JPH0359063B2 - - Google Patents
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- JPH0359063B2 JPH0359063B2 JP57211369A JP21136982A JPH0359063B2 JP H0359063 B2 JPH0359063 B2 JP H0359063B2 JP 57211369 A JP57211369 A JP 57211369A JP 21136982 A JP21136982 A JP 21136982A JP H0359063 B2 JPH0359063 B2 JP H0359063B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dihydroxycholecalciferol
- monohydrate
- methanol
- water
- present
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は、1α，24−ジヒドロキシコレカルシ
フエロールの新誘導体及びその製造法に関するも
のである。更に詳細には、1α，24−ジヒドロキ
シコレカルシフエロールの一水塩及びその製造法
に関するものである。 1α，24−ジヒドロキシコレカルシフエロール
は、その有益な薬理学的性質、特に小腸からの高
度なカルシウム吸収能及び骨塩溶解作用を有し、
医薬品としてすぐれた効果をもつ化合物として知
られている。 1α，24−ジヒドロキシコレカルシフエロール
は複雑な化学構造の物質であつて、これまで知ら
れていた合成法では製薬学的に許容できる形態で
結晶化させることが困難な物質である。他方、
1α，24−ジヒドロキシコレカルシフエロールの
類似物として知られる1α，25−ジヒドロキシコ
レカルシフエロールの結晶化法として、特開昭55
−160758号公報には、1α，25−ジヒドロキシコ
レカルシフエロールをアセトンあるいはエチルエ
ーテルの溶媒に溶解し、次いで水を添加して1α，
25−ジヒドロキシコレカルシフエロールの一水塩
を結晶形で得る方法が記載されている。 しかしながら、1α，24−ジヒドロキシコレカ
ルシフエロールは溶液としての安定性が悪いため
この方法をそのままで適用することはできない。
そこで本発明者は、優れた医薬品としての1α，
24−ジヒドロキシコレカルシフエロールを結晶形
で得る方法を見い出すべく鋭意研究した結果、
1α，24−ジヒドロキシコレカルシフエロールを
メタノールに溶解せしめ、次いで水を添加するこ
とによつて、1α，24−ジヒドロキシコレカルシ
フエロールの一水塩が結晶形で得られ、かかる化
合物が医薬品として極めて有用であることを見い
出し本発明に到達したものである。 すなわち、本発明は、1α，24−ジヒドロキシ
コレカルシフエロール１重量部に対してメタノー
ルの量が50〜80溶量部の割合である1α，24−ジ
ヒドロキシコレカルシフエロールのメタノール溶
液に、1α，24−ジヒドロキシコレカルシフエロ
ール１重量部に対して40〜60容量部の水を添加
し、1α，24−ジヒドロキシコレカルシフエロー
ルの一水塩を結晶形で得ることを特徴とする1α，
24−ジヒドロキシコレカルシフエロールの一水塩
の製造法である。 本発明の化合物1α，24−ジヒドロキシコレカ
ルシフエロールの一水塩は、非常に大きな工業的
利益を有する。即ち、これは完全に結晶化し、非
常に可溶性であり、純粋な形で容易に得ることが
できる。もちろん、分子内での水の存在は、化合
物が生体に投与されたときに厄介な副作用をもた
らさない。また本発明においては1α，24−ジヒ
ドロキシコレカルシフエロールの24位の水酸基の
配置はＲ、Ｓ、あるいはＲ、Ｓの混合物のいずれ
でもよいが、特に1α，24(R)−ジヒドロキシコレ
カルシフエロールが好ましい。 本発明の化合物は、1α，24−ジヒドロキシコ
レカルシフエロールと同様に、顕著なビタミン活
性を示す。すなわち小腸からのカリルシウム吸収
能及び骨塩溶解作用を有する。従つてカルシウム
代謝異常によつて起る種々の障害、例えば腎不全
