JPH0359075B2 - - Google Patents
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- JPH0359075B2 JPH0359075B2 JP61208766A JP20876686A JPH0359075B2 JP H0359075 B2 JPH0359075 B2 JP H0359075B2 JP 61208766 A JP61208766 A JP 61208766A JP 20876686 A JP20876686 A JP 20876686A JP H0359075 B2 JPH0359075 B2 JP H0359075B2
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- solution
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- syn isomer
- methoxyimino
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
この発明は、抗菌活性を有する３−セフエム化
合物の新規中間体である３−セフエム化合物に関
するものである。さらに詳しく述べると、この発
明は、３−セフエム化合物、例えば７−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド］−３−セフエム−４−カル
ボン酸（シン異性体）またはその医薬上許容され
る塩類の製造に用いる新規３−セフアム化合物お
よび該新規３−セフアム化合物の製造法を提供す
るにある。 この発明の３−セフアム化合物（）は下記一
般式で示される。 （式中、R1は低級アルキル基、R2はカルボキシ
基または保護されたカルボキシ基、R6はヒドロ
キシ基、アシルオキシ基またはメチレン基、
X′は水素またはハロゲン、Y′はカルボニル基ま
たは保護されたカルボニル基をそれぞれ意味す
る） この発明の３−セフアム化合物およびその塩類
は下記の方法により製造される。 （式中、R1、R2、X′およびY′はそれぞれ前と同
じ意味、R3は適当な置換基を有していてもよい
複素環式基、R4はエステル化されたカルボキシ
基、R6′はヒドロキシ基またはメチレン基、R7は
アシル基、Ｙは保護されたカルボニル基を意味す
る） この明細書で用いる用語および定義について説
明すると、次の通りである。 下式で示される部分構造 は、シン異性体を意味する。 低級の語は、特にことわらない鍵り１ないし６
個の炭素原子を含む基を包含する。 保護されたカルボキシ基としては、エステル化
されたカルボキシ基、アミド化されたカルボキシ
基等が挙げられる。 エステル化されたカルボキシ基における適当な
エステルとしては、メチルエステル、エチルエス
テル、プロピルエステル、イソプロピルエステ
ル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第３
級ブチルエステル、ペンチルエステル、第３級ペ
ンチルエステル、ヘキシルエステル、１−シクロ
プロピルエチルエステル等の低級アルキルエステ
ル、ビニルエステル、アリルエステル等の低級ア
ルケニルエステル、エチニルエステル、プロビニ
ルエステル等の低級アルキニルエステル、メトキ
シメチルエステル、エトキシメチルエステル、イ
ソプロポキシメチルエステル、１−メトキシエチ
ルエステル、１−エトキシエチルエステル等の低
級アルコキシ（低級）アルキルエステル、メチル
チオメチルエステル、エチルチオメチルエステ
ル、エチルチオエチルエステル、イソプロピチオ
メチルエステル等の低級アルキルチオ（低級）ア
ルキルエステル、２−ヨードエチルエステル、
２，２，２，−トリクロロエチルエステル等のハ
ロ（低級）アルキルエステル、アセトキシメチル
エステル、プロピオニルオキシメチルエステル、
ブチリルオキシメチルエステル、パレリルオキシ
メチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステ
ル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、２−ア
セトキシエチルエステル、２−プロピオニルオキ
シエチルエステル等の低級アルカノイルオキシ
（低級）アルキルエステル、メシルメチルエステ
ル、２−メシルエチルエステル等の低級アルカン
スルホニル（低級）アルキルエステル、ベンジル
エステル、４−メトキシベンジルエステル、４−
ニトロベンジルエステル、フエネチルエステル、
トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビ
ス（メトキシフエニル）メチルエステル、３，４
−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ
−３，５−ジ第３級ブチルベンジルエステル等の
１個以上の適当な置換基を有していてもよいアル
（低級）アルキル（例えばフエニル（低級）アル
キル）エステル、フエニルエステル、トリルエス
テル、第３級ブチルフエニルエステル、キシリル
エステル、メシチルエステル、クメニルエステ
ル、サリチルエステル等の個以上の適当な置換基
を有していてもよいアリールエステル、トリ（低
級）アルキルシリル化合物、ジ（低級）アルキル
アルコキシシリル化合物、またはトリ（低級）ア
ルコキシリル化合物等のシリル化合物とのエステ
ル、例えばトリメチルシリルエステル、トリエチ
ルシリルエステル等のトリ（低級）アルキルシリ
ルエステル、ジメチルメトキシシリルエステル、
ジメチルエトキシシリルエステル、ジエチルメト
キシシリルエステル等のジ（低級）アルキルアル
コキシシリルエステル、トリメトキシシリルエス
テル、トリエトキシシリルエステル等のトリ（低
級）アルコキシシリルエステル等が挙げられる。
そのうち、４−ニトロベンジルエステル、４−ニ
トロフエネチルエステル等のニトロフエニル（低
級）アルキルエステル、メチルエステル、エチル
エステル、プロピルエステル、イソプロピルエス
テル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第
３級ブチルエステル、ペンチルエステル、ネオペ
ンチルエステル、ヘキシルエステル等の低級アル
キルエステル等が好ましい。 適当なアシル基としては、脂肪族アシル基、お
よび芳香環または複素環を含むアシル基が含ま
れ、さらに詳細には、ホルミル、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、
イソバレリル、オキサリル、サクシニル、ピバロ
イル等の低級アルカノイル基、そのうち好ましく
は１ないし４個の炭素原子を有する基、さらに好
ましくは１ないし２個の炭素原子を有する基、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、１−シクロプロピルエトキシカ
ルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニル、第３級ブトキシカルボニル、ペンチ
ルオキシカルボニル、第３級ペンチルオキシカル
ボニル、ヘキシルオキシカルボニル等の２ないし
７個の炭素原子を有する低級アルコキシカルボニ
ル基、そのうち好ましくは２ないし６個の炭素原
子を有する基、メシル、エタンスルホニル、プロ
パンスルホニル、イソプロパンスルホニル、ブタ
ンスルホニル等の低級アルカンスルホニル基、ベ
ンゼンスルホニル、トシル等のアレーンスルホニ
ル基、ベンゾイル、トルオイル、ナフトイル、フ
タロイル、インダンカルボニル等のアロイル基、
フエニルアセチル、フエニルプロピオニル等のア
ル（低級）アルカノイル基、ベンジルオキシカル
ボニル、フエチルオキシカルボニル等のアル（低
級）アルコキシカルボニル基等が挙げられる。 上記アシル基は、１ないし３個の適当な置換基
を有していてもよい。適当な置換基としては、塩
素、臭素、よう素もしくはふつ素のハロゲン、ヒ
ドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等の低級ア
ルコキシ基、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル等の低級アルキル基、ビニル、ア
リル等の低級アルケニル基、フエニル、トリル等
のアリール基等が挙げられる。このようなアシル
基の適当な例としては、クロロアセチル、ジクロ
ロアセチル、トリフルオロアセチル等のモノ（も
しくはジもしくはトリ）ハロ（低級）アクカノイ
ル基等が挙げられる。 複素環式基としては、例えばピロリル、ピロリ
ニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジンおよ
びそのＮ−オキサイド、ピリミジニル、ピラジニ
ル、ピリダジニル、4H−１，２，４−トリアゾ
リル、1H−１，２，３−トリアゾリル、2H−
１，２，３−トリアゾリル等のトリアゾリル、
1H−テトラゾリル、2H−テトラゾリル等のテト
ラゾリルのような１〜４個の窒素原子を含む３〜
８員（さらに好ましくは５または６員）不飽和単
環複素環式基、インドリル、イソインドリル、イ
ンドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、
イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリ
ル等の１〜４個の窒素原子を含む不飽和縮合複素
環式基、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，
２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサ
ジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル等の
オキサジアゾリルのような１〜２個の酸素原子お
よび１〜３個の窒素原子を含む３〜８員（さらに
好ましくは５または６員）不飽和単環複素環式
基、チアゾリル、１，２，４−チアゾアゾリル、
１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チア
ジアゾリル等のチアゾアゾリルのような１〜２個
の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む３〜
８員（さらに好ましくは５または６員）不飽和単
環複素環式基、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジ
アゾリル等の１〜２個の硫黄原子および１〜３個
の窒素原子を含む不飽和縮合複素環式基等が挙げ
られ、上記複素環式基は、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペン
チル、ヘキシル等の低級アルキル基のような適当
な置換基を１ないし２個有していてもよい。 低級アルキル基としてはメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３
級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等
の直鎖状または分枝状の低級アルキル基が、さら
に好ましくは１〜４個の炭素原子を含む低級アル
キル基が挙げられる。 保護されたカルボニル基における保護基として
は、慣用される脱離可能な基が含まれ、好ましい
ものとしては、エチレングリコール、トリメチレ
ングリコール、エタンジチオール、プロパンジチ
オール等の低級アルキレングリコール、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロピルア
ルコール等の低級アルカノール、メタンチオー
ル、エタンチオール等の低級アルカンチオール等
とのアセタール類、またはカルバジン酸メチル、
カルバジン酸エチル等のカルバジン酸エステルと
のヒドラジンのようなヒドラゾン型保護基等が挙
げられる。 ハロゲンとしては、塩素、臭素、よう素および
ふつ素が挙げられ、好ましくは塩素および臭素で
ある。 さらに、上記の定義における好ましい例を説明
すると、次の通りである。 R1の好ましい例としては、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル等の
低級アルキル基が挙げられ、さらに好ましいもの
としては、１〜４個の炭素原子を含む基が挙げら
れ、最も好ましいものとしては、メチル基が挙げ
られる。 R2の好ましい例としては、カルボキシ基が挙
げられる。 R3の好ましい例としては、１〜２個の硫黄原
子および１〜３個の窒素原子を含む５または６員
不飽和単環式複素環式基が挙げられ、さらに好ま
しくは１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４
−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル
等のチアジアゾリル基（これらはメチル、エチ
ル、プロピル等の低級アルキル基を有していても
よい）、または１〜２個の硫黄原子および１〜３
個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環式基、さら
に好ましくはベンゾチアゾリル基が挙げられる。 R4の好ましい例としては、エステル化された
カルボキシ基、さらに好ましくは、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル等の低級アルコ
キシカルボニル基が挙げられる。 Ｘの好ましい例としては、ハロゲン、さらに好
ましくは、臭素または塩素が挙げられる。 X′およびX″の好ましい例としては、水素また
はハロゲンが挙げられ、さらに好ましは、臭素ま
たは塩素が挙げられる。 Ｙの好ましい例としては、エチレンジオキシメ
チレン、トリメチレンジオキシメチレン等の低級
アルキレンジオキシメチレン基、ジメトキシメチ
レン、ジエトキシメチレン等のジ（低級）アルコ
キシメチレン基、またはメトキシカルボニルヒド
ラゾノメチレン、エトキシカルボニルヒドラゾノ
メチレン等の低級アルコシシカルボニルヒドラゾ
ノメチレン基が挙げられる。 Y′の好ましい例としては、カルボニル基、エ
チレンジオキシメチレン、トリメチレンジオキシ
メチレン等の低級アルキレンジキシメチレン基、
ジメトキシメチレン、ジエトキシメチレン等のジ
（低級）アルコキシメチレン基、またはメトキシ
カルボニルヒドラゾノメチレン、エトキシカルボ
ニルヒドラゾノメチレン等の低級アルコキシカル
ボニルヒドラゾノメチレン基等が挙げられる。 R6の好ましい例としては、ヒドロキシ基、ア
シルオキシ基（さらに好ましくはアセトキシの如
き低級アルカノイルオキシ基）またはメチレン基
が挙げられる。 塩類としては、慣用される塩類が含まれ、ナト
リウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カル
シウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属
塩のような金属塩、アンモニウム塩、塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩、重炭酸塩
のような無機酸塩等の無機塩基または無機酸との
塩類、およびトリメチルアミン塩、トリエチルア
ミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，N′−ジベ
ンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミ
ン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールア
ミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタ
ン塩、フエネチルベンジルアミン塩のようなアミ
ン塩、酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、トルエンスルホン酸塩のような有機カルボン
酸またはスルホン酸塩、アルギニン塩、アスパラ
ギン酸塩、グルタミン酸塩、リジン塩、セリン塩
のような塩基性または酸性アミノ酸塩等の有機塩
基または有機酸との塩類が挙げられ、これらの塩
類は、この発明の化合物の種類に応じて適宜選択
される。 次にこの発明の各方法について、詳しく説明す
る。 方法［Ａ］ 化合物（Ｉ−ａ）またはその塩類は、化合物
（）もしくはそのアミノ基における反応性誘導
体またはそれらの塩類に、一般式 （式中、R1、X′およびＹは前と同じ意味） で示される化合物もしくはそのカルボキシ基にお
ける反応性誘導体またはそれらの塩類を反応させ
ることにより製造される。 化合物（）のアミノ基における反応性誘導体
としては、イソシアナト、イソチオシアナト、化
合物（）とトリメチルシリルアセトアミド、ビ
ス（トリメチルシリル）アセトアミド等のシリル
化合物との反応生成物、アセトアルデヒド、イソ
ペントアルデヒド、ベンズアルデヒド、サリチル
アルデヒド、フエニルアセトアルデヒド、ｐ−ニ
トロベンズアルデヒド、ｍ−クロロベンズアルデ
ヒド、ｐ−クロロベンズアルデヒド、ヒドロキシ
ナフトアルデヒド、フルフラール、チオフエンカ
ルボアルデヒド等のアルデヒド化合物、または対
応する水化物、アセタール、ヘミアセタールもし
くはエノレートとの反応生成物、アセトン、メチ
ルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセ
チルアセトン、アセト酢酸エチル等のケトン化合
物または対応するケタール、ヘミケタール、もし
くはエノレートとの反応生成物、オキシ塩化燐、
３塩化燐等の燐化合物との反応生成物、および塩
化チオニル等の硫黄化合物との反応生成物等の広
範囲なアミド化反応において慣用される反応性誘
導体が挙げられる。 化合物（）のカルボキシ基における反応性誘
導体としては、例えば酸ハライド、酸無水物、活
性アミド、活性エステル等が含まれるが、特に好
ましいものとしては、酸クロリド、酸プロミド等
の酸ハライド、置換燐酸（例えばジアルキル燐
酸、フエニル燐酸、ジフエニル燐酸、ジベンジル
燐酸、ハロゲン化燐酸等）混合無水物、ジアルキ
ル亜燐酸混合無水物、亜硫酸混合無水物、チオ硫
酸混合無水物、硫酸混合無水物、アルキル炭酸混
合無水物、脂肪族カルボン酸（例えばピバリン
酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチルブ
タン酸、トリクロロ酢酸等）混合無水物、芳香族
カルボン酸（例えば安息香酸等）混合無水物等の
混合無水物、対称型酸無水物、イミダゾール、４
−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリ
アゾール、テトラゾール等との活性アミド、シア
ノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジ
メチルアミノメチルエステル、ビニルエステル、
プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフエニルエス
テル、２，４−ジニトロフエニルエステル、トリ
クロロフエニルエステル、ペンタクロロフエルエ
ステル、メシルフエニルエステル、フエニルアゾ
フエニルエステル、フエニルチオエステル、ｐ−
ニトロフエニルチオエステル、ｐ−クレジルチオ
エステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラ
ニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエ
ステル、８−キノリルチオエステル、Ｎ−ヒドロ
キシ化合物（例えばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシ
ルアミン、１−ヒドロキシ−２−（1H）−ピリド
ン、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロ
キシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール、１−ヒドロキシ−６−クロロゼンゾトリ
アゾール等）とのエステル等の活性エステル等、
アミド化反応において慣用される反応性誘導体が
挙げられる。 化合物（）の反応性誘導体は、使用される化
合物（）の種類および反応条件に応じて適宜選
択される。 この反応は、通常、水、アセトン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、ベンゼン、
メチレンクロライド、エチレンクロライド、テト
ラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、ピリジン、その他この反応に悪影
響を及ぼさない溶媒、またはそれらの混合物等の
慣用される溶媒中で行なわれる。 この反応において、アシル化剤として使用され
る化合物（）を、遊離酸またはその塩の状態で
使用する際には、例えばＮ，N′−ジシクロヘキ
シンカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−
N′−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シ
クロヘキシル−N′−（４−ジエチルアミノシクロ
ヘキシル）カルボジイミド、Ｎ，N′−ジエチル
カルボジイミド、Ｎ，N′−ジイソプロピルカル
ボジイミド、Ｎ−エチル−N′−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド等のカルボジイミ
ド化合物、Ｎ，N′−カルボニルビス（２−メチ
ルイミダゾール）等のビスイミダゾリド化合物、
ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミ
ン、ジフエニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミ
ン等のイミン化合物、エトキシアセチレン、β−
クロロビニルエチルエーテル等のオレフイン系ま
たはアセチレン系エーテル化合物、１−（４−ク
ロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−
1H−ベンゾトリアゾール、Ｎ−エチルベンズイ
ソオキサゾリウム塩、２−エチル−５−（ｍ−ス
ルホフエニル）イソオキサゾリウムヒドロキサイ
ド分子内塩、ポリ燐酸、トリアルキルホスフアイ
ト、ポリ燐酸エチルエステル、ポリ燐酸イソプロ
ピルエステル、オキシ塩化燐、３塩化燐、ジエチ
ルクロロホスフアイト、オルトフエニレンクロロ
ホスフアイト等の燐化合物、塩化チオニル、塩化
オキサリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩
化チオニル、オキシ塩化燐、ホスゲン等との反応
で得られるビルスマイヤー試薬等の縮合剤の存在
下に行なうのが好ましい。 反応温度は特に限定されないが、冷却下ないし
加温下に行なうのが好ましい。 方法［Ｂ］ 化合物（Ｉ−ｂ）またはその塩類は、化合物
（Ｉ−ａ）またはその塩類を、カルボニル基にお
ける保護基の脱離反応に付することにより製造さ
れる。 この脱離反応は、慣用される方法、例えば、化
合物（Ｉ−ａ）またはその塩類を、塩酸、硫酸等
の鉱酸、過塩素酸、過よう素酸等の無機過酸など
の酸で処理することにより行なわれる。 反応は、通常、水、メタノール、エタノール、
アセトン、クロロホルム、メチレンクロライド、
ジエチルエーテル、ベンゼン、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン等の溶媒中で行なわれる。 反応温度は特に限定されないが、冷却下ないし
加熱下に行なわれることが多い。 方法［Ｃ］ 化合物（Ｉ−ｃ）またはその塩類、化合物
（）もしくはその塩類を還元することにより製
造される。 この還元には、アセトキシ基または複素環チオ
基を脱離してメチレン基を残すために用い得る慣
用の還元方法が含まれる。そのうち、好ましいも
のとしては、塩酸、硫酸、ぎ酸、酢酸等の酸と亜
鉛、鉄、銅等の金属、亜鉛アマルガム、アルミニ
ウムアマルガム等の金属アマルアガム、亜鉛・銅
カツプル等の金属カツプル、塩化第１クロム、臭
化第１クロム、酢酸第１クロム等の遷位金属塩と
の組合せによる還元、パラジウム炭素、パラジウ
ムスポンジ、ラネーニツケル、白金、白金黒等の
慣用される触媒還元等が挙げられる。 この反応は、通常、水、メタノール、エタノー
ル等のアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、またはその他のこの反
応に悪影響を及ぼさない溶媒等の慣用される溶媒
中で行なわれる。 反応温度は特に限定されないが、冷却下ないし
僅かな加熱下に行なうのが好ましい。 還元剤として酸と金属の組合せを用いる際に
は、硫酸銅等の金属硫酸塩の存在下に反応を行な
うのが望ましい。 方法［Ｄ］ 化合物（Ｉ−ｅ）またはその塩類は、化合物
（Ｉ−ｄ）またはその塩類に化合物（）または
その塩類を反応させることにより製造される。 この反応は、好ましくはメタノール、エタノー
ル等の低級アルカノール、テトラヒドロフラン、
ベンゼンまたはその他のこの反応に悪影響を及ぼ
さない溶媒等の慣用される溶媒中で行なわれる。 この反応は、酢酸、プロピオン酸等の酸の存在
下に行なうことができる。反応温度は特に限定さ
れないが、室温ないし加熱下に行なうのが好まし
い。 方法［Ｅ］ 化合物（Ｉ−ｆ）またはその塩類は、化合物
（Ｉ−ｅ）またはその塩類を、オゾンで酸化した
後、生成物を還元することにより製造される。 化合物（Ｉ−ｅ）またはそれらの塩類とオゾン
の反応は、水、メタノール、エタノール、テトラ
ヒドロフラン、メチレンクロライド、クロロホル
ム、ジエチルエーテル、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド等のこの反応に悪影響を及ぼさ
ない溶媒中で通常行なわれる。これら溶媒のう
ち、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロ
フラン、またはこれらの混合物は、次の反応に続
けて用いることができるので、好都合である。 反応温度は特に限定されないが、冷却下ないし
室温で行なうのが好ましい。 この反応は、塩酸、メタンスルホン酸等を用い
て酸性条件下に行なうことが望ましい。 この方法の第２段階で行なう還元としては、上
で得られた化合物を３−ヒドロキシセフアム化合
物に還元し得る慣用の還元方法が含まれ、水素化
ほう素ナトリウム等の水素化ほう素アルカリ金
属、水素化アルミニウムリチウムおよび方法
［Ｃ］で例示した還元方法が挙げられる。 方法［Ｆ］ 化合物（Ｉ−ｈ）またはその塩類は、化合物
（Ｉ−ｇ）またはその塩類を、アシル化すること
により製造される。 この反応は、化合物（Ｉ−ｇ）またはその塩類
をアシル化剤で処理することにより行なわれる。
アシル化剤としては、メタンスルホン酸等のアル
カンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のア
レーンスルホン酸のような有機スルホン酸類、ト
リフルオロ酢酸等のハロアルカン酸のような有機
カルボン酸、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物
等の有機カルボン酸無水物、ぎ酸と無水酢酸等の
酸と酸無水物の組合せ、メシルクロライド、トシ
ルクロライド等の有機スルホン酸ハライド、アセ
チルクロライド等の有機カルボン酸ハライド、オ
キシ塩化燐、塩化チオニル等の無機酸ハライドの
ような酸ハライド類が挙げられる。 この反応は、無水条件下に行なうことが望まし
く、通常、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ク
ロロホルム、メチレンクロライド、ベンゼン、ま
たはその他のこの反応に悪影響を及ぼさない溶媒
等の慣用される溶媒中で行なわれる。 反応温度は特に限定されないが、室温ないし加
熱下に行なうのが好ましい。 本発明の３−セフアム化合物は例えば、実施例
に示す方法により、抗菌活性を有する７−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセトアミド］−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（シン異性体）に導くことができる。 抗菌活性を有する上記３−セフエム化合物の有
用性を明らかにするために、該化合物について試
験結果を示すと、次の通りである。 １ 試験管内抗菌活性試験 (1) 試験方法 下記の寒天天板倍数希釈法により、試験管
内抗菌活性を測定した。 トリプチケース・ソーイ・ブロス中で一夜
培養し100倍希釈した試験菌株の１白金耳を、
各濃度の化合物を含むハート・インフユージ
ヨン・アガー（HI寒天）に接種し、37℃で
20時間培養した後、最低発育阻止濃度
（MIC）をμｇ／ml単位で測定した。 (2) 試験結果
合物の新規中間体である３−セフエム化合物に関
するものである。さらに詳しく述べると、この発
明は、３−セフエム化合物、例えば７−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド］−３−セフエム−４−カル
ボン酸（シン異性体）またはその医薬上許容され
る塩類の製造に用いる新規３−セフアム化合物お
よび該新規３−セフアム化合物の製造法を提供す
るにある。 この発明の３−セフアム化合物（）は下記一
般式で示される。 （式中、R1は低級アルキル基、R2はカルボキシ
基または保護されたカルボキシ基、R6はヒドロ
キシ基、アシルオキシ基またはメチレン基、
X′は水素またはハロゲン、Y′はカルボニル基ま
たは保護されたカルボニル基をそれぞれ意味す
る） この発明の３−セフアム化合物およびその塩類
は下記の方法により製造される。 （式中、R1、R2、X′およびY′はそれぞれ前と同
じ意味、R3は適当な置換基を有していてもよい
複素環式基、R4はエステル化されたカルボキシ
基、R6′はヒドロキシ基またはメチレン基、R7は
アシル基、Ｙは保護されたカルボニル基を意味す
る） この明細書で用いる用語および定義について説
明すると、次の通りである。 下式で示される部分構造 は、シン異性体を意味する。 低級の語は、特にことわらない鍵り１ないし６
個の炭素原子を含む基を包含する。 保護されたカルボキシ基としては、エステル化
されたカルボキシ基、アミド化されたカルボキシ
基等が挙げられる。 エステル化されたカルボキシ基における適当な
エステルとしては、メチルエステル、エチルエス
テル、プロピルエステル、イソプロピルエステ
ル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第３
級ブチルエステル、ペンチルエステル、第３級ペ
ンチルエステル、ヘキシルエステル、１−シクロ
プロピルエチルエステル等の低級アルキルエステ
ル、ビニルエステル、アリルエステル等の低級ア
ルケニルエステル、エチニルエステル、プロビニ
ルエステル等の低級アルキニルエステル、メトキ
シメチルエステル、エトキシメチルエステル、イ
ソプロポキシメチルエステル、１−メトキシエチ
ルエステル、１−エトキシエチルエステル等の低
級アルコキシ（低級）アルキルエステル、メチル
チオメチルエステル、エチルチオメチルエステ
ル、エチルチオエチルエステル、イソプロピチオ
メチルエステル等の低級アルキルチオ（低級）ア
ルキルエステル、２−ヨードエチルエステル、
２，２，２，−トリクロロエチルエステル等のハ
ロ（低級）アルキルエステル、アセトキシメチル
エステル、プロピオニルオキシメチルエステル、
ブチリルオキシメチルエステル、パレリルオキシ
メチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステ
ル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、２−ア
セトキシエチルエステル、２−プロピオニルオキ
シエチルエステル等の低級アルカノイルオキシ
（低級）アルキルエステル、メシルメチルエステ
ル、２−メシルエチルエステル等の低級アルカン
スルホニル（低級）アルキルエステル、ベンジル
エステル、４−メトキシベンジルエステル、４−
ニトロベンジルエステル、フエネチルエステル、
トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビ
ス（メトキシフエニル）メチルエステル、３，４
−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ
−３，５−ジ第３級ブチルベンジルエステル等の
１個以上の適当な置換基を有していてもよいアル
（低級）アルキル（例えばフエニル（低級）アル
キル）エステル、フエニルエステル、トリルエス
テル、第３級ブチルフエニルエステル、キシリル
エステル、メシチルエステル、クメニルエステ
ル、サリチルエステル等の個以上の適当な置換基
を有していてもよいアリールエステル、トリ（低
級）アルキルシリル化合物、ジ（低級）アルキル
アルコキシシリル化合物、またはトリ（低級）ア
ルコキシリル化合物等のシリル化合物とのエステ
ル、例えばトリメチルシリルエステル、トリエチ
ルシリルエステル等のトリ（低級）アルキルシリ
ルエステル、ジメチルメトキシシリルエステル、
ジメチルエトキシシリルエステル、ジエチルメト
キシシリルエステル等のジ（低級）アルキルアル
コキシシリルエステル、トリメトキシシリルエス
テル、トリエトキシシリルエステル等のトリ（低
級）アルコキシシリルエステル等が挙げられる。
そのうち、４−ニトロベンジルエステル、４−ニ
トロフエネチルエステル等のニトロフエニル（低
級）アルキルエステル、メチルエステル、エチル
エステル、プロピルエステル、イソプロピルエス
テル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第
３級ブチルエステル、ペンチルエステル、ネオペ
ンチルエステル、ヘキシルエステル等の低級アル
キルエステル等が好ましい。 適当なアシル基としては、脂肪族アシル基、お
よび芳香環または複素環を含むアシル基が含ま
れ、さらに詳細には、ホルミル、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、
イソバレリル、オキサリル、サクシニル、ピバロ
イル等の低級アルカノイル基、そのうち好ましく
は１ないし４個の炭素原子を有する基、さらに好
ましくは１ないし２個の炭素原子を有する基、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、１−シクロプロピルエトキシカ
ルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニル、第３級ブトキシカルボニル、ペンチ
ルオキシカルボニル、第３級ペンチルオキシカル
ボニル、ヘキシルオキシカルボニル等の２ないし
７個の炭素原子を有する低級アルコキシカルボニ
ル基、そのうち好ましくは２ないし６個の炭素原
子を有する基、メシル、エタンスルホニル、プロ
パンスルホニル、イソプロパンスルホニル、ブタ
ンスルホニル等の低級アルカンスルホニル基、ベ
ンゼンスルホニル、トシル等のアレーンスルホニ
ル基、ベンゾイル、トルオイル、ナフトイル、フ
タロイル、インダンカルボニル等のアロイル基、
フエニルアセチル、フエニルプロピオニル等のア
ル（低級）アルカノイル基、ベンジルオキシカル
ボニル、フエチルオキシカルボニル等のアル（低
級）アルコキシカルボニル基等が挙げられる。 上記アシル基は、１ないし３個の適当な置換基
を有していてもよい。適当な置換基としては、塩
素、臭素、よう素もしくはふつ素のハロゲン、ヒ
ドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等の低級ア
ルコキシ基、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル等の低級アルキル基、ビニル、ア
リル等の低級アルケニル基、フエニル、トリル等
のアリール基等が挙げられる。このようなアシル
基の適当な例としては、クロロアセチル、ジクロ
ロアセチル、トリフルオロアセチル等のモノ（も
しくはジもしくはトリ）ハロ（低級）アクカノイ
ル基等が挙げられる。 複素環式基としては、例えばピロリル、ピロリ
ニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジンおよ
びそのＮ−オキサイド、ピリミジニル、ピラジニ
ル、ピリダジニル、4H−１，２，４−トリアゾ
リル、1H−１，２，３−トリアゾリル、2H−
１，２，３−トリアゾリル等のトリアゾリル、
1H−テトラゾリル、2H−テトラゾリル等のテト
ラゾリルのような１〜４個の窒素原子を含む３〜
８員（さらに好ましくは５または６員）不飽和単
環複素環式基、インドリル、イソインドリル、イ
ンドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、
イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリ
ル等の１〜４個の窒素原子を含む不飽和縮合複素
環式基、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，
２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサ
ジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル等の
オキサジアゾリルのような１〜２個の酸素原子お
よび１〜３個の窒素原子を含む３〜８員（さらに
好ましくは５または６員）不飽和単環複素環式
基、チアゾリル、１，２，４−チアゾアゾリル、
１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チア
ジアゾリル等のチアゾアゾリルのような１〜２個
の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む３〜
８員（さらに好ましくは５または６員）不飽和単
環複素環式基、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジ
アゾリル等の１〜２個の硫黄原子および１〜３個
の窒素原子を含む不飽和縮合複素環式基等が挙げ
られ、上記複素環式基は、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペン
チル、ヘキシル等の低級アルキル基のような適当
な置換基を１ないし２個有していてもよい。 低級アルキル基としてはメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３
級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等
の直鎖状または分枝状の低級アルキル基が、さら
に好ましくは１〜４個の炭素原子を含む低級アル
キル基が挙げられる。 保護されたカルボニル基における保護基として
は、慣用される脱離可能な基が含まれ、好ましい
ものとしては、エチレングリコール、トリメチレ
ングリコール、エタンジチオール、プロパンジチ
オール等の低級アルキレングリコール、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロピルア
ルコール等の低級アルカノール、メタンチオー
ル、エタンチオール等の低級アルカンチオール等
とのアセタール類、またはカルバジン酸メチル、
カルバジン酸エチル等のカルバジン酸エステルと
のヒドラジンのようなヒドラゾン型保護基等が挙
げられる。 ハロゲンとしては、塩素、臭素、よう素および
ふつ素が挙げられ、好ましくは塩素および臭素で
ある。 さらに、上記の定義における好ましい例を説明
すると、次の通りである。 R1の好ましい例としては、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル等の
低級アルキル基が挙げられ、さらに好ましいもの
