JPH0359917B2

JPH0359917B2 -

Info

Publication number: JPH0359917B2
Application number: JP17648583A
Authority: JP
Inventors: Noriaki Kamano; Machiko Tozawa; Seiichiro Yoshida
Original assignee: OTA PHARMA
Current assignee: OTA PHARMA
Priority date: 1983-09-26
Filing date: 1983-09-26
Publication date: 1991-09-12
Also published as: JPS6067496A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、抗炎症作用を有する新規なコルチコ
ステロイド化合物、すなわちフルオシノロン16，
17−アセトニド21−酪酸エステル（11β，16α，
17α，21−テトラヒドロキシ−6α，9α−ジフルオ
ロ−プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン
16，17−アセトニド21−ブチレート）およびその
製造法に関するものである。最近、数多くの抗炎症作用を有するコルチコス
テロイドが、内用又は外用の医薬品として臨床に
用いられている。特に皮フ科領域では、各種の疾
患に、各種のコルチコステロイドがクリーム・軟
膏・ローシヨンなどの剤形として、用いられてい
る。しかしながら、これらの薬物には、それぞれ
欠点があり、かならずしも満足すべき薬剤とは云
えない。本発明者らは、この点を考慮し、より有
用な化合物を開発すべく研究した結果、本発明に
より次式（）で表わされるフルオシノロン16，
17−アセトニド21−酪酸エステルを提供すること
に成功した。すなわち、本発明に係る化合物（）は、上記
の薬理作用において著しく速効性を有し、しかも
適当な持続性をもかねそなえている有用な物質で
ある。従来、臨床薬として使用されているベータメタ
ゾン17−バレレート（吉草酸ベータメタゾン）と
フルオシノロン16，17−アセトニドは、前者が比
較的速効性であるのに比し、後者は遅効性であ
る。特に、後者は遅効性である上に作用が持続す
るので、外用といえでも大量使用あるいは繰り返
えし使用により、コルチコステロイドの副作用と
しての全身作用が現われてくるきらいがある。こ
の点について、数多くの結果が臨床医により報告
されているが、効力が持続するという点におい
て、やはり特徴を有するので使用されている現状
にある。本発明者らはこの両者の欠点を除き、し
かもそれらの利点をあわせ有する薬物を発見する
ため、各種の21−エステルを製造し、その作用を
検討したところ、ベータメタゾン17−バレレート
の21−エステル類は、ベータメタゾン17−バレレ
ートよりもさらに吸収が早く、すぐ効力が失われ
てしまうという傾向にあるらしいこと、そして、
結果的に血管収縮作用が低く、目的の薬物として
不適当であることがわかつた（例えば、効力試験
の対照化合物ベータメタゾン17−バレレート21−
ブチレートなど）。一方、フルオシノロン16，17
−アセトニドの21−エステル類は、かなり有効で
あり、その幾つかは速効性且つ持続性であること
がわかつた。しかし、多くは持続性という点でや
やフルオシノロン16，17−アセトニドに劣る。し
かるに、本発明に係る化合物（）は、その中で
も持続性に優れており、フルオシノロン16，17−
アセトニドよりその値が高い傾向にあることがわ
かつた。本発明に係る化合物（）が、いかに優
れた速効性と持続性を有しているかは、後述の試
験例（パツチテスト）によつて明らかである。本発明に係る化合物（）は、フルオシノロン
16，17−アセトニドのエステル化反応により容易
に製造することができる。エステル化の方法とし
ては、エステル化の常法により、ピリジンのよう
な第三級アミンの存在下、無水酪酸または酪酸ハ
ライドを用いる。酪酸ハライドを用いる場合は、
低温、短時間で反応が終了し、無水酪酸を用いる
場合は、室温、数時間で反応が完結する。具体的
方法は、種々の条件により適宜任意の方法を用い
ることができる。反応終了后、目的とする化合物
は、通常の操作方法により単離され、再結晶等に
より精製することができる。本発明に係る化合物（）は、安定な結晶体と
して得られ、外用剤として目的に応じて軟膏・ク
リーム・ローシヨンなどの剤形に調製され、臨床
に提供することができる。以下に、本発明に係る化合物（）の有効性を
証明するものとして、ヒトの皮膚による血管収縮
作用を検討した結果（Mckenzie−Stoughton法）
を参考的に記載する。効力試験本発明に係る化合物（）ならびに対照試験化
合物３種をそれぞれ、白色ワセリンをベース（基
剤）とした0.1％と0.01％濃度（ｗ／ｗ）の軟膏
に調製した。これらの試験用軟膏を、無作為に割
り付け、パツチテスト用絆創膏〔フインチヤンバ
ー：エピテスト社製造（フインランド）〕とし、
判定に関与しない第三者により一定量（約20mg）
を塗布したものを、健常な成人男子10名の両前腕
屈側部に貼り付け、16時間後に絆創膏を除去す
る。皮膚に残存する薬剤をぬぐい去り、石ケンに
て軽く洗い流したのち、２時間後および24時間後
の蒼白度を２名の判定者によつて判定した。判定
は、蒼白度を顕著（＋＋＋）、中等程度（＋＋）、
軽度（＋）および無効（−）の４段階に分け、そ
れぞれ３点、２点、１点および０点の得点を与
え、被験者10名の結果を集計し、２名の判定者の
平均値として算出した。なお、本効力試験において比較のために用いた
対照化合物としては、本発明に係る化合物（）
の基本体であるフルオシノロン16，17−アセトニ
ドおよび臨床上有用なそしてスクリーニングの基
準薬ベータメタゾン17−バレレートに新たに合成
したこのベータメタゾン17−バレレートの21−ブ
チレートの３種を使用した。効力試験結果から明らかなように、本発明に係
る化合物（）は、判定２時間後も24時間後もい
ずれもすべての対照薬より強い活性を示し、有用
さが証明された。すなわち、0.1％の場合、本発
明化合物（）は、フルオシノロン16，17−アセ
トニドよりも速効性があり、持続性は同等であつ
た。また、0.01％では、、速効性が優れている上
に、24時間後の値がフルオシノロン16，17−アセ
トニドのそれよりも大きく、持続性においても優
れていることがわたつた。この結果から、本発明
の化合物（）は、ベータメタゾン17−バレレー
トよりも速効性に優れ、フルオシノロン16，17−
アセトニドと同等もしくはそれ以上の持続性を有
すると云える。0.01％以下の濃度でも有効である
ことが予測され、臨床上僅かな使用量ですみ、従
つて副作用（全身作用）の点からも有益な薬物で
あると云える。