患者の骨病変、副甲状腺機能低下症、くる病など
に有効な医薬品として期待されているものであ
る。一方、本発明の化合物は安全性の高いもので
ある。 本発明の化合物は、1α，24−ジヒドロキシコ
レカルシフエロール１重量部に対して50〜80容量
部の割合のメタノールに、1α，24−ジヒドロキ
シコレカルシフエロールを溶解し、得られた溶液
に1α，24−ジヒドロキシコレカルシフエロール
１重量部に対して40〜60容量部の水を添加するこ
とにより1α，24−ジヒドロキシコレカルシフエ
ロールの一水塩を結晶形として得ることができ
る。 メタノールは、特にアルゴンあるいは窒素で脱
酸素したエタノールが好ましい。 1α，24−ジヒドロキシコレカルシフエロール
は非常に不安定な物質であるため、溶解温度は10
〜60℃、好ましくは20〜40℃の範囲で低級アルコ
ールに溶解し、水添加後よりかきまぜた後、10〜
40℃、好ましくは20〜30℃の範囲で１日〜２日静
置し結晶をゆつくり成長させた後、過し結晶を
低級アルコールと水混合液で洗滌後、室温で乾燥
し付着水及び低級アルコールを除去する。 以上に詳述したように本発明によれば、結晶形
で1α，24−ジヒドロキシコレカルシフエロール
の一水塩が得られ、かかる化合物は医薬品として
極めて有用なものである。 以下実施例をあげて本発明を具体的に詳述する
が、本発明は何らこれらに限定されるものではな
い。 実施例 １ 高速液体クロマトグラフイーで分取精製した
1α，24(R)−ジヒドロキシコレカルシフエロール
525mgに42mlの精製メタノールを加え30℃で溶解
する。次にこの溶液に29mlの蒸溜水を徐々に加え
30℃の湯浴で撹拌均一層とする。これを25℃の恒
温室で２日間静置結晶を析出させる。得られた針
状結晶を過、メタノール４部、蒸留水３部の混
合液２mlで２回洗滌する。結晶は25℃で水酸化カ
リウムの存在下真空乾燥する。これにより288mg
の1α，24(R)−ジヒドロキシコレカルシフエロー
ルの一水塩を得た。 このものは下記の物性を持ち、1α，24(R)−ジ
ヒドロキシコレカルシフエロールの一水塩の構造
を支持する。 UV；λEtOH nax265nｍ λEtOH nio228nｍ Mass；（ｍ／ｅ）416〔Ｍ−H2O〕+、398〔Ｍ−
2H2O〕+、380 NMR；（アセトン−d6、δ（ppm）） 0.59（3H、ｓ、Ｃ−18−CH3） 0.87（6H、ｄ、Ｊ＝７Hz、Ｃ−26、27−CH3） 3.20（1H、ｂ、Ｃ−24−Ｈ） 4.14（1H、ｂ、Ｃ−１−Ｈ） 4.42（1H、ｂ、Ｃ−３−Ｈ） 4.87（1H、mm、Ｃ−19−Ｈ） 5.32（1H、ｍ、Ｃ−19−Ｈ） 6.08（１、ｄ、Ｊ＝11Hz、Ｃ−６又はＣ−７−
Ｈ） 6.30（１、ｄ、Ｊ＝11Hz、Ｃ−６又はＣ−７−
Ｈ） m.p.；92〜94℃ 元素分析；C74.5％（C27H44O3・H2Oとしての理
論量 74.6％） H10.7％（C27H44O3・H2Oとしての理論量
10.7％） Ｘ線解析データ；斜方晶系、空間群P2、２、２、
格子定数 ａ＝25.708 ｂ＝42.522 ｃ＝9.870Å α＝β＝γ＝90.00° Ｖ＝10789.7Å3 密度 dc＝1.07ｇ／cm3 Ｚ＝16 実施例 ２ 実施例１と同様精製した1α，24(R)−ジヒドロ
キシコレカルシフエロール240mgにメタノール
19.2mlと蒸留水12.7mlを加え同様処理により実施
例１と同一の物性をもつ1α，24(R)−ジヒドロキ
シコレカルシフエロールの一水塩96mgを得た。 実施例 ３ 実施例１、２の結晶を別した液を濃縮して
油状物質を得た。この油状物質をシリカゲルのペ
レパラテイブ薄層クロマトグラフイー（ベンゼン
２：１酢酸エチル２回展開）で注意深く分離精製
するこにより得られた1α，24(R)−ジヒドロキシ
コレカルシフエロール305mgにメタノール24.4ml
と蒸留水17.4mlを加え実施例１と同様処理によ
り、実施例１と同一の物性をもつ1α，24(R)−ジ
ヒドロキシコレカルシフエロールの一水塩148mg
を得た。 実施例 ４ 実施例１において、溶媒の種類および1α，24