としては、１〜４個の炭素原子を含む基が挙げら
れ、最も好ましいものとしては、メチル基が挙げ
られる。 R2の好ましい例としては、カルボキシ基が挙
げられる。 R3の好ましい例としては、１〜２個の硫黄原
子および１〜３個の窒素原子を含む５または６員
不飽和単環式複素環式基が挙げられ、さらに好ま
しくは１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４
−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル
等のチアジアゾリル基（これらはメチル、エチ
ル、プロピル等の低級アルキル基を有していても
よい）、または１〜２個の硫黄原子および１〜３
個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環式基、さら
に好ましくはベンゾチアゾリル基が挙げられる。 R4の好ましい例としては、エステル化された
カルボキシ基、さらに好ましくは、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル等の低級アルコ
キシカルボニル基が挙げられる。 Ｘの好ましい例としては、ハロゲン、さらに好
ましくは、臭素または塩素が挙げられる。 X′およびX″の好ましい例としては、水素また
はハロゲンが挙げられ、さらに好ましは、臭素ま
たは塩素が挙げられる。 Ｙの好ましい例としては、エチレンジオキシメ
チレン、トリメチレンジオキシメチレン等の低級
アルキレンジオキシメチレン基、ジメトキシメチ
レン、ジエトキシメチレン等のジ（低級）アルコ
キシメチレン基、またはメトキシカルボニルヒド
ラゾノメチレン、エトキシカルボニルヒドラゾノ
メチレン等の低級アルコシシカルボニルヒドラゾ
ノメチレン基が挙げられる。 Y′の好ましい例としては、カルボニル基、エ
チレンジオキシメチレン、トリメチレンジオキシ
メチレン等の低級アルキレンジキシメチレン基、
ジメトキシメチレン、ジエトキシメチレン等のジ
（低級）アルコキシメチレン基、またはメトキシ
カルボニルヒドラゾノメチレン、エトキシカルボ
ニルヒドラゾノメチレン等の低級アルコキシカル
ボニルヒドラゾノメチレン基等が挙げられる。 R6の好ましい例としては、ヒドロキシ基、ア
シルオキシ基（さらに好ましくはアセトキシの如
き低級アルカノイルオキシ基）またはメチレン基
が挙げられる。 塩類としては、慣用される塩類が含まれ、ナト
リウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カル
シウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属
塩のような金属塩、アンモニウム塩、塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩、重炭酸塩
のような無機酸塩等の無機塩基または無機酸との
塩類、およびトリメチルアミン塩、トリエチルア
ミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，N′−ジベ
ンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミ
ン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールア
ミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタ
ン塩、フエネチルベンジルアミン塩のようなアミ
ン塩、酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、トルエンスルホン酸塩のような有機カルボン
酸またはスルホン酸塩、アルギニン塩、アスパラ
ギン酸塩、グルタミン酸塩、リジン塩、セリン塩
のような塩基性または酸性アミノ酸塩等の有機塩
基または有機酸との塩類が挙げられ、これらの塩
類は、この発明の化合物の種類に応じて適宜選択
される。 次にこの発明の各方法について、詳しく説明す
る。 方法［Ａ］ 化合物（Ｉ−ａ）またはその塩類は、化合物
（）もしくはそのアミノ基における反応性誘導
体またはそれらの塩類に、一般式 （式中、R1、X′およびＹは前と同じ意味） で示される化合物もしくはそのカルボキシ基にお
ける反応性誘導体またはそれらの塩類を反応させ
ることにより製造される。 化合物（）のアミノ基における反応性誘導体
としては、イソシアナト、イソチオシアナト、化
合物（）とトリメチルシリルアセトアミド、ビ
ス（トリメチルシリル）アセトアミド等のシリル
化合物との反応生成物、アセトアルデヒド、イソ
ペントアルデヒド、ベンズアルデヒド、サリチル
アルデヒド、フエニルアセトアルデヒド、ｐ−ニ
トロベンズアルデヒド、ｍ−クロロベンズアルデ
ヒド、ｐ−クロロベンズアルデヒド、ヒドロキシ
ナフトアルデヒド、フルフラール、チオフエンカ
ルボアルデヒド等のアルデヒド化合物、または対
応する水化物、アセタール、ヘミアセタールもし
くはエノレートとの反応生成物、アセトン、メチ
ルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセ
チルアセトン、アセト酢酸エチル等のケトン化合
物または対応するケタール、ヘミケタール、もし
くはエノレートとの反応生成物、オキシ塩化燐、
３塩化燐等の燐化合物との反応生成物、および塩
化チオニル等の硫黄化合物との反応生成物等の広
範囲なアミド化反応において慣用される反応性誘
導体が挙げられる。 化合物（）のカルボキシ基における反応性誘
導体としては、例えば酸ハライド、酸無水物、活
性アミド、活性エステル等が含まれるが、特に好
ましいものとしては、酸クロリド、酸プロミド等
の酸ハライド、置換燐酸（例えばジアルキル燐
酸、フエニル燐酸、ジフエニル燐酸、ジベンジル
燐酸、ハロゲン化燐酸等）混合無水物、ジアルキ
ル亜燐酸混合無水物、亜硫酸混合無水物、チオ硫
酸混合無水物、硫酸混合無水物、アルキル炭酸混
合無水物、脂肪族カルボン酸（例えばピバリン
酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチルブ
タン酸、トリクロロ酢酸等）混合無水物、芳香族
カルボン酸（例えば安息香酸等）混合無水物等の
混合無水物、対称型酸無水物、イミダゾール、４
−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリ
アゾール、テトラゾール等との活性アミド、シア
ノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジ
メチルアミノメチルエステル、ビニルエステル、
プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフエニルエス
テル、２，４−ジニトロフエニルエステル、トリ
クロロフエニルエステル、ペンタクロロフエルエ
ステル、メシルフエニルエステル、フエニルアゾ
フエニルエステル、フエニルチオエステル、ｐ−
ニトロフエニルチオエステル、ｐ−クレジルチオ
エステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラ
ニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエ
ステル、８−キノリルチオエステル、Ｎ−ヒドロ
キシ化合物（例えばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシ
ルアミン、１−ヒドロキシ−２−（1H）−ピリド
ン、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロ
キシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール、１−ヒドロキシ−６−クロロゼンゾトリ
アゾール等）とのエステル等の活性エステル等、
アミド化反応において慣用される反応性誘導体が
挙げられる。 化合物（）の反応性誘導体は、使用される化
合物（）の種類および反応条件に応じて適宜選
択される。 この反応は、通常、水、アセトン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、ベンゼン、
メチレンクロライド、エチレンクロライド、テト
ラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、ピリジン、その他この反応に悪影
響を及ぼさない溶媒、またはそれらの混合物等の
慣用される溶媒中で行なわれる。 この反応において、アシル化剤として使用され
る化合物（）を、遊離酸またはその塩の状態で
使用する際には、例えばＮ，N′−ジシクロヘキ
シンカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−
N′−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シ
クロヘキシル−N′−（４−ジエチルアミノシクロ
ヘキシル）カルボジイミド、Ｎ，N′−ジエチル
カルボジイミド、Ｎ，N′−ジイソプロピルカル
ボジイミド、Ｎ−エチル−N′−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド等のカルボジイミ
ド化合物、Ｎ，N′−カルボニルビス（２−メチ
ルイミダゾール）等のビスイミダゾリド化合物、
ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミ
ン、ジフエニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミ
ン等のイミン化合物、エトキシアセチレン、β−
クロロビニルエチルエーテル等のオレフイン系ま
たはアセチレン系エーテル化合物、１−（４−ク
ロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−
1H−ベンゾトリアゾール、Ｎ−エチルベンズイ
ソオキサゾリウム塩、２−エチル−５−（ｍ−ス
ルホフエニル）イソオキサゾリウムヒドロキサイ
ド分子内塩、ポリ燐酸、トリアルキルホスフアイ
ト、ポリ燐酸エチルエステル、ポリ燐酸イソプロ
ピルエステル、オキシ塩化燐、３塩化燐、ジエチ
ルクロロホスフアイト、オルトフエニレンクロロ
ホスフアイト等の燐化合物、塩化チオニル、塩化
オキサリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩
化チオニル、オキシ塩化燐、ホスゲン等との反応
で得られるビルスマイヤー試薬等の縮合剤の存在
下に行なうのが好ましい。 反応温度は特に限定されないが、冷却下ないし
加温下に行なうのが好ましい。 方法［Ｂ］ 化合物（Ｉ−ｂ）またはその塩類は、化合物
（Ｉ−ａ）またはその塩類を、カルボニル基にお
ける保護基の脱離反応に付することにより製造さ
れる。 この脱離反応は、慣用される方法、例えば、化
合物（Ｉ−ａ）またはその塩類を、塩酸、硫酸等
の鉱酸、過塩素酸、過よう素酸等の無機過酸など
の酸で処理することにより行なわれる。 反応は、通常、水、メタノール、エタノール、
アセトン、クロロホルム、メチレンクロライド、
ジエチルエーテル、ベンゼン、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン等の溶媒中で行なわれる。 反応温度は特に限定されないが、冷却下ないし
加熱下に行なわれることが多い。 方法［Ｃ］ 化合物（Ｉ−ｃ）またはその塩類、化合物
（）もしくはその塩類を還元することにより製
造される。 この還元には、アセトキシ基または複素環チオ
基を脱離してメチレン基を残すために用い得る慣
用の還元方法が含まれる。そのうち、好ましいも
のとしては、塩酸、硫酸、ぎ酸、酢酸等の酸と亜
鉛、鉄、銅等の金属、亜鉛アマルガム、アルミニ
ウムアマルガム等の金属アマルアガム、亜鉛・銅
カツプル等の金属カツプル、塩化第１クロム、臭
化第１クロム、酢酸第１クロム等の遷位金属塩と
の組合せによる還元、パラジウム炭素、パラジウ
ムスポンジ、ラネーニツケル、白金、白金黒等の
慣用される触媒還元等が挙げられる。 この反応は、通常、水、メタノール、エタノー
ル等のアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、またはその他のこの反
応に悪影響を及ぼさない溶媒等の慣用される溶媒
中で行なわれる。 反応温度は特に限定されないが、冷却下ないし
僅かな加熱下に行なうのが好ましい。 還元剤として酸と金属の組合せを用いる際に
は、硫酸銅等の金属硫酸塩の存在下に反応を行な
うのが望ましい。 方法［Ｄ］ 化合物（Ｉ−ｅ）またはその塩類は、化合物
（Ｉ−ｄ）またはその塩類に化合物（）または
その塩類を反応させることにより製造される。 この反応は、好ましくはメタノール、エタノー
ル等の低級アルカノール、テトラヒドロフラン、
ベンゼンまたはその他のこの反応に悪影響を及ぼ
さない溶媒等の慣用される溶媒中で行なわれる。 この反応は、酢酸、プロピオン酸等の酸の存在
下に行なうことができる。反応温度は特に限定さ
れないが、室温ないし加熱下に行なうのが好まし
い。 方法［Ｅ］ 化合物（Ｉ−ｆ）またはその塩類は、化合物
（Ｉ−ｅ）またはその塩類を、オゾンで酸化した
後、生成物を還元することにより製造される。 化合物（Ｉ−ｅ）またはそれらの塩類とオゾン
の反応は、水、メタノール、エタノール、テトラ
ヒドロフラン、メチレンクロライド、クロロホル
ム、ジエチルエーテル、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド等のこの反応に悪影響を及ぼさ
ない溶媒中で通常行なわれる。これら溶媒のう
ち、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロ
フラン、またはこれらの混合物は、次の反応に続
けて用いることができるので、好都合である。 反応温度は特に限定されないが、冷却下ないし
室温で行なうのが好ましい。 この反応は、塩酸、メタンスルホン酸等を用い
て酸性条件下に行なうことが望ましい。 この方法の第２段階で行なう還元としては、上
で得られた化合物を３−ヒドロキシセフアム化合
物に還元し得る慣用の還元方法が含まれ、水素化
ほう素ナトリウム等の水素化ほう素アルカリ金
属、水素化アルミニウムリチウムおよび方法
［Ｃ］で例示した還元方法が挙げられる。 方法［Ｆ］ 化合物（Ｉ−ｈ）またはその塩類は、化合物
（Ｉ−ｇ）またはその塩類を、アシル化すること
により製造される。 この反応は、化合物（Ｉ−ｇ）またはその塩類
をアシル化剤で処理することにより行なわれる。
アシル化剤としては、メタンスルホン酸等のアル
カンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のア
レーンスルホン酸のような有機スルホン酸類、ト
リフルオロ酢酸等のハロアルカン酸のような有機
カルボン酸、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物
等の有機カルボン酸無水物、ぎ酸と無水酢酸等の
酸と酸無水物の組合せ、メシルクロライド、トシ
ルクロライド等の有機スルホン酸ハライド、アセ
チルクロライド等の有機カルボン酸ハライド、オ
キシ塩化燐、塩化チオニル等の無機酸ハライドの
ような酸ハライド類が挙げられる。 この反応は、無水条件下に行なうことが望まし
く、通常、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ク
ロロホルム、メチレンクロライド、ベンゼン、ま
たはその他のこの反応に悪影響を及ぼさない溶媒
等の慣用される溶媒中で行なわれる。 反応温度は特に限定されないが、室温ないし加
熱下に行なうのが好ましい。 本発明の３−セフアム化合物は例えば、実施例
に示す方法により、抗菌活性を有する７−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセトアミド］−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（シン異性体）に導くことができる。 抗菌活性を有する上記３−セフエム化合物の有
用性を明らかにするために、該化合物について試
験結果を示すと、次の通りである。 １ 試験管内抗菌活性試験 (1) 試験方法 下記の寒天天板倍数希釈法により、試験管
内抗菌活性を測定した。 トリプチケース・ソーイ・ブロス中で一夜
培養し100倍希釈した試験菌株の１白金耳を、
各濃度の化合物を含むハート・インフユージ
ヨン・アガー（HI寒天）に接種し、37℃で
20時間培養した後、最低発育阻止濃度
（MIC）をμｇ／ml単位で測定した。 (2) 試験結果
【表】
【表】
２ マウスにおける感染防御試験
(1) 試験方法
４週令、体重18.5−21.5ｇのICR系雄マウ
ス10匹を１グループとして、試験に用いた。
試験菌株は、トリプチケース・ソーイ・アガ
ー上37℃で一夜培養し、これを５％ムチン中
にけんだくして各試験用生菌のけんだく液と
した。このけんだく液0.5mlをマウスに腹腔
内接種した。試験化合物の溶液を、上記接種
の１時間後にマウスに種々の投与量で皮下注
射した。４日後、各投与量におけるマウスの
生存数から、ED50値を計算した。 (2) 試験結果
ス10匹を１グループとして、試験に用いた。
試験菌株は、トリプチケース・ソーイ・アガ
ー上37℃で一夜培養し、これを５％ムチン中
にけんだくして各試験用生菌のけんだく液と
した。このけんだく液0.5mlをマウスに腹腔
内接種した。試験化合物の溶液を、上記接種
の１時間後にマウスに種々の投与量で皮下注
射した。４日後、各投与量におけるマウスの
生存数から、ED50値を計算した。 (2) 試験結果
【表】
【表】
３ 急性毒性試験
(1) 試験方法
６週令、ICL−SD系雄ラツト10匹と雌ラ
ツト10匹を１群として用いた。試験化合物を
蒸留水に溶かし、ラツトに皮下および静脈注
射した。注射７日後に、死亡ラツト数からリ
ツチフイールド−フイルコクソン法により
LD50値を計算した。 (2) 試験結果
ツト10匹を１群として用いた。試験化合物を
蒸留水に溶かし、ラツトに皮下および静脈注
射した。注射７日後に、死亡ラツト数からリ
ツチフイールド−フイルコクソン法により
LD50値を計算した。 (2) 試験結果
【表】
次にこの発明を実施例によつてさらに詳細に説
明する。 実施例 １ ２−メトキシイミノ−３，３−エチレンジオキ
シ酪酸（シン異性体）の製造 (1) ２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸エチル
エステル（シン異性体、200ｇ）をエチレング
リコール（179ｇ）に溶かした溶液に、乾燥ベ
ンゼン（３）およびｐ−トルエンスルホン酸
（６ｇ）を加え、得られた混合物を、水を共沸
で除去しながら、20時間加熱還流する。反応混
合物を室温に冷却し、水、炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液、水、塩化ナトリウム飽和水溶液で
順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、過
する。液を濃縮し、残留する油状物を減圧蒸
留すると、bp（0.6mmHg）89.5〜91℃の２−メ
トキシイミノ−３，３−エチレンジオキシ酪酸
エチルエステル（シン異性体、収率85.5％）を
得る。 (2) ２−メトキシ−３，３−エチレンジオキシ酪
酸エチルエステル（シン異性体、180ｇ）およ
びエタノール（1080ml）の溶液に、1N水酸化
ナトリウム水溶液（1660ml）を加え、混合物を
室温で２時間10分撹拌する。反応混合物を、
6N塩酸でPH7.3に調整し、エタノールを減圧下
に留去し、ジエチルエーテル（500ml×２）で
洗浄する。これにジエチルエーテル（１）を
加え、6N塩酸で、PH1.5に調整し、ジエチルエ
ーテル層を分取る。水層をジエチルエーテル
（350ml）で抽出し、6N塩酸でPH1.3に調整し、
さらにジエチルエーテル（350ml×２）で抽出
する。ジエチルエーテル層と抽出液を合わせ、
塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、過する。液を濃縮する
と、油状（155.6ｇ）の２−メトキシイミノ−
３，３−エチレンジオキシ酪酸（シン異性体、
99.3％）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3700−2200、1740、1640、1470、1450、
1400、1380、1260、1240、1210、1150、
1130、1080、1030、1055、870、820cm-1 NMRスペクトル（DMCO−d6、δppm） 1.55（3H、ｓ） 3.85（3H、ｓ） 3.97（4h、ｓ） 実施例 ２ ２−メトキシイミノ−３，３−エチレンジオキ
シ酪酸（シン異性体）の製造 (1) ２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸エチル
エステル（シン異性体、17.3ｇ）、エチレング
リコール（12.4ｇ）およびｐ−トルエンスルホ
ン酸（0.5ｇ）をベンゼン（260ml）に溶かした
溶液を、水を除きながら加熱還流する。得られ
る溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および
塩化ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去した後、
残留物を減圧蒸留すると、bp（４mmHg）97〜
102℃の２−メトキシイミノ−３，３−エチレ
ンジオキシ酪酸エチルエステル（シン異性体、
15.2ｇ）を得る。 NMRスペクトル（CDCl3、δppm） 1.34（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz） 1.64（3H、ｓ） 3.92（3H、ｓ） 4.02（4H、ｓ） 4.33（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz） (2) ２−メトキシイミノ−３，３−エチレンジオ
キシ酪酸エチルエステル（シン異性体、25.7
ｇ）およびエタノール（150ml）の溶液に、1N
水酸化ナトリウム水溶液（130ml）を加え、室
温で一夜撹拌する。得られる溶液を減圧下に濃
縮し、残留物を塩化ナトリウム飽和水溶液に溶
解し、ジエチルエーテルで洗浄する。水層にジ
エチルエーテル（100ml）を加え、10％塩酸で
PH１に調整し、ジエチルエーテル層を分取す
る。水層をジエチルエーテル（50ml）で２回抽
出する。ジエチルエーテル層および抽出液を合
わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残
渣を結晶化し、これをｎ−ヘキサンで洗浄す
る。沈殿を取し、乾燥すると、２−メトキシ
−３，３−エチレンジオキシ酪酸（シン異性
体、17.7ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 2650−2200、1735、1630cm-1 NMRスペクトル（CDCl3、δppm） 1.66（3H、ｓ） 3.94（3H、ｓ） 4.05（4H、４） 実施例 ３ ２−メトキシイミノ−３，３−エチレンジオキ
シ−４−クロロ酪酸（シン異性体）の製造 (1) ２−メトキシイミノ−３−オキソ−４−クロ
ロ酪酸エチルエステル（シン異性体、41ｇ）、
エチレングリコール（24.6ｇ）、ｐ−トルエン
スルホン酸（2.0ｇ）およびトルエン（250ml）
の混合物を、水を除きながら20時間加熱還流す
る。反応混合物を室温に冷却し、炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去する。残留物を減圧蒸留すると、bp
（２mmHg）103〜110℃の２−メトキシイミノ−
３，３−エチレンジオキシ−４−クロロ酪酸エ
チルエステル（シン異性体、24.4ｇ）を得る。 IRスペクトル（液膜） 1735、1625、1600cm-1 NMRスペクトル（CDCl3、δppm） ．37（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz） 3.92（2H、ｓ） 3.97（3H、ｓ） 4.17（4H、ｓ） 4.37（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz） (2) ２−メトキシイミノ−３，３−エチレンジオ
キシ−４−クロロ酪酸エチルエステル（シン異
性体、7.3ｇ）およびエタノール（35ml）の溶
液に、1N水酸化ナトリウム水溶液（35ml）を
加え、混合物を40−45℃で２時間撹拌する。減
圧下に濃縮し、残留物に塩化ナトリウム飽和水
溶液（50ml）を加え、ジエチルエーテル（60
ml）で洗浄する。水層を分取し、ジエチルエー
テル（100ml）を加え、10％塩酸でPH１に調整
する。ジエチルエーテル層を分取し、水層をジ
エチルエーテル（50ml×２）で抽出する。ジエ
チルエーテル層を抽出液を合わせ、塩化ナトリ
ウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去する。残留する油状物にベ
ンゼンを加え、ベセゼンを留去する。得られる
固体をリグロインで洗浄し、取し、乾燥する
と、mp80−81℃の２−メトキシイミノ−３，
３−エチレンジオキシ−４−クロロ酪酸（シン
異性体、5.4ｇ、収率83.3％）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 2500−2200、1720、1655、1625cm-1 NMRスペクトル（CDCl3、δppm） 3.92（2H、ｓ） 4.02（3H、ｓ） 4.20（4H、ｓ） 実施例 ４ ２−メトキシイミノ−３，３−エチレンジオキ
シ−４−クロロ酪酸（シン異性体）の製造 (1) ２−メトキシイミノ−３，３−エチレンジオ
キシ酪酸エチルエステル（シン異性体、30ｇ）
および酢酸（150ml）の溶液に、塩化リチウム
（７ｇ）を加え、混合物を室温で15分間撹拌す
る。混合物に塩化スルフリル（22.4ｇ）を滴下
し、室温で１時間撹拌し、一夜放置する。反応
混合物に、水（600ml）を氷冷撹拌下に加え、
ジイソプロピルエーテル（400ml）を加えて撹
拌する。ジイソプロピルエーテル層を分取し、
水層をジイソプロピルエーテルで抽出する。ジ
イソプロピルエーテル層と抽出液を合わせ、
水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水および
塩化ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、過する。液を濃縮
し、残留する油状物（31.2ｇ）を減圧蒸留する
と、bp（0.32−0.35mmHg）104−106℃の２−メ
トキシイミノ−３，３−エチレンジオキシ−４
−クロロ酪酸エチルエステル（シン異性体）を
得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 2970、2930、2900、2820、1730、1620、
1460、1445、1420、1375、1300、1280、
1260、1210、1200、1140、1040cm-1 NMRスペクトル（CDCl3、δppm） 1.33（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz） 3.90（2H、ｓ） 3.97（3H、ｓ） 4.17（4H、ｓ） 4.34（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz） (2) ２−メトキシイミノ−３，３−エチレンジオ
キシ−４−クロロ酪酸エチルエステル（シン異
性体、10.4ｇ）およびエタノール（30ml）溶液
に、水酸化ナトリウム（3.3ｇ）を溶かした水
溶液（10ml）を氷冷下に加え、混合物を室温で
30分間撹拌する。反応混合物を20％硫酸で氷冷
撹拌下にPH７に調整し、水（30ml）を加え、溶
媒を留去する。残留物に水（30ml）を加え、得
られる溶液をジイソプロピルエーテル（50ml）
で洗浄する。水溶液にジイソプロピルエーテル
（100ml）を加え、20％硫酸で氷冷撹拌下にPH２
に調整し、塩化ナトリウムを飽和する。ジイソ
プロピルエーテル層を分取し、水層をジイソプ
ロピルエーテルで抽出する。ジイソプロピルエ
ーテル層と抽出液を合わせ、塩化ナトリウム飽
和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、活性炭で処理し、過する。液を濃縮
し、残留する油状物を減圧下に１時間放置する
と、mp80−81℃、結晶状の２−メトキシイミ
ノ−３，３−エチレンジオキシ−４−クロロ酪
酸（シン異性体、収率99.6％）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 2650、2500、1720、1655、1620、1465、
1430、1400、1300、1255、1215、1050、1020
cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 3.80（2H、ｓ） 3.83（3H、ｓ） 4.00（4H、ｄ） 実施例 ５ ２−メトキシイミノ−３，３−エチレンジオキ
シ−４−プロモ酪酸（シン異性体）の製造 (1) ２−メトキシイミノ−３，３−エチレンジオ
キシ酪酸エチルエステル（シン異性体、20ｇ）
およびクロロホルム（200ml）の溶液に、臭素
（14.72ｇ）およびクロロホルム（30ml）の溶液
を室温で加え、同温度で１時間撹拌する。得ら
れる溶液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液
（100ml）を加え、室温で10分間撹拌する。有機
層を分取し、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液
（100ml）、水（100ml）、炭酸水素ナトリウム飽
和水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で順
次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶液
を減圧下に濃縮し、残留する油状物（33.4ｇ）
を減圧蒸留すると、bp（0.95mmHg）115−118
℃、油状の２−メトキシイミノ−３，３−エチ
レンジオキシ−４−ブロモ酪酸エチルエステル
（シン異性体、収率定量的）を得る。 IRスペクトル（液膜） 3000、2960、1745、1630、1300、1265、
1200、1040cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 1.33（3H、ｔ、Ｊ＝６Hz） 3.78（2H、ｓ） 3.93（3H、ｓ） 4.17（4H、ｓ） 4.35（2H、ｑ、Ｊ＝６Hz） (2) ２−メトキシイミノ−３，３−エチレンジオ
キシ−４−ブロモ酪酸エチルエステル（シン異
性体、26.6ｇ）およびメタノール（60ml）の溶
液に、水酸化ナトリウム（8.64ｇ）および水
（20ml）の溶液を氷冷下に加え、室温で２時間
撹拌する。得られる溶液に水（100ml）を加え、
20％硫酸で氷冷下にPH7.0に調整する。減圧下
にメタノールを留去した後、溶液をジエチルエ
ーテル（100ml）で洗浄する。水層にジエチル
エーテル（100ml）を加え、10℃以下において
20％硫酸でPH2.0に調整する。有機層を分取し、
水層をジエチルエーテル（100ml）で２回抽出
する。有機層を集め、水および塩化ナトリウム
飽和水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶液を減圧下に濃縮し、残留物を冷
蔵庫に一夜放置すると、２−メトキシイミノ−
３，３−エチレンジオキシ−４−ブロモ酪酸
（シン異性体）、18.0ｇ、収率74.7％）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 2600、1755、1650、1290、1230、1170、
1060、1035、1015cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 3.73（2H、ｓ） 3.8（3H、ｓ） 4.03（4H、ｄ、Ｊ＝２Hz） 実施例 ６ メトキシイミノ−３，３−エチレンジオキシ酪
酸エチルエステル（シン異性体）の製造 (1) ２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸エチ
ルエステル（シン異性体、10ｇ）、エチレング
リコール（19.75ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸
（0.3ｇ）および乾燥ベンゼン（150ml）の混合
物を、水を共沸で除去しながら２時間加熱還流
する。反応混合物を水（50ml）、炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液（50ml）、水（50ml）および
塩化ナトリウム飽和水溶液（50ml）で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、過する。
液を濃縮すると、油状の２−ヒドロキシイミノ
−３，３−エチレンジオキシ酪酸エチルエステ
ル（シン異性体、7.12ｇ、収率55.1％）を得
る。 IRスペクトル（液膜） 3350、2960、2880、1730、1370、1280、
1200、1060、1030、960、945、880cm-1 NMRスペクトル（CCl4、δppm） 1.33（3H、ｔ、Ｊ＝7Hz）Hz 1.58（3H、ｓ） 3.97（4H、ｓ） 4.33（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz） 9.67（1H、ブロードｓ） (2) ２−ヒドロキシイミノ−３，３−エチレンジ
オキシ酪酸エチルエステル（シン異性体、５
ｇ）および乾燥酢酸エチル（20ml）の溶液に、
炭酸カリウム（5.78ｇ）を加え、ジメチル硫酸
（3.96ml）を撹拌下に室温で滴下し、混合物を
43−45℃で２時間撹拌する。反応混合物に水
（10ml）および酢酸エチル（５ml）を加え、室
温で40分間撹拌する。混合物を6N塩酸でPH7.2
に調整し、塩化ナトリウムを飽和し、酢酸エチ
ル層を分取する。水層を酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル層とを抽出液を合わせ、塩化ナ
トリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、過する。液を濃縮すると、２
−メトキシイミノ−３，３−エチレンジオキシ
酪酸エチルエステル（シン異性体、定量的）を
得る。 IRスペクトル（液膜） 2990、2950、2900、1740、1620、1470、
1450、1380、1285、1220、1080、1040cm-1 NMRスペクトル（CDCl3、δppm） 1.33（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz） 1.67（3H、ｓ） 3.93（3H、ｓ） 4.03（4H、ｓ） 4.33（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz） 得られた化合物は、実施例１、２、３、４ま
たは５と同様にして、２−メトキシイミノ−
３，３−エチレンジオキシ酪酸（シン異性体）、
２−メトキシイミノ−３，３−エチレンジオキ
シ−４−クロロ酪酸（シン異性体）、または２
−メトキシイミノ−３，３−エチエンジオキシ
−４−ブロモ酪酸（シン異性体）に導くことが
できる。 実施例 ７ ２−メトキシイミノ−３，３−エチレンジオキ
シ−４−クロロ酪酸エチルエステルの製造 (1) ２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸エチ
ルエステル（シン異性体、31.85ｇ）およびク
ロロホルム（70ml）の溶液に、塩化スルフリル
（29.7ｇ）を氷冷下に６分間を要して加え、混
合物を4.5時間室温で撹拌する。混合物を７℃
に冷却し、さらに塩化スルフリル（13.498ｇ）
を加える。混合物を室温で一夜撹拌する。反応
混合物を氷水で冷却し、クロロホルム（50ml）
および水（40ml）を撹拌下に加える。混合物に
塩化ナトリウムを飽和し、有機層を分取し、塩
化ナトリウム飽和水溶液（40ml×２）で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、過する。
液を濃縮すると、２−ヒドロキシイミノ−３−
オキソ−４−クロロ酪酸エチルエステル（シン
異性体、定量的）を得る。 IRスペクトル（液膜） 3700−3100、2980、2875、1720、1630、
1480、1455、1400、1380、1335、1280、
1200、1100、1030、980cm-1 NMRスペクトル（CCl4、δppm） 1.37（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz） 4.37（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz） 4.52（2H、ｓ） 10.65（1H、ｓ） (2) ２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ−４−ク
ロロ酪酸エチルエステル（シン異性体、10ｇ）、
エチレングリコール（16ｇ）、ｐ−トルエンス
ルホン酸（0.3ｇ）および乾燥ベンゼン（100
ml）の混合物を、水を共沸で除去しながら19時
間加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、
これに水（30ml）およびベンゼン（20ml）を加
える。この混合物を塩化ナトリウムで飽和し、
ベンゼン層を分取し、水層をベンゼン（20ml）
で抽出する。ベンゼン層および抽出液を合わ
せ、塩化ナトリウム飽和水溶液（30ml×２）で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、過す
る。液を濃縮すると、油状の２−ヒドロキシ
イミノ−３，３−エチレンジオキシ−４−クロ
ロ酢酸エチルエステル（シン異性体、7.23ｇ、
収率58.9％）を得る。 IRスペクトル（液膜） 3675−3125、2980、2910、1730、1455、
1430、1380、1290、1190、1095、1030、955
cm-1 NMRスペクトル（CCl4、δppm） 1.33（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz） 3.77（2H、ｓ） 4.05（4H、ｓ） 4.28（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz） 9.67（1H、ｓ） (3) ２−ヒドキシイミノ−３，３−エチレンジオ
キシ−４−クロロ酪酸エチルエステル（シン異
性体、0.5ｇ）および乾燥アセトン（５ml）の
溶液に、炭酸カリウム（0.29ｇ）を加え、ジメ
チル硫酸（0.265ｇ）を室温で撹拌下に滴下す
る。混合物を室温で７時間撹拌し、過する。
液を濃縮すると、２−メトキシイミノ−３，
３−エチレンジオキシ−４−クロロ酪酸エチル
エステル（シン異性体）を得る。 IRスペクトル（液膜） 2970、2930、2900、2820、1730、1620、
1460、1445、1420、1375、1300、1280、1260
（肩）、1210、1200、1140、1040cm-1 NMRスペクトル（CDCl3、δppm） 1.33（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz） 3.90（2H、ｓ） 3.97（3H、ｓ） 4.17（4H、ｓ） 4.34（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz） 得られた化合物は、実施例３(2)または４(2)と