【表】次に、本発明に係る化合物の製造の実施例を掲
げ説明する。実施例１フルオシノロン16，17−アセトニド100mgをピ
リジン４mlに溶解し、これに無水酪酸0.2mlを加
え、室温にて４時間反応させた。次いで、反応液
を氷水中へ注入し、クロロホルムを用いて抽出し
た。クロロホルム抽出層を、希塩酸、希重炭酸ソ
ーダ液で洗浄し、最后に水で充分洗い、芒硝にて
乾燥し、減圧下に溶媒を留去して、結晶性粗生成
物110mgを得た。これをアセトン−ｎ−ヘキサン
にて再結晶すると、融点272−274℃のフルオシノ
ロン16，17−アセトニド21−ブチレート97mgが得
られた。このものは、次に示すようなスペクトル・デー
タと元素分析値を有する。 NMR（CDCl₃）δ：0.87（3H，ｓ，C₁₈−CH₃）、
0.90〜1.12（3H，ｍ，−CH₂CH₂CＨ ₃）、1.14
（3H，ｓ，C₁₉−CH₃）、1.40と1.54（各3H，
ｓ，

【式】）、5.05（2H，ｓ， C₂₁−CH₂）、5.12（1H，ｂ，C₁₁−OH）、6.39
（1H，dd，Ｊ＝６Hzと２Hz，C₂−Ｈ）、6.48
（1H，ｓ，C₄−Ｈ）、7.35（1H，ｄ，Ｊ＝６
Hz，C₁−Ｈ）． IRν^KBr _naxcm^-1：3420，1740，1718，1665，1615，
1605，1380，1280，1250，1220，1170，
1060，900，858，700. MS：ｍ／ｅ 522（M⁺）．元素分析値（C₂₈H₃₆F₂O₇として）：理論値：Ｃ，64.35；Ｈ，6.94. 実験値：Ｃ，64.77；Ｈ，6.86. 実施例２フルオシノロン16，17−アセトニド100mgをピ
リジン６mlに溶解し、０℃に冷却した。これに、
酪酸クロリド0.3mlを含むクロロホルム４mlの溶
液を加え、10分間軽く撹拌した。次いで、反応液
を氷水にあけ、以下、実施例１と同様に処理する
と、融点272−274℃のフルオシノロン16，17−ア
セトニド21−ブチレート97.5mgが得られた。この
化合物は、上記実施例１で得られたものと混融し
て融点降下を示さず、スペクトルも一致した。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式で示されるフルオシノロン16，17−アセトニド−
21−ブチレート化合物。２フルオシノロン16，17−アセトニドを第三級
アミンの存在下に無水酪酸あるいは酪酸クロリド
と反応させることを特徴とするフルオシノロン
16，17−アセトニド21−ブチレートの製造法。