(R)−ジヒドロキシコレカルシフエロールに対する
溶媒及び水の量比を第１表に記載したもの用いる
以外は実施例１と同様にして処理した。結果を第
１表に示した。
フエロールの新誘導体及びその製造法に関するも
のである。更に詳細には、1α，24−ジヒドロキ
シコレカルシフエロールの一水塩及びその製造法
に関するものである。 1α，24−ジヒドロキシコレカルシフエロール
は、その有益な薬理学的性質、特に小腸からの高
度なカルシウム吸収能及び骨塩溶解作用を有し、
医薬品としてすぐれた効果をもつ化合物として知
られている。 1α，24−ジヒドロキシコレカルシフエロール
は複雑な化学構造の物質であつて、これまで知ら
れていた合成法では製薬学的に許容できる形態で
結晶化させることが困難な物質である。他方、
1α，24−ジヒドロキシコレカルシフエロールの
類似物として知られる1α，25−ジヒドロキシコ
レカルシフエロールの結晶化法として、特開昭55
−160758号公報には、1α，25−ジヒドロキシコ
レカルシフエロールをアセトンあるいはエチルエ
ーテルの溶媒に溶解し、次いで水を添加して1α，
25−ジヒドロキシコレカルシフエロールの一水塩
を結晶形で得る方法が記載されている。 しかしながら、1α，24−ジヒドロキシコレカ
ルシフエロールは溶液としての安定性が悪いため
この方法をそのままで適用することはできない。
そこで本発明者は、優れた医薬品としての1α，
24−ジヒドロキシコレカルシフエロールを結晶形
で得る方法を見い出すべく鋭意研究した結果、
1α，24−ジヒドロキシコレカルシフエロールを
メタノールに溶解せしめ、次いで水を添加するこ
とによつて、1α，24−ジヒドロキシコレカルシ
フエロールの一水塩が結晶形で得られ、かかる化
合物が医薬品として極めて有用であることを見い
出し本発明に到達したものである。 すなわち、本発明は、1α，24−ジヒドロキシ
コレカルシフエロール１重量部に対してメタノー
ルの量が50〜80溶量部の割合である1α，24−ジ
ヒドロキシコレカルシフエロールのメタノール溶
液に、1α，24−ジヒドロキシコレカルシフエロ
ール１重量部に対して40〜60容量部の水を添加
し、1α，24−ジヒドロキシコレカルシフエロー
ルの一水塩を結晶形で得ることを特徴とする1α，
24−ジヒドロキシコレカルシフエロールの一水塩
の製造法である。 本発明の化合物1α，24−ジヒドロキシコレカ
ルシフエロールの一水塩は、非常に大きな工業的
利益を有する。即ち、これは完全に結晶化し、非
常に可溶性であり、純粋な形で容易に得ることが
できる。もちろん、分子内での水の存在は、化合
物が生体に投与されたときに厄介な副作用をもた
らさない。また本発明においては1α，24−ジヒ
ドロキシコレカルシフエロールの24位の水酸基の
配置はＲ、Ｓ、あるいはＲ、Ｓの混合物のいずれ
でもよいが、特に1α，24(R)−ジヒドロキシコレ
カルシフエロールが好ましい。 本発明の化合物は、1α，24−ジヒドロキシコ
レカルシフエロールと同様に、顕著なビタミン活
性を示す。すなわち小腸からのカリルシウム吸収
能及び骨塩溶解作用を有する。従つてカルシウム
代謝異常によつて起る種々の障害、例えば腎不全
患者の骨病変、副甲状腺機能低下症、くる病など
に有効な医薬品として期待されているものであ
る。一方、本発明の化合物は安全性の高いもので
ある。 本発明の化合物は、1α，24−ジヒドロキシコ
レカルシフエロール１重量部に対して50〜80容量
部の割合のメタノールに、1α，24−ジヒドロキ
シコレカルシフエロールを溶解し、得られた溶液
に1α，24−ジヒドロキシコレカルシフエロール
１重量部に対して40〜60容量部の水を添加するこ
とにより1α，24−ジヒドロキシコレカルシフエ
ロールの一水塩を結晶形として得ることができ
る。 メタノールは、特にアルゴンあるいは窒素で脱
酸素したエタノールが好ましい。 1α，24−ジヒドロキシコレカルシフエロール
は非常に不安定な物質であるため、溶解温度は10
〜60℃、好ましくは20〜40℃の範囲で低級アルコ
ールに溶解し、水添加後よりかきまぜた後、10〜
40℃、好ましくは20〜30℃の範囲で１日〜２日静