同様にして、２−メトキシイミノ−３，３−エ
チレンジオキシ−４−クロロ酪酸（シン異性
体）に導くことができる。 実施例 ８ ２−メトキシイミノ−３，３−ジメトキシ−４
−プロモ酪酸（シン異性体）の製造 (1) ２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸エチル
エステル（シン異性体、17.3ｇ）および乾燥メ
タノール（50ml）の溶液に、オルトぎ酸メチル
（31.8ｇ）およびアンバーリスト15（商標名、
1.7ｇ）を撹拌下に加え、50ないし60℃で2.5時
間撹拌する。得られる溶液に、オルトぎ酸メチ
ル（10.6ｇ）を加え、２時間撹拌する。この溶
液を、冷蔵庫中で一夜放置し、50ないし60℃で
２時間撹拌する。減圧下にメタノールを留去
し、残留物にジエチルエーテル（100ml）およ
び水（50ml）を加え、有機層を分取する。水層
をジエチルエーテルで抽出する。有機層と抽出
液を合わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄
する。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下に濃縮すると、bp（0.35mmHg）61〜64℃の２
−メトキシイミノ−３，３−ジメトキシ酪酸エ
チルエステル（シン異性体、18ｇ）を得る。 IRスペクトル（液膜） 3000、2950、2920、2850、1750、1640、
1480、1460、1400、1380、1310、1250、
1205、1195、1160、1120、1085、1060、
1040、890cm-1 NMRスペクトル（CCl4、δppm） 1.28（3H、ｔ、Ｊ＝7HHz 1.47（3H、ｓ） 3.17（6H、ｓ） 3.85（3H、ｓ） 4.18（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz） (2) ２メトキシイミノ−３，３−ジメトキシ酪酸
エチルエステル（シン異性体、1.0ｇ）および
乾燥テトラヒドロフラン（10ml）の溶液に、ピ
リジニウルヒドロプロマイドバーブロマイド
（1.82ｇ）を加え、１時間加熱還流する。得ら
れる溶液を水（30ml）中に注入し、ジエチルエ
ーテル（10ml×２）で抽出する。抽出液を５％
チオ硫酸ナトリウム溶液（５ml×５）および塩
化ナトリウム飽和水溶液（10ml×１）で順次洗
浄する。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に濃縮すると、２−メトキシイミノ−３，
３−ジメトキシ−４−ブロモ酪酸エチルエステ
ル（シン異性体、2.02ｇ）を得る。 IRスペクトル（液膜） 3700−2500、1730、1620、1600、1460、
1440、1385、1356、1305、1245、1200、
1150、1100、1060、1030cm-1 NMRスペクトル（CDCl3、δppm） 1.33（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz） 3.33（6H、ｓ） 3.83（2H、ｓ） 3.97（3H、ｓ） 4.32（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz） (3) ２−メトキシイミノ−３，３−ジメトキシ−
４−ブロモ酩酸エチルエステル（1.06ｇ）およ
びメトノール（１ml）の溶液に、2N水酸化ナ
トリウムメタノール溶液（6.5ml）を氷冷下に
加え、室温で３時間撹拌する。得られる溶液
に、ジエチルエーテル（20ml）および水（20
ml）を加える。有機層を分取し、水層にジエチ
エーテル（30ml）を加え、10℃以下において
6N塩酸でPH1.6に調整る。有機層を分取し、水
層をジエチルエーテル（30ml）を抽出する。有
機層と抽出液と合わせ、水および塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶液を減圧下に濃縮すると、油状
の２−メトキシイミノ−３，３−ジメトキシ−
４−ブロモ酩酸（シン異性体、0.4ｇ）を得る。 IRスペクトル（液膜） 3700−2700、2700−2200、1740、1640、
1480、1475、1455、1430、1400、1310、
1260、1220、1160、1120、1060、1040、970、
890、835cm-1 NMRスペクトル（CDCl3、δppm） 3.33（3H、ｓ） 3.50（3H、ｓ） 3.70（2H、ｓ） 4.00（3H、ｓ） 実施例 ９ ２−メトキシイミノ−３，３−ジエトキシ−
４−ブロモ酩酸（シン異体）の製造 (1) ２−メトキシイミノ−３−オキソ酩酸エチル
エステル（シン異性体、0.5ｇ）、オルトぎ酸エ
チル（1.71ｇ）、アンバーリスト15（商標名、
200mg）および乾燥エタノール（２ml）を、実
施例８(1)と同様に処理すると、２−メトキシイ
ミノ−３，３−ジエトキシ酩酸エチルエステル
（シン異性体、0.35ｇ）を得る。 IRスペクトル（液膜） 2980、2950、2900、1750、1640、1600、
1500、1480、1460、1400、1380、1310、
1250、1180、1130、1100、1080、1060、104
cm-1 NMRスペクトル（CCl4、δ8ppm） 1.13（6H、ｔ、Ｊ＝７Hz） 1.28（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz） 1.50（3H、ｓ） 3.50（4H、ｔ、Ｊ＝７Hz） 3.85（3H、ｓ） 4.18（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz） (2) ２−メトキシイミノ−３，３−ジエトキシ酩
酸エチルエステル（シン異性体、10.0ｇ）、ピ
リジニウムヒドロブロマイドパーブロマイド
（15.5ｇ）およびテトラヒドロフラン（100ml）
を、実施例８(2)と同様に処理すると、２−メト
キシイミノ−３，３−ジエトキシ−４−ブロモ
酩酸エチルエステル（シン異性体、16.20ｇ）
を得る。 IRスペクトル（液膜） 3000−2900、1730、1620、1600、1440、
1390、1360、1300、1250、1190、1150、
1110、1090、1040cm-1 NMRスペクトル（CCl4、δppm） 1.10−1.42（9H、ｍ） 3.42（4H、ｑ、Ｊ＝6.0Hz） 3.60（2H、ｓ） 3.92（3H、ｓ） 4.22（2H、ｑ、Ｊ＝6.0Hz） (3) ２−メトキシイミノ−３，３−ジエトキシ−
４−ブロモ酩酸エチルエステル（シン異性体、
10.0ｇ）、水酸化ナトリウム（3.68ｇ）を水溶
液（70ml）およびエタノール（100ml）を、実
施例８(3)と同様に処理すると、２−メトキシイ
ミノ−３，３−ジエトキシ−４−ブロモ酩酸
（シン異性体、4.97ｇ）を得る。 IRスペクトル（液膜） 3450、3000−2900、2600、1730、1620、
1440、1420、1390、1290、1240、1190、
1150、1110、1090、1040cm-1 NMRスペクトル（CDCl3、δppm） 1.17（3H、ｔ、Ｊ＝６Hz） 1.25（3H、ｔ、Ｊ＝６Hz） 3.49（4H、ｑ、Ｊ＝６Hz） 3.66（2H、ｓ） 3.91（3H、ｓ） 7.00（1H、ｓ） 実施例 10 (1) ７−アミノセフアロスポラン酸（23.1ｇ、純
度86.4％）、２−メルカプトベンゾチアゾール
（14.7ｇ）および水（800ml）の混合物に、炭酸
水素ナトリウム（13.5ｇ）を撹拌下に小量づつ
加え、アセトン（250ml）を加える。混合物を、
73℃で4.5時間撹拌し、20℃以下に冷却し、6N
塩酸でPH3.4に調整する。沈殿する結晶を取
し、水およびアセトンで順次洗浄し、減圧下に
乾燥すると、７−アミノ−３−（ベンゾチアゾ
ール−２−イルチオメチル）−３−セフエム−
４−カルボン酸（18.7ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3800−2800、1800、1620、1540、1425、1410
（肩）、1350、1020（肩）、1010、1000、820、
800、785、755、730cm-1 NMRスペクトル（D2O＋NaHCO3、δppm） 3.22、3.62（2H、ｄ、ｄ、Ｊ＝15Hz） 4.06、4.4（2H、ｄ、ｄ、Ｊ＝13Hz） 5.20（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz） 5.55（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz） 7.0−7.88（4H、ｍ） (2) ７−アミノ−３−（ベンゾチアゾール−２−
イルチオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（3.8ｇ）、酢酸エチル（80ml）のけんだく
液に、トリメチルシリルアセトアミド（6.57
ｇ）を加え、室温で１時間撹拌する。他方、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.92ｇ）、酢
酸エチル（10ml）の溶液に、撹拌下塩化チオニ
ル（1.5ｇ）を加え、氷冷下に30分間撹拌する。
この溶液に、２−メトキシイミノ−３，３−エ
チレンジオキシ酩酸（シン異性体、2.27ｇ）を
加え、５ないし10℃で２時間撹拌する。こうし
て得られた活性化された酸の溶液を上記の溶液
に−30℃で45分間を要して加え、同温度で２時
間撹拌する。得られた混合物を水（100ml）で
希釈し、10分間撹拌する。混合物から不溶物を
去し、液を酢酸エチル：メタノール（４：
１）の混合溶媒（200ml）で２回抽出する。上
記不溶物は、酢酸エチル：メタノール（４：
１）混合溶媒（200ml）にけんだくし、30分間
撹拌し、過する。液および上記抽出液を合
わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。
残留物にジイソプロピルエーテルを加え、冷蔵
庫中に放置する。溶媒を傾斜して除き、残留物
をｎ−ヘキサン中で粉末化すると、７−（２−
メトキシイミノ−３，３−エチレンジオキシブ
チルアミド）−３−（ベンゾチアゾール−２−イ
ルチオメチル）−３−セフエム−４−カルボン
酸（シン異性体、3.7ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3700−2000、1780、1720、1685（肩）、1670、
1620（肩）、1520、1430、1240、1200、1165
（肩）、1100、1080、1040、1000cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 1.50（3H、ｓ） 3.3−4.0（2H、ブロードｓ） 3.8（3H、ｓ） 3.93（4H、ｓ） 4.23、4.83（2H、ｄ、ｄ、Ｊ＝12Hz） 5.1（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz） 5.71（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５Hz、８Hz） 7.27−7.62（2H、ｍ） 7.76−8.17（2H、ｍ） 9.37（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (3) Ａ法 ７−（２−メトキシイミノ−３，３−エチレ
ンジオキシブチルアミド）−３−（ベンゾチアゾ
ール−２−イルチオメチル）−３−セフエム−
４−カルボン酸（シン異性体、２ｇ）および
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ml）の溶液
に、ぎ酸（10ml）、テトラヒドロフラン（40ml）
および水（10ml）を加える。この混合物に、亜
鉛末（1.4ｇ）を撹拌下０ないし２℃で加え、
同温度で1.5時間撹拌する。反応混合を過し、
残留物をテトラヒドロフランで洗浄する。液
と洗液を合わせ、減圧下に濃縮する。残留物を
水（50ml）で希釈し、酢酸エチル（150ml）で
抽出する。抽出液を水洗し、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で抽出する。抽出液に酢酸エチル（50
ml）を加え、6N塩酸でPH２に調整する。有機
層を分取し、水層を酢酸エチル（50ml）で抽出
する。酢酸エチル層と抽出液を合わせ、水およ
び塩化ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。
油状残留物にｎ−ヘキサンを加え、冷蔵庫中に
一夜放置して、粉末化する。沈殿をを取する
と、７−（２−メトキシイミノ−３，３−エチ
レンジオキシブチルアミド）−３−メチレンセ
フアム−４−カルボン酸（ミン異性体）および
７−（２−メトキシイミノ−３，３−エチレン
ジオキシブチルアミド）−３−メチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸（シン異性体）（５：
１）の混合物（0.5ｇ）を得る。 ３−メチレンセフアム化合物 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 1.5（3H、ｓ） 3.5（2H、ｓ） 3.8（3H、ｓ） 3.9（4H、ｓ） 5.07（1H、ｓ） 5.27（2H、ｓ） 5.3（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz） 5.47（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝４Hz、８Hz） 9.3（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） Ｂ法 ７−（２−メトキシイミノ−３，３−エチレ
ンジオキシブチルアミド）−３−（ベンゾチアゾ
ール−２−イルチオメチル）−３−セフエム−
４−カルボン酸（シン異性体、500mg）、テトラ
ヒドロフラン（６ml）および水（２ml）の溶液
に、酢酸（１ml）を加える。この溶液に亜鉛末
（500mg）および硫酸銅５水化物（50mg）を室温
で加え、同温度で２時間撹拌する。得られる溶
液を、上記実施例10(3)のＡ法と同様に処理する
と、７−（２−メトキシイミノ−３，３−エチ
レンジオキシブチルアミド）−３−メチレンセ
フアム−４−カルボン酸（シン異性体）および
７−（２−メトキシノミ−３，３−エチレンジ
オキシブチルアミド）−３−メチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸（シン異性体）（５：１）
の混合物（120mg）を得る。 (4) 実施例10(3)で得られた混合物（346mg）よび
アセトン（５ml）の溶液に、70％過塩素酸水溶
液（0.3ml）を加え、室温で１時間撹拌する。
得られる溶液に、酢酸エチル（50ml）および水
（30ml）を加え、有機層を分取する。水層を酢
酸エチル（30ml）抽出する。有機層および酢酸
エチル抽出液を合わせ、水および塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で順次洗浄、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下に濃縮する。残留物をジイソプ
ロピルエーテルで粉末化し、沈澱を取する
と、７−（２−メトキシミノ−３−オキソブチ
ルアミド）−３−メチレンセフアム−４−カル
ボン酸（シン異性体）および７−（２−メトキ
シイミノ−３−オキソブチルアミド）−３−メ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異
性体）（５：１）の混合物（290mg）を得る。 ３−メチレンセフアム化合物 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 2.35（3H、ｓ） 3.53（2H、ｓ） 4.03（3H、ｓ） 5.1（1H、ｓ） 5.28（2H、ｓ） 5.32（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz） 5.55（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５Hz、８Hz） 9.35（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (5) 実施例10(4)で得られた混合物（0.7ｇ）およ
びメタノール（10ml）の溶液に、カルバジン酸
エチル（256mg）および酢酸（0.1ml）を加え、
50ないし60℃で30分間撹拌する。得られる溶液
に酢酸エチル（50ml）および水（30ml）を加
え、混合物を6N塩酸でPH2.0に調整する。有機
層を分取し、水層を酢酸エチル（30ml）で抽出
する。有機層および酢酸エチル抽出液を合わ
せ、水および塩化ナトリウム飽和水溶液で順次
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテルで
粉末化して、沈殿を取すると、７−（２−メ
トキシイミノ−３−エトキシカルボニルヒドラ
ゾノプチルアミド）−３−メチレンセフアム−
４−カルボン酸（シン異性体）および７−（２
−メトキシイミノ−３−エトキシカルボニルヒ
ドラゾノブチルアミド）−３−メチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸（シン異性体）（５：
１）の混合物（0.8ｇ）を得る。 ３−メチレンセフアム化合物 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 1.2（3H、ｔ、Ｊ＝９Hz） 1.95（3H、ｓ） 3.47（2H、ブロードｓ） 3.82（3H、ｓ） 4.10（2H、ｑ、Ｊ＝９Hz） 5.30（1H、ｓ） 5.20（2H、ｓ） 4.83−5.5（2H、ｓ） 9.17（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 10.2（1H、ｓ） (6) 実施例10(5)で得られた混合物（100mg）を、
メチレンクロライド（16ml）およびメタノール
（４ml）に溶解する。この溶液に、アセトアル
デヒド（45mg）を加え、原料化合物がTLCで
検出されなくなるまで、−65℃でオゾンガスを
通じた後、窒素ガスを通じて過剰のオゾンを除
く、FeCl3反応が陰性になるまで、−65℃で水
素化ほう素ナトリウムを加える。この溶液を室
温で放置した後、酢酸エチル（30ml）および水
（20ml）を加える。化合物を6N塩酸でPH2.0に
調整した後、塩化ナトリウムを飽和する。水層
を分取し、酢酸エチル（30ml）で抽出する。有
機層および酢酸エチル抽出液を合わせ、水およ
び塩化ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥して、減圧下に濃縮す
る。残留物をジイソプロピルエーテルで粉末化
して沈殿を取すると、７−（２−メトキシイ
ミノ−３−エトキシカルボニルヒドラゾノブチ
ルアミド）−３−ヒドロキシセフアム−４−カ
ルボン酸（シン異性体、42.8mg）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3700−2200、3300、1780（肩）、1770、1740、
1680、1550（肩）、1530、1240、1170、1100、
1040cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 1.2（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz） 1.95（3H、ｓ） 2.6−3.83（3H、ｍ） 3.83（3H、ｓ） 4.12（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz） 4.42（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz） 5.1（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz） 5.43（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝４Hz、８Hz） 9.11（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 10.4（1H、ｓ） (7) ７−（２−メトキシイミノ−３−エトキシカ
ルボニルヒドラゾノブチルアミド）−３−ヒド
ロキシセフアム−４−カルボン酸（シン異性
体、40mg）およびアセトン（５ml）の溶液に、
70％過塩素酸（0.05ml）を加え、室温で30分間
撹拌する。反応混合物を実施例10(4)と同様に処
理すると、７−（２−メトキシイミノ−３−オ
キソブチルアミド）−３−ヒドロキシセフアム
−４−カルボン酸（シン異性体、26mg）を得
る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3450、3220、1770（肩）、1750（肩）、1730、
1690、1660、1580、1530、1360、1300、
1260、1170、1075、1040cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 2.33（3H、ｓ） 2.67−4.0（3H、ｍ） 4.30（3H、ｓ） 4.47（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz） 5.17（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz） 5.49（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝４Hz、８Hz） 9.3（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (8) ７−（２−メトキシイミノ−３−オキソブチ
ルアミド）−３−ヒドロキシセフアム−４−カ
ルボン酸（シン異性体、100mg）および乾燥テ
トラヒドロフラン（10ml）の溶液に、トリフル
オロ酢酸無水物（0.2ml）およびトリエチルア
ミン（0.12ml）を加え、室温で10分間放置す
る。反応混合物に酢酸エチル（30ml）および水
（10ml）を加え、塩酸でPH２で調整する。酢酸
エチル層を分取し、水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥して、減圧下に濃縮する。残留物をジエ
チルエーテルから結晶化すると、７−（２−メ
トキシイミノ−３−オキソブチルアミド）−３
−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体、66
mg）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3250、1780、1710、1685、1650、1620（肩）、
1600、1540、1310、1285、1260、1210、
1160、1100、1080、1050、990cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 2.30（3H、ｓ） 3.60（2H、ｓ） 4.00（3H、ｓ） 5.06（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz） 5.79（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５Hz、８Hz） 6.48（1H、ｓ） 9.34（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (9) ７−（２−メトキシイミノ−３−オキソブチ
ルアミド）−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体、50mg）および乾燥テトラヒドロ
フラン（10ml）の溶液に、塩化アルミニウム
（120mg）を加える。この溶液に、ピリジニウム
ドロブロマイドバーブロマイド（50mg）を加
え、室温で20分間撹拌する。得られる溶液に、
酢酸エチル（50ml）および水（10ml）を加え、
混合物を実施例10(8)と同様に処理すると、７−
（２−メトキシイミノ−３−オキソ−４−ブロ
モブチルアミド）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（シン異性体、52.2mg）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3600−220、3240、1780、1700、1690（肩）、
1650、1620、1590、1540、1280、1230（肩）、
1210、1050cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 3.48、3.73（2H、ｄ、ｄ、Ｊ＝９Hz） 4.70（2H、ｓ） 4.12（3H、ｓ） 5.12（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz） 5.83（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５Hz、８Hz） 6.5（1H、ｓ） 9.63（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (10) ７−（２−メトキシイミノ−３−オキソ−４
−ブロモブチルアミド）−３−セフエム−４−
カルボン酸（シン異性体、42mg）およびエタノ
ール（６ml）の溶液に、オチ尿素（8.4mg）加
え、室温で１時間、ついで50℃で30分間撹拌す
る。反応混合物から減圧下にエタノールを留去
し、残留物に水（５ml）を加えて、6N塩酸で
PH4.0に調整する。沈殿を取し、乾燥すると、
７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セ
フエム−４−カルボン酸（シン異性体、８mg）
を得る。液を、非イオン性吸着樹脂「ダイヤ
イオンHP−20」（商標名、三菱化成製、５ml）
の用いてカラムクロマトグラフイーに付し、冷
水（５ml）で洗浄し、20％水性イソプロピルア
ルコールで溶離する。溶離液を1N水素化ナト
リウム水溶液で氷冷下にPH6.5に調整し、減圧
下に濃縮する。残留物を凍結合乾燥すると、７
−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフ
エム−４−カルボン酸ナトリウム塩（シン異性
体、15mg）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3700−2200、1765、1650、1620（肩）、1520、
1290、1245、1220、1040、985cm-1 NMRスペクトル（D2O、δppm） 3.63（2H、ｍ） 3.99（3H、ｓ） 5.16（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz） 5.81（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz） ６，28（1H、ｔ） 6.96（1H、ｓ） 実施例 11 (1) Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.92ｇ）お
よび乾燥酢酸エチル（16ml）の溶液に、塩化チ
オニル（1.52ｇ）を氷冷下に加え、同温度で30
分間撹拌する。この溶液に、２−メトキシイミ
ノ−３，３−エチレンジオキシ酩酸（ミン異性
体、2.3ｇ）を加え、氷冷下に１時間撹拌する。
７−アミノ−３−（５−メチル−１，３，４−
チアゾアゾール−２−イルチオメチル）−３−
セフエム−４−カルボン酸（３，44ｇ）、トリ
エチルアミン（4.9ml）および乾燥メチレンク
ロライド（70ml）の溶液に、上記の溶液を撹拌
下に30分間を要して滴下し、−20ないし−30℃
で1.5時間撹拌する。得られる溶液に炭酸水素
ナトリウム水溶液を加え、水層を分取し、酢酸
エチルで洗浄する。水溶液に酢酸エチル：メタ
ノール（４：１）の混合溶媒を加え、氷冷下に
20％硫酸でPH2.5に調整し、過する。液か
ら酢酸エチル層を分取し、水層を酢酸エチル
（50ml）で２回抽出する。酢酸エチル層および
抽出液を合わせ、水および塩化ナトリウム飽和
水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
して、減圧下に濃縮する。残留物をジイソプロ
ピルエーテルで粉末化して、沈殿を取する
と、黄色粉末状の７−（２−メトキシイミノ−
３，３−エチレンジオキシブチルアミド）−３
−（５−メチル−１，３，４−チアゾール−２
−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カル
ボン酸（シン異性体、２，２ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3700−2100、3300、1780、1730、1680、
1630、1535、1240、1200、1170（肩）、1100、
1080、1040、1000（肩）cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 1.53（3H、ｓ） 2.71（3H、ｓ） 3.73（2H、ブロードｓ） 3.83（3H、ｓ） 3.97（4H、ｓ） 4.2、4.57（2H、ｄ、ｄ、Ｊ＝13Hz） 5.13（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz） 5.77（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５Hz、８Hz） 9.37（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (2) ７−（２−メトキシイミノ−３，３−エチレ
ンジオキシブチルアミド）−３−（５−メチル−
１，３，４−チアゾアゾール−２−イルチオメ
チル）−３−セフエム−４−カルボン酸（シン
異性体、500mg）、テトラヒドロフラン（６ml）、
水（２ml）および酢酸（１ml）の溶液に、亜鉛
末（500mg）および硫酸銅５水化物（50mg）を
加え、室温で２時間撹拌する。得られる混合物
を過し、テトラヒドロフラン（５ml）で洗浄
する。液および洗液を合わせ、実施例10(3)と
同様に処理すると、７−（２−メトキシイミノ
−３，３−エチレンジオキシブチルアミド）−
３−メチレンセフアム−４−カルボン酸（シン
異性体）および７−（２−メトキシイミノ−３，
３−エチレンジオキシブチルアミド）−３−メ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異
性体）の混合物（160mg）を得る。 ３−メチレンセフアム化合物 NMRスペクタルト（DMOS−d6、δppm） 1.5（3H、ｓ） 3.5（2H、ｓ） 3.8（3H、ｓ） 3.9（4H、ｓ） 5.07（1H、ｓ） 5.27（2H、ｓ） 5.3（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz） 5.47（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝４Hz、８Hz） 9.3（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (3) 上記(2)で得られた混合物を、実施例10(4)〜(9)
と同様に処理すると、７−（２−メトキシイミ
ノ−３−オキソ−４−ブロモブチルアミド）−
３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）
を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3600−2200、3240、1780、1700、1690（肩）、
1650、1620、1590、1540、1280、1230（肩）、
1210、1050cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 3.48、3.73（2H、ｄ、ｄ、Ｊ＝９Hz） 4.07（2H、ｓ） 4.12（3H、ｓ） 5.12（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz） 5.83（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５Hz、８Hz） 6.5（1H、ｓ） 9.63（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 実施例 12 (1) Ａ法 ７−アミノ−３−（５−メチル−１，３，４
−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−３
−セフエム−４−カルボン酸（3.44ｇ）、アセ
トン（60ml）および6N塩酸（25ml）の溶液に、
亜鉛末（3.44ｇ）を撹拌下に加え、室温で１時
間撹拌する。得られる混合物を過し、水洗す
る、液と洗液とを合わせ、酢酸エチル（30
ml）で２回洗浄する。水溶液を4N水素化ナト
リウム水溶液でPH7.5に調整すると、７−アミ
ノ−３−メチレンセフアム−４−カルボン酸お
よび７−アミノ−３−メチ−３−セフエム−４
−カルボン酸を含む溶液を得る。他方、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド（0.92ｇ）および乾燥
酢酸エチル（16ml）の溶液に塩化チオニル
（1.52ｇ）を氷冷下に加え、０ないし５℃で30
分間撹拌する。このけんだく液に２−メトキシ
イミノ−３，３−エチレンジオキシ酩酸（シン
異性体、2.3ｇ）を加える。この溶液を、上記
の溶液に氷冷下に加え、4N水酸化ナトリウム
水溶液でPH7.0ないしPH7.5に保ちながら、同温
度で２時間撹拌する。得られる溶液から減圧下
に溶媒を留去し、残留物に酢酸エチル（100ml）
を加える。溶液を6N塩酸でPH2.0に調整し、有
機層を分取する。水層を酢酸エチル（50ml）で
２回抽出し、水および塩化ナトリウムで順次洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下に
濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテルで
粉末化して、沈殿を取すると、７−（２−メ
トキシイミノ−３，３−エチレンジオキシブチ
ルアミド）−３−メチレンセフアム−４−カル
ボン酸（シン異性体）および７−（２−メトキ
シイミノ−３，３−エチレンジオキシブチルア
ミド）−３−メチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸（シン異性体）の混合物（1.59ｇ）を得
る。 ３−メチレンセフアム化合物 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 1.5（3H、ｓ） 3.5（2H、ｓ） 3.8（3H、ｓ） 3.9（4H、ｓ） 5.07（1H、ｓ） 5.27（2H、ｓ） 5.3（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz） 5.47（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝４Hz、８Hz） 9.3（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (2) Ｂ法 ７−アミノ−３−（５−メチル−１，３，４
−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−３
−セフエム−４−カルボン酸（3.44ｇ）および
水（60ml）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸
１水化物（11.4ｇ）を加える。この溶液に、亜
鉛末（3.4ｇ）を加え、混合物を室温で１時間
撹拌する。得られる混合物を過し、水（10
ml）で洗浄する。液と洗液を合わせ、酢酸エ
チル（90ml）で洗浄し、4N水酸化ナトリウム
水溶液でPH7.0に調整する。この水溶液に、ア
セトン（40ml）を加え、混合物を、実施例12(1)
Ａ法と同様にして得られる２−メトキシイミノ
−３，３−エチレンジオキシ酩酸（シン異性
体）の活性化された酸溶液と反応する。得られ
る反応混合物に酢酸エチル（100ml）を加え、
6N塩酸でPH2.0に調整する。酢酸エチル層を分
取し、水層を酢酸エチル（50ml）で２回抽出す
る。酢酸エチル層および抽出液を合わせ、塩化
ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥して、減圧下に濃縮する。油状残留
物をジイソプロピルエーテルで洗浄すると、７
−（２−メトキシイミノ−３，３−エチレンジ
オキシブチルアミド）−３−メチレンセフアム
−４−カルボン酸（シン異性体）および７−
（２−メトキシイミノ−３，３−エチレジオキ
シブチルアミド）−３−メチル−３−セフエム
−４−カルボン酸（シン異性体）の混合物を得
る。 ３−メチレンセフアム化合物 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 1.5（3H、ｓ） 3.5（2H、ｓ） 3.8（3H、ｓ） 3.9（4H、ｓ） 5.07（1H、ｓ） 5.27（2H、ｓ） 5.3（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz） 5.47（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝４Hz、８Hz） 9.3（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (3) 上記実施例12(2)Ｂ法で得られた混合物を、ア
セトン（50ml）に溶かし、70％過塩素酸（0.3
ml）を加え、室温で1.5時間撹拌する。酢酸エ
チル層を分取し、水層を酢酸エチル（50ml）で
２回抽出する。酢酸エチル層および抽出液を合
わせ、水および塩化ナトリウム飽和水溶液で順
次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
に濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテル
で粉末化して、沈殿を取し、乾燥すると、７
−（２−メトキシイミノ−３−オキソブチルア
ミド）−３−メチレンセフアム−４−カルボン
酸（シン異性体）および７−（２−メトキシイ
ミノ−３−オキソブチルアミド）−３−メチル
−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）の混合物（2.1ｇ）を得る。 ３−メチレンセフアム化合物 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 2.35（3H、ｓ） 3.53（2H、ｓ） 4.30（3H、ｓ） 5.1（1H、ｓ） 5.28（2H、ｓ） 5.32（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz） 5.55（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５Hz、８Hz） 9.35（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (4) 上記(3)で得られた混合物を、実施例10(5)〜(9)
