
無水酢酸とを反応させて、前記−紋穴〔■〕で示される
ベンゾオキサジノン誘導体を得、ついでこれを系から単
離することなく前記−紋穴［１１１）で示されるアニリ
ン誘導体と反応させることを特徴とする前記−紋穴［Ｉ
Ｖ）で示されるキナゾリノン誘導体の製造方法。］であ
る。

本発明の特徴点は、生成したベンゾオキサジノン誘導体
（ｎ）を単離することなく第２工程を行うために、第１
工程で使用する無水酢酸の量を限定する点にある。これ
により、従来法よりも工程が簡略化され、しかも不純物
の生成や、多重のアニリン誘導体の使用等ら避けられる
ので、アシルアンスラニル酸誘導体〔１〕からキナゾリ
ノン誘導体〔■〕までの全収率も８０〜９０％と、従来
の方法と同等又はそれ以上である。

上述の一般式〔１〕〜〔■〕において、置換基Ｙはアル
キル基、ハロゲン、ニトロ基、アルキルアミノ基を表し
、アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル
基、ブチル基等の任意の炭素数のものが挙げられるが、
特に炭素数１〜４のものが好ましい。ハロゲンとしては
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。アルキル
アミノ基としては、モノ及びジアルキルアミノ基が挙げ
られ、かかる置換基に含まれるアルキル基としては、メ
チル基、エチル基、プロピル基等の任意の炭素数のもの
でよく、特に炭素数１〜３のものが好ましい。

置換基Ｘはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲンで
ある。

置換基Ｒはアルキル基であり、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、ブチル基等の任意の炭素数のものが挙げられ
、特に炭素数１〜４のものが好ましい。

例えば出発物質であるアンスラニル酸誘導体（１）とし
ては、２−（Ｎ−フルオロアセチルアミノ）−５−二ト
ロ安息香酸、２−（Ｎ−クロロアセチルアミノ）−５−
ニトロ安息香酸、２−（Ｎ−ブロモアセチルアミノ）−
５−ニトロ安息香酸１．２−　（Ｎ−ブロモアセチルア
ミノ）−５−メチル安息香酸、２−（Ｎ−ヨードアセチ
ルアミノ）−５−ヘキシル安息香酸、２−（Ｎ−フルオ
ロアセチルアミノ）−５−フルオロ安息香酸、２−（Ｎ
−クロロアセチルアミノ）−５−ブロモ安息香酸、２−
（Ｎ−ブロモアセチルアミノ）−５−メチルアミノ安息
香酸、２−（Ｎ−ヨードアセチルアミノ）−５−へキシ
ルアミノ安息香酸等が挙げられる。

又、アニリン誘導体［１１１）としては、例えばメチル
アニリン（トルイジン）、エチルアニリン、プロピルア
ニリン、イソプロピルアニリン、ブチルアニリン、Ｌｅ
ｒｔ−ブチルアニリン、ヘキシルアニリン等で、該アル
キル基がオルト位、メタ位、パラ位についたものが挙げ
られる。

本発明で特に有利に行える反応は、アンスラニル酸誘導
体〔１）として２−（Ｎ−フルオロアセチルアミノ）５
−ニトロ安息香酸、２−（Ｎ−クロロアセチルアミノ）
−５−二トロ安息香酸、２−（Ｎ−ブロモアセチルアミ
ノ）−５−ニトロ安息香酸、及びアニリン誘導体［■〕
として、２−メチル−アニリン（０−トルイジン）を用
いて２＝フルオロメヂル−３−（０−トリル）−６−ニ
トロ−４（３Ｈ）キナゾリノン、２−クロロメチル−３
−（０−トリル）−６−二トロー４．（３Ｈ）キナゾリ
ノン、２ブロモメチル−３−（０−トリル）−６−二ト
ロー４（３Ｈ）キナゾリノンを製造する場合である。

本発明の第１工程で使用する無水酢酸の量は、使用する
アシルアンスラニル酸誘導体（ｒ）に対して０．９〜！
。

２倍モル、好ましくは１．０〜１．２倍モルである。

０．９倍モル未満では、使用されたアシルアンスラニル
酸誘導体（Ｉｌ］を全量閉環するには充分でなく、１．
２倍モルを越えると、第２工程で使用するアニリン誘導
体〔■〕の量が増し、得られたキナゾリノン誘導体中の
不純物量が増加し、好ましくない。

本発明の製造法では、上述の無水酢酸の使用量の限定及
び第１工程での生成物を単離しないこと以外は、通常の
方法と特に相違はない。例えば、アシルアンスラニル酸
誘導体〔１〕をベンゼン、トルエン等の溶媒に加え、加
熱撹拌し、環流下無水酢酸を所定量滴下する。そして０
゜５〜８時間還流を行い、室温まで冷却する。次に第２
工程では、かかる反応液から生成したベンゾオキサジノ
ン誘導体（ｎ）を単離することなく、系にアニリン誘導
体を加えて８０〜１１０℃程度加熱し、０．５〜ｌＯ時
間還流反応を行う。反応終了後は反応液を冷却し、析出
した結晶を濾過し、目的のキナゾリノン誘導体〔■〕を
得る。

又、必要に応じてアセトン、メチルエチルケトン、イソ
プロパツール等で再結晶を行ってもよい。

［作　　用］本発明の製造方法は、第１工程で使用する無水酢酸の量
を限定することにより、中間生成物のベンゾオキサジノ
ン誘導体Ｃｌ０）の単離を不要にし、目的物を有利に製
造し得る。

［実施例］次に実施例を挙げて本発明を更に説明する。

以下「部」、「％」とあるのは、特に断りのない限り重
量基準で表したものである。

実施例１２−（Ｎ−クロロアセチルアミノ）−５−ニトロ安息香
酸６．０９（０，０２３モル）をトルエン２０ｍ１に加
え加熱撹拌し、還流下、無水酢酸を２．５９（０，０２
５モル）滴下した。その後６時間還流した後、０−トル
イジン２．６ｇ（０，０２４モル）を加えて、更に３時
間還流後冷却し、析出した結晶を濾過により分離して乾
燥し、２−クロロメチル−３−（０−）リル）−６−二
トロ４（３Ｈ）−キナゾリノンが６．６９、全収率８７
％で得られた。融点は１８７．５〜１８９℃であった。

対照例実施例Ｉで無水酢酸を４．７ｇ（０，０４６モル）及び
０−トルイソン５．４９（０，０５モル）にする以外は
同例と同様にして２−クロロメチル−３−（０−トリル
）６−ニトロ−４（３１−Ｄ−キナゾリノンが１．３９
、全収率５１％で得られた。純度９６％で融点は１８５
〜Ｉ８７　、　Ｉ　’Ｃであった。

実施例２実施例１で２−（Ｎ−クロロアセチルアミノ）−５−二
トロ安息香酸の代わりに２−（Ｎ−フルオロアセチルア
ミノ）−５−二トロ安息香酸５．５９（０，０２，３モ
ル）を用いる以外は同例と同様にして、２−フルオロメ
チル３−（０−トリル）−６−ニトロ−４（３１０−キ
ナゾリノンが５．７９、全収率８０％で得られた。純度
は９８５％で融点は１５５〜１５８℃であった。

［効　　果］本発明の製造方法は、アンルアンスラニル酸誘導体〔［
〕からキナゾリノン誘導体（ｆＶ）を製造する場合に、
中間生成物であるベンゾオキサジノン誘導体（ＩＩ）を
単離する必要がなくなるので、製造工程を簡略化するこ
とができ、産業上極めて宵月である。

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｙはアルキル基、ハロゲン、ニトロ基、アルキ
ルアミノ基、Ｘはハロゲンを表す。）で示されるアシル
アンスラニル酸誘導体と、化合物〔 I 〕に対して０．
９〜１．２倍モルの無水酢酸とを反応させて、一般式▲
数式、化学式、表等があります▼〔II〕（但し、Ｙ及びＸは前記と同じ。）で示されるベンゾオ
キサジノン誘導体を得、次いでこれを系から単離するこ
となく一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔III〕（但し、Ｒはアルキル基を表す。）で示されるアリニン
誘導体と反応させることを特徴とする一般式▲数式、化
学式、表等があります▼（IV）（但し、Ｙ、Ｘ及びＲは前記と同じ。）で示されるキナ
ゾリノン誘導体の製造方法。