置し結晶をゆつくり成長させた後、過し結晶を
低級アルコールと水混合液で洗滌後、室温で乾燥
し付着水及び低級アルコールを除去する。 以上に詳述したように本発明によれば、結晶形
で1α，24−ジヒドロキシコレカルシフエロール
の一水塩が得られ、かかる化合物は医薬品として
極めて有用なものである。 以下実施例をあげて本発明を具体的に詳述する
が、本発明は何らこれらに限定されるものではな
い。 実施例 １ 高速液体クロマトグラフイーで分取精製した
1α，24(R)−ジヒドロキシコレカルシフエロール
525mgに42mlの精製メタノールを加え30℃で溶解
する。次にこの溶液に29mlの蒸溜水を徐々に加え
30℃の湯浴で撹拌均一層とする。これを25℃の恒
温室で２日間静置結晶を析出させる。得られた針
状結晶を過、メタノール４部、蒸留水３部の混
合液２mlで２回洗滌する。結晶は25℃で水酸化カ
リウムの存在下真空乾燥する。これにより288mg
の1α，24(R)−ジヒドロキシコレカルシフエロー
ルの一水塩を得た。 このものは下記の物性を持ち、1α，24(R)−ジ
ヒドロキシコレカルシフエロールの一水塩の構造
を支持する。 UV；λEtOH nax265nｍ λEtOH nio228nｍ Mass；（ｍ／ｅ）416〔Ｍ−H2O〕+、398〔Ｍ−
2H2O〕+、380 NMR；（アセトン−d6、δ（ppm）） 0.59（3H、ｓ、Ｃ−18−CH3） 0.87（6H、ｄ、Ｊ＝７Hz、Ｃ−26、27−CH3） 3.20（1H、ｂ、Ｃ−24−Ｈ） 4.14（1H、ｂ、Ｃ−１−Ｈ） 4.42（1H、ｂ、Ｃ−３−Ｈ） 4.87（1H、mm、Ｃ−19−Ｈ） 5.32（1H、ｍ、Ｃ−19−Ｈ） 6.08（１、ｄ、Ｊ＝11Hz、Ｃ−６又はＣ−７−
Ｈ） 6.30（１、ｄ、Ｊ＝11Hz、Ｃ−６又はＣ−７−
Ｈ） m.p.；92〜94℃ 元素分析；C74.5％（C27H44O3・H2Oとしての理
論量 74.6％） H10.7％（C27H44O3・H2Oとしての理論量
10.7％） Ｘ線解析データ；斜方晶系、空間群P2、２、２、
格子定数 ａ＝25.708 ｂ＝42.522 ｃ＝9.870Å α＝β＝γ＝90.00° Ｖ＝10789.7Å3 密度 dc＝1.07ｇ／cm3 Ｚ＝16 実施例 ２ 実施例１と同様精製した1α，24(R)−ジヒドロ
キシコレカルシフエロール240mgにメタノール
19.2mlと蒸留水12.7mlを加え同様処理により実施
例１と同一の物性をもつ1α，24(R)−ジヒドロキ
シコレカルシフエロールの一水塩96mgを得た。 実施例 ３ 実施例１、２の結晶を別した液を濃縮して
油状物質を得た。この油状物質をシリカゲルのペ
レパラテイブ薄層クロマトグラフイー（ベンゼン
２：１酢酸エチル２回展開）で注意深く分離精製
するこにより得られた1α，24(R)−ジヒドロキシ
コレカルシフエロール305mgにメタノール24.4ml
と蒸留水17.4mlを加え実施例１と同様処理によ
り、実施例１と同一の物性をもつ1α，24(R)−ジ
ヒドロキシコレカルシフエロールの一水塩148mg
を得た。 実施例 ４ 実施例１において、溶媒の種類および1α，24
(R)−ジヒドロキシコレカルシフエロールに対する
溶媒及び水の量比を第１表に記載したもの用いる
以外は実施例１と同様にして処理した。結果を第
１表に示した。
【表】
る容量部を表わす。
＊２：白濁して再結晶できなかつた。
第１表から明らかなように、溶媒としてエタノ
ール若しくはメチレンクロライドを用いた場合に
はほとんど結晶が析出せず、溶媒としてメタノー
ルを用いた場合でも1α，24(R)−ジヒドロキシコ
レカルシフエロールに対して特定の量比のメタノ
ールと水を用いた本発明の場合（No.４−）にの
み、1α，24(R)−ジヒドロキシコレカルシフエロ
ールの一水塩が高収率で得られた。
＊２：白濁して再結晶できなかつた。
第１表から明らかなように、溶媒としてエタノ
ール若しくはメチレンクロライドを用いた場合に
はほとんど結晶が析出せず、溶媒としてメタノー
ルを用いた場合でも1α，24(R)−ジヒドロキシコ
レカルシフエロールに対して特定の量比のメタノ
ールと水を用いた本発明の場合（No.４−）にの