と同様に処理すると、７−（２−メトキシイミ
ノ−３−オキソ−４−ブロモブチルアミド）−
３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）
を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3600−2200、3240、1780、1700、1690（肩）、
1650、1620、1590、1540、1280、1230（肩）、
1210、105cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 3.48、3.73（2H、ｄ、ｄ、Ｊ＝９Hz） 4.07（2H、ｓ） 4.12（3H、ｓ） 5.12（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz） 5.83（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５Hz、８Hz） 6.5（1H、ｓ） 9.63（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 13 (1) ７−アミノ−３−（１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イルチオメチル）−３−セフエム−
４−カルボン酸（29.1ｇ）および２−メトキシ
イミノ−３，３−エレンジオキシ酪酸（シン異
性体、15.1ｇ）を、実施例10(2)と同様に処理す
ると、mp145−152℃（分解）の７−（２−メト
キシイミノ−３，３，エチレンジオキシブチル
アミド）−３−（１，３，４−チアゾアゾール−
２−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（シン異性体、32.5ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3350、1770、1730、1665、1620、1530cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 1.53（3H、ｓ） 3.72（2H、ブロード ｓ） 3.82（3H、ｓ） 3.95（4H、ｓ） 4.45（2H、ABq、Ｊ＝13Hz） 5.15（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz） 5.77（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５Hz、８Hz） 9.38（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 9.58（1H、ｓ） (2) 上記(1)で得られた化合物を、実施例10(3)〜(9)
と同様に処理すると、７−（２−メトキシイミ
ノ−３−オキソ−４−ブロモブチルアミド）−
３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）
を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3600−2200、3240、1780、1700、1690（肩）、
1650、1620、1590、1540、1280、1230（肩）、
1210、1050cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 3.48、3.73（2H、ｄ、ｄ、Ｊ＝９Hz） 4.07（2H、ｓ） 4.12（3H、ｓ） 5.12（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz） 5.83（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５Hz、８Hz） 6.5（1H、ｓ） 9.63（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 14 (1) ７−アミノ−３−（５−メチル−１，３，４
−チアゾール−２−イルチオメチル）−３−セ
フエム−４−カルボン酸（1000ｇ）および水
（10）のけんだく液に、濃塩酸（2325ml）お
よび亜鉛末（585ｇ）を氷冷下に加え、10ない
し15℃で1.5時間撹拌する。反応混合物から亜
鉛末を去し、液をPH2.0に調整し、酢酸エ
チル（５）で洗浄する。溶液を8N水酸化ナ
トリウム水溶液でPH7.0に調整し、冷蔵庫中に
一夜放置する。混合物から不溶物を除き、液
を減圧下に５mlまで濃縮する。溶液を濃塩酸で
PH3.5に調整する。沈殿を取し、水（１）、
アセトン（１）、エタノール（700ml）および
ジエチルエーテル（１）で順次洗浄すると、
７−アミノ−３−メチレンセフアム−４−カル
ボン酸（423.7ｇ）を得る。 NMRスペクトル（D2O＋NaHCO3、δppm） 3.37、3.72（2H、ｄ、ｄ、Ｊ＝14Hz） 5.00（1H、ｓ） 5.28、5.35（2H、ｓ） 5.33（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz） 5.42（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz） (2) ７−アミノ−３−メチレンセフアム−４−カ
ルボン酸（10.7ｇ）をメタノール（300ml）に
けんだくし、メタノール性塩酸（300ml）を加
えて溶解する。この溶液に、アセトアルデヒド
（11.3ml）を−65℃で加え、オゾンを通じる。
窒素ガスを通じて過剰のオゾンを除く。得られ
る溶液を、水素化ほう素ナトリウム（5.67ｇ）
および塩化ナトリウム飽和水溶液（400ml）の
溶液に冷却下に加え、５℃で一夜放置する。溶
液からメタノールを留去し、残留物に水（100
ml）を加え、PH5.0に調整する。溶液を、非イ
オン性吸着樹脂「ダイヤイオンHP−20」（商
標名、三菱化成製）を用いてカラムクロマトグ
ラフイーに付する。溶離液を減圧下に濃縮し、
残留物を凍結乾燥し、メタノール（50ml）にけ
んだくする。けんだく液を過し、液を濃縮
する。残留物をアセトンで洗浄すると、７−ア
ミノ−３−ヒドロキシセフアム−４−カルボン
酸ナトリウム塩（3.1ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3700−2400、1755、1610cm-1 NMRスペクトル（D2O＋DCl、δppm） 3.01（1H、ｓ） 3.10（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz） 4.63（1H、ｍ） 4.78（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz） 4.93（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz） 5.37（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz） 実施例 15 (1) ７−アミノ−３−メチレンセフアム−４−カ
ルボン酸（2.14ｇ）および乾燥メタノール
（100ml）のけんだく液に、20％（Ｗ／Ｗ）メタ
ノール性塩酸（1.8ｇ）およびアセトアルデヒ
ド（1.76ｇ）を加え、室温で撹拌する。この溶
液に、原料化合物が検出されなくなるまでオゾ
ンを通じる。得られる溶液に窒素ガスを通じ
て、過剰のオゾンを除く。この溶液を、水素化
ほう素ナトリウム（1.14ｇ）および塩化ナトリ
ウム飽和水素液（160ml）の溶液に加え、冷蔵
庫中に一夜放置し、氷冷下にアセトン（80ml）
を加える（以下、この溶液を溶液Ａという）。
他方、２−メトキシイミノ−３，３−エチレン
ジオキシ酪酸（シン異性体、1.89ｇ）を、Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.42ml）、塩化チ
オニル（1.32ml）および乾燥酢酸エチル（10
ml）から製したビルスマイヤー試薬に冷却下に
加え、PH7.0ないし7.5で30分間撹拌して活性化
された酸の溶液を作る。この溶液を、上記溶液
Ａに氷冷下に加え、PH7.0ないし7.5で１時間撹
拌する。減圧下にアセトンを留去し、残留する
溶液を酢酸エチル（50ml）で洗浄し、水層を分
取する。水層に酢酸エチル（100ml）を加え、
塩化ナトリウムを飽和し、6N塩酸でPH2.0に調
整する。酢酸エチル層を分取し、塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶液を減圧下に濃縮し、残留物をジイ
プロピルエーテルで粉末化する。沈殿を取
し、乾燥すると、７−（２−メトキシイミノ−
３，３−エチレンジオキシブチルアミド）−３
−ヒドロキシセフアム−４−カルボン酸（シン
異性体、210mg）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3700−2200（ブロード）、1760、1660、1520、
1200、1040cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 1.5（3H、ｓ） 2.67−4.00（3H、ｍ） 3.77（3H、ｓ） 3.90（4H、ｓ） 4.43（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz） 5.12（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz） 5.42（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝４Hz、８Hz） 9.17（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (2) ７−（２−メトキシイミノ−３，３−エチレ
ンジオキシブチルアミド）−３−ヒドロキシセ
フアム−４−カルボン酸（シン異性体、50mg）
およびテトラヒドロフラン（５ml）の溶液に、
トリフ ルオロ酢酸無水物（0.1ml）およびトリエルア
ミン（0.2ml）を加え、室温で10分間撹拌する。
得られる溶液に、炭酸水素ナトリウム水溶液
（２ml）を加え、２分間加熱する。溶液に酢酸
エチルおよび水を加え、6N塩酸で酸性にし、
酢酸エチル層を分取する。水層を酢酸エチルで
抽出する。酢酸エチル層および水層を合わせ、
水および塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し
て、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶液を減圧
下に濃縮し、残留物をジエチルエーテルで粉末
化すると、７−（２−メトキシイミノ−３，３
−エチレンジオキシブチルアミド）−３−セフ
エム−４−カルボン酸（シン異性体、30mg）を
得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3300、1790、1730、1700、1650、1550、1470
cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6、ppm） 1.55（3H、ｓ） 3.50−3.73（2H、ブロードｓ） 3.83（4H、ｓ） 3.97（3H、ｓ） 5.10（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz） 6.83（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝４Hz、８Hz） 6.40−6.63（1H、ｔ） 9.35（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (3) ７−（２−メトキシイミノ−３，３−エチレ
ンジオキシブチルアミド）−３−セフエム−４
−カルボン酸（シン異性体、10.9ｇ）およびア
セトン（270ml）の溶液に、70％過塩素酸
（1.09ｇ）を加え、室温で３時間撹拌する。得
られる溶液に、水（150ml）を加え、アセトン
を減圧下に留去する。残留物に酢酸エチル
（300ml）を加え、酢酸エチル層を分取する。水
層を酢酸エチル（400ml）で抽出する。酢酸エ
チル層と抽出液を合わせ、塩化ナトリウム飽和
水溶液で洗浄し、冷蔵庫中に一夜放置し、硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶液を減圧下に濃縮
し、残留物をジイソプロピルエーテルで粉末化
すると、７−（２−メトキシイミノ−３−オキ
ソブチルアミド）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（シン異性体、5.75ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3250、1780、1710、1685、1650、1620（肩）、
1600、1540cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6、ppm） 2.30（3H、ｓ） 3.6（2H、ブロードｓ） 4.0（3H、ｓ） 5.06（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz） 5.79（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５Hz、８Hz） 6.48（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz） 9.34（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 16 (1) ７−（２−メトキシイミノ−３−エトキシカ
ルボニルヒドラゾノブチルアミド）−３−ヒド
ロキシセフアム−４−カルボン酸（シン異性
体、4.3ｇ）および乾燥テトラヒドロフラン
（215ml）の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物
（6.8ml）およびトリエチルアミン（4.2ml）を
氷冷下に加え、同温度で１時間撹拌する。得ら
れる溶液に、酢酸エチル（200ml）および塩化
ナトリウム飽和水溶液（100ml）を加え、6N塩
酸でPH2.0に調整する。有機層を分取し、水槽
を酢酸エチル（100ml）で抽出する。有機層お
よび抽出液を合わせ、塩化ナトリウム飽和水溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
液を減圧下に濃縮し、残留物にジイソプロピル
エーテル（50ml）を加える。沈殿を取し、ジ
イソプロピルエーテルで洗浄すると、７−（２
−メトキシイミノ−３−エトキシカルボニルヒ
ドラゾノブチルアミド）−３−セフエム−４−
カルボン酸（シン異性体、3.85ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3300、1780、1730、1680、1530cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6、ppm） 1.23（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz） 2.00（3H、ｓ） 3.90（3H、ｓ） 4.18（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz） 5.08（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz） 5.83（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝４Hz、８Hz） 6.38−6.62（1H、ｔ） 9.22（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 10.30（1H、ｓ） (2) ７−（２−メトキシイミノ−３−エトキシカ
ルボニルヒドラゾノブチルアミド）−３−セフ
エム−４−カルボン酸（シン異性体、4.1ｇ）
およびアセトン（200ml）の溶液に、70％過塩
素酸（4.1ml）を室温で加え、同温度で２時間
撹拌する。1N水酸化ナトリウム水溶液でPH2.0
に調整した後、溶液からアセトンを減圧下に留
去する。残留物に酢酸エチル（100ml）および
塩化ナトリウム飽和水溶液（50ml）を加える。
酢酸エチル層を分取し、水槽を酢酸エチル
（100ml）で抽出する。酢酸エチル層と抽出液を
合わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮す
る。残留物をジイソプロピルエーテルで粉末化
し、沈殿を取すると、７−（２−メトキシイ
ミノ−３−オキソブチルアミド）−３−セフエ
ム−４−カルボン酸（シン異性体、3.25ｇ）を
得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3250、1780、1710、1685、1650、1620（肩）、
1600、1540cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 2.30（3H、ｓ） 3.60（2H、ｓ） 4.00（3H、ｓ） 5.06（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz） 5.79（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５Hz、８Hz） 6.48（1H、ｓ） 9.34（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 17 ７−アミノセフアロスポラン酸（27.3ｇ）、濃
塩酸（70ml）および水（200ml）の溶液に、亜鉛
末（40ｇ）を５℃で加え、１時間撹拌する。得ら
れる溶液を、4N−水酸化ナトリウムでPH4.0に調
整し、100mlまで濃縮する。溶液をPH4.0に調整
し、冷却下に一夜放置する。沈殿を取すると、
７−アミノ−３−メチレンセフアム−４−カルボ
ン酸（11.96ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3200−2000、1770、1620（肩）、1540（肩）、
1460、1220、1140cm-1 NMRスペクトル（D2O−NaHCO3、δppm） 3.37、3.72（2H、ｄ、Ｊ＝14Hz）、5.00（1H、
ｓ）、5.28（1H、ｓ）、5.33（1H、ｄ、Ｊ＝３
Hz）、5.35（1H、ｓ）、5.42（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz） 実施例 18 ７−（２−メトキシイミノ−３−オキソ−４−
ブロモブチルアミド）−３−ヒドロキシセフアム
−４−カルボン酸（シン異性体、１ｇ）および乾
燥テトラヒドロフラン（３ml）の溶液に、トリフ
ルオロ酢酸無水物（１ml）、アニソール（１滴）
およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を
加え、４時間撹拌する。得られる溶液に、メタノ
ール（0.3ml）を加え、１時間撹拌し、減圧下に
濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテルで粉
末化し、沈殿を取し、５酸化隣で乾燥すると、
７−（２−メトキシイミノ−３−オキソ−４−ブ
ロモブチルアミド）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（シン異性体、0.82ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3600−2200、3240、1780、1700、1690（肩）、
1650、1620、1590、1540、1280、1230（肩）、
1210、1050cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 3.57（2H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、4.05（3H、ｓ）、
4.57（2H、ｓ）、5.05（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
5.78（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.50
（1H、ｓ）、9.63（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 19 ７−（２−メトキシイミノ−３−オキソ−４−
ブロモブチルアミド）−３−ヒドロキシセフアム
−４−カルボン酸（シン異性体、１ｇ）およびテ
トラヒドロフラン（３ml）の溶液に、トリフルオ
ロ酢酸無水物（１ml）を加え、混合物を実施例18
と同様に処理すると、７−（２−メトキシイミノ
−３−オキソ−４−ブロモブチルアミド）−３−
セフエム−４−カルボン酸（シン異性体、0.65
ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3600−2200、3240、1780、1700、1690、（肩）、
1650、1620、1590、1280、1230、（肩）、1210、
1050cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 3.57（2H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、4.05（3H、ｓ）、
4.57（2H、ｓ）、5.05（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
5.78（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.50
（1H、ｓ）、9.63（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 20 ７−アミノ−３−メチレンセフアム−４−カル
ボン酸（107ｇ）を、メタノール6.4）およびメ
タンスルホン酸（57.7ｇ）の溶液に溶解する。こ
の溶液に、原料化合物が検出されなくなるまで、
−70ないし−75℃でオゾンを通じる。得られる混
合物に窒素ガスを通じた後、ナトリウムメトキサ
イド（3.5ｇ）を−65℃で加える。別に、水酸化
ナトリウム（14.4ｇ）および水（3.2）の溶液
に、水素化ほう素ナトリウム（56.7ｇ）を加え、
室温で20分撹拌した後、冷却する。この溶液に、
上記の酸化溶液を３分要して加え、−４ないし０
℃で20分間撹拌する。溶液を6N塩酸でPH4.0に調
整し、５℃で一夜放置する。沈殿を取し、メタ
ノールで洗浄し、乾燥すると、７−アミノ−３−
ヒドロキシセフアム−４−カルボン酸（70.8ｇ）
を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3500、2700−2000（ブロード）、1760、1620、
1580cm-1 NMRスペクトル（D2O＋DCl、δppm） 3.01（1H、ｓ）、3.10（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、
4.63（1H、ｍ）、4.78（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
4.93（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、5.37（1H、ｄ、Ｊ＝
４Hz） 実施例 21 ２−メトキシイミノ−３，３−エチレンジオキ
シ−４−ブロモ酪酸（シン異性体、1.6ｇ）、オキ
シ塩化燐（0.54ｇ）、Ｎ，Ｎ−メチルホルムアミ
ド（438mg）、７−アミノ−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（１ｇ）、トリメチルシリルアセトアミ
ド（3.3ｇ）および乾燥酢酸エチル（21ml）を、
実施例11(1)と同様に処理すると、７−（２−メト
キシイミノ−３，３−エチレンジオキシ−４−ブ
ロモブチルアミド）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（シン異性体、2.25ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3350、1780、1730、1680、1640（肩）、1540、
1295、1220、1170、1100、1040cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 3.6（2H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、3.83（5H、ｓ）、4.05
（4H、ｓ）35.1（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、5.8（1H、
ｄ、ｄ、Ｊ＝４Hz、８Hz）、6.52（1H、ｔ、Ｊ
＝４Hz）、9.47（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 22 ７−（２−メトキシイミノ−３−オキソ−４−
ブロモブチルアミド）−３−ヒドロキシセフアム
−４−カルボン酸（シン異性体、10ｇ）を、乾燥
テトラドロフラン（100ml）に30℃で加える。こ
の溶液に、無水酢酸（10ml）を加え、同温度で３
分間撹拌する。溶液に酢酸ナトリウム（３ｇ）を
加え、30℃で４時間撹拌する。反応混合物に6N
塩酸（10ml）を氷冷下に滴下し、30℃以下で要倍
を減圧下に留去する。残留物に水を加え、混合物
を２ないし25℃で30分間撹拌する。沈殿を取
し、水洗し、乾燥すると、７−（２−メトキシイ
ミノ−３−オキソ−４−ブロモブチルアミド）−
３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体、７
ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3600−2200、3240、1780、1700、1690（肩）、
1650、1620、1590、1540、1280、1230（肩）、
1210、1050cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 3.57（2H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、4.57（Ｈ、ｓ）、4.05
（3H、ｓ）、5.05（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.78
（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.50（1H、
ｓ）、9.63（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 23 ７−（２−メトキシイミノ−３−オキソ−４−
ブロモブチルアミド）−３−セフエム−４−カル
ボン酸（シン異性体、10ｇ）を、チオ尿素（2.81
ｇ）、酢酸ナトリウム（2.22ｇ）およびメタノー
ル（50ml）の溶液に加え、30℃で５時間撹拌す
る。得られる溶液に、ジイソプロピルエーテル
（200ml）を加え、30分間撹拌する。沈殿を取
し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥する
と、７−〔２−（アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフエ
ム−４−カルボン酸（シン異性体、11.2ｇ）を得
る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3700−2200、1765、1650、1620（肩）、1520、
1290、1245、1220、1040、985cm-1 NMRスペクトル（D2O、δppm） 3.63（2H、ｍ）、3.99（3H、ｓ）、5.16（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、5.81（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、6.28
（1H、ｔ）、6.96（1H、ｓ） 実施例 24 ７−（２−メトイシイミノ−３−オキソ−４−
ブロモブチルアミド）−３−ヒドロキシセフアム
−４−カルボン酸（シン異性体、2.1ｇ）を、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.8ml）およびテト
ラヒドロフラン（7.6ml）の溶液に溶解する。こ
の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.78
ml）、オキシ塩化燐（0.9ml）およびテトラヒドロ
フラン（0.7ml）の溶液を−５℃で一度に加え、
同温度で30分間、22℃で30分間撹拌する。得られ
る溶液を氷水中に注入する。沈殿を取し、水
（50mlあおよびジイソプロピルエーテル（25ml）
で洗浄し、５酸化燐で乾燥すると、７−（２−メ
トキシイミノ−３−オキソ−４−ブロモブチルア
ミド）−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異
性体、1.37ｇ）を得る。母液を酢酸エチル（100
ml）で抽出する。抽出液を水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶液を減圧下に濃縮し、沈殿を
ジイソプロピルエーテルで粉末化すると、同じ目
的化合物（シン異性体、0.2ｇ）を得る。 オキシ塩化燐のかわりに塩化チオニルを用いて
も同様に目的化合物が得られる。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3600−2200、3240、1780、1700、1690（肩）
1650、1620、1590、1540、1280、1230（肩）、
1210、1050cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 3.57（2H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、4.05（3H、ｓ）、
4.57（2H、ｓ）、5.05（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
5.78（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５Hz、８Hz）、６、50
（1H、ｓ）、9.63（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 25 (1) Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.42ml）お
よび乾燥酢酸エチル（１ml）の溶液に、オキシ
塩化燐（0.5ml）を冷却下に加え、さらに２−
メトキシイミノ−３，３−エチレンジオキシ−
４−ブロモ酪酸（シン異性体、1.2ｇ）を冷却
下に加え、同温度で撹拌する。これを７−アミ
ノ−３−ヒドロキシセフアム−４−カルボン酸
（1.0ｇ）、トリメチルシリルアセトアミド（6.0
ｇ）および乾燥酪酸エチル（50ml）の溶液に、
−20℃で撹拌下に加え、同温度で１時間撹拌す
る。得られる溶液に、酪酸エチル（20ml）およ
び水（10ml）を加える。酪酸エチル層を分取
し、水層を酪酸エチル（20ml）で抽出する。酪
酸エチル層および抽出液を合わせ、炭素水素ナ
トリウム飽和水溶液（20ml）および水（20ml）
で順次抽出する。水層に酢酸エチル（50ml）を
加え、6N塩酸でPH2.0に調整し、酢酸エチル層
を分取する。水層を酢酸エチル（25ml×２）で
抽出する。酢酸エチル層および抽出液を合わ
せ、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去
し、残留物をジイソプロピルエーテルで粉末化
する。沈殿を取すると、７−（２−メトキシ
イミノ−３，３−エチレンジオキシ−４−ブロ
モブチルアミド）−３−ヒドロキシセフアム−
４−カルボン酸（シン異性体、1.8ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3300、3100−2200（ブロード）、1760、1660、
1530、1210、1040、950cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6＋D2O、δppm） 2.75−4.17（3H、ｍ）、3.83（5H、ｓ）、4.08
（4H、ｓ）、4.50（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、5.17
（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、5.47（1H、ｄ、ｄ、
Ｊ＝４Hz、８Hz）、9.37（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (2) ７−（２−メトキシイミノ−３，３−エチレ
ンジオキシ−４−ブロモブチルアミド）−３−
ヒドロキシセフアム−４−カルボン酸（シン異
性体、１ｇ）、70％過塩素酸（0.2ml）および酢
酸（２ml）を、実施例10(4)と同様に処理する
と、７−（２−メトキシイミノ−３−オキソ−
４−ブロモブチルアミド）−３−ヒドロキシセ
フアム−４−カルボン酸（シン異性体、0.6ｇ）
を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3460、3280、3200−2200、1780、1730、
1710、1660、1590、1560、1240、1060cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 2.67−4.17（3H、ｍ）、4.08（3H、ｓ）、4.50
（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、4.67（2H、ｓ）、5.20
（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、5.53（1H、ｄ、ｄ、
Ｊ＝４Hz、８Hz）、9.40（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 26 ７−アミノ−３−ヒドロキシセフアム−４−カ
ルボン酸（2.18ｇ、純度84.8％）、トリメチルシ
リルアセトアミド（10.5ｇ）、２−メトキシイミ
ノ−３，３−ジメトキシ−４−ブロモ酪酸（シン
異性体、3.24ｇ）、Ｎ，Ｎ−メチルホルムアミド
（1.1ml）、オキシ塩化燐（1.36ml）およびメチレ
ンクロライド（50ml）を、実施例25(1)と同様に処
理すると、７−（２−メトキシイミノ−３，３−
ジメトキシ−４−ブロモブチルアミド）−３−ヒ
ドロキシセフアム−４−カルボン酸（シン異性
体、3.75ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3700−3100（ブロード）、3100−2700（ブロー
ド）、2600、1780、1680、1540cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6＋D2O、δppm） 2.6−4.17（3H、ｍ）、3.27（6H、ｓ）、3.77（2H、
ｓ）、3.88（3H、ｓ）、4.48（1H、ｄ、Ｊ＝６
Hz）、5.17（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、5.48（1H、ｄ、
ｄ、Ｊ＝４Hz、８Hz、8.87（1H、ｄ、Ｊ＝８
Hz） 実施例 27 ７−（２−メトキシイミノ−３−オキソ−４−
ブロモブチルアミド）−３−ヒドロキシセフアム
−４−カルボン酸（シン異性体、180ml）および
乾燥テトラヒドロフラン（10ml）からなる溶液に
トリフルオロ酢酸無水物（0.5ml）を加え、室温
で10分間撹拌する。これにトリエチルアミン
（0.2ml）を加え室温で10分間撹拌する。この溶液
に酢酸エチルを加え、6N塩酸でPHで2.0に調整す
る。溶液を水および塩化ナトリウム飽和水溶液で
順次洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥する。こ
れを減圧濃縮した後、残渣をジイソプロピルエー
テルで粉末化すると、７−（２−メトキシイミノ
−３−オキソ−４−ブロモブチルアミド）−３−
セフエム−４−カルボン酸（シン異性体、171.5
mg）を得る。 I.R.（ヌジヨール） 3600−2200、3240、1780、1700、1690（肩）、
1650、1620、1590、1540、1280、1230（肩）、
1210、1050cm-1 N.M.R.（DMSO−d6、δppm） 3.57（2H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、4.57（2H、ｓ）、
4.05（3H、ｓ）、5.05（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
5.78（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５Hz、８Hz）6.50（1H、
ｓ）、9.63（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 28 ７−アミノ−３−ヒドロキシセフアム−４−カ
ルボン酸（1.09ｇ、純度84.8％）、トリメチルシ
リルアセトアミド（5.3ｇ）、２−メトキシイミノ
−３，３−ジエトキシ−４−ブロモ酪酸（シン異
性体、1.8ｇ）、オキシ塩化燐（0.68ml）、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（0.55ml）およびメチレ
ンクロライド（25ml）を実施例25(1)と同様に処理
すると、７−（２−メトキシイミノ−３，３−ジ
エキシ−４−ブロモブチルアミド）−３−ヒドロ
キシセフアム−４−カルボン酸（シン異性体、
1.1ｇ）を得る。 I.R.（液膜） 3600−3100、2950、1780−1700、1700−1620、
1520cm-1 N.M.R.（DMSO−d6、δppm） 1.08（3H、ｔ、Ｊ＝８Hz）、1.13（3H、ｔ、Ｊ＝
８Hz）、3.50（2H、ｑ、Ｊ＝８Hz）、3.57（2H、
ｑ、Ｊ＝８Hz）、2.90−4.20（3H、ｍ）、3.66
（2H、ｓ）、3.78（3H、ｓ）、4.38（1H、ｄ、Ｊ
＝６Hz）、5.08（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、5.38（1H、
dd、Ｊ＝４Hz、８Hz）、8.57（1H、ｄ、Ｊ＝８
Hz） 実施例 29 ７−アミノ−３−ヒドロキシセフアム−４−カ
ルボン酸（10.9ｇ、純度84.8％）、２−メトキシ
イミノ−３，３−ジエトキシ−４−ブロモ酪酸
（シン異性体、17.9ｇ）、オキシ塩化燐（6.8ml）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5.5ml）、水
（100ml）、アセトン（50ml）およびテトラヒドロ
フラン（44ml）を実施例25(1)と同様に処理する
と、７−（２−メトキシイミノ−３，３−ジエト
キシ−４−ブロモブチルアミド）−３−ヒドロキ
シセフアム−４−カルボン酸（シン異性体、17.1
ｇ）を得る。 この化合物のI.R.およびN.M.R.のスペクトル
は実施例28で得られる化合物のI.R.およびN.M.
R.のスペクトルと一致する。 実施例 30 ２−メトキシイミノ−３，３−トリメチレンジ
オキシ−４−ブロモ酪酸（シン異性体）の製造 (1) ２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸エチル
エステル（シン異性体、10ｇ）、１，３−プロ
パンジオール（11ｇ）、ｐ−トルエンスルホン
酸（300ml）および乾燥ベンゼン（150ml）を実
施例１(1)と同様に処理すると、bp90−95℃／
0.8mmHgの２−メトキシイミノ−３，３−トリ
メチレンジオキシ酪酸エチルエステル（シン異
性体、4.46ｇ）を得る。 I.R.（液膜） 3000、2950、2900、2830、1850、1630、
1480、1460、1460、1380cm-1 N.M.R.（DCl4、δppm） 1.26（3H、ｔ、Ｊ＝８Hz）、1.44（3H、ｓ）、
1.8−2.2（2H、ブロードｍ）、3.6−4.0（4H、
ｍ）、3.88（3H、ｓ）、4.2（2H、ｑ、Ｊ＝８
Hz） (2) ピリジニウムハイドロブロマイドパーブロマ
イド（3.32ｇ）、２−メトキシイミノ−３，３
−トリメチレンジオキシ酪酸エチルエステル
（シン異性体、2.0ｇ）および乾燥テトラヒドロ
フラン（20ml）を実施例８(2)と同様に処理する
と、２−メトキシイミノ−３，３−トリメチレ
ンジオキシ−４−ブロモ酪酸エチルエステル
（シン異性体、3.64ｇ）を得る。 I.R.（液膜） 3400、2950−2850、1730、1620、1460、
1440、1370、1280−1240、1210、1190、
1140、1080、1020cm-1 N.M.R.（CDCl3、δppm） 1.30（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、1.50−2.0（2H、
ｍ）、3.4（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、3.92（3H、
ｓ）、4.28（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、3.53（2H、
ｓ）、3.61（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz） (3) ２−メトキシイミノ−３，３−トリメチレン
ジオキシ−４−ブロモ酪酸エチルエステル（シ
ン異性体、3.40ｇ）、エタノール（20.4ml）、水
酸化ナトリウム（1.32ｇ）および水（13.6ml）
を実施例５(2)と同様に処理すると、２−メトキ
シイミノ−３，３−トリメチレンジオキシ−４
−ブロモ酪酸（シン異性体、1.68ｇ）を得る。 I.R.（ヌジヨール） 3400−2200、1750、1620、1470、1430、
1380、1300、1260、1240、1230、1200、
1140、1080、1030、1000cm-1 N.M.R.（CDCl3、δppm） 1.16−1.8（2H、ブロードｍ）、3.58（2H、
ｓ）、3.83−4.17（4H、ｍ）、4.00（3H、ｓ） 実施例 31 ２−メトキシイミノ−３，３−トリメチレンジ
オキシ−４−ブロモ酪酸（シン異性体）を実施例
25(1)および25(2)と同様に処理すると、７−（２−
メトキシイミノ−３−オキソ−４−ブロモブチル
アミド）−３−ヒドロキシセフアム−４−カルボ
ン酸（シン異性体）を得る。 実施例 32 ７−（２−メトキシイミノ−３，３−ジメトキ
シ−４−ブロモブチルアミド）−３−ヒドロキシ
セフアム−４−カルボン酸（シン異性体）または
７−（２−メトキシイミノ−３，３−ジエトキシ
−４−ブロモブチルアミド）−３−ヒドロキシセ
フアム−４−カルボン酸（シン異性体）を実施例
10(4)または実施例25(2)と同様に処理すると、７−
（２−メトキシイミノ−３−オイソ−４−ブロモ
ブチルアミド）−３−ヒドロキシセフアム−４−
カルボン酸（シン異性体）を得る。 実施例 33 (1) ７−（２−メトキシイミノ−３−オキソ−４
−ブロモブチルアミド）−３−ヒドロキシセフ
アム−４−カルボン酸（シン異性体、31.8ｇ）
および乾燥テトラヒドロフラン（150ml）から
なる溶液に無水酢酸（22.5ml）およびポロント
リフルオライドエーテレイト（7.5ml）を撹拌
しながら室温で加え、同温度で30分、ついで50
℃で１時間撹拌する。反応液に塩化ナトリウム
飽和水溶液（100ml）を加え、30分間撹拌する。
これに酢酸エチル（150ml）を加え、酢酸エチ
ル層を分取し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗
浄する。水層を酢酸エチル（100ml）で抽出す
る。酢酸エチル層および抽出液を合し、活性炭
で処理して減圧濃縮する。残渣にジイソプロピ
ルエーテル（500ml）を加え、溶媒を傾潟する。
残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化し、
取して乾燥すると、７−（２−メトキシイミノ
−３−オキソ−４−ブロモブチルアミド）−３
−アセトキシセフアム−４−カルボン酸（シン
異性体、35.3ｇ）を得る。 I.R.（ヌジヨール） 3250、1710−1770、1665、1220cm-1 N.M.R.（DMSO−d6、δppm） 2.02（3H、ｓ）、2.68−3.45（2H、ｍ）、3.95−
4.15（1H、ｍ）、4.01（3H、ｓ）、4.56（2H、
ｓ）、4.45−4.66（1H、ｍ）、5.19（1H、ｄ、
Ｊ＝2.1Hz）、5.46（1H、ｑ、Ｊ＝2.1Hz、4.0
Hz）、9.33（2H、ｄ、Ｊ＝4.0Hz） (2) ７−（２−メトキシイミノ−３−オキソ−４
−ブロモブチルアミド）−３−アセトキシセフ
アム−４−カルボン酸（シン異性体、200mg）
および乾燥テトラヒドロフラン（２ml）からな
る溶液に無水酢酸（0.2ml）、酢酸ナトリウム
（0.12ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（２滴）を加え、28℃で１時間撹拌する。こ
れに6N塩酸（0.2ml）を加え、溶媒を減圧留去
する。残渣に水を加え、折出物を取し、水洗
して乾燥すると、７−（２−メトキシイミノ−
３−オキソ−４−ブロモブチルアミド）−３−
セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）およ
び７−（２−メトキシイミノ−３−オキソ−４
−クロロブチルアミド）−３−セフエム−４−
カルボン酸（シン異性体）の混合物（0.09ｇ）
を得る。 ７−（２−メトキシイミノ−３−オキソ−４−
ブロモブチルアミド）−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（シン異性体） I.R.（ヌジヨール） 3600−2200、3240、1780、1700、1690（肩）、
165、1620、1590、1540、1280、1230（肩）、
1210、1050cm-1 N.M.R.（DMSO−d6、δppm） 3.57（2H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、4.57（2H、ｓ）、
4.05（3H、ｓ）、5.05（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
5.78（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.50（1H、
ｓ）9.63（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 34 オルトぎ酸エチル（14.0ｇ）およびボロントリ
フロオライドジエチルエーテレート（0.45ｇ）
を、２−メトキシイミノ−３−オキ酪酸エチルエ
ステル（シン異性体、10ｇ）およびエタノール
（20ml）からなる溶液に加えて70℃で４時間撹拌
する。これに、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液
（20ml）およびジイソプロピルエーテル（30ml）
を加える。有機層を分取した後、水層をジイソプ
ロピルエーテル（30ml）で抽出する。有機層およ
び抽出液を合わせ、水および塩化ナトリウム飽和
水溶液（30ml）で順次洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。これを減圧乾固すると、２−メトキ
シイミノ−３，３−ジエトキシ酪酸メチルエステ
ル（シン異性体、13.9）を得る。 I.R.（液膜）：2980、2940、2900、2830、1750、
1640、1490、1440、1400、1380、1300、1250、
1170、1130、1100、1080、1060−1030cm-1 N.M.R.（CDCl3、δppm）：1.17（6H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、1.60（3H、ｓ）、3.90（3H、ｓ）、3.55（4H、
ｑ、Ｊ＝７Hz）、3.83（3H、ｓ） 実施例 35 無水炭酸ナトリウム（8.89ｇ）を、２−メトキ
シイミノ−３，３−ジエトキシ酪酸メチルエステ
ル（シン異性体、10ｇ）およびクロロホルム（40
ml）からなる溶液に加える。これに塩化スルフリ
ル（6.94ｇ）を、−６〜−２℃で50分要して滴下
し、同温度で10分間撹拌する。反応液から溶媒を
減圧留去した後、残渣にエタノール（10ml）を加
えて30分間撹拌する。これに水（25ml）を加え、
ジイソプロピルエーテル（20ml）で２回抽出す
る。抽出液を水（10ml）および塩化ナトリウム飽
和水溶液で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで
乾燥する。これを減圧乾固すると、２−メトキシ
イミノ−３，３−ジエトキシ−４−クロロ酪酸メ
チルエステル（シン異性体、11.23ｇ）を得る。 I.R.（液膜）：2980、2940、2900、2830、1750、
1705、1630、1600、1490、1440、1400、1375、
1320、1280、1260、1210、1150、1130、1110、
1070−1030cm-1 N.M.R.（CDCl3、δ）：3.82（2H、ｓ）、1.18（6H、
ｔ、Ｊ＝７Hz）、3.94（3H、ｓ）、3.11（4H、ｑ、
Ｊ＝７Hz）、3.87（3H、ｓ） 実施例 36 ２−メトキシイミノ−３，３−ジエトキシ酪酸
エチルエステル（シン異性体、10ｇ）を実施例35
と同様にして処理すると、２−メトキシイミノ−
３，３−ジエトキシ−４−クロロ酪酸エチルエス
テル（シン異性体、21.6ｇ）を得る。 I.R.（液膜）：2995、2950、2830、2810、1750、
1630、1470、1465、1400、1380、1310、1285、
1260、1210、1160、1130、1110、1060、1040cm
-1 N.M.R.（CDCl3、δ）：1.18（6H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、
1.29（3H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、3.56（4H、ｑ、Ｊ＝
６Hz）、3.75（2H、ｓ）、3.88（3H、ｓ）、4.27
（2H、ｑ、Ｊ＝６Hz） 実施例 37 水酸化ナトリウム（4.3ｇ）および水（20ml）
からなる溶液を、２−メトキシイミノ−３，３−
ジエトキシ−４−クロロ酪酸エチルエステル（シ
ン異性体、10ｇ）およびエタノール（30ｇ）から
なる溶液に加え、50℃で３時間撹拌する。反応液
を20％硫酸でPH7.5に調整し、エタノールを留去
する。これにジエチルエーテル（100ml）を氷冷
下に加えた後、20％硫酸でPH2.5に調整する。ジ
エチルエーテル層を分取し、水層をジエチルエー
テル（50ml）で抽出する。 有機層および抽出液を合わせ、塩化ナトリウム
飽和水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾
燥する。この溶液を減圧乾固すると、残渣（8.71
ｇ）を得る。これをｎ−ヘキサンで粉末化すると
２−メトキシイミノ−３，３−ジエトキシ−４−
クロロ酪酸（シン異性体、6.47ｇ）を得る。 I.R.（ヌジヨール）：3240、2970−2850、1750、
1640、1600、1470、1460、1410、1380、1300、
1280、1195、1130、1115、1110、1070−1010cm
-1 N.M.R.（CDCl3、δ）：1.19（6H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
3.63（4H、ｑ、Ｊ＝４Hz）、3.83（2H、ｓ）、
3.98（3H、ｓ）、10.10（1H、ブロードｓ） 実施例 38 ２−メトキシイミノ−３，３−ジエトキシ−４
−クロロ酪酸メチルエステル（シン異性体、4.83
ｇ）を実施例37と同様に処理すると、２−メトキ
シイミノ−３，３−ジエトキシ−４−クロロ酪酸
（シン異性体、3.83ｇ）を得る。 I.R.（ヌジヨール）：3240、2970−2850、1750、
1640、1600、1470、1460、1410、1380、1280、
1195、1130、1115、1110、1070−1010cm-1 N.M.R.（CDCl3、δ）：1.19（6H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
3.63（4H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、3.83（2H、ｓ）、
3.98（3H、ｓ）、10.10（1H、ブロードｓ） 実施例 39 オキシ塩化りん（1.24ml）をＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（1.10ml）および乾燥テトラヒドロ
フラン（２ml）からなる溶液に−20℃で加えて、
同温度で３分間撹拌する。これに２−メトキシイ
ミノ−３，３−ジエトキシ−４−ブロモ酪酸（シ
ン異性体、３，３ｇ）を−20℃で加えて、−20−
−10℃で１時間撹拌する。この反応液をりん酸２
水素カリウム（3.63ｇ）、りん酸ナトリウムおよ
び水（1000ml）からなる溶液に加えて、氷冷下PH
6.1で２時間撹拌する。沈殿を取し、水洗し、
乾燥すると、２−メトキシイミノ−３，３−ジエ
トキシ−４−ブロモ酪酸クロリド（シン異性体、
3.0ｇ）を得る。mp33−35℃ I.R.（ヌジヨール）：1780、1620、1400、1290、
1245、1210、1200（肩）、1140cm-1 N.M.R.（CDCl3、δ）：1.2（6H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
3.6（4H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、3.70（2H、ｓ）、４、
０（3H、ｓ） 実施例 40 ２−メトキシイミノ−３，３−ジエトキシ−４
−クロロ酪酸（シン異性体、2.54ｇ）を実施例39
と同様に処理する。得られる反応液をｎ−ヘキサ
ン（200ml）で抽出する。抽出液を水および塩化
ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥すると、２−メトキシイミノ−３，
３−ジエトキシ−４−クロロ酪酸クロリド（シン
異性体、2.58ｇ）を得る。 I.R.（液膜）：2990、2950、2910、1800、1620、
1490、1470、1460、1445、1405、1300、1220、
1200、1140、1120、1100、1060cm-1 N.M.R.（CCl4、δ）：1.18（6H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
3.57（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、3.68（2H、ｓ）、
3.98（3H、ｓ） 実施例 41 メタノール（40ml）を、７−アミノ−３−ヒド
ロキシセフアム−４−カルボン酸２ｇ）、炭酸水
素ナトリウム（0.57ｇ）および水（13.4ｇ）から
なる溶液に氷冷下に加える。これに２−メトキシ
イミノ−３，３−ジエトキシ−４−クロロ酪酸ク
ロリド（シン異性体、1.34ｇ）および乾燥テトラ
ヒドロフラン（２ml）からなる溶液をPH6.5から
7.8に調整しながら、滴下した後、氷冷下で３時
間撹拌する。反応混合物をPH7.5に調整した後、
溶媒を減圧留去する。残留液を氷冷下PH7.5に調
整した後、ジイソプロピルエーテル（10ml）をこ
れに加える。水層を分取し、これに酢酸エチル
（20ml）を加えて、20％硫酸でPH2.0に調整する。
酢酸エチル層を分取し、水溶液を酢酸エチル（10
ml）で２回抽出する。酢酸エチル層および抽出液
を合わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥する。この溶液を減
圧濃縮すると、７−（２−メトキシイミノ−３，
３−ジエトキシ−４−クロロブチルアミド）−３
−ヒドロキシセフアム−４−カルボン酸（シン異
性体、2.97ｇ）を得る。 N.M.R.（DMSO−d6、δ）：1.12（6H、ｔ、Ｊ＝
８Hz）、2.6−3.2（3H、ｍ）、3.51（4H、ｑ、Ｊ
＝８Hz）、3.80（3H、ｓ）、4.35（1H、ｄ、Ｊ＝
６Hz）、5.08（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.39（1H、
dd、Ｊ＝５Hz、９Hz）、8.61（1H、ｄ、Ｊ＝９
Hz） 実施例 42 ２−メトキシイミノ−３，３−ジエトキシ−４
−ブロモ酪酸クロリド（シン異性体、400.5ｇ）
および７−アミノ−３−ヒドロキシセフアム−４
−カルボン酸（230ｇ）を実施例41と同様に処理
すると、７−（２−メトキシイミノ−３，３−ジ
エトキシ−４−ブロモブチルアミド）−３−ヒド
ロキシセフアム−４−カルボン酸（シン異性体、
621ｇ）を得る。 I.R.（液膜）：3600−3100（ブロード）、2950、1780
−100、1520、1380、1040（ブロード）cm-1 N.M.R.（DMSO−d6、δ）：1.12（6H、ｔ、Ｊ＝
７Hz）、3.57（4H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、2.62−3.93
（3H、ｍ）、3.77（2H、ｓ）、3.90（3H、ｓ）、
4.42（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、5.13（1H、ｄ、Ｊ＝
４Hz）、5.45（1H、dd、Ｊ＝４Hz、８Hz）、8.60
（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 43 無水酢酸（27.3ml）を、７−（２−メトキシイ
ミノ−３，３−ジエトキシ−４−ブロモブチルア
ミド）−３−ヒドロキシセフアム−４−カルボン
酸（シン異性体、30ｇ）および乾燥テトラヒドロ
フラン（300ml）からなる溶液に室温で加えて、
28℃で30分間撹拌する。これに酢酸ナトリウム
（4.0ｇ）および酢酸カリウム（4.7ｇ）を加えた
後、この溶液を28〜30℃で３時間撹拌する。反応
液を酢酸エチル（300ml）および塩化ナトリウム
飽和水溶液（300ml）からなる溶液に加えて、20
％硫酸でPH2.0に調整する。有機層を分取し、水
層を酢酸エチル（100ml）で２回抽出する。有機
層および抽出液を合わせ、塩化ナトリウム飽和水
溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。この溶液を活性炭で処理して、減圧乾固す
る。これにｎ−ヘキサンを加え、傾瀉すると、油
状の７−（２−メトキシイミノ−３，３−ジエト
キシ−４−ブロモブチルアミド）−３−セフエム
−４−カルボン酸（シン異性体、35.1ｇ）を得
る。 I.R.（液膜）：3500−2200（ブロード）、3000、
2950、2900、1800−1650（ブロード）、1540、
1380、1300、1130、1050cm-1 N.M.R.（DMSO−d6、δ）：1.17（6H、ｔ、Ｊ＝
７Hz）、3.47−3.70（2H、ブロードｍ）、3.57
（4H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、3.73（2H、ｓ）、3.93
（3H、ｓ）、5.07（1H、ｑ、Ｊ＝４Hz）、6.78
（1H、dd、Ｊ＝４Hz、８Hz）、6.47（1H、ｔ、
Ｊ＝４Hz）、8.80（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 44 ７−（２−メトキシイミノ−３，３−ジエトキ
シ−４−クロロブチルアミド）−３−ヒドロキシ
セフアム−４−カルボン酸（シン異性体、2.0ｇ）
を実施例43と同様に処理すると、７−（２−メト
キシイミノ−３，３−ジエトキシ−４−クロロブ
チルアミド）−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体、1.87ｇ）を得る。 N.M.R.（DMSO−d6、δ）：1.13（3H、ｔ、Ｊ＝
７Hz）、3.6（4H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、3.33−3.83
（2H、ブロードｍ）、3.87（3H、ｓ）、3.92（2H、
ｓ）、5.08（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.8（1H、dd、
Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.5（1H、ｔ、Ｊ＝５Hz）、
8.93（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 45 ７−（２−メトキシイミノ−３，３−ジエトキ
シ−４−ブロモブチルアミド）−３−ヒドロキシ
セフアム−４−カルボン酸（シン異性体、５ｇ）、
無水酢酸（4.55ml）、酢酸ナトリウム（1.45ｇ）
およびメチルイソブチルケトン（50ml）を実施例
43と同様に処理すると、７−（２−メトキシイミ
ノ−３，３−ジエトキシ−４−ブロモブチルアミ
ド）−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体、3.36ｇ）を得る。 I.R.（液膜）：3500−2200（ブロード）、3000、
2950、2900、1800−1650（ブロード）、1540、
1380、1300、1130、1050cm-1 N.M.R.（DMSO−d6、δ）：1.17（6H、ｔ、Ｊ＝
７Hz）、3.47−3.70（2H、ブロードｍ）、3.57
（4H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、3.73（2H、ｓ）、3.93
（3H、ｓ）、5.07（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、6.78
（1H、dd、Ｊ＝４Hz、８Hz）、6.47（1H、ｔ、
Ｊ＝７Hz）、8.80（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 46 70％過塩素酸（3.4ml）を、７−（２−メトキシ
イミノ−３，３−ジエトキシ−４−ブロモブチル
アミド）−３−ヒドロキシセフアム−４−カルボ
ン酸（シン異性体、5.0ｇ）およびアセトン（40
ml）からなる溶液に氷冷下に加えて、同温度で１
時間撹拌する。沈殿を取し、アセトン（５ml）
で２回洗浄して乾燥すると、７−（２−メトキシ
イミノ−３−オキソ−４−ブロモブチルアミド）
−３−ヒドロキシセフアム−４−カルボン酸（シ
ン異性体、1.85ｇ）を得る。 I.R.（ヌジヨール）：3460、3280、3200−2200、
1780、1730、1710、1660、1590、1560、1240、
1060cm-1 N.M.R.（DMSO−d6、δ）：2.67−4.17（3H、ｍ）、
4.08（3H、ｓ）、4.50（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
4.67（2H、ｓ）、5.20（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、
5.53（1H、dd、Ｊ＝４Hz、８Hz）、9.40（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz） 母液および洗液を合わせ、これに水（16ml）を
加える。これを炭酸ナトリウム飽和水溶液でPH
2.0に調整した後、アセトンを留去する。残留液
に塩化ナトリウム飽和水溶液（16ml）を加えて、
冷蔵庫中で１夜放置する。沈殿を取し、水およ
び塩化ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄して、乾
燥すると、上記で得られた化合物と７−（２−メ
トキシイミノ−３−オキソ−４−クロロブチルア
ミド）−３−ヒドロキシセフアム−４−カルボン
酸（シン異性体、1.35ｇ）との混合物を得る。 I.R.（ヌジヨール）：3450、3250、3050、1765、
1710、1650、1590、1550、1460、1400、1380、
1230、1060cm-1 N.M.R.（DMSO−d6、δ）：2.3−3.6（2H、ｍ）、
3.6−4.0（1H、ブロードｓ）、4.05（3H、ｓ）、
4.33（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、4.83（2H、ｓ）、
5.17（1H.d、Ｊ＝４Hz）、5.50（1H、dd、Ｊ＝４
Hz、８Hz）、9.33（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 47 70％過塩素酸（0.54ml）を７−（２−メトキシ
イミノ−３，３−ジエトキシ−４−ブロモブチル
アミド）−３−セフエム−４−カルボン酸（シン
異性体、１ｇ）およびメチルイソブチルケトン
（４ml）からなる溶液に氷冷下に加えて、同温度
で20分間撹拌する。水（４ml）を反応液に加え、
５分間撹拌する。沈殿を取し、水洗して５塩化
燐上で乾燥すると７−（２−メトキシイミノ−３
−オキソ−４−ブロモブチルアミド）−３−セフ
エム−４−カルボン酸（シン異性体、502mg）を
得る。 I.R.（ヌジヨール）：3600−2200、3240、1780、
1700、1690（肩）、1650、1620、1590、1540、
1280、1230（肩）、1210、1050cm-1 N.M.R.（DMSO−d6、δ）：3.57（2H、ｄ、Ｊ＝
４Hz）、4.57（2H、ｓ）、4.05（3H、ｓ）、5.05
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.78（1H、dd.J＝５Hz、
８Hz）、6.50（1H、ｔ、Ｊ＝４Hz）、9.63（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 48 6N塩酸（２ml）を７−（２−メトキシイミノ−
３，３−ジエトキシ−４−ブロモブチルアミド）
−３−ヒドロキシセフアム−４−カルボン酸（シ
ン異性体、500mg）および塩化メチレン（５ml）
からなる溶液に氷冷下に加えて、室温で70分間撹
拌する。沈殿を取し、塩化ナトリウム飽和水溶
液（５ml）および塩化メチレン（１ml）で順次洗
浄して、５塩化燐上で乾燥すると、７−（２−メ
トキシイミノ−３−オキソ−４−ブロモブチルア
ミド）−３−ヒドロキシセフアム−４−カルボン
酸（シン異性体、517mg）（純度57.8％）を得る。 I.R.（ヌジヨール）：3460、3280、3200−2200、
1780、1730、1710、1660、1590、1560、1240、
1060cm-1 N.M.R.（DMSO−d6、δ）：2.67−4.17（3H、ｍ）、
4.08（3H、ｓ）、4.50（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
4.67（2H、ｓ）、5.20（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、
5.53（1H、dd、Ｊ＝４Hz、８Hz）、9.40（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 49 ７−（２−メトキシイミノ−３，３−ジエトキ
シ−４−ブロモブチルアミド）−３−セフエム−
４−カルボン酸（シン異性体、500mg）を実施例
48と同様に処理すると、７−（２−メトキシイミ
ノ−３−オキソ−４−ブロモブチルアミド）−３
−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体、250
mg）（純度85.7％）を得る。 I.R.（ヌジヨール）：3600−2200、3240、1780、
1700、1690（肩）、1650、1620、1590、1540、
1280、1230（肩）、1210、1050cm-1 N.M.R.（DMSO−d6、δ）：3.57（2H、ｄ、Ｊ＝
４Hz）、4.57（2H、ｓ）、4.05（3H、ｓ）、5.05
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.78（1H、dd、Ｊ＝５
Hz、８Hz）、6.50（1H、ｔ、Ｊ＝４Hz）、9.63
（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 50 70％過塩素酸（0.75ml）、７−（２−メトキシイ
ミノ−３，３−ジエトキシ−４−クロロブチルア
ミド）−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異
性体、1.82ｇ）およびメチルイソブチルケトン
（7.3ml）を実施例47と同様に処理すると、７−
（２−メトキシイミノ−３−オキソ−４−クロロ
ブチルアミド）−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体、0.98ｇ）を得る。 I.R.（ヌジヨール）：3250、3050、1780、1710、
1650、1620、1590、1550、1280、1230、1060cm
-1 N.M.R.（DMSO−d6、δ）：3.60（2H、ｄ、Ｊ＝
５Hz）、4.07（3H、ｓ）、4.83（2H、ｓ）、5.10
（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、5.83（1H、dd、Ｊ＝４
Hz、８Hz）、6.53（1H、ｔ、Ｊ＝５Hz）、9.43
（1H、d.J＝８Hz） 実施例 51 6N塩酸（2.4ml）、７−（２−メトキシイミノ−
３，３−ジエトキシ−４−クロロブチルアミド）
−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体、
301.5mg）および塩化メチレン（３ml）を実施例
48と同様に処理すると、７−（２−メトキシイミ
ノ−３−オキソ−４−クロロブチルアミド）−３
−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体、
110.4mg）を得る。 I.R.（ヌジヨール）：3250、3050、1780、1710、
1650、1620、1590、1550、1280、1230、1060cm
-1 N.M.R.（DMSO−d6、δ）：3.60（2H、ｄ、Ｊ＝
５Hz）、4.07（3H、ｓ）、4.83（2H、ｓ）、5.10
（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、5.83（1H、dd、Ｊ＝４
Hz、８Hz）、6.53（1H、ｔ、Ｊ＝Hz）、9.43（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz） 上記で得られた７−（２−メトキシイミノ−３
−オキソ−４−クロロブチルアミド）−３−セフ
エム−４−カルボン酸（シン異性体）を実施例10
−(10)と同様に処理すると、７−〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体）を得る。 実施例 52 ２−メトキシイミノ−３−オキソ−４−ブロモ
酪酸のエチルエステル（シン異性体）及びエチレ
ングリコールを用いて実施例３−(1)と同様に処理
すると、２−メトキシイミノ−３，３−エチレン
ジオキシ−４−ブロモ酪酸のエチルエステル（シ
ン異性体）を得る。bp118−120℃／0.95mmHg I.R.（液膜）：3000、2960、1745、1630、1300、
1265、1040cm-1 N.M.R.（DMSO−d6、δ）：1.33（3H、ｔ、Ｊ＝
６Hz）、3.78（2H、ｓ）、3.93（3H、ｓ）、4.17
（4H、ｓ）、4.35（2H、ｑ、Ｊ＝６Hz）
明する。 実施例 １ ２−メトキシイミノ−３，３−エチレンジオキ
シ酪酸（シン異性体）の製造 (1) ２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸エチル
エステル（シン異性体、200ｇ）をエチレング
リコール（179ｇ）に溶かした溶液に、乾燥ベ
ンゼン（３）およびｐ−トルエンスルホン酸
（６ｇ）を加え、得られた混合物を、水を共沸
で除去しながら、20時間加熱還流する。反応混
合物を室温に冷却し、水、炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液、水、塩化ナトリウム飽和水溶液で
順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、過
する。液を濃縮し、残留する油状物を減圧蒸
留すると、bp（0.6mmHg）89.5〜91℃の２−メ
トキシイミノ−３，３−エチレンジオキシ酪酸
エチルエステル（シン異性体、収率85.5％）を
得る。 (2) ２−メトキシ−３，３−エチレンジオキシ酪
酸エチルエステル（シン異性体、180ｇ）およ
びエタノール（1080ml）の溶液に、1N水酸化
ナトリウム水溶液（1660ml）を加え、混合物を
室温で２時間10分撹拌する。反応混合物を、
6N塩酸でPH7.3に調整し、エタノールを減圧下
に留去し、ジエチルエーテル（500ml×２）で
洗浄する。これにジエチルエーテル（１）を
加え、6N塩酸で、PH1.5に調整し、ジエチルエ
ーテル層を分取る。水層をジエチルエーテル
（350ml）で抽出し、6N塩酸でPH1.3に調整し、
さらにジエチルエーテル（350ml×２）で抽出
する。ジエチルエーテル層と抽出液を合わせ、
塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、過する。液を濃縮する
と、油状（155.6ｇ）の２−メトキシイミノ−
３，３−エチレンジオキシ酪酸（シン異性体、
99.3％）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3700−2200、1740、1640、1470、1450、
1400、1380、1260、1240、1210、1150、
1130、1080、1030、1055、870、820cm-1 NMRスペクトル（DMCO−d6、δppm） 1.55（3H、ｓ） 3.85（3H、ｓ） 3.97（4h、ｓ） 実施例 ２ ２−メトキシイミノ−３，３−エチレンジオキ
シ酪酸（シン異性体）の製造 (1) ２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸エチル
エステル（シン異性体、17.3ｇ）、エチレング
リコール（12.4ｇ）およびｐ−トルエンスルホ
ン酸（0.5ｇ）をベンゼン（260ml）に溶かした
溶液を、水を除きながら加熱還流する。得られ
る溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および
塩化ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去した後、
残留物を減圧蒸留すると、bp（４mmHg）97〜
102℃の２−メトキシイミノ−３，３−エチレ
ンジオキシ酪酸エチルエステル（シン異性体、
15.2ｇ）を得る。 NMRスペクトル（CDCl3、δppm） 1.34（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz） 1.64（3H、ｓ） 3.92（3H、ｓ） 4.02（4H、ｓ） 4.33（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz） (2) ２−メトキシイミノ−３，３−エチレンジオ
キシ酪酸エチルエステル（シン異性体、25.7
ｇ）およびエタノール（150ml）の溶液に、1N
水酸化ナトリウム水溶液（130ml）を加え、室
温で一夜撹拌する。得られる溶液を減圧下に濃
縮し、残留物を塩化ナトリウム飽和水溶液に溶
解し、ジエチルエーテルで洗浄する。水層にジ
エチルエーテル（100ml）を加え、10％塩酸で
PH１に調整し、ジエチルエーテル層を分取す
る。水層をジエチルエーテル（50ml）で２回抽
出する。ジエチルエーテル層および抽出液を合
わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残
渣を結晶化し、これをｎ−ヘキサンで洗浄す
る。沈殿を取し、乾燥すると、２−メトキシ
−３，３−エチレンジオキシ酪酸（シン異性
体、17.7ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 2650−2200、1735、1630cm-1 NMRスペクトル（CDCl3、δppm） 1.66（3H、ｓ） 3.94（3H、ｓ） 4.05（4H、４） 実施例 ３ ２−メトキシイミノ−３，３−エチレンジオキ
シ−４−クロロ酪酸（シン異性体）の製造 (1) ２−メトキシイミノ−３−オキソ−４−クロ
ロ酪酸エチルエステル（シン異性体、41ｇ）、
エチレングリコール（24.6ｇ）、ｐ−トルエン
スルホン酸（2.0ｇ）およびトルエン（250ml）
の混合物を、水を除きながら20時間加熱還流す
る。反応混合物を室温に冷却し、炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去する。残留物を減圧蒸留すると、bp
（２mmHg）103〜110℃の２−メトキシイミノ−
３，３−エチレンジオキシ−４−クロロ酪酸エ
チルエステル（シン異性体、24.4ｇ）を得る。 IRスペクトル（液膜） 1735、1625、1600cm-1 NMRスペクトル（CDCl3、δppm） ．37（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz） 3.92（2H、ｓ） 3.97（3H、ｓ） 4.17（4H、ｓ） 4.37（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz） (2) ２−メトキシイミノ−３，３−エチレンジオ
キシ−４−クロロ酪酸エチルエステル（シン異
性体、7.3ｇ）およびエタノール（35ml）の溶
液に、1N水酸化ナトリウム水溶液（35ml）を
加え、混合物を40−45℃で２時間撹拌する。減
圧下に濃縮し、残留物に塩化ナトリウム飽和水
溶液（50ml）を加え、ジエチルエーテル（60
ml）で洗浄する。水層を分取し、ジエチルエー
テル（100ml）を加え、10％塩酸でPH１に調整
する。ジエチルエーテル層を分取し、水層をジ
エチルエーテル（50ml×２）で抽出する。ジエ
チルエーテル層を抽出液を合わせ、塩化ナトリ
ウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去する。残留する油状物にベ
ンゼンを加え、ベセゼンを留去する。得られる
固体をリグロインで洗浄し、取し、乾燥する
と、mp80−81℃の２−メトキシイミノ−３，
３−エチレンジオキシ−４−クロロ酪酸（シン
異性体、5.4ｇ、収率83.3％）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 2500−2200、1720、1655、1625cm-1 NMRスペクトル（CDCl3、δppm） 3.92（2H、ｓ） 4.02（3H、ｓ） 4.20（4H、ｓ） 実施例 ４ ２−メトキシイミノ−３，３−エチレンジオキ
シ−４−クロロ酪酸（シン異性体）の製造 (1) ２−メトキシイミノ−３，３−エチレンジオ
キシ酪酸エチルエステル（シン異性体、30ｇ）
および酢酸（150ml）の溶液に、塩化リチウム
（７ｇ）を加え、混合物を室温で15分間撹拌す
る。混合物に塩化スルフリル（22.4ｇ）を滴下
し、室温で１時間撹拌し、一夜放置する。反応
混合物に、水（600ml）を氷冷撹拌下に加え、
ジイソプロピルエーテル（400ml）を加えて撹
拌する。ジイソプロピルエーテル層を分取し、
水層をジイソプロピルエーテルで抽出する。ジ
イソプロピルエーテル層と抽出液を合わせ、
水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水および
塩化ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、過する。液を濃縮
し、残留する油状物（31.2ｇ）を減圧蒸留する
と、bp（0.32−0.35mmHg）104−106℃の２−メ
トキシイミノ−３，３−エチレンジオキシ−４
−クロロ酪酸エチルエステル（シン異性体）を
得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 2970、2930、2900、2820、1730、1620、
1460、1445、1420、1375、1300、1280、
1260、1210、1200、1140、1040cm-1 NMRスペクトル（CDCl3、δppm） 1.33（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz） 3.90（2H、ｓ） 3.97（3H、ｓ） 4.17（4H、ｓ） 4.34（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz） (2) ２−メトキシイミノ−３，３−エチレンジオ
キシ−４−クロロ酪酸エチルエステル（シン異
性体、10.4ｇ）およびエタノール（30ml）溶液
に、水酸化ナトリウム（3.3ｇ）を溶かした水
溶液（10ml）を氷冷下に加え、混合物を室温で
30分間撹拌する。反応混合物を20％硫酸で氷冷
撹拌下にPH７に調整し、水（30ml）を加え、溶
媒を留去する。残留物に水（30ml）を加え、得
られる溶液をジイソプロピルエーテル（50ml）
で洗浄する。水溶液にジイソプロピルエーテル
（100ml）を加え、20％硫酸で氷冷撹拌下にPH２
に調整し、塩化ナトリウムを飽和する。ジイソ
プロピルエーテル層を分取し、水層をジイソプ
ロピルエーテルで抽出する。ジイソプロピルエ
ーテル層と抽出液を合わせ、塩化ナトリウム飽
和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、活性炭で処理し、過する。液を濃縮
し、残留する油状物を減圧下に１時間放置する
と、mp80−81℃、結晶状の２−メトキシイミ
ノ−３，３−エチレンジオキシ−４−クロロ酪
酸（シン異性体、収率99.6％）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 2650、2500、1720、1655、1620、1465、
1430、1400、1300、1255、1215、1050、1020
cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 3.80（2H、ｓ） 3.83（3H、ｓ） 4.00（4H、ｄ） 実施例 ５ ２−メトキシイミノ−３，３−エチレンジオキ
シ−４−プロモ酪酸（シン異性体）の製造 (1) ２−メトキシイミノ−３，３−エチレンジオ
キシ酪酸エチルエステル（シン異性体、20ｇ）
およびクロロホルム（200ml）の溶液に、臭素
（14.72ｇ）およびクロロホルム（30ml）の溶液
を室温で加え、同温度で１時間撹拌する。得ら
れる溶液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液
（100ml）を加え、室温で10分間撹拌する。有機
層を分取し、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液
（100ml）、水（100ml）、炭酸水素ナトリウム飽
和水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で順
次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶液
を減圧下に濃縮し、残留する油状物（33.4ｇ）
を減圧蒸留すると、bp（0.95mmHg）115−118
℃、油状の２−メトキシイミノ−３，３−エチ
レンジオキシ−４−ブロモ酪酸エチルエステル
（シン異性体、収率定量的）を得る。 IRスペクトル（液膜） 3000、2960、1745、1630、1300、1265、
1200、1040cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 1.33（3H、ｔ、Ｊ＝６Hz） 3.78（2H、ｓ） 3.93（3H、ｓ） 4.17（4H、ｓ） 4.35（2H、ｑ、Ｊ＝６Hz） (2) ２−メトキシイミノ−３，３−エチレンジオ
キシ−４−ブロモ酪酸エチルエステル（シン異
性体、26.6ｇ）およびメタノール（60ml）の溶
液に、水酸化ナトリウム（8.64ｇ）および水
（20ml）の溶液を氷冷下に加え、室温で２時間
撹拌する。得られる溶液に水（100ml）を加え、
20％硫酸で氷冷下にPH7.0に調整する。減圧下
にメタノールを留去した後、溶液をジエチルエ
ーテル（100ml）で洗浄する。水層にジエチル
エーテル（100ml）を加え、10℃以下において
20％硫酸でPH2.0に調整する。有機層を分取し、
水層をジエチルエーテル（100ml）で２回抽出
する。有機層を集め、水および塩化ナトリウム
飽和水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶液を減圧下に濃縮し、残留物を冷
蔵庫に一夜放置すると、２−メトキシイミノ−
３，３−エチレンジオキシ−４−ブロモ酪酸
（シン異性体）、18.0ｇ、収率74.7％）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 2600、1755、1650、1290、1230、1170、
1060、1035、1015cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 3.73（2H、ｓ） 3.8（3H、ｓ） 4.03（4H、ｄ、Ｊ＝２Hz） 実施例 ６ メトキシイミノ−３，３−エチレンジオキシ酪
酸エチルエステル（シン異性体）の製造 (1) ２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸エチ
ルエステル（シン異性体、10ｇ）、エチレング
リコール（19.75ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸
（0.3ｇ）および乾燥ベンゼン（150ml）の混合
物を、水を共沸で除去しながら２時間加熱還流
する。反応混合物を水（50ml）、炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液（50ml）、水（50ml）および
塩化ナトリウム飽和水溶液（50ml）で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、過する。
液を濃縮すると、油状の２−ヒドロキシイミノ
−３，３−エチレンジオキシ酪酸エチルエステ
ル（シン異性体、7.12ｇ、収率55.1％）を得
る。 IRスペクトル（液膜） 3350、2960、2880、1730、1370、1280、
1200、1060、1030、960、945、880cm-1 NMRスペクトル（CCl4、δppm） 1.33（3H、ｔ、Ｊ＝7Hz）Hz 1.58（3H、ｓ） 3.97（4H、ｓ） 4.33（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz） 9.67（1H、ブロードｓ） (2) ２−ヒドロキシイミノ−３，３−エチレンジ
オキシ酪酸エチルエステル（シン異性体、５
ｇ）および乾燥酢酸エチル（20ml）の溶液に、
炭酸カリウム（5.78ｇ）を加え、ジメチル硫酸
（3.96ml）を撹拌下に室温で滴下し、混合物を
43−45℃で２時間撹拌する。反応混合物に水
（10ml）および酢酸エチル（５ml）を加え、室
温で40分間撹拌する。混合物を6N塩酸でPH7.2
に調整し、塩化ナトリウムを飽和し、酢酸エチ
ル層を分取する。水層を酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル層とを抽出液を合わせ、塩化ナ
トリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、過する。液を濃縮すると、２
−メトキシイミノ−３，３−エチレンジオキシ
酪酸エチルエステル（シン異性体、定量的）を
得る。 IRスペクトル（液膜） 2990、2950、2900、1740、1620、1470、
1450、1380、1285、1220、1080、1040cm-1 NMRスペクトル（CDCl3、δppm） 1.33（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz） 1.67（3H、ｓ） 3.93（3H、ｓ） 4.03（4H、ｓ） 4.33（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz） 得られた化合物は、実施例１、２、３、４ま
たは５と同様にして、２−メトキシイミノ−
３，３−エチレンジオキシ酪酸（シン異性体）、
２−メトキシイミノ−３，３−エチレンジオキ
シ−４−クロロ酪酸（シン異性体）、または２
−メトキシイミノ−３，３−エチエンジオキシ
−４−ブロモ酪酸（シン異性体）に導くことが
できる。 実施例 ７ ２−メトキシイミノ−３，３−エチレンジオキ
シ−４−クロロ酪酸エチルエステルの製造 (1) ２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸エチ
ルエステル（シン異性体、31.85ｇ）およびク
ロロホルム（70ml）の溶液に、塩化スルフリル
（29.7ｇ）を氷冷下に６分間を要して加え、混
合物を4.5時間室温で撹拌する。混合物を７℃
に冷却し、さらに塩化スルフリル（13.498ｇ）
を加える。混合物を室温で一夜撹拌する。反応
混合物を氷水で冷却し、クロロホルム（50ml）
および水（40ml）を撹拌下に加える。混合物に
塩化ナトリウムを飽和し、有機層を分取し、塩
化ナトリウム飽和水溶液（40ml×２）で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、過する。
液を濃縮すると、２−ヒドロキシイミノ−３−
オキソ−４−クロロ酪酸エチルエステル（シン
異性体、定量的）を得る。 IRスペクトル（液膜） 3700−3100、2980、2875、1720、1630、
1480、1455、1400、1380、1335、1280、
1200、1100、1030、980cm-1 NMRスペクトル（CCl4、δppm） 1.37（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz） 4.37（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz） 4.52（2H、ｓ） 10.65（1H、ｓ） (2) ２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ−４−ク
ロロ酪酸エチルエステル（シン異性体、10ｇ）、
エチレングリコール（16ｇ）、ｐ−トルエンス
ルホン酸（0.3ｇ）および乾燥ベンゼン（100
ml）の混合物を、水を共沸で除去しながら19時
間加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、
これに水（30ml）およびベンゼン（20ml）を加
える。この混合物を塩化ナトリウムで飽和し、
ベンゼン層を分取し、水層をベンゼン（20ml）
で抽出する。ベンゼン層および抽出液を合わ
せ、塩化ナトリウム飽和水溶液（30ml×２）で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、過す
る。液を濃縮すると、油状の２−ヒドロキシ
イミノ−３，３−エチレンジオキシ−４−クロ
ロ酢酸エチルエステル（シン異性体、7.23ｇ、
収率58.9％）を得る。 IRスペクトル（液膜） 3675−3125、2980、2910、1730、1455、
1430、1380、1290、1190、1095、1030、955
cm-1 NMRスペクトル（CCl4、δppm） 1.33（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz） 3.77（2H、ｓ） 4.05（4H、ｓ） 4.28（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz） 9.67（1H、ｓ） (3) ２−ヒドキシイミノ−３，３−エチレンジオ
キシ−４−クロロ酪酸エチルエステル（シン異
性体、0.5ｇ）および乾燥アセトン（５ml）の
溶液に、炭酸カリウム（0.29ｇ）を加え、ジメ
チル硫酸（0.265ｇ）を室温で撹拌下に滴下す
る。混合物を室温で７時間撹拌し、過する。
液を濃縮すると、２−メトキシイミノ−３，
３−エチレンジオキシ−４−クロロ酪酸エチル
エステル（シン異性体）を得る。 IRスペクトル（液膜） 2970、2930、2900、2820、1730、1620、
1460、1445、1420、1375、1300、1280、1260
（肩）、1210、1200、1140、1040cm-1 NMRスペクトル（CDCl3、δppm） 1.33（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz） 3.90（2H、ｓ） 3.97（3H、ｓ） 4.17（4H、ｓ） 4.34（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz） 得られた化合物は、実施例３(2)または４(2)と
同様にして、２−メトキシイミノ−３，３−エ
チレンジオキシ−４−クロロ酪酸（シン異性
体）に導くことができる。 実施例 ８ ２−メトキシイミノ−３，３−ジメトキシ−４
−プロモ酪酸（シン異性体）の製造 (1) ２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸エチル
エステル（シン異性体、17.3ｇ）および乾燥メ
タノール（50ml）の溶液に、オルトぎ酸メチル
（31.8ｇ）およびアンバーリスト15（商標名、
1.7ｇ）を撹拌下に加え、50ないし60℃で2.5時
間撹拌する。得られる溶液に、オルトぎ酸メチ
ル（10.6ｇ）を加え、２時間撹拌する。この溶
液を、冷蔵庫中で一夜放置し、50ないし60℃で
２時間撹拌する。減圧下にメタノールを留去
し、残留物にジエチルエーテル（100ml）およ
び水（50ml）を加え、有機層を分取する。水層
をジエチルエーテルで抽出する。有機層と抽出
液を合わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄
する。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下に濃縮すると、bp（0.35mmHg）61〜64℃の２
−メトキシイミノ−３，３−ジメトキシ酪酸エ
チルエステル（シン異性体、18ｇ）を得る。 IRスペクトル（液膜） 3000、2950、2920、2850、1750、1640、
1480、1460、1400、1380、1310、1250、
1205、1195、1160、1120、1085、1060、
1040、890cm-1 NMRスペクトル（CCl4、δppm） 1.28（3H、ｔ、Ｊ＝7HHz 1.47（3H、ｓ） 3.17（6H、ｓ） 3.85（3H、ｓ） 4.18（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz） (2) ２メトキシイミノ−３，３−ジメトキシ酪酸
エチルエステル（シン異性体、1.0ｇ）および
乾燥テトラヒドロフラン（10ml）の溶液に、ピ
リジニウルヒドロプロマイドバーブロマイド
（1.82ｇ）を加え、１時間加熱還流する。得ら
れる溶液を水（30ml）中に注入し、ジエチルエ
ーテル（10ml×２）で抽出する。抽出液を５％
チオ硫酸ナトリウム溶液（５ml×５）および塩
化ナトリウム飽和水溶液（10ml×１）で順次洗
浄する。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に濃縮すると、２−メトキシイミノ−３，
３−ジメトキシ−４−ブロモ酪酸エチルエステ
ル（シン異性体、2.02ｇ）を得る。 IRスペクトル（液膜） 3700−2500、1730、1620、1600、1460、
1440、1385、1356、1305、1245、1200、
1150、1100、1060、1030cm-1 NMRスペクトル（CDCl3、δppm） 1.33（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz） 3.33（6H、ｓ） 3.83（2H、ｓ） 3.97（3H、ｓ） 4.32（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz） (3) ２−メトキシイミノ−３，３−ジメトキシ−
４−ブロモ酩酸エチルエステル（1.06ｇ）およ
びメトノール（１ml）の溶液に、2N水酸化ナ
トリウムメタノール溶液（6.5ml）を氷冷下に
加え、室温で３時間撹拌する。得られる溶液
に、ジエチルエーテル（20ml）および水（20
ml）を加える。有機層を分取し、水層にジエチ
エーテル（30ml）を加え、10℃以下において
6N塩酸でPH1.6に調整る。有機層を分取し、水
層をジエチルエーテル（30ml）を抽出する。有
機層と抽出液と合わせ、水および塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶液を減圧下に濃縮すると、油状
の２−メトキシイミノ−３，３−ジメトキシ−
４−ブロモ酩酸（シン異性体、0.4ｇ）を得る。 IRスペクトル（液膜） 3700−2700、2700−2200、1740、1640、
1480、1475、1455、1430、1400、1310、
1260、1220、1160、1120、1060、1040、970、
890、835cm-1 NMRスペクトル（CDCl3、δppm） 3.33（3H、ｓ） 3.50（3H、ｓ） 3.70（2H、ｓ） 4.00（3H、ｓ） 実施例 ９ ２−メトキシイミノ−３，３−ジエトキシ−
４−ブロモ酩酸（シン異体）の製造 (1) ２−メトキシイミノ−３−オキソ酩酸エチル
エステル（シン異性体、0.5ｇ）、オルトぎ酸エ
チル（1.71ｇ）、アンバーリスト15（商標名、
200mg）および乾燥エタノール（２ml）を、実
施例８(1)と同様に処理すると、２−メトキシイ
ミノ−３，３−ジエトキシ酩酸エチルエステル
（シン異性体、0.35ｇ）を得る。 IRスペクトル（液膜） 2980、2950、2900、1750、1640、1600、
1500、1480、1460、1400、1380、1310、
1250、1180、1130、1100、1080、1060、104
cm-1 NMRスペクトル（CCl4、δ8ppm） 1.13（6H、ｔ、Ｊ＝７Hz） 1.28（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz） 1.50（3H、ｓ） 3.50（4H、ｔ、Ｊ＝７Hz） 3.85（3H、ｓ） 4.18（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz） (2) ２−メトキシイミノ−３，３−ジエトキシ酩
酸エチルエステル（シン異性体、10.0ｇ）、ピ
リジニウムヒドロブロマイドパーブロマイド
（15.5ｇ）およびテトラヒドロフラン（100ml）
を、実施例８(2)と同様に処理すると、２−メト
キシイミノ−３，３−ジエトキシ−４−ブロモ
酩酸エチルエステル（シン異性体、16.20ｇ）
を得る。 IRスペクトル（液膜） 3000−2900、1730、1620、1600、1440、
1390、1360、1300、1250、1190、1150、
1110、1090、1040cm-1 NMRスペクトル（CCl4、δppm） 1.10−1.42（9H、ｍ） 3.42（4H、ｑ、Ｊ＝6.0Hz） 3.60（2H、ｓ） 3.92（3H、ｓ） 4.22（2H、ｑ、Ｊ＝6.0Hz） (3) ２−メトキシイミノ−３，３−ジエトキシ−
４−ブロモ酩酸エチルエステル（シン異性体、
10.0ｇ）、水酸化ナトリウム（3.68ｇ）を水溶
液（70ml）およびエタノール（100ml）を、実
施例８(3)と同様に処理すると、２−メトキシイ
ミノ−３，３−ジエトキシ−４−ブロモ酩酸
（シン異性体、4.97ｇ）を得る。 IRスペクトル（液膜） 3450、3000−2900、2600、1730、1620、
1440、1420、1390、1290、1240、1190、
1150、1110、1090、1040cm-1 NMRスペクトル（CDCl3、δppm） 1.17（3H、ｔ、Ｊ＝６Hz） 1.25（3H、ｔ、Ｊ＝６Hz） 3.49（4H、ｑ、Ｊ＝６Hz） 3.66（2H、ｓ） 3.91（3H、ｓ） 7.00（1H、ｓ） 実施例 10 (1) ７−アミノセフアロスポラン酸（23.1ｇ、純
度86.4％）、２−メルカプトベンゾチアゾール
（14.7ｇ）および水（800ml）の混合物に、炭酸
水素ナトリウム（13.5ｇ）を撹拌下に小量づつ
加え、アセトン（250ml）を加える。混合物を、
73℃で4.5時間撹拌し、20℃以下に冷却し、6N
塩酸でPH3.4に調整する。沈殿する結晶を取
し、水およびアセトンで順次洗浄し、減圧下に
乾燥すると、７−アミノ−３−（ベンゾチアゾ
ール−２−イルチオメチル）−３−セフエム−
４−カルボン酸（18.7ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3800−2800、1800、1620、1540、1425、1410
（肩）、1350、1020（肩）、1010、1000、820、
800、785、755、730cm-1 NMRスペクトル（D2O＋NaHCO3、δppm） 3.22、3.62（2H、ｄ、ｄ、Ｊ＝15Hz） 4.06、4.4（2H、ｄ、ｄ、Ｊ＝13Hz） 5.20（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz） 5.55（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz） 7.0−7.88（4H、ｍ） (2) ７−アミノ−３−（ベンゾチアゾール−２−
イルチオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（3.8ｇ）、酢酸エチル（80ml）のけんだく
液に、トリメチルシリルアセトアミド（6.57
ｇ）を加え、室温で１時間撹拌する。他方、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.92ｇ）、酢
酸エチル（10ml）の溶液に、撹拌下塩化チオニ
ル（1.5ｇ）を加え、氷冷下に30分間撹拌する。
この溶液に、２−メトキシイミノ−３，３−エ
チレンジオキシ酩酸（シン異性体、2.27ｇ）を
加え、５ないし10℃で２時間撹拌する。こうし
て得られた活性化された酸の溶液を上記の溶液
に−30℃で45分間を要して加え、同温度で２時
間撹拌する。得られた混合物を水（100ml）で
希釈し、10分間撹拌する。混合物から不溶物を
去し、液を酢酸エチル：メタノール（４：
１）の混合溶媒（200ml）で２回抽出する。上
記不溶物は、酢酸エチル：メタノール（４：
１）混合溶媒（200ml）にけんだくし、30分間
撹拌し、過する。液および上記抽出液を合
わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。
残留物にジイソプロピルエーテルを加え、冷蔵
庫中に放置する。溶媒を傾斜して除き、残留物
をｎ−ヘキサン中で粉末化すると、７−（２−
メトキシイミノ−３，３−エチレンジオキシブ
チルアミド）−３−（ベンゾチアゾール−２−イ
ルチオメチル）−３−セフエム−４−カルボン
酸（シン異性体、3.7ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3700−2000、1780、1720、1685（肩）、1670、
1620（肩）、1520、1430、1240、1200、1165
（肩）、1100、1080、1040、1000cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 1.50（3H、ｓ） 3.3−4.0（2H、ブロードｓ） 3.8（3H、ｓ） 3.93（4H、ｓ） 4.23、4.83（2H、ｄ、ｄ、Ｊ＝12Hz） 5.1（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz） 5.71（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５Hz、８Hz） 7.27−7.62（2H、ｍ） 7.76−8.17（2H、ｍ） 9.37（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (3) Ａ法 ７−（２−メトキシイミノ−３，３−エチレ
ンジオキシブチルアミド）−３−（ベンゾチアゾ
ール−２−イルチオメチル）−３−セフエム−
４−カルボン酸（シン異性体、２ｇ）および
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ml）の溶液
に、ぎ酸（10ml）、テトラヒドロフラン（40ml）
および水（10ml）を加える。この混合物に、亜
鉛末（1.4ｇ）を撹拌下０ないし２℃で加え、
同温度で1.5時間撹拌する。反応混合を過し、
残留物をテトラヒドロフランで洗浄する。液
と洗液を合わせ、減圧下に濃縮する。残留物を
水（50ml）で希釈し、酢酸エチル（150ml）で
抽出する。抽出液を水洗し、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で抽出する。抽出液に酢酸エチル（50
ml）を加え、6N塩酸でPH２に調整する。有機
層を分取し、水層を酢酸エチル（50ml）で抽出
する。酢酸エチル層と抽出液を合わせ、水およ
び塩化ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。
油状残留物にｎ−ヘキサンを加え、冷蔵庫中に
一夜放置して、粉末化する。沈殿をを取する
と、７−（２−メトキシイミノ−３，３−エチ
レンジオキシブチルアミド）−３−メチレンセ
フアム−４−カルボン酸（ミン異性体）および
７−（２−メトキシイミノ−３，３−エチレン
ジオキシブチルアミド）−３−メチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸（シン異性体）（５：
１）の混合物（0.5ｇ）を得る。 ３−メチレンセフアム化合物 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 1.5（3H、ｓ） 3.5（2H、ｓ） 3.8（3H、ｓ） 3.9（4H、ｓ） 5.07（1H、ｓ） 5.27（2H、ｓ） 5.3（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz） 5.47（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝４Hz、８Hz） 9.3（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） Ｂ法 ７−（２−メトキシイミノ−３，３−エチレ
ンジオキシブチルアミド）−３−（ベンゾチアゾ
ール−２−イルチオメチル）−３−セフエム−
４−カルボン酸（シン異性体、500mg）、テトラ
ヒドロフラン（６ml）および水（２ml）の溶液
に、酢酸（１ml）を加える。この溶液に亜鉛末
（500mg）および硫酸銅５水化物（50mg）を室温
で加え、同温度で２時間撹拌する。得られる溶
液を、上記実施例10(3)のＡ法と同様に処理する
と、７−（２−メトキシイミノ−３，３−エチ
レンジオキシブチルアミド）−３−メチレンセ
フアム−４−カルボン酸（シン異性体）および
７−（２−メトキシノミ−３，３−エチレンジ
オキシブチルアミド）−３−メチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸（シン異性体）（５：１）
の混合物（120mg）を得る。 (4) 実施例10(3)で得られた混合物（346mg）よび
アセトン（５ml）の溶液に、70％過塩素酸水溶
液（0.3ml）を加え、室温で１時間撹拌する。
得られる溶液に、酢酸エチル（50ml）および水
（30ml）を加え、有機層を分取する。水層を酢
酸エチル（30ml）抽出する。有機層および酢酸
エチル抽出液を合わせ、水および塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で順次洗浄、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下に濃縮する。残留物をジイソプ
ロピルエーテルで粉末化し、沈澱を取する
と、７−（２−メトキシミノ−３−オキソブチ
ルアミド）−３−メチレンセフアム−４−カル
ボン酸（シン異性体）および７−（２−メトキ
シイミノ−３−オキソブチルアミド）−３−メ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異
性体）（５：１）の混合物（290mg）を得る。 ３−メチレンセフアム化合物 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 2.35（3H、ｓ） 3.53（2H、ｓ） 4.03（3H、ｓ） 5.1（1H、ｓ） 5.28（2H、ｓ） 5.32（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz） 5.55（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５Hz、８Hz） 9.35（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (5) 実施例10(4)で得られた混合物（0.7ｇ）およ
びメタノール（10ml）の溶液に、カルバジン酸
エチル（256mg）および酢酸（0.1ml）を加え、
50ないし60℃で30分間撹拌する。得られる溶液
に酢酸エチル（50ml）および水（30ml）を加
え、混合物を6N塩酸でPH2.0に調整する。有機
層を分取し、水層を酢酸エチル（30ml）で抽出
する。有機層および酢酸エチル抽出液を合わ
せ、水および塩化ナトリウム飽和水溶液で順次
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテルで
粉末化して、沈殿を取すると、７−（２−メ
トキシイミノ−３−エトキシカルボニルヒドラ
ゾノプチルアミド）−３−メチレンセフアム−
４−カルボン酸（シン異性体）および７−（２
−メトキシイミノ−３−エトキシカルボニルヒ
ドラゾノブチルアミド）−３−メチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸（シン異性体）（５：
１）の混合物（0.8ｇ）を得る。 ３−メチレンセフアム化合物 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 1.2（3H、ｔ、Ｊ＝９Hz） 1.95（3H、ｓ） 3.47（2H、ブロードｓ） 3.82（3H、ｓ） 4.10（2H、ｑ、Ｊ＝９Hz） 5.30（1H、ｓ） 5.20（2H、ｓ） 4.83−5.5（2H、ｓ） 9.17（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 10.2（1H、ｓ） (6) 実施例10(5)で得られた混合物（100mg）を、
メチレンクロライド（16ml）およびメタノール
（４ml）に溶解する。この溶液に、アセトアル
デヒド（45mg）を加え、原料化合物がTLCで
検出されなくなるまで、−65℃でオゾンガスを
通じた後、窒素ガスを通じて過剰のオゾンを除
く、FeCl3反応が陰性になるまで、−65℃で水
素化ほう素ナトリウムを加える。この溶液を室
温で放置した後、酢酸エチル（30ml）および水
（20ml）を加える。化合物を6N塩酸でPH2.0に
調整した後、塩化ナトリウムを飽和する。水層
を分取し、酢酸エチル（30ml）で抽出する。有
機層および酢酸エチル抽出液を合わせ、水およ
び塩化ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥して、減圧下に濃縮す
る。残留物をジイソプロピルエーテルで粉末化
して沈殿を取すると、７−（２−メトキシイ
ミノ−３−エトキシカルボニルヒドラゾノブチ
ルアミド）−３−ヒドロキシセフアム−４−カ
ルボン酸（シン異性体、42.8mg）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3700−2200、3300、1780（肩）、1770、1740、
1680、1550（肩）、1530、1240、1170、1100、
1040cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 1.2（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz） 1.95（3H、ｓ） 2.6−3.83（3H、ｍ） 3.83（3H、ｓ） 4.12（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz） 4.42（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz） 5.1（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz） 5.43（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝４Hz、８Hz） 9.11（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 10.4（1H、ｓ） (7) ７−（２−メトキシイミノ−３−エトキシカ
ルボニルヒドラゾノブチルアミド）−３−ヒド
ロキシセフアム−４−カルボン酸（シン異性
体、40mg）およびアセトン（５ml）の溶液に、
70％過塩素酸（0.05ml）を加え、室温で30分間
撹拌する。反応混合物を実施例10(4)と同様に処
理すると、７−（２−メトキシイミノ−３−オ
キソブチルアミド）−３−ヒドロキシセフアム
−４−カルボン酸（シン異性体、26mg）を得
る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3450、3220、1770（肩）、1750（肩）、1730、
1690、1660、1580、1530、1360、1300、
1260、1170、1075、1040cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 2.33（3H、ｓ） 2.67−4.0（3H、ｍ） 4.30（3H、ｓ） 4.47（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz） 5.17（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz） 5.49（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝４Hz、８Hz） 9.3（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (8) ７−（２−メトキシイミノ−３−オキソブチ
ルアミド）−３−ヒドロキシセフアム−４−カ
ルボン酸（シン異性体、100mg）および乾燥テ
トラヒドロフラン（10ml）の溶液に、トリフル
オロ酢酸無水物（0.2ml）およびトリエチルア
ミン（0.12ml）を加え、室温で10分間放置す
る。反応混合物に酢酸エチル（30ml）および水
（10ml）を加え、塩酸でPH２で調整する。酢酸
エチル層を分取し、水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥して、減圧下に濃縮する。残留物をジエ
チルエーテルから結晶化すると、７−（２−メ
トキシイミノ−３−オキソブチルアミド）−３
−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体、66
mg）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3250、1780、1710、1685、1650、1620（肩）、
1600、1540、1310、1285、1260、1210、
1160、1100、1080、1050、990cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 2.30（3H、ｓ） 3.60（2H、ｓ） 4.00（3H、ｓ） 5.06（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz） 5.79（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５Hz、８Hz） 6.48（1H、ｓ） 9.34（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (9) ７−（２−メトキシイミノ−３−オキソブチ
ルアミド）−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体、50mg）および乾燥テトラヒドロ
フラン（10ml）の溶液に、塩化アルミニウム
（120mg）を加える。この溶液に、ピリジニウム
ドロブロマイドバーブロマイド（50mg）を加
え、室温で20分間撹拌する。得られる溶液に、
酢酸エチル（50ml）および水（10ml）を加え、
混合物を実施例10(8)と同様に処理すると、７−
（２−メトキシイミノ−３−オキソ−４−ブロ
モブチルアミド）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（シン異性体、52.2mg）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3600−220、3240、1780、1700、1690（肩）、
1650、1620、1590、1540、1280、1230（肩）、
1210、1050cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 3.48、3.73（2H、ｄ、ｄ、Ｊ＝９Hz） 4.70（2H、ｓ） 4.12（3H、ｓ） 5.12（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz） 5.83（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５Hz、８Hz） 6.5（1H、ｓ） 9.63（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (10) ７−（２−メトキシイミノ−３−オキソ−４
−ブロモブチルアミド）−３−セフエム−４−
カルボン酸（シン異性体、42mg）およびエタノ
ール（６ml）の溶液に、オチ尿素（8.4mg）加
え、室温で１時間、ついで50℃で30分間撹拌す
る。反応混合物から減圧下にエタノールを留去
し、残留物に水（５ml）を加えて、6N塩酸で
PH4.0に調整する。沈殿を取し、乾燥すると、
７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セ
フエム−４−カルボン酸（シン異性体、８mg）
を得る。液を、非イオン性吸着樹脂「ダイヤ
イオンHP−20」（商標名、三菱化成製、５ml）
の用いてカラムクロマトグラフイーに付し、冷
水（５ml）で洗浄し、20％水性イソプロピルア
ルコールで溶離する。溶離液を1N水素化ナト
リウム水溶液で氷冷下にPH6.5に調整し、減圧
下に濃縮する。残留物を凍結合乾燥すると、７
−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフ
エム−４−カルボン酸ナトリウム塩（シン異性
体、15mg）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3700−2200、1765、1650、1620（肩）、1520、
1290、1245、1220、1040、985cm-1 NMRスペクトル（D2O、δppm） 3.63（2H、ｍ） 3.99（3H、ｓ） 5.16（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz） 5.81（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz） ６，28（1H、ｔ） 6.96（1H、ｓ） 実施例 11 (1) Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.92ｇ）お
よび乾燥酢酸エチル（16ml）の溶液に、塩化チ
オニル（1.52ｇ）を氷冷下に加え、同温度で30
分間撹拌する。この溶液に、２−メトキシイミ
ノ−３，３−エチレンジオキシ酩酸（ミン異性
体、2.3ｇ）を加え、氷冷下に１時間撹拌する。
７−アミノ−３−（５−メチル−１，３，４−
チアゾアゾール−２−イルチオメチル）−３−
セフエム−４−カルボン酸（３，44ｇ）、トリ
エチルアミン（4.9ml）および乾燥メチレンク
ロライド（70ml）の溶液に、上記の溶液を撹拌
下に30分間を要して滴下し、−20ないし−30℃
で1.5時間撹拌する。得られる溶液に炭酸水素
ナトリウム水溶液を加え、水層を分取し、酢酸
エチルで洗浄する。水溶液に酢酸エチル：メタ
ノール（４：１）の混合溶媒を加え、氷冷下に
20％硫酸でPH2.5に調整し、過する。液か
ら酢酸エチル層を分取し、水層を酢酸エチル
（50ml）で２回抽出する。酢酸エチル層および
抽出液を合わせ、水および塩化ナトリウム飽和
水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
して、減圧下に濃縮する。残留物をジイソプロ
ピルエーテルで粉末化して、沈殿を取する
と、黄色粉末状の７−（２−メトキシイミノ−
３，３−エチレンジオキシブチルアミド）−３
−（５−メチル−１，３，４−チアゾール−２
−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カル
ボン酸（シン異性体、２，２ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3700−2100、3300、1780、1730、1680、
1630、1535、1240、1200、1170（肩）、1100、
1080、1040、1000（肩）cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 1.53（3H、ｓ） 2.71（3H、ｓ） 3.73（2H、ブロードｓ） 3.83（3H、ｓ） 3.97（4H、ｓ） 4.2、4.57（2H、ｄ、ｄ、Ｊ＝13Hz） 5.13（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz） 5.77（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５Hz、８Hz） 9.37（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (2) ７−（２−メトキシイミノ−３，３−エチレ
ンジオキシブチルアミド）−３−（５−メチル−
１，３，４−チアゾアゾール−２−イルチオメ
チル）−３−セフエム−４−カルボン酸（シン
異性体、500mg）、テトラヒドロフラン（６ml）、
水（２ml）および酢酸（１ml）の溶液に、亜鉛
末（500mg）および硫酸銅５水化物（50mg）を
加え、室温で２時間撹拌する。得られる混合物
を過し、テトラヒドロフラン（５ml）で洗浄
する。液および洗液を合わせ、実施例10(3)と
同様に処理すると、７−（２−メトキシイミノ
−３，３−エチレンジオキシブチルアミド）−
３−メチレンセフアム−４−カルボン酸（シン
異性体）および７−（２−メトキシイミノ−３，
３−エチレンジオキシブチルアミド）−３−メ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異
性体）の混合物（160mg）を得る。 ３−メチレンセフアム化合物 NMRスペクタルト（DMOS−d6、δppm） 1.5（3H、ｓ） 3.5（2H、ｓ） 3.8（3H、ｓ） 3.9（4H、ｓ） 5.07（1H、ｓ） 5.27（2H、ｓ） 5.3（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz） 5.47（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝４Hz、８Hz） 9.3（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (3) 上記(2)で得られた混合物を、実施例10(4)〜(9)
と同様に処理すると、７−（２−メトキシイミ
ノ−３−オキソ−４−ブロモブチルアミド）−
３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）
を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3600−2200、3240、1780、1700、1690（肩）、
1650、1620、1590、1540、1280、1230（肩）、
1210、1050cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 3.48、3.73（2H、ｄ、ｄ、Ｊ＝９Hz） 4.07（2H、ｓ） 4.12（3H、ｓ） 5.12（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz） 5.83（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５Hz、８Hz） 6.5（1H、ｓ） 9.63（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 実施例 12 (1) Ａ法 ７−アミノ−３−（５−メチル−１，３，４
−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−３
−セフエム−４−カルボン酸（3.44ｇ）、アセ
トン（60ml）および6N塩酸（25ml）の溶液に、
亜鉛末（3.44ｇ）を撹拌下に加え、室温で１時
間撹拌する。得られる混合物を過し、水洗す
る、液と洗液とを合わせ、酢酸エチル（30
ml）で２回洗浄する。水溶液を4N水素化ナト
リウム水溶液でPH7.5に調整すると、７−アミ
ノ−３−メチレンセフアム−４−カルボン酸お
よび７−アミノ−３−メチ−３−セフエム−４
−カルボン酸を含む溶液を得る。他方、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド（0.92ｇ）および乾燥
酢酸エチル（16ml）の溶液に塩化チオニル
（1.52ｇ）を氷冷下に加え、０ないし５℃で30
分間撹拌する。このけんだく液に２−メトキシ
イミノ−３，３−エチレンジオキシ酩酸（シン
異性体、2.3ｇ）を加える。この溶液を、上記
の溶液に氷冷下に加え、4N水酸化ナトリウム
水溶液でPH7.0ないしPH7.5に保ちながら、同温
度で２時間撹拌する。得られる溶液から減圧下
に溶媒を留去し、残留物に酢酸エチル（100ml）
を加える。溶液を6N塩酸でPH2.0に調整し、有
機層を分取する。水層を酢酸エチル（50ml）で
２回抽出し、水および塩化ナトリウムで順次洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下に
濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテルで
粉末化して、沈殿を取すると、７−（２−メ
トキシイミノ−３，３−エチレンジオキシブチ
ルアミド）−３−メチレンセフアム−４−カル
ボン酸（シン異性体）および７−（２−メトキ
シイミノ−３，３−エチレンジオキシブチルア
ミド）−３−メチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸（シン異性体）の混合物（1.59ｇ）を得
る。 ３−メチレンセフアム化合物 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 1.5（3H、ｓ） 3.5（2H、ｓ） 3.8（3H、ｓ） 3.9（4H、ｓ） 5.07（1H、ｓ） 5.27（2H、ｓ） 5.3（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz） 5.47（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝４Hz、８Hz） 9.3（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (2) Ｂ法 ７−アミノ−３−（５−メチル−１，３，４
−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−３
−セフエム−４−カルボン酸（3.44ｇ）および
水（60ml）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸
１水化物（11.4ｇ）を加える。この溶液に、亜
鉛末（3.4ｇ）を加え、混合物を室温で１時間
撹拌する。得られる混合物を過し、水（10
ml）で洗浄する。液と洗液を合わせ、酢酸エ
チル（90ml）で洗浄し、4N水酸化ナトリウム
水溶液でPH7.0に調整する。この水溶液に、ア
セトン（40ml）を加え、混合物を、実施例12(1)
Ａ法と同様にして得られる２−メトキシイミノ
−３，３−エチレンジオキシ酩酸（シン異性
体）の活性化された酸溶液と反応する。得られ
る反応混合物に酢酸エチル（100ml）を加え、
6N塩酸でPH2.0に調整する。酢酸エチル層を分
取し、水層を酢酸エチル（50ml）で２回抽出す
る。酢酸エチル層および抽出液を合わせ、塩化
ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥して、減圧下に濃縮する。油状残留
物をジイソプロピルエーテルで洗浄すると、７
−（２−メトキシイミノ−３，３−エチレンジ
オキシブチルアミド）−３−メチレンセフアム
−４−カルボン酸（シン異性体）および７−
（２−メトキシイミノ−３，３−エチレジオキ
シブチルアミド）−３−メチル−３−セフエム
−４−カルボン酸（シン異性体）の混合物を得
る。 ３−メチレンセフアム化合物 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 1.5（3H、ｓ） 3.5（2H、ｓ） 3.8（3H、ｓ） 3.9（4H、ｓ） 5.07（1H、ｓ） 5.27（2H、ｓ） 5.3（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz） 5.47（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝４Hz、８Hz） 9.3（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (3) 上記実施例12(2)Ｂ法で得られた混合物を、ア
セトン（50ml）に溶かし、70％過塩素酸（0.3
ml）を加え、室温で1.5時間撹拌する。酢酸エ
チル層を分取し、水層を酢酸エチル（50ml）で
２回抽出する。酢酸エチル層および抽出液を合
わせ、水および塩化ナトリウム飽和水溶液で順
次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
に濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテル
で粉末化して、沈殿を取し、乾燥すると、７
−（２−メトキシイミノ−３−オキソブチルア
ミド）−３−メチレンセフアム−４−カルボン
酸（シン異性体）および７−（２−メトキシイ
ミノ−３−オキソブチルアミド）−３−メチル
−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）の混合物（2.1ｇ）を得る。 ３−メチレンセフアム化合物 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 2.35（3H、ｓ） 3.53（2H、ｓ） 4.30（3H、ｓ） 5.1（1H、ｓ） 5.28（2H、ｓ） 5.32（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz） 5.55（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５Hz、８Hz） 9.35（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (4) 上記(3)で得られた混合物を、実施例10(5)〜(9)
と同様に処理すると、７−（２−メトキシイミ
ノ−３−オキソ−４−ブロモブチルアミド）−
３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）
を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3600−2200、3240、1780、1700、1690（肩）、
1650、1620、1590、1540、1280、1230（肩）、
1210、105cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 3.48、3.73（2H、ｄ、ｄ、Ｊ＝９Hz） 4.07（2H、ｓ） 4.12（3H、ｓ） 5.12（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz） 5.83（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５Hz、８Hz） 6.5（1H、ｓ） 9.63（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 13 (1) ７−アミノ−３−（１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イルチオメチル）−３−セフエム−
４−カルボン酸（29.1ｇ）および２−メトキシ
イミノ−３，３−エレンジオキシ酪酸（シン異
性体、15.1ｇ）を、実施例10(2)と同様に処理す
ると、mp145−152℃（分解）の７−（２−メト
キシイミノ−３，３，エチレンジオキシブチル
アミド）−３−（１，３，４−チアゾアゾール−
２−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（シン異性体、32.5ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3350、1770、1730、1665、1620、1530cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 1.53（3H、ｓ） 3.72（2H、ブロード ｓ） 3.82（3H、ｓ） 3.95（4H、ｓ） 4.45（2H、ABq、Ｊ＝13Hz） 5.15（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz） 5.77（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５Hz、８Hz） 9.38（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 9.58（1H、ｓ） (2) 上記(1)で得られた化合物を、実施例10(3)〜(9)
と同様に処理すると、７−（２−メトキシイミ
ノ−３−オキソ−４−ブロモブチルアミド）−
３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）
を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3600−2200、3240、1780、1700、1690（肩）、
1650、1620、1590、1540、1280、1230（肩）、
1210、1050cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 3.48、3.73（2H、ｄ、ｄ、Ｊ＝９Hz） 4.07（2H、ｓ） 4.12（3H、ｓ） 5.12（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz） 5.83（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５Hz、８Hz） 6.5（1H、ｓ） 9.63（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 14 (1) ７−アミノ−３−（５−メチル−１，３，４
−チアゾール−２−イルチオメチル）−３−セ
フエム−４−カルボン酸（1000ｇ）および水
（10）のけんだく液に、濃塩酸（2325ml）お
よび亜鉛末（585ｇ）を氷冷下に加え、10ない
し15℃で1.5時間撹拌する。反応混合物から亜
鉛末を去し、液をPH2.0に調整し、酢酸エ
チル（５）で洗浄する。溶液を8N水酸化ナ
トリウム水溶液でPH7.0に調整し、冷蔵庫中に
一夜放置する。混合物から不溶物を除き、液
を減圧下に５mlまで濃縮する。溶液を濃塩酸で
PH3.5に調整する。沈殿を取し、水（１）、
アセトン（１）、エタノール（700ml）および
ジエチルエーテル（１）で順次洗浄すると、
７−アミノ−３−メチレンセフアム−４−カル
ボン酸（423.7ｇ）を得る。 NMRスペクトル（D2O＋NaHCO3、δppm） 3.37、3.72（2H、ｄ、ｄ、Ｊ＝14Hz） 5.00（1H、ｓ） 5.28、5.35（2H、ｓ） 5.33（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz） 5.42（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz） (2) ７−アミノ−３−メチレンセフアム−４−カ
ルボン酸（10.7ｇ）をメタノール（300ml）に
けんだくし、メタノール性塩酸（300ml）を加
えて溶解する。この溶液に、アセトアルデヒド
（11.3ml）を−65℃で加え、オゾンを通じる。
窒素ガスを通じて過剰のオゾンを除く。得られ
る溶液を、水素化ほう素ナトリウム（5.67ｇ）
および塩化ナトリウム飽和水溶液（400ml）の
溶液に冷却下に加え、５℃で一夜放置する。溶
液からメタノールを留去し、残留物に水（100
ml）を加え、PH5.0に調整する。溶液を、非イ
オン性吸着樹脂「ダイヤイオンHP−20」（商
標名、三菱化成製）を用いてカラムクロマトグ
ラフイーに付する。溶離液を減圧下に濃縮し、
残留物を凍結乾燥し、メタノール（50ml）にけ
んだくする。けんだく液を過し、液を濃縮
する。残留物をアセトンで洗浄すると、７−ア
ミノ−３−ヒドロキシセフアム−４−カルボン
酸ナトリウム塩（3.1ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3700−2400、1755、1610cm-1 NMRスペクトル（D2O＋DCl、δppm） 3.01（1H、ｓ） 3.10（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz） 4.63（1H、ｍ） 4.78（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz） 4.93（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz） 5.37（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz） 実施例 15 (1) ７−アミノ−３−メチレンセフアム−４−カ
ルボン酸（2.14ｇ）および乾燥メタノール
（100ml）のけんだく液に、20％（Ｗ／Ｗ）メタ
ノール性塩酸（1.8ｇ）およびアセトアルデヒ
ド（1.76ｇ）を加え、室温で撹拌する。この溶
液に、原料化合物が検出されなくなるまでオゾ
ンを通じる。得られる溶液に窒素ガスを通じ
て、過剰のオゾンを除く。この溶液を、水素化
ほう素ナトリウム（1.14ｇ）および塩化ナトリ
ウム飽和水素液（160ml）の溶液に加え、冷蔵
庫中に一夜放置し、氷冷下にアセトン（80ml）
を加える（以下、この溶液を溶液Ａという）。
他方、２−メトキシイミノ−３，３−エチレン
ジオキシ酪酸（シン異性体、1.89ｇ）を、Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.42ml）、塩化チ
オニル（1.32ml）および乾燥酢酸エチル（10
ml）から製したビルスマイヤー試薬に冷却下に
加え、PH7.0ないし7.5で30分間撹拌して活性化
された酸の溶液を作る。この溶液を、上記溶液
Ａに氷冷下に加え、PH7.0ないし7.5で１時間撹
拌する。減圧下にアセトンを留去し、残留する
溶液を酢酸エチル（50ml）で洗浄し、水層を分
取する。水層に酢酸エチル（100ml）を加え、
塩化ナトリウムを飽和し、6N塩酸でPH2.0に調
整する。酢酸エチル層を分取し、塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶液を減圧下に濃縮し、残留物をジイ
プロピルエーテルで粉末化する。沈殿を取
し、乾燥すると、７−（２−メトキシイミノ−
３，３−エチレンジオキシブチルアミド）−３
−ヒドロキシセフアム−４−カルボン酸（シン
異性体、210mg）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3700−2200（ブロード）、1760、1660、1520、
1200、1040cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 1.5（3H、ｓ） 2.67−4.00（3H、ｍ） 3.77（3H、ｓ） 3.90（4H、ｓ） 4.43（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz） 5.12（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz） 5.42（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝４Hz、８Hz） 9.17（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (2) ７−（２−メトキシイミノ−３，３−エチレ
ンジオキシブチルアミド）−３−ヒドロキシセ
フアム−４−カルボン酸（シン異性体、50mg）
およびテトラヒドロフラン（５ml）の溶液に、
トリフ ルオロ酢酸無水物（0.1ml）およびトリエルア
ミン（0.2ml）を加え、室温で10分間撹拌する。
得られる溶液に、炭酸水素ナトリウム水溶液
（２ml）を加え、２分間加熱する。溶液に酢酸
エチルおよび水を加え、6N塩酸で酸性にし、
酢酸エチル層を分取する。水層を酢酸エチルで
抽出する。酢酸エチル層および水層を合わせ、
水および塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し
て、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶液を減圧
下に濃縮し、残留物をジエチルエーテルで粉末
化すると、７−（２−メトキシイミノ−３，３
−エチレンジオキシブチルアミド）−３−セフ
エム−４−カルボン酸（シン異性体、30mg）を
得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3300、1790、1730、1700、1650、1550、1470
cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6、ppm） 1.55（3H、ｓ） 3.50−3.73（2H、ブロードｓ） 3.83（4H、ｓ） 3.97（3H、ｓ） 5.10（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz） 6.83（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝４Hz、８Hz） 6.40−6.63（1H、ｔ） 9.35（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (3) ７−（２−メトキシイミノ−３，３−エチレ
ンジオキシブチルアミド）−３−セフエム−４
−カルボン酸（シン異性体、10.9ｇ）およびア
セトン（270ml）の溶液に、70％過塩素酸
（1.09ｇ）を加え、室温で３時間撹拌する。得
られる溶液に、水（150ml）を加え、アセトン
を減圧下に留去する。残留物に酢酸エチル
（300ml）を加え、酢酸エチル層を分取する。水
層を酢酸エチル（400ml）で抽出する。酢酸エ
チル層と抽出液を合わせ、塩化ナトリウム飽和
水溶液で洗浄し、冷蔵庫中に一夜放置し、硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶液を減圧下に濃縮
し、残留物をジイソプロピルエーテルで粉末化
すると、７−（２−メトキシイミノ−３−オキ
ソブチルアミド）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（シン異性体、5.75ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3250、1780、1710、1685、1650、1620（肩）、
1600、1540cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6、ppm） 2.30（3H、ｓ） 3.6（2H、ブロードｓ） 4.0（3H、ｓ） 5.06（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz） 5.79（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５Hz、８Hz） 6.48（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz） 9.34（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 16 (1) ７−（２−メトキシイミノ−３−エトキシカ
ルボニルヒドラゾノブチルアミド）−３−ヒド
ロキシセフアム−４−カルボン酸（シン異性
体、4.3ｇ）および乾燥テトラヒドロフラン
（215ml）の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物
（6.8ml）およびトリエチルアミン（4.2ml）を
氷冷下に加え、同温度で１時間撹拌する。得ら
れる溶液に、酢酸エチル（200ml）および塩化
ナトリウム飽和水溶液（100ml）を加え、6N塩
酸でPH2.0に調整する。有機層を分取し、水槽
を酢酸エチル（100ml）で抽出する。有機層お
よび抽出液を合わせ、塩化ナトリウム飽和水溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
液を減圧下に濃縮し、残留物にジイソプロピル
エーテル（50ml）を加える。沈殿を取し、ジ
イソプロピルエーテルで洗浄すると、７−（２
−メトキシイミノ−３−エトキシカルボニルヒ
ドラゾノブチルアミド）−３−セフエム−４−
カルボン酸（シン異性体、3.85ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3300、1780、1730、1680、1530cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6、ppm） 1.23（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz） 2.00（3H、ｓ） 3.90（3H、ｓ） 4.18（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz） 5.08（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz） 5.83（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝４Hz、８Hz） 6.38−6.62（1H、ｔ） 9.22（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 10.30（1H、ｓ） (2) ７−（２−メトキシイミノ−３−エトキシカ
ルボニルヒドラゾノブチルアミド）−３−セフ
エム−４−カルボン酸（シン異性体、4.1ｇ）
およびアセトン（200ml）の溶液に、70％過塩
素酸（4.1ml）を室温で加え、同温度で２時間
撹拌する。1N水酸化ナトリウム水溶液でPH2.0
に調整した後、溶液からアセトンを減圧下に留
去する。残留物に酢酸エチル（100ml）および
塩化ナトリウム飽和水溶液（50ml）を加える。
酢酸エチル層を分取し、水槽を酢酸エチル
（100ml）で抽出する。酢酸エチル層と抽出液を
合わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮す
る。残留物をジイソプロピルエーテルで粉末化
し、沈殿を取すると、７−（２−メトキシイ
ミノ−３−オキソブチルアミド）−３−セフエ
ム−４−カルボン酸（シン異性体、3.25ｇ）を
得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3250、1780、1710、1685、1650、1620（肩）、
1600、1540cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 2.30（3H、ｓ） 3.60（2H、ｓ） 4.00（3H、ｓ） 5.06（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz） 5.79（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５Hz、８Hz） 6.48（1H、ｓ） 9.34（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 17 ７−アミノセフアロスポラン酸（27.3ｇ）、濃
塩酸（70ml）および水（200ml）の溶液に、亜鉛
末（40ｇ）を５℃で加え、１時間撹拌する。得ら
れる溶液を、4N−水酸化ナトリウムでPH4.0に調
整し、100mlまで濃縮する。溶液をPH4.0に調整
し、冷却下に一夜放置する。沈殿を取すると、
７−アミノ−３−メチレンセフアム−４−カルボ
ン酸（11.96ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3200−2000、1770、1620（肩）、1540（肩）、
1460、1220、1140cm-1 NMRスペクトル（D2O−NaHCO3、δppm） 3.37、3.72（2H、ｄ、Ｊ＝14Hz）、5.00（1H、
ｓ）、5.28（1H、ｓ）、5.33（1H、ｄ、Ｊ＝３
Hz）、5.35（1H、ｓ）、5.42（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz） 実施例 18 ７−（２−メトキシイミノ−３−オキソ−４−
ブロモブチルアミド）−３−ヒドロキシセフアム
−４−カルボン酸（シン異性体、１ｇ）および乾
燥テトラヒドロフラン（３ml）の溶液に、トリフ
ルオロ酢酸無水物（１ml）、アニソール（１滴）
およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を
加え、４時間撹拌する。得られる溶液に、メタノ
ール（0.3ml）を加え、１時間撹拌し、減圧下に
濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテルで粉
末化し、沈殿を取し、５酸化隣で乾燥すると、
７−（２−メトキシイミノ−３−オキソ−４−ブ
ロモブチルアミド）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（シン異性体、0.82ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3600−2200、3240、1780、1700、1690（肩）、
1650、1620、1590、1540、1280、1230（肩）、
1210、1050cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 3.57（2H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、4.05（3H、ｓ）、
4.57（2H、ｓ）、5.05（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
5.78（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.50
（1H、ｓ）、9.63（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 19 ７−（２−メトキシイミノ−３−オキソ−４−
ブロモブチルアミド）−３−ヒドロキシセフアム
−４−カルボン酸（シン異性体、１ｇ）およびテ
トラヒドロフラン（３ml）の溶液に、トリフルオ
ロ酢酸無水物（１ml）を加え、混合物を実施例18
と同様に処理すると、７−（２−メトキシイミノ
−３−オキソ−４−ブロモブチルアミド）−３−
セフエム−４−カルボン酸（シン異性体、0.65
ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3600−2200、3240、1780、1700、1690、（肩）、
1650、1620、1590、1280、1230、（肩）、1210、
1050cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 3.57（2H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、4.05（3H、ｓ）、
4.57（2H、ｓ）、5.05（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
5.78（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.50
（1H、ｓ）、9.63（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 20 ７−アミノ−３−メチレンセフアム−４−カル
ボン酸（107ｇ）を、メタノール6.4）およびメ
タンスルホン酸（57.7ｇ）の溶液に溶解する。こ
の溶液に、原料化合物が検出されなくなるまで、
−70ないし−75℃でオゾンを通じる。得られる混
合物に窒素ガスを通じた後、ナトリウムメトキサ
イド（3.5ｇ）を−65℃で加える。別に、水酸化
ナトリウム（14.4ｇ）および水（3.2）の溶液
に、水素化ほう素ナトリウム（56.7ｇ）を加え、
室温で20分撹拌した後、冷却する。この溶液に、
上記の酸化溶液を３分要して加え、−４ないし０
℃で20分間撹拌する。溶液を6N塩酸でPH4.0に調
整し、５℃で一夜放置する。沈殿を取し、メタ
ノールで洗浄し、乾燥すると、７−アミノ−３−
ヒドロキシセフアム−４−カルボン酸（70.8ｇ）
を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3500、2700−2000（ブロード）、1760、1620、
1580cm-1 NMRスペクトル（D2O＋DCl、δppm） 3.01（1H、ｓ）、3.10（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、
4.63（1H、ｍ）、4.78（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
4.93（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、5.37（1H、ｄ、Ｊ＝
４Hz） 実施例 21 ２−メトキシイミノ−３，３−エチレンジオキ
シ−４−ブロモ酪酸（シン異性体、1.6ｇ）、オキ
シ塩化燐（0.54ｇ）、Ｎ，Ｎ−メチルホルムアミ
ド（438mg）、７−アミノ−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（１ｇ）、トリメチルシリルアセトアミ
ド（3.3ｇ）および乾燥酢酸エチル（21ml）を、
実施例11(1)と同様に処理すると、７−（２−メト
キシイミノ−３，３−エチレンジオキシ−４−ブ
ロモブチルアミド）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（シン異性体、2.25ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3350、1780、1730、1680、1640（肩）、1540、
1295、1220、1170、1100、1040cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 3.6（2H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、3.83（5H、ｓ）、4.05
（4H、ｓ）35.1（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、5.8（1H、
ｄ、ｄ、Ｊ＝４Hz、８Hz）、6.52（1H、ｔ、Ｊ
＝４Hz）、9.47（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 22 ７−（２−メトキシイミノ−３−オキソ−４−
ブロモブチルアミド）−３−ヒドロキシセフアム
−４−カルボン酸（シン異性体、10ｇ）を、乾燥
テトラドロフラン（100ml）に30℃で加える。こ
の溶液に、無水酢酸（10ml）を加え、同温度で３
分間撹拌する。溶液に酢酸ナトリウム（３ｇ）を
加え、30℃で４時間撹拌する。反応混合物に6N
塩酸（10ml）を氷冷下に滴下し、30℃以下で要倍
を減圧下に留去する。残留物に水を加え、混合物
を２ないし25℃で30分間撹拌する。沈殿を取
し、水洗し、乾燥すると、７−（２−メトキシイ
ミノ−３−オキソ−４−ブロモブチルアミド）−
３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体、７
ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3600−2200、3240、1780、1700、1690（肩）、
1650、1620、1590、1540、1280、1230（肩）、
1210、1050cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 3.57（2H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、4.57（Ｈ、ｓ）、4.05
（3H、ｓ）、5.05（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.78
（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.50（1H、
ｓ）、9.63（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 23 ７−（２−メトキシイミノ−３−オキソ−４−
ブロモブチルアミド）−３−セフエム−４−カル
ボン酸（シン異性体、10ｇ）を、チオ尿素（2.81
ｇ）、酢酸ナトリウム（2.22ｇ）およびメタノー
ル（50ml）の溶液に加え、30℃で５時間撹拌す
る。得られる溶液に、ジイソプロピルエーテル
（200ml）を加え、30分間撹拌する。沈殿を取
し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥する
と、７−〔２−（アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフエ
ム−４−カルボン酸（シン異性体、11.2ｇ）を得
る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3700−2200、1765、1650、1620（肩）、1520、
1290、1245、1220、1040、985cm-1 NMRスペクトル（D2O、δppm） 3.63（2H、ｍ）、3.99（3H、ｓ）、5.16（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、5.81（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、6.28
（1H、ｔ）、6.96（1H、ｓ） 実施例 24 ７−（２−メトイシイミノ−３−オキソ−４−
ブロモブチルアミド）−３−ヒドロキシセフアム
−４−カルボン酸（シン異性体、2.1ｇ）を、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.8ml）およびテト
ラヒドロフラン（7.6ml）の溶液に溶解する。こ
の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.78
ml）、オキシ塩化燐（0.9ml）およびテトラヒドロ
フラン（0.7ml）の溶液を−５℃で一度に加え、
同温度で30分間、22℃で30分間撹拌する。得られ
る溶液を氷水中に注入する。沈殿を取し、水
（50mlあおよびジイソプロピルエーテル（25ml）
で洗浄し、５酸化燐で乾燥すると、７−（２−メ
トキシイミノ−３−オキソ−４−ブロモブチルア
ミド）−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異
性体、1.37ｇ）を得る。母液を酢酸エチル（100
ml）で抽出する。抽出液を水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶液を減圧下に濃縮し、沈殿を
ジイソプロピルエーテルで粉末化すると、同じ目
的化合物（シン異性体、0.2ｇ）を得る。 オキシ塩化燐のかわりに塩化チオニルを用いて
も同様に目的化合物が得られる。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3600−2200、3240、1780、1700、1690（肩）
1650、1620、1590、1540、1280、1230（肩）、
1210、1050cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 3.57（2H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、4.05（3H、ｓ）、
4.57（2H、ｓ）、5.05（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
5.78（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５Hz、８Hz）、６、50
（1H、ｓ）、9.63（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 25 (1) Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.42ml）お
よび乾燥酢酸エチル（１ml）の溶液に、オキシ
塩化燐（0.5ml）を冷却下に加え、さらに２−
メトキシイミノ−３，３−エチレンジオキシ−
４−ブロモ酪酸（シン異性体、1.2ｇ）を冷却
下に加え、同温度で撹拌する。これを７−アミ
ノ−３−ヒドロキシセフアム−４−カルボン酸
（1.0ｇ）、トリメチルシリルアセトアミド（6.0
ｇ）および乾燥酪酸エチル（50ml）の溶液に、
−20℃で撹拌下に加え、同温度で１時間撹拌す
る。得られる溶液に、酪酸エチル（20ml）およ
び水（10ml）を加える。酪酸エチル層を分取
し、水層を酪酸エチル（20ml）で抽出する。酪
酸エチル層および抽出液を合わせ、炭素水素ナ
トリウム飽和水溶液（20ml）および水（20ml）
で順次抽出する。水層に酢酸エチル（50ml）を
加え、6N塩酸でPH2.0に調整し、酢酸エチル層
を分取する。水層を酢酸エチル（25ml×２）で
抽出する。酢酸エチル層および抽出液を合わ
せ、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去
し、残留物をジイソプロピルエーテルで粉末化
する。沈殿を取すると、７−（２−メトキシ
イミノ−３，３−エチレンジオキシ−４−ブロ
モブチルアミド）−３−ヒドロキシセフアム−
４−カルボン酸（シン異性体、1.8ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3300、3100−2200（ブロード）、1760、1660、
1530、1210、1040、950cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6＋D2O、δppm） 2.75−4.17（3H、ｍ）、3.83（5H、ｓ）、4.08
（4H、ｓ）、4.50（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、5.17
（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、5.47（1H、ｄ、ｄ、
Ｊ＝４Hz、８Hz）、9.37（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (2) ７−（２−メトキシイミノ−３，３−エチレ
ンジオキシ−４−ブロモブチルアミド）−３−
ヒドロキシセフアム−４−カルボン酸（シン異
性体、１ｇ）、70％過塩素酸（0.2ml）および酢
酸（２ml）を、実施例10(4)と同様に処理する
と、７−（２−メトキシイミノ−３−オキソ−
４−ブロモブチルアミド）−３−ヒドロキシセ
フアム−４−カルボン酸（シン異性体、0.6ｇ）
を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3460、3280、3200−2200、1780、1730、
1710、1660、1590、1560、1240、1060cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6、δppm） 2.67−4.17（3H、ｍ）、4.08（3H、ｓ）、4.50
（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、4.67（2H、ｓ）、5.20
（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、5.53（1H、ｄ、ｄ、
Ｊ＝４Hz、８Hz）、9.40（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 26 ７−アミノ−３−ヒドロキシセフアム−４−カ
ルボン酸（2.18ｇ、純度84.8％）、トリメチルシ
リルアセトアミド（10.5ｇ）、２−メトキシイミ
ノ−３，３−ジメトキシ−４−ブロモ酪酸（シン
異性体、3.24ｇ）、Ｎ，Ｎ−メチルホルムアミド
（1.1ml）、オキシ塩化燐（1.36ml）およびメチレ
ンクロライド（50ml）を、実施例25(1)と同様に処
理すると、７−（２−メトキシイミノ−３，３−
ジメトキシ−４−ブロモブチルアミド）−３−ヒ
ドロキシセフアム−４−カルボン酸（シン異性
体、3.75ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3700−3100（ブロード）、3100−2700（ブロー
ド）、2600、1780、1680、1540cm-1 NMRスペクトル（DMSO−d6＋D2O、δppm） 2.6−4.17（3H、ｍ）、3.27（6H、ｓ）、3.77（2H、
ｓ）、3.88（3H、ｓ）、4.48（1H、ｄ、Ｊ＝６
Hz）、5.17（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、5.48（1H、ｄ、
ｄ、Ｊ＝４Hz、８Hz、8.87（1H、ｄ、Ｊ＝８
Hz） 実施例 27 ７−（２−メトキシイミノ−３−オキソ−４−
ブロモブチルアミド）−３−ヒドロキシセフアム
−４−カルボン酸（シン異性体、180ml）および
乾燥テトラヒドロフラン（10ml）からなる溶液に
トリフルオロ酢酸無水物（0.5ml）を加え、室温
で10分間撹拌する。これにトリエチルアミン
（0.2ml）を加え室温で10分間撹拌する。この溶液
に酢酸エチルを加え、6N塩酸でPHで2.0に調整す
る。溶液を水および塩化ナトリウム飽和水溶液で
順次洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥する。こ
れを減圧濃縮した後、残渣をジイソプロピルエー
テルで粉末化すると、７−（２−メトキシイミノ
−３−オキソ−４−ブロモブチルアミド）−３−
セフエム−４−カルボン酸（シン異性体、171.5
mg）を得る。 I.R.（ヌジヨール） 3600−2200、3240、1780、1700、1690（肩）、
1650、1620、1590、1540、1280、1230（肩）、
1210、1050cm-1 N.M.R.（DMSO−d6、δppm） 3.57（2H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、4.57（2H、ｓ）、
4.05（3H、ｓ）、5.05（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
5.78（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５Hz、８Hz）6.50（1H、
ｓ）、9.63（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 28 ７−アミノ−３−ヒドロキシセフアム−４−カ
ルボン酸（1.09ｇ、純度84.8％）、トリメチルシ
リルアセトアミド（5.3ｇ）、２−メトキシイミノ
−３，３−ジエトキシ−４−ブロモ酪酸（シン異
性体、1.8ｇ）、オキシ塩化燐（0.68ml）、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（0.55ml）およびメチレ
ンクロライド（25ml）を実施例25(1)と同様に処理
すると、７−（２−メトキシイミノ−３，３−ジ
エキシ−４−ブロモブチルアミド）−３−ヒドロ
キシセフアム−４−カルボン酸（シン異性体、
1.1ｇ）を得る。 I.R.（液膜） 3600−3100、2950、1780−1700、1700−1620、
1520cm-1 N.M.R.（DMSO−d6、δppm） 1.08（3H、ｔ、Ｊ＝８Hz）、1.13（3H、ｔ、Ｊ＝
８Hz）、3.50（2H、ｑ、Ｊ＝８Hz）、3.57（2H、
ｑ、Ｊ＝８Hz）、2.90−4.20（3H、ｍ）、3.66
（2H、ｓ）、3.78（3H、ｓ）、4.38（1H、ｄ、Ｊ
＝６Hz）、5.08（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、5.38（1H、
dd、Ｊ＝４Hz、８Hz）、8.57（1H、ｄ、Ｊ＝８
Hz） 実施例 29 ７−アミノ−３−ヒドロキシセフアム−４−カ
ルボン酸（10.9ｇ、純度84.8％）、２−メトキシ
イミノ−３，３−ジエトキシ−４−ブロモ酪酸
（シン異性体、17.9ｇ）、オキシ塩化燐（6.8ml）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5.5ml）、水
（100ml）、アセトン（50ml）およびテトラヒドロ
フラン（44ml）を実施例25(1)と同様に処理する
と、７−（２−メトキシイミノ−３，３−ジエト
キシ−４−ブロモブチルアミド）−３−ヒドロキ
シセフアム−４−カルボン酸（シン異性体、17.1
ｇ）を得る。 この化合物のI.R.およびN.M.R.のスペクトル
は実施例28で得られる化合物のI.R.およびN.M.
R.のスペクトルと一致する。 実施例 30 ２−メトキシイミノ−３，３−トリメチレンジ
オキシ−４−ブロモ酪酸（シン異性体）の製造 (1) ２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸エチル
エステル（シン異性体、10ｇ）、１，３−プロ
パンジオール（11ｇ）、ｐ−トルエンスルホン
酸（300ml）および乾燥ベンゼン（150ml）を実
施例１(1)と同様に処理すると、bp90−95℃／
0.8mmHgの２−メトキシイミノ−３，３−トリ
メチレンジオキシ酪酸エチルエステル（シン異
性体、4.46ｇ）を得る。 I.R.（液膜） 3000、2950、2900、2830、1850、1630、
1480、1460、1460、1380cm-1 N.M.R.（DCl4、δppm） 1.26（3H、ｔ、Ｊ＝８Hz）、1.44（3H、ｓ）、
1.8−2.2（2H、ブロードｍ）、3.6−4.0（4H、
ｍ）、3.88（3H、ｓ）、4.2（2H、ｑ、Ｊ＝８
Hz） (2) ピリジニウムハイドロブロマイドパーブロマ
イド（3.32ｇ）、２−メトキシイミノ−３，３
−トリメチレンジオキシ酪酸エチルエステル
（シン異性体、2.0ｇ）および乾燥テトラヒドロ
フラン（20ml）を実施例８(2)と同様に処理する
と、２−メトキシイミノ−３，３−トリメチレ
ンジオキシ−４−ブロモ酪酸エチルエステル
（シン異性体、3.64ｇ）を得る。 I.R.（液膜） 3400、2950−2850、1730、1620、1460、
1440、1370、1280−1240、1210、1190、
1140、1080、1020cm-1 N.M.R.（CDCl3、δppm） 1.30（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、1.50−2.0（2H、
ｍ）、3.4（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、3.92（3H、
ｓ）、4.28（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、3.53（2H、
ｓ）、3.61（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz） (3) ２−メトキシイミノ−３，３−トリメチレン
ジオキシ−４−ブロモ酪酸エチルエステル（シ
ン異性体、3.40ｇ）、エタノール（20.4ml）、水
酸化ナトリウム（1.32ｇ）および水（13.6ml）
を実施例５(2)と同様に処理すると、２−メトキ
シイミノ−３，３−トリメチレンジオキシ−４
−ブロモ酪酸（シン異性体、1.68ｇ）を得る。 I.R.（ヌジヨール） 3400−2200、1750、1620、1470、1430、
1380、1300、1260、1240、1230、1200、
1140、1080、1030、1000cm-1 N.M.R.（CDCl3、δppm） 1.16−1.8（2H、ブロードｍ）、3.58（2H、
ｓ）、3.83−4.17（4H、ｍ）、4.00（3H、ｓ） 実施例 31 ２−メトキシイミノ−３，３−トリメチレンジ
オキシ−４−ブロモ酪酸（シン異性体）を実施例
25(1)および25(2)と同様に処理すると、７−（２−
メトキシイミノ−３−オキソ−４−ブロモブチル
アミド）−３−ヒドロキシセフアム−４−カルボ
ン酸（シン異性体）を得る。 実施例 32 ７−（２−メトキシイミノ−３，３−ジメトキ
シ−４−ブロモブチルアミド）−３−ヒドロキシ
セフアム−４−カルボン酸（シン異性体）または
７−（２−メトキシイミノ−３，３−ジエトキシ
−４−ブロモブチルアミド）−３−ヒドロキシセ
フアム−４−カルボン酸（シン異性体）を実施例
10(4)または実施例25(2)と同様に処理すると、７−
（２−メトキシイミノ−３−オイソ−４−ブロモ
ブチルアミド）−３−ヒドロキシセフアム−４−
カルボン酸（シン異性体）を得る。 実施例 33 (1) ７−（２−メトキシイミノ−３−オキソ−４
−ブロモブチルアミド）−３−ヒドロキシセフ
アム−４−カルボン酸（シン異性体、31.8ｇ）
および乾燥テトラヒドロフラン（150ml）から
なる溶液に無水酢酸（22.5ml）およびポロント
リフルオライドエーテレイト（7.5ml）を撹拌
しながら室温で加え、同温度で30分、ついで50
℃で１時間撹拌する。反応液に塩化ナトリウム
飽和水溶液（100ml）を加え、30分間撹拌する。
これに酢酸エチル（150ml）を加え、酢酸エチ
ル層を分取し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗
浄する。水層を酢酸エチル（100ml）で抽出す
る。酢酸エチル層および抽出液を合し、活性炭
で処理して減圧濃縮する。残渣にジイソプロピ
ルエーテル（500ml）を加え、溶媒を傾潟する。
残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化し、
取して乾燥すると、７−（２−メトキシイミノ
−３−オキソ−４−ブロモブチルアミド）−３
−アセトキシセフアム−４−カルボン酸（シン
異性体、35.3ｇ）を得る。 I.R.（ヌジヨール） 3250、1710−1770、1665、1220cm-1 N.M.R.（DMSO−d6、δppm） 2.02（3H、ｓ）、2.68−3.45（2H、ｍ）、3.95−
4.15（1H、ｍ）、4.01（3H、ｓ）、4.56（2H、
ｓ）、4.45−4.66（1H、ｍ）、5.19（1H、ｄ、
Ｊ＝2.1Hz）、5.46（1H、ｑ、Ｊ＝2.1Hz、4.0
Hz）、9.33（2H、ｄ、Ｊ＝4.0Hz） (2) ７−（２−メトキシイミノ−３−オキソ−４
−ブロモブチルアミド）−３−アセトキシセフ
アム−４−カルボン酸（シン異性体、200mg）
および乾燥テトラヒドロフラン（２ml）からな
る溶液に無水酢酸（0.2ml）、酢酸ナトリウム
（0.12ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（２滴）を加え、28℃で１時間撹拌する。こ
れに6N塩酸（0.2ml）を加え、溶媒を減圧留去
する。残渣に水を加え、折出物を取し、水洗
して乾燥すると、７−（２−メトキシイミノ−
３−オキソ−４−ブロモブチルアミド）−３−
セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）およ
び７−（２−メトキシイミノ−３−オキソ−４
−クロロブチルアミド）−３−セフエム−４−
カルボン酸（シン異性体）の混合物（0.09ｇ）
を得る。 ７−（２−メトキシイミノ−３−オキソ−４−
ブロモブチルアミド）−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（シン異性体） I.R.（ヌジヨール） 3600−2200、3240、1780、1700、1690（肩）、
165、1620、1590、1540、1280、1230（肩）、
1210、1050cm-1 N.M.R.（DMSO−d6、δppm） 3.57（2H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、4.57（2H、ｓ）、
4.05（3H、ｓ）、5.05（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
5.78（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.50（1H、
ｓ）9.63（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 34 オルトぎ酸エチル（14.0ｇ）およびボロントリ
フロオライドジエチルエーテレート（0.45ｇ）
を、２−メトキシイミノ−３−オキ酪酸エチルエ
ステル（シン異性体、10ｇ）およびエタノール
（20ml）からなる溶液に加えて70℃で４時間撹拌
する。これに、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液
（20ml）およびジイソプロピルエーテル（30ml）
を加える。有機層を分取した後、水層をジイソプ
ロピルエーテル（30ml）で抽出する。有機層およ
び抽出液を合わせ、水および塩化ナトリウム飽和
水溶液（30ml）で順次洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。これを減圧乾固すると、２−メトキ
シイミノ−３，３−ジエトキシ酪酸メチルエステ
ル（シン異性体、13.9）を得る。 I.R.（液膜）：2980、2940、2900、2830、1750、
1640、1490、1440、1400、1380、1300、1250、
1170、1130、1100、1080、1060−1030cm-1 N.M.R.（CDCl3、δppm）：1.17（6H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、1.60（3H、ｓ）、3.90（3H、ｓ）、3.55（4H、
ｑ、Ｊ＝７Hz）、3.83（3H、ｓ） 実施例 35 無水炭酸ナトリウム（8.89ｇ）を、２−メトキ
シイミノ−３，３−ジエトキシ酪酸メチルエステ
ル（シン異性体、10ｇ）およびクロロホルム（40
ml）からなる溶液に加える。これに塩化スルフリ
ル（6.94ｇ）を、−６〜−２℃で50分要して滴下
し、同温度で10分間撹拌する。反応液から溶媒を
減圧留去した後、残渣にエタノール（10ml）を加
えて30分間撹拌する。これに水（25ml）を加え、
ジイソプロピルエーテル（20ml）で２回抽出す
る。抽出液を水（10ml）および塩化ナトリウム飽
和水溶液で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで
乾燥する。これを減圧乾固すると、２−メトキシ
イミノ−３，３−ジエトキシ−４−クロロ酪酸メ
チルエステル（シン異性体、11.23ｇ）を得る。 I.R.（液膜）：2980、2940、2900、2830、1750、
1705、1630、1600、1490、1440、1400、1375、
1320、1280、1260、1210、1150、1130、1110、
1070−1030cm-1 N.M.R.（CDCl3、δ）：3.82（2H、ｓ）、1.18（6H、
ｔ、Ｊ＝７Hz）、3.94（3H、ｓ）、3.11（4H、ｑ、
Ｊ＝７Hz）、3.87（3H、ｓ） 実施例 36 ２−メトキシイミノ−３，３−ジエトキシ酪酸
エチルエステル（シン異性体、10ｇ）を実施例35
と同様にして処理すると、２−メトキシイミノ−
３，３−ジエトキシ−４−クロロ酪酸エチルエス
テル（シン異性体、21.6ｇ）を得る。 I.R.（液膜）：2995、2950、2830、2810、1750、
1630、1470、1465、1400、1380、1310、1285、
1260、1210、1160、1130、1110、1060、1040cm
-1 N.M.R.（CDCl3、δ）：1.18（6H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、
1.29（3H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、3.56（4H、ｑ、Ｊ＝
６Hz）、3.75（2H、ｓ）、3.88（3H、ｓ）、4.27
（2H、ｑ、Ｊ＝６Hz） 実施例 37 水酸化ナトリウム（4.3ｇ）および水（20ml）
からなる溶液を、２−メトキシイミノ−３，３−
ジエトキシ−４−クロロ酪酸エチルエステル（シ
ン異性体、10ｇ）およびエタノール（30ｇ）から
なる溶液に加え、50℃で３時間撹拌する。反応液
を20％硫酸でPH7.5に調整し、エタノールを留去
する。これにジエチルエーテル（100ml）を氷冷
下に加えた後、20％硫酸でPH2.5に調整する。ジ
エチルエーテル層を分取し、水層をジエチルエー
テル（50ml）で抽出する。 有機層および抽出液を合わせ、塩化ナトリウム
飽和水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾
燥する。この溶液を減圧乾固すると、残渣（8.71
ｇ）を得る。これをｎ−ヘキサンで粉末化すると
２−メトキシイミノ−３，３−ジエトキシ−４−
クロロ酪酸（シン異性体、6.47ｇ）を得る。 I.R.（ヌジヨール）：3240、2970−2850、1750、
1640、1600、1470、1460、1410、1380、1300、
1280、1195、1130、1115、1110、1070−1010cm
-1 N.M.R.（CDCl3、δ）：1.19（6H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
3.63（4H、ｑ、Ｊ＝４Hz）、3.83（2H、ｓ）、
3.98（3H、ｓ）、10.10（1H、ブロードｓ） 実施例 38 ２−メトキシイミノ−３，３−ジエトキシ−４
−クロロ酪酸メチルエステル（シン異性体、4.83
ｇ）を実施例37と同様に処理すると、２−メトキ
シイミノ−３，３−ジエトキシ−４−クロロ酪酸
（シン異性体、3.83ｇ）を得る。 I.R.（ヌジヨール）：3240、2970−2850、1750、
1640、1600、1470、1460、1410、1380、1280、
1195、1130、1115、1110、1070−1010cm-1 N.M.R.（CDCl3、δ）：1.19（6H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
3.63（4H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、3.83（2H、ｓ）、
3.98（3H、ｓ）、10.10（1H、ブロードｓ） 実施例 39 オキシ塩化りん（1.24ml）をＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（1.10ml）および乾燥テトラヒドロ
フラン（２ml）からなる溶液に−20℃で加えて、
同温度で３分間撹拌する。これに２−メトキシイ
ミノ−３，３−ジエトキシ−４−ブロモ酪酸（シ
ン異性体、３，３ｇ）を−20℃で加えて、−20−
−10℃で１時間撹拌する。この反応液をりん酸２
水素カリウム（3.63ｇ）、りん酸ナトリウムおよ
び水（1000ml）からなる溶液に加えて、氷冷下PH
6.1で２時間撹拌する。沈殿を取し、水洗し、
乾燥すると、２−メトキシイミノ−３，３−ジエ
トキシ−４−ブロモ酪酸クロリド（シン異性体、
3.0ｇ）を得る。mp33−35℃ I.R.（ヌジヨール）：1780、1620、1400、1290、
1245、1210、1200（肩）、1140cm-1 N.M.R.（CDCl3、δ）：1.2（6H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
3.6（4H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、3.70（2H、ｓ）、４、
０（3H、ｓ） 実施例 40 ２−メトキシイミノ−３，３−ジエトキシ−４
−クロロ酪酸（シン異性体、2.54ｇ）を実施例39
と同様に処理する。得られる反応液をｎ−ヘキサ
ン（200ml）で抽出する。抽出液を水および塩化
ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥すると、２−メトキシイミノ−３，
３−ジエトキシ−４−クロロ酪酸クロリド（シン
異性体、2.58ｇ）を得る。 I.R.（液膜）：2990、2950、2910、1800、1620、
1490、1470、1460、1445、1405、1300、1220、
1200、1140、1120、1100、1060cm-1 N.M.R.（CCl4、δ）：1.18（6H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
3.57（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、3.68（2H、ｓ）、
3.98（3H、ｓ） 実施例 41 メタノール（40ml）を、７−アミノ−３−ヒド
ロキシセフアム−４−カルボン酸２ｇ）、炭酸水
素ナトリウム（0.57ｇ）および水（13.4ｇ）から
なる溶液に氷冷下に加える。これに２−メトキシ
イミノ−３，３−ジエトキシ−４−クロロ酪酸ク
ロリド（シン異性体、1.34ｇ）および乾燥テトラ
ヒドロフラン（２ml）からなる溶液をPH6.5から
7.8に調整しながら、滴下した後、氷冷下で３時
間撹拌する。反応混合物をPH7.5に調整した後、
溶媒を減圧留去する。残留液を氷冷下PH7.5に調
整した後、ジイソプロピルエーテル（10ml）をこ
れに加える。水層を分取し、これに酢酸エチル
（20ml）を加えて、20％硫酸でPH2.0に調整する。
酢酸エチル層を分取し、水溶液を酢酸エチル（10
ml）で２回抽出する。酢酸エチル層および抽出液
を合わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥する。この溶液を減
圧濃縮すると、７−（２−メトキシイミノ−３，
３−ジエトキシ−４−クロロブチルアミド）−３
−ヒドロキシセフアム−４−カルボン酸（シン異
性体、2.97ｇ）を得る。 N.M.R.（DMSO−d6、δ）：1.12（6H、ｔ、Ｊ＝
８Hz）、2.6−3.2（3H、ｍ）、3.51（4H、ｑ、Ｊ
＝８Hz）、3.80（3H、ｓ）、4.35（1H、ｄ、Ｊ＝
６Hz）、5.08（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.39（1H、
dd、Ｊ＝５Hz、９Hz）、8.61（1H、ｄ、Ｊ＝９
Hz） 実施例 42 ２−メトキシイミノ−３，３−ジエトキシ−４
−ブロモ酪酸クロリド（シン異性体、400.5ｇ）
および７−アミノ−３−ヒドロキシセフアム−４
−カルボン酸（230ｇ）を実施例41と同様に処理
すると、７−（２−メトキシイミノ−３，３−ジ
エトキシ−４−ブロモブチルアミド）−３−ヒド
ロキシセフアム−４−カルボン酸（シン異性体、
621ｇ）を得る。 I.R.（液膜）：3600−3100（ブロード）、2950、1780
−100、1520、1380、1040（ブロード）cm-1 N.M.R.（DMSO−d6、δ）：1.12（6H、ｔ、Ｊ＝
７Hz）、3.57（4H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、2.62−3.93
（3H、ｍ）、3.77（2H、ｓ）、3.90（3H、ｓ）、
4.42（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、5.13（1H、ｄ、Ｊ＝
４Hz）、5.45（1H、dd、Ｊ＝４Hz、８Hz）、8.60
（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 43 無水酢酸（27.3ml）を、７−（２−メトキシイ
ミノ−３，３−ジエトキシ−４−ブロモブチルア
ミド）−３−ヒドロキシセフアム−４−カルボン
酸（シン異性体、30ｇ）および乾燥テトラヒドロ
フラン（300ml）からなる溶液に室温で加えて、
28℃で30分間撹拌する。これに酢酸ナトリウム
（4.0ｇ）および酢酸カリウム（4.7ｇ）を加えた
後、この溶液を28〜30℃で３時間撹拌する。反応
液を酢酸エチル（300ml）および塩化ナトリウム
飽和水溶液（300ml）からなる溶液に加えて、20
％硫酸でPH2.0に調整する。有機層を分取し、水
層を酢酸エチル（100ml）で２回抽出する。有機
層および抽出液を合わせ、塩化ナトリウム飽和水
溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。この溶液を活性炭で処理して、減圧乾固す
る。これにｎ−ヘキサンを加え、傾瀉すると、油
状の７−（２−メトキシイミノ−３，３−ジエト
キシ−４−ブロモブチルアミド）−３−セフエム
−４−カルボン酸（シン異性体、35.1ｇ）を得
る。 I.R.（液膜）：3500−2200（ブロード）、3000、
2950、2900、1800−1650（ブロード）、1540、
1380、1300、1130、1050cm-1 N.M.R.（DMSO−d6、δ）：1.17（6H、ｔ、Ｊ＝
７Hz）、3.47−3.70（2H、ブロードｍ）、3.57
（4H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、3.73（2H、ｓ）、3.93
（3H、ｓ）、5.07（1H、ｑ、Ｊ＝４Hz）、6.78
（1H、dd、Ｊ＝４Hz、８Hz）、6.47（1H、ｔ、
Ｊ＝４Hz）、8.80（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 44 ７−（２−メトキシイミノ−３，３−ジエトキ
シ−４−クロロブチルアミド）−３−ヒドロキシ
セフアム−４−カルボン酸（シン異性体、2.0ｇ）
を実施例43と同様に処理すると、７−（２−メト
キシイミノ−３，３−ジエトキシ−４−クロロブ
チルアミド）−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体、1.87ｇ）を得る。 N.M.R.（DMSO−d6、δ）：1.13（3H、ｔ、Ｊ＝
７Hz）、3.6（4H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、3.33−3.83
（2H、ブロードｍ）、3.87（3H、ｓ）、3.92（2H、
ｓ）、5.08（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.8（1H、dd、
Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.5（1H、ｔ、Ｊ＝５Hz）、
8.93（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 45 ７−（２−メトキシイミノ−３，３−ジエトキ
シ−４−ブロモブチルアミド）−３−ヒドロキシ
セフアム−４−カルボン酸（シン異性体、５ｇ）、
無水酢酸（4.55ml）、酢酸ナトリウム（1.45ｇ）
およびメチルイソブチルケトン（50ml）を実施例
43と同様に処理すると、７−（２−メトキシイミ
ノ−３，３−ジエトキシ−４−ブロモブチルアミ
ド）−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体、3.36ｇ）を得る。 I.R.（液膜）：3500−2200（ブロード）、3000、
2950、2900、1800−1650（ブロード）、1540、
1380、1300、1130、1050cm-1 N.M.R.（DMSO−d6、δ）：1.17（6H、ｔ、Ｊ＝
７Hz）、3.47−3.70（2H、ブロードｍ）、3.57
（4H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、3.73（2H、ｓ）、3.93
（3H、ｓ）、5.07（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、6.78
（1H、dd、Ｊ＝４Hz、８Hz）、6.47（1H、ｔ、
Ｊ＝７Hz）、8.80（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 46 70％過塩素酸（3.4ml）を、７−（２−メトキシ
イミノ−３，３−ジエトキシ−４−ブロモブチル
アミド）−３−ヒドロキシセフアム−４−カルボ
ン酸（シン異性体、5.0ｇ）およびアセトン（40
ml）からなる溶液に氷冷下に加えて、同温度で１
時間撹拌する。沈殿を取し、アセトン（５ml）
で２回洗浄して乾燥すると、７−（２−メトキシ
イミノ−３−オキソ−４−ブロモブチルアミド）
−３−ヒドロキシセフアム−４−カルボン酸（シ
ン異性体、1.85ｇ）を得る。 I.R.（ヌジヨール）：3460、3280、3200−2200、
1780、1730、1710、1660、1590、1560、1240、
1060cm-1 N.M.R.（DMSO−d6、δ）：2.67−4.17（3H、ｍ）、
4.08（3H、ｓ）、4.50（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
4.67（2H、ｓ）、5.20（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、
5.53（1H、dd、Ｊ＝４Hz、８Hz）、9.40（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz） 母液および洗液を合わせ、これに水（16ml）を
加える。これを炭酸ナトリウム飽和水溶液でPH
2.0に調整した後、アセトンを留去する。残留液
に塩化ナトリウム飽和水溶液（16ml）を加えて、
冷蔵庫中で１夜放置する。沈殿を取し、水およ
び塩化ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄して、乾
燥すると、上記で得られた化合物と７−（２−メ
トキシイミノ−３−オキソ−４−クロロブチルア
ミド）−３−ヒドロキシセフアム−４−カルボン
酸（シン異性体、1.35ｇ）との混合物を得る。 I.R.（ヌジヨール）：3450、3250、3050、1765、
1710、1650、1590、1550、1460、1400、1380、
1230、1060cm-1 N.M.R.（DMSO−d6、δ）：2.3−3.6（2H、ｍ）、
3.6−4.0（1H、ブロードｓ）、4.05（3H、ｓ）、
4.33（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、4.83（2H、ｓ）、
5.17（1H.d、Ｊ＝４Hz）、5.50（1H、dd、Ｊ＝４
Hz、８Hz）、9.33（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 47 70％過塩素酸（0.54ml）を７−（２−メトキシ
イミノ−３，３−ジエトキシ−４−ブロモブチル
アミド）−３−セフエム−４−カルボン酸（シン
異性体、１ｇ）およびメチルイソブチルケトン
（４ml）からなる溶液に氷冷下に加えて、同温度
で20分間撹拌する。水（４ml）を反応液に加え、
５分間撹拌する。沈殿を取し、水洗して５塩化
燐上で乾燥すると７−（２−メトキシイミノ−３
−オキソ−４−ブロモブチルアミド）−３−セフ
エム−４−カルボン酸（シン異性体、502mg）を
得る。 I.R.（ヌジヨール）：3600−2200、3240、1780、
1700、1690（肩）、1650、1620、1590、1540、
1280、1230（肩）、1210、1050cm-1 N.M.R.（DMSO−d6、δ）：3.57（2H、ｄ、Ｊ＝
４Hz）、4.57（2H、ｓ）、4.05（3H、ｓ）、5.05
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.78（1H、dd.J＝５Hz、
８Hz）、6.50（1H、ｔ、Ｊ＝４Hz）、9.63（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 48 6N塩酸（２ml）を７−（２−メトキシイミノ−
３，３−ジエトキシ−４−ブロモブチルアミド）
−３−ヒドロキシセフアム−４−カルボン酸（シ
ン異性体、500mg）および塩化メチレン（５ml）
からなる溶液に氷冷下に加えて、室温で70分間撹
拌する。沈殿を取し、塩化ナトリウム飽和水溶
液（５ml）および塩化メチレン（１ml）で順次洗
浄して、５塩化燐上で乾燥すると、７−（２−メ
トキシイミノ−３−オキソ−４−ブロモブチルア
ミド）−３−ヒドロキシセフアム−４−カルボン
酸（シン異性体、517mg）（純度57.8％）を得る。 I.R.（ヌジヨール）：3460、3280、3200−2200、
1780、1730、1710、1660、1590、1560、1240、
1060cm-1 N.M.R.（DMSO−d6、δ）：2.67−4.17（3H、ｍ）、
4.08（3H、ｓ）、4.50（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
4.67（2H、ｓ）、5.20（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、
5.53（1H、dd、Ｊ＝４Hz、８Hz）、9.40（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 49 ７−（２−メトキシイミノ−３，３−ジエトキ
シ−４−ブロモブチルアミド）−３−セフエム−
４−カルボン酸（シン異性体、500mg）を実施例
48と同様に処理すると、７−（２−メトキシイミ
ノ−３−オキソ−４−ブロモブチルアミド）−３
−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体、250
mg）（純度85.7％）を得る。 I.R.（ヌジヨール）：3600−2200、3240、1780、
1700、1690（肩）、1650、1620、1590、1540、
1280、1230（肩）、1210、1050cm-1 N.M.R.（DMSO−d6、δ）：3.57（2H、ｄ、Ｊ＝
４Hz）、4.57（2H、ｓ）、4.05（3H、ｓ）、5.05
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.78（1H、dd、Ｊ＝５
Hz、８Hz）、6.50（1H、ｔ、Ｊ＝４Hz）、9.63
（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 50 70％過塩素酸（0.75ml）、７−（２−メトキシイ
ミノ−３，３−ジエトキシ−４−クロロブチルア
ミド）−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異
性体、1.82ｇ）およびメチルイソブチルケトン
（7.3ml）を実施例47と同様に処理すると、７−
（２−メトキシイミノ−３−オキソ−４−クロロ
ブチルアミド）−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体、0.98ｇ）を得る。 I.R.（ヌジヨール）：3250、3050、1780、1710、
1650、1620、1590、1550、1280、1230、1060cm
-1 N.M.R.（DMSO−d6、δ）：3.60（2H、ｄ、Ｊ＝
５Hz）、4.07（3H、ｓ）、4.83（2H、ｓ）、5.10
（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、5.83（1H、dd、Ｊ＝４
Hz、８Hz）、6.53（1H、ｔ、Ｊ＝５Hz）、9.43
（1H、d.J＝８Hz） 実施例 51 6N塩酸（2.4ml）、７−（２−メトキシイミノ−
３，３−ジエトキシ−４−クロロブチルアミド）
−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体、
301.5mg）および塩化メチレン（３ml）を実施例
48と同様に処理すると、７−（２−メトキシイミ
ノ−３−オキソ−４−クロロブチルアミド）−３
−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体、
110.4mg）を得る。 I.R.（ヌジヨール）：3250、3050、1780、1710、
1650、1620、1590、1550、1280、1230、1060cm
-1 N.M.R.（DMSO−d6、δ）：3.60（2H、ｄ、Ｊ＝
５Hz）、4.07（3H、ｓ）、4.83（2H、ｓ）、5.10
（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、5.83（1H、dd、Ｊ＝４
Hz、８Hz）、6.53（1H、ｔ、Ｊ＝Hz）、9.43（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz） 上記で得られた７−（２−メトキシイミノ−３
−オキソ−４−クロロブチルアミド）−３−セフ
エム−４−カルボン酸（シン異性体）を実施例10
−(10)と同様に処理すると、７−〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体）を得る。 実施例 52 ２−メトキシイミノ−３−オキソ−４−ブロモ
酪酸のエチルエステル（シン異性体）及びエチレ
ングリコールを用いて実施例３−(1)と同様に処理
すると、２−メトキシイミノ−３，３−エチレン
ジオキシ−４−ブロモ酪酸のエチルエステル（シ
ン異性体）を得る。bp118−120℃／0.95mmHg I.R.（液膜）：3000、2960、1745、1630、1300、
1265、1040cm-1 N.M.R.（DMSO−d6、δ）：1.33（3H、ｔ、Ｊ＝
６Hz）、3.78（2H、ｓ）、3.93（3H、ｓ）、4.17
（4H、ｓ）、4.35（2H、ｑ、Ｊ＝６Hz）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1は低級アルキル基、R2はカルボキシ
基または保護されたカルボキシ基、R6はヒドロ
キシ基、アシルオキシ基またはメチレン基、
X′は水素またはハロゲン、Y′はカルボニル基ま
たは保護されたカルボニル基をそれぞれ意味す
る） で示される化合物またはその塩類。 ２ 一般式 （式中、R2はカルボキシ基または保護されたカ
ルボキシ基、R6′はヒドロキシ基またはメチレン
基をそれぞれ意味する） で示される化合物もしくはそのアミノ基における
反応性誘導体またはそれらの塩類に、一般式 （式中、R1は低級アルキル基、X′は水素または
ハロゲン、Ｙは保護されたカルボニル基をそれぞ
れ意味する） で示される化合物もしくはそのカルボキシ基にお
ける反応性誘導体またはそれらの塩類を反応させ
て、一般式 （式中、R1、R2、R6′、X′およびＹは前と同じ意
味） で示される化合物またはその塩類を得ることを特
徴とする３−セフアム化合物の製造法。 ３ 一般式 （式中、R1は低級アルキル基、R2はカルボキシ
基または保護されたカルボキシ基、X′は水素ま
たはハロゲン、Y′はカルボニル基または保護さ
れたカルボニル基を意味する） で示される化合物またはその塩類にアシル化剤を
反応させて、一般式 （式中、R7はアシル基を意味し、R1、R2、X′お
よびY′は前と同じ意味） で示される化合物またはその塩類を得ることを特
徴とする３−セフアム化合物の製造法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7836564 | 1978-09-12 | ||
| GB36564/78 | 1978-09-12 | ||
| GB7905791 | 1979-02-19 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11716679A Division JPS5543089A (en) | 1978-09-12 | 1979-09-11 | Preparation of 3-cephem compound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6289687A JPS6289687A (ja) | 1987-04-24 |
| JPH0359075B2 true JPH0359075B2 (ja) | 1991-09-09 |
Family
ID=10499622
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11716679A Granted JPS5543089A (en) | 1978-09-12 | 1979-09-11 | Preparation of 3-cephem compound |
| JP61208766A Granted JPS6289687A (ja) | 1978-09-12 | 1986-09-04 | ３−セフアム化合物 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11716679A Granted JPS5543089A (en) | 1978-09-12 | 1979-09-11 | Preparation of 3-cephem compound |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS5543089A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0645625B2 (ja) * | 1984-12-28 | 1994-06-15 | 塩野義製薬株式会社 | ヒドロキシセフアムカルボン酸エステルの製造法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1536281A (en) * | 1975-06-09 | 1978-12-20 | Takeda Chemical Industries Ltd | Cephem compounds |
| JPS5329169A (en) * | 1976-08-30 | 1978-03-18 | Seiko Instr & Electronics Ltd | Lighting device of portable electronic watch |
| AU520269B2 (en) * | 1977-03-14 | 1982-01-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem and cepham compounds |
| ZA793391B (en) * | 1978-07-07 | 1980-06-25 | Ciba Geigy Ag | Aminothiazole compounds |
-
1979
- 1979-09-11 JP JP11716679A patent/JPS5543089A/ja active Granted
-
1986
- 1986-09-04 JP JP61208766A patent/JPS6289687A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0357107B2 (ja) | 1991-08-30 |
| JPS6289687A (ja) | 1987-04-24 |
| JPS5543089A (en) | 1980-03-26 |
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