み、1α，24(R)−ジヒドロキシコレカルシフエロ
ールの一水塩が高収率で得られた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 1α，24−ジヒドロキシコレカルシフエロー
ルの一水塩。 ２ 1α，24−ジヒドロキシコレカルシフエロー
ル１重量部に対してメタノールの量が50〜80容量
部で割合である1α，24−ジヒドロキシコレカル
シフエロールのメタノール溶液に、1α，24−ジ
ヒドロキシコレカルシフエロール１重量部に対し
て40〜60容量部の水を添加し、1α，24−ジヒド
ロキシコレカルシフエロールの一水塩を結晶形で
得ることを特徴とする1α，24−ジヒドロキシコ
レカルシフエロールの一水塩の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21136982A JPS59104358A (ja) | 1982-12-03 | 1982-12-03 | １α，２４−ジヒドロキシコレカルシフエロ−ルの一水塩及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21136982A JPS59104358A (ja) | 1982-12-03 | 1982-12-03 | １α，２４−ジヒドロキシコレカルシフエロ−ルの一水塩及びその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59104358A JPS59104358A (ja) | 1984-06-16 |
| JPH0359063B2 true JPH0359063B2 (ja) | 1991-09-09 |
Family
ID=16604820
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21136982A Granted JPS59104358A (ja) | 1982-12-03 | 1982-12-03 | １α，２４−ジヒドロキシコレカルシフエロ−ルの一水塩及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59104358A (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4866048A (en) * | 1985-08-02 | 1989-09-12 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. | Novel vitamin D analogues |
| GB9300763D0 (en) | 1993-01-15 | 1993-03-03 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compound |
| JP2008084358A (ja) * | 2006-09-25 | 2008-04-10 | Pioneer Electronic Corp | 記録媒体搬送方法 |
| JP2012096996A (ja) * | 2009-02-17 | 2012-05-24 | Mercian Corp | ビタミンｄ誘導体の結晶化方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4934980A (ja) * | 1972-08-04 | 1974-03-30 | ||
| JPS5692266A (en) * | 1979-12-27 | 1981-07-25 | Teijin Ltd | Preparation of active vitamin d3 |
-
1982
- 1982-12-03 JP JP21136982A patent/JPS59104358A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59104358A (ja) | 1984-06-16 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |