JPH036147B2 - - Google Patents

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1991-01-29

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Classifications

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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
- C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

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Description

請求の範囲１一般式：［式中 R₁はR₃が水素か又はＣ−原子１〜10個を有す
るアルキルであつてよい基OR₃を表わすか又は
R₄がＣ−原子１〜４個を有するアルカノイル基
又はＣ−原子１〜４個を有するアルカンスルホニ
ル基である基NHR₄を表わし、ＢはＣ−原子３個を有する直鎖状のアルキル基
を表わし、Ａは−CH₂−CH₂−，シス−CH＝CH−又はト
ランス−CH＝CH−基を表わし、Ｗは

【式】基又は

【式】基を表わし、その際にＲは水素又はＣ−原子１〜４個を有する
アルカノイルを表わしていてよく、その際に遊離
か又は置換されたOH−基はα−位か又はβ−位
であつてよく、 R₂はＣ−原子５〜６個を有する飽和の直鎖状
のアルキル基又はフエニル基を表わし、 R₅はヒドロキシ基又はＣ−原子１〜４個を有
するアルカノイルオキシ基を表わし、 R₆は水素、弗素又はＣ−原子１〜４個を有す
るアルキルを表わす］のプロスタシクリン誘導体
及びR₃が水素を表わす場合には生理学的に認容
な塩基とのその塩。２５−シアノ−16−フルオル−プロスタシクリ
ン−メチルエステル−11，15−ジアセテートであ
る請求の範囲第１項記載の化合物。３５−シアノ−16−フルオル−プロスタシクリ
ン−メチルエステルである請求の範囲第１項記載
の化合物。４５−シアノ−16−フルオル−プロスタシクリ
ンである請求の範囲第１項記載の化合物。５５−シアノ−16−フルオル−20−メチル−プ
ロスタシクリン−メチルエステル−11，15−ジア
セテートである請求の範囲第１項記載の化合物。６５−シアノ−16−フルオル−20−メチル−プ
ロスタシクリン−メチルエステルである請求の範
囲第１項記載の化合物。７５−シアノ−16−フルオル−20−メチル−プ
ロスタシクリンである請求の範囲第１項記載の化
合物。８５−シアノ−16−フルオル−15−メチル−プ
ロスタシクリンである請求の範囲第１項記載の化
合物。９５−シアノ−16−フルオル−16−メチル−プ
ロスタシクリンである請求の範囲第１項記載の化
合物。１０５−シアノ−16−フルオル−Ｎ−メチルス
ルホニル−プロスタシクリン−カルボキサミドで
ある請求の範囲第１項記載の化合物。１１５−シアノ−16−フルオル−20メチル−Ｎ
−アセチル−プロスタシクリン−カルボキサミド
である請求の範囲第１項記載の化合物。１２５−シアノ−16，16−ジフルオル−プロス
タシクリンである請求の範囲第１項記載の化合
物。１３一般式：［式中 R₁はR₃が水素か又はＣ−原子１〜10個を有す
るアルキルであつてよい基OR₃を表わすか又は
R₄がＣ−原子１〜４個を有するアルカノイル基
又はＣ−原子１〜４個を有するアルカンスルホニ
ル基である基NHR₄を表わし、ＢはＣ−原子３個を有する直鎖状のアルキル基
を表わし、Ａは−CH₂−CH₂−，シス−CH＝CH−又はト
ランス−CH＝CH−基を表わし、Ｗは

【式】基又は

【式】基を表わし、その際にＲは水素又はＣ−原子１〜４個を有する
アルカノイルを表わしていてよく、その際に遊離
か又は置換されたOH−基はα−位か又はβ−位
であつてよく、 R₂はＣ−原子５〜６個を有する飽和の直鎖状
のアルキル基又はフエニル基を表わし、 R₅はヒドロキシ基又はＣ−原子１〜４個を有
するアルカノイルオキシ基を表わし、 R₆は水素、弗素又はＣ−原子１〜４個を有す
るアルキルを表わす］のプロスタシクリン誘導体
及びR₃が水素を表わす場合には生理学的に認容
な塩基とのその塩を製造する方法において、自体
公知の方法で一般式：［式中R₁，R₂，R₅，R₆，Ａ，Ｂ及びＷは前記
のもを表わす］の化合物を、存在する遊離ヒドロ
キシ基を保護せずに又は保護した後で一般式： R₇SO₂NCO （）［式中R₇はＣ−原子１〜４個を有するアルキ
ルにより置換されていてもよいフエニル環、ハロ
ゲン化アルキル又はハロゲンを表わす］のスルホ
ニルイソシアネート、次いで第三アミン又は第三
アミドと反応させ、次いで得られた方法生成物に
おいて保護されているヒドロキシ基を遊離させか
つ／又は遊離ヒドロキシ基をエステル化し、エス
テル化されたカルボキシル基をけん化し又はカル
ボキシル基をエステル化し、カルボキシ基を一般
式：Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−R₄ （）［式中R₄は前記のものを表わす］の化合物と
反応させ又はカルボキシル基を生理学的に認容な
塩基により塩に変換することを特徴とするプロス
タシクリン誘導体の製法。明細書本発明は、新規プロスタシクリン誘導体、それ
らの製法並びに医薬としてのそれらの使用に関す
る。血小板凝固の主要要因の１つであるプロスタシ
クリン（PGI₂）は種々の血管に対して拡張作用
を行ない（“Science”、196巻、1072頁）、それ故
血圧降下用薬剤と見なされる。しかしPGI₂は医
薬に必要な安定性を有していない。従つて、
PGI₂の半減期は生理PH値及び室温で僅か数分間
である。エノールエーテル二重結合へニトリル基
を導入することによりプロスタシクリンは安定化
され、その際にその薬理学的作用スペクトルは得
られかつ作用時間は著しく長くなる（西ドイツ国
特許公開第2753244号明細書）。16−位に弗素を付
加的に導入することにより作用時間及び選択性は
更に高められる。本発明による化合物は血圧降下作用及び気管支
拡張作用を有する。更に、本化合物は血小板凝固
の阻止及び胃酸分泌の抑制に好適である。本発明は一般式：［式中 R₁はR₃が水素か又はＣ−原子１〜10個を有す
るアルキルであつてよい基OR₃を表わすか又は
R₄がＣ−原子１〜４個を有するアルカノイル基
又はＣ−原子１〜４個を有するアルカンスルホニ
ル基である基NHR₄を表わし、ＢはＣ−原子３個を有する直鎖状のアルキル基
を表わし、Ａは−CH₂−CH₂−，シス−CH＝CH−又はト
ランス−CH＝CH−基を表わし、Ｗは

【式】基又は

【式】基を表わし、その際にＲは水素又はＣ−原子１〜４個を有する
アルカノイルを表わしていてよく、その際に遊離
か又は置換されたOH−基はα−位か又はβ−位
であつてよく、 R₂はＣ−原子５〜６個を有する飽和の直鎖状
のアルキル基又はフエニル基を表わし、 R₅はヒドロキシ基又はＣ−原子１〜４個を有
するアルカノイルオキシ基を表わし、 R₆は水素、弗素又はＣ−原子１〜４個を有す
るアルキルを表わす］のプロスタシクリン誘導体
及びR₃が水素を表わす場合には生理学的に認容
な塩基とのその塩に関する。アルキル基R₃としては、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ネオペンチル、ヘプチル、ヘキシ
ル、デシルのようなＣ−原子１〜10個を有する直
鎖状又は分枝鎖状のアルキル基が当該する。優れ
ているアルキル基R₃としては、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソブチル、ブチルのような
Ｃ−原子１〜４個を有するものが挙げられる。Ｃ−原子１〜４個を有するアルカノイル基R₄
としては生理学的に認容な酸残基が当該し、これ
は次のカルボン酸から誘導される。：蟻酸、酢酸、
プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、例えば、Ｃ−原
子１〜４個を有するアルカンスルホニル基R₄は
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、イソプロ
パンスルホン酸、ブタンスルホン酸から誘導され
る。殊に、R₅及びＷ中のＣ−原子１〜４個を有す
るアルカノイル基としてはアセチル、プロピオニ
ル及びブチリルが挙げられる。Ｃ−原子５〜６個
を有する直鎖状の飽和アルキル基であるR₂とし
ては、例えば、ペンチル及びヘキシルが挙げられ
る。アルキル基R₆としてはＣ−原子１〜４個を
有する直鎖状及び分枝鎖状の飽和アルキル基が該
当する。殊に、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチルが
挙げられる。造塩には、生理学的に認容な塩の形成に関して
当業者に公知であるような無機及び有機の塩基が
好適である。例えば水酸化ナトリウム及び水酸化
カリウムのようなアルカリ水酸化物、水酸化カル
シウムのようなアルカリ土類水酸化物、アンモニ
ア、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ト
リエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、モ
ルホリン、トリス−（ヒドロキシメチル）−メチル
アミン等のようなアミンが挙げられる。更に、本発明は一般式を有する本発明による
プロスタシクリン誘導体の製法に関し、これは、
自体公知の方法で一般式：〔式中R₁，R₂，R₅，R₆，Ａ，Ｂ及びＷは前記
のものを表わす〕の化合物を、場合により、存在
する遊離ヒドロキシ基を保護した後で一般式： R₇SO₂NCO （）〔式中R₇は場合によりＣ−原子１〜４個を有
するアルキルにより置換されているフエニル基、
ハロゲン化アルキル又はハロゲンを表わす〕のス
ルホニルイソシアネートと、次いで第三アミン又
は第三アミドと反応させることを特徴とする。次いで場合により、得られた方法生成物におい
て任意の順序で、保護されているヒドロキシ基を
遊離させかつ／又は遊離ヒドロキシ基をエステル
化、エーテル化又は酸化しかつ得られたカルボニ
ル基をハロゲン化メチルマグネシウムと反応さ
せ、エステル化されたカルボニル基をけん化し又
はカルボニル基をエステル化し、カルボキシ基を
一般式：Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−R₄ （）〔式R₄は前記のものを表わす〕の化合物と反
応させ又はカルボキシル基を生理学的に認容な塩
基により塩に変換する。エノールエーテルの一般式を有する化合物
への変換は、同じ反応容器中で順序に式のスル
ホニルイソシアネートを用いかつ第三アミンを用
いて不活性溶剤、殊にテトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジエチルエーテル、トルエン中でもしく
は第三アミドを用いて有利には溶剤を使わずに行
なう。一般式のスルホニルイソシアネートでは
ベンゼンスルホニルイソシアネート、ｐ−トルエ
ンスルホニルイソシアネート並びにハロゲンが弗
素、塩素及び臭素であるハロゲンスルホニルイソ
シアネートが挙げられる。式の化合物との反応
に特に優れているのはクロルスルホニルイソシア
ネートである。式のスルホニルイソシアネートとの反応は温
度30〜−100℃、殊に−70〜０℃で行なう。第三
アミン又は第三アミドとの反応は温度−100〜30
℃、殊に−70〜30℃で行なう。例えば、第三アミ
ンとしてはトリエチルアミン、トリメチルアミ
ン、ジエチルイソプロピルアミン、ジメチルイソ
プロピルアミン、DBN，DBU等が該当する。有利に、第三アミンとしてはジメチルホルムア
ミドが該当する。プロスタシクリンエステルのけん化は当業者に
公知の方法により、例えば塩基性触媒を用いて行
なう。 R₁に関しては、R₃がＣ−原子１〜10個を有す
るアルキル基を表わすエステル基−OR₃の導入は
当業者に公知の方法により行なう。例えば、カル
ボキシ化合物をジアゾ炭化水素と自体公知の方法
で反応させる。例えばジアゾ炭化水素によるエス
テル化は、不活性溶剤、殊にジエチルエーテル中
のジアゾ炭化水素の溶液に同じか又は異なる不活
性溶剤、例えば塩化メチレン中のカルボキシ化合
物を混合すことにより行なう。反応が１〜30分間
で終結後、溶剤を除去しかつエステルを常法で精
製する。ジアゾアルカンは公知であるか又は公知
方法により製造することができる〔“Org.
Reactions” 第８巻、389〜394頁（1954年）〕。 R₁がヒドロキシ基である一般式のプロスタ
シクリン誘導体を適当量の相応する無機塩基を用
いて中和下に塩に変換することができる。例え
ば、相応する酸を化学量論的量の塩基を含有する
水中に溶解する際に水を蒸発除去した後で又は水
と混合可能な溶剤、例えばアルコール又はアセト
ンを添加した後で固体の無機塩が得られる。常法で行なうアミン塩の製造では酸を例えば好
適な溶剤、例えばエタノール、アセトン、ジエチ
ルエーテル又はベンゼン中に溶解しかつ少なくと
も化学量論的量のアミンをその溶液に添加する。
その際に一般に塩は固体を形で生じるか又は溶剤
の蒸発後に常法で単離する。アシル保護基の導入は、一般式の化合物を自
体公知の方法で例えば酸塩化物、酸無水物等のよ
うなカルボン酸誘導体と反応させることにより行
なう。官能的に変換されているOH−基の一般式の
化合物への遊離は公知方法で行なう。例えば、アシル基のけん化はアルコール又はア
ルコールの水溶液中のアルカリ又はアルカリ土類
の炭酸塩もしくはそれらの水酸化物を用いて行な
う。アルコールとしては例えばメタノール、エタ
ノール、ブタノール等、殊にメタノールような脂
肪族アルコールが該当する。アルカリ炭酸塩及び
アルカリ水酸化物としては、カリウム塩及びナト
リウム塩が挙げられるが、有利にはカリウム塩で
ある。例えばアルカリ土類炭酸塩及びアルカリ土
類水酸化物としては炭酸カルシウム、水酸化カル
シウム及び炭酸バリウムが好適である。反応は−
10〜70℃、殊に25℃で行なう。 R₃が水素原子である一般式の化合物と一般
式のイソシアネートとの反応は、場合により例
えばトリエチルアミンのような第三アミン又はピ
リジンの添加下に行なう。該反応は溶剤を使わず
に又は不活性溶剤、殊にアセトニトリル、テトラ
ヒドロフラン、アセトン、ジメチルアセトアミ
ド、塩化メチレン、ジエチルエーテル、ベンゼ
ン、トルエン、ジメチルスルホキシド中で室温を
上回るか又は下回る温度、例えば−80〜100℃、
殊に０〜30℃で実施することができる。出発物質がプロスタン残基中にOH−基を含有
する場合、このOH−基も反応する。最終的に、
遊離ヒドロキシル基をプロスタン残基中に含有す
る最終生成物が望ましい場合には、OH−基が殊
に容易に脱離可能なエーテル基又はアシル基によ
り中間的に保護されている出発物質から出発する
と有利である。 15−OH−基の二酸化マンガンよる酸化は“リ
アゲンツ・フオ・オルガーニツク・シンシシス”
（Fieser and Fieser共著、“Reagents for
organic Synthesis”、Vol.1、637頁、J.Wiley出
版、ニユーヨーク在、1967年）に記載されてい
る。次のハロゲン化メチルマグネシウムによるグ
リニヤール反応は当業者に公知の方法により行な
う。例えば出発物質として有用な一般式の化合物
は、自体公知の方法で一般式：の公知のプロスタグランジンＦ誘導体をアルカリ
水素炭酸塩又はアルカリ炭酸塩の存在において沃
素と反応させて一般式：の化合物に変換させることにより製造することが
できる。前記の式及びにおいてR₁，R₂，R₅，
R₆，Ａ，Ｂ及びＷは前記のものを表わす。次いで、場合により遊離ヒドロキシ基をエステ
ル化又はシリル化により保護することができる。
一般式を有する最終生成物におけるＡ又はR₁
に関する所望の意味に応じて、場合により中の
二重結合を水素化するか又は場合によりカルボキ
シ基をエステル化するか又はカルボキシ基を一般
式の化合物と反応させる。シリルエーテル保護基の脱離は例えば弗化テト
ラブチルアンモニウムで行なう。例えば、溶剤と
してはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、
ジオキサン、塩化メチレン等が好適である。殊
に、脱離は温度０〜80℃で実施する。例えば、一般式を有する化合物の一般式を
有する化合物への変換はベンゼン、トルエン、テ
トラヒドロフラン等のような不活性溶剤中の１，
５−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノネン−５（DBN）
又は１，５−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセ
ン−５−（DBU）を用いてもしくはメタノール中
のナトリウムメチラートを用いて行なうことがで
きる。ハロゲン化水素脱離は温度０〜120℃、殊
に20〜60℃で実施する。一般式の新規プロスタシクリン誘導体は、同
様の作用スペクトルで相応するプロスタグランジ
ンに比べてより良好な特異性及び就中著しく長時
間作用により優れているので有用な薬剤である。
PGE，PGA及びPGIに比べて新規プロスタグラ
ンジンはより大きな安定性により優れている。新
規プロスタグランジンの良好な組織特異性は例え
ばモルモツト回腸又はモルモツト子宮のような平
滑筋器官の検査で明らかであり、天然プロスタグ
ラレジンを投与する場合よりも著しく低い刺激が
認められる。新規プロスタグランジン類縁体はプロスタグラ
ンジンに異型的な薬理学的性質、例えば血圧の降
下、血小板凝固の阻止、胃酸分泌の抑制、気管支
拡張性等を有する。前記の作用を明らかにするた
めに本発明で特許請求した化合物を用量範囲５〜
5000μｇ／Kg／日で投与する。一般式の新規プロスタシクリン誘導体は
PGI₂に比べて高い安定性を有する。インドメタ
シン誘発性潰瘍形成で比較可能な潰瘍抑制では新
規化合物は血圧及び血小板凝固に対してPGI₂よ
りも低い作用を有する。用量10〜150μｇ／Kg（体重）で覚醒高血圧ラ
ツトに静脈内注射する際に本発明による化合物
は、この用量でPGE₂のように下痢を起すことな
く又はPGA₂のように心臓の不整脈を起すことな
く、PGE₂及びPGA₂よりも強力な血圧降下作用
を示す。麻酔処理した家兎に静脈内注射する際に、本発
明による化合物はPGE₂及びPGA₂に比較して強
力なかつ著しく長時間持続する血圧降下を呈し、
その際に他の平滑筋器官又は器官機能に作用を及
ぼさない。胃酸分泌抑制、胃の細胞保護作用及び堕胎作用
について本発明による化合物と技術水準による化
合物を用いて薬理試験を行つた。その結果を以下
に記載する：

【表】喘息治療にはアエロゾール調剤を作用した。腸管外投与には滅菌した注射可能な水性又は油
性の溶液を使用する。経口投与には例えば錠剤、糖衣錠又はカプセル
剤が好適である。それ故、本発明は一般式の及び常用の助剤並
びに賦形剤をベースとする医薬にも関する。本発明による作用物質をガーレン式調剤におい
て公知でありかつ常用の助剤と組合せて例えば降
圧剤及び喘息剤の製造に使用する。例１５−シアノ−16−フルオル−プロスタシクリ
ン−メチルエステル−11，15−ジアセテートエーテル５ml中の16−フルオル−プロスタシク
リン−メチルエステル−11，15−ジアセテート
773mgの溶液にアルゴン下−70℃でエーテル５ml
中に溶解したクロルスルホニルイソシアネート
262mgを滴加する。15分後に、ジメチルホルムア
ミド６mlを加えかつ20゜で２時間撹拌する。次い
で、氷冷の５％−炭酸水素ナトリウム溶液100ml
で稀釈しかつ１回当り100mlのエーテルで３回抽
出する。有機相をブライン30mlで振盪し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥させかつ真空中で蒸発濃縮す
る。精製するために珪酸ゲルカラムでクロマトグ
ラフイ処理し、その際にヘキサン／エーテル−混
合液で溶離する。その際に表題化合物430mgが油
状物として得られる。 IR：2955，2858，2200，1730，1650，1280，
970／cm 表題化合物の出発物質は次のように製造する： 1a ５，６−ジヒドロ−16−フルオル−５−ヨ
ード−プロスタシクリン−メチルエステル 16−フルオル−プロスタグランジン−F₂α−メ
チルエステル（西ドイツ国特許公開第2320368号
明細書により製造）２ｇ、炭酸水素ナトリウム
5.3ｇ、エーテル50ml及び水90mlから成る混合物
に2.5％のエーテル性沃素溶液65mlを０℃で撹拌
下に３時間で加える。０℃で22時間撹拌し、エー
テル250mlで稀釈し、チオ硫酸ナトリウム溶液及
びブラインと振盪し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させかつ真空中で蒸発濃縮する。表題化合物2.5
ｇが油状物として得られる。 IR：3600，3420（広幅），2955，1730，972／cm 1b ５，６−ジヒドロ−16−フルオル−５−ヨ
ード−プロスタシクリン−メチルエステル−
11，15−ジアセテート例1aにより製造した化合物2.5ｇをピリジン10
ml及び無水酢酸５mlで溶解し、20℃で18時間放置
し、真空中で蒸発濃縮し、トルエン５mlを加え、
再度蒸発濃縮し、表題化合物3.1ｇを油状物とし
て取得する。 IR：2955，1735，1260，974／cm 1c 16−フルオル−プロスタシクリン−メチルエ
ステル−11，15−ジアセテート例1bにより製造した化合物1.20ｇをベンゼン12
ml中に溶解し、１，５−ジアザビシクロ〔4.3.0〕
ノン−５−エン６mlを加えかつアルゴン下に24時
間50℃に加熱する。冷却し、エーテル400mlで稀
釈し、１回当り15mlの氷水で３回振盪し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させかつ真空中25℃で蒸発濃縮
する。珪酸ゲルプレートの薄層クロマトグラム
（展開剤：エーテル）は主要スポツト（R_F値0.62）
及び僅かな極性不純物（R_F値0.45）を示す。収
量：1.02ｇ。この製剤を更に精製せずに使用す
る。例２５−シアノ−16−フルオル−プロスタシクリ
ン−メチルエステル５−シアノ−16−フルオル−プロスタシクリン
−メチルエステル−11，15−ジアセテート（例１
により製造）400mg、炭酸カリウム240mg及びメタ
ノール15mlをアルゴン下に25℃で３時間撹拌す
る。次いで、エーテル200mlで稀釈し、１回当り
20mlの水で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させかつ真空中で蒸発濃縮する。表題化合物290
mgが油状物として得られる。 IR：3600，3420，2950，2862，2205，1735，
1650，974／cm 例３５−シアノ−16−フルオル−プロスタシクリンメタノール10ml中の５−シアノ−16−フルオル
−プロスタシクリン−メチルエステル（例２参
照）120mgの溶液に1N−カセイソーダ１mlを添加
し、25℃で２時間撹拌し、真空中で蒸発濃縮し、
ブライン20ml及びクエン酸塩緩衝剤（PH6.5）10
mlを加えかつ１回当り25mlの塩化メチレンで４回
抽出する。有機相をブライン10mlで振盪し、硫酸
マグネシウム上で乾燥させかつ真空中25℃で蒸発
濃縮する。表題化合物100mgが油状物として得ら
れる。展開剤塩化メチレン／メタノール（８＋
２）を用いる珪酸ゲルプレートの薄層クロマトグ
ラムによりR_F値0.42のスポツトだけが認められ
る。 IR：3602，3420，2948，2858，2205，1710，
1650，976／cm 例４５−シアノ−16−フルオル−20−メチル−プ
ロスタシクリン−メチルエステル−11，15−ジ
アセテート 16−フルオル−20−メチル−プロスタシクリン
−メチルエステル−11，15−ジアセテート485mg
をエーテル４ml中に溶解しかつアルゴン下に−70
℃でエーテル３ml中のクロルスルホニルイソシア
ネート169mgの溶液を滴加し、10分間撹拌し、ジ
メチルホルムアミド３mlを加えかつ20℃で２時間
撹拌する。次いで、氷冷の炭酸水素ナトリウム溶
液（５％）60mlで稀釈し、１回当り75mlのエーテ
ルで３回抽出し、有機相をブライン20mlで洗い、
硫酸マグネシウム上で乾燥させかつ真空中で蒸発
濃縮する。珪酸ゲルでクロマトグラフイ処理する
ことにより精製し、ヘキサン／エーテル（２：
１）で油状の表題化合物300mgが単離する。 IR：2950，2860，2205，1730，1650，1265，
972／cm 表題化合物の出発物質は次のように製造する： 4a ５，６−ジヒドロ−16−フルオル−５−ヨ
ード−20−メチル−プロスタシクリン−メチル
エステル 16−フルオル−20−メチル−プロスタグランジ
ン−メチルエステル（西ドイツ国特許公開第
2320368号明細書により製造）1.5ｇをエーテル35
ml中に溶解し、水70ml及び炭酸水素ナトリウム４
ｇを加えかつ撹拌下に0゜で２時間で2.5％−エー
テル性沃素溶液48mlを滴加する。更に20時間0゜で
撹拌し、エーテル200mlで稀釈し、順序にチオ硫
酸ナトリウム溶液及びブラインで振盪し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥させかつ真空中で蒸発濃縮す
る。表題化合物1.95ｇが油状物として得られる。 IR：3605，3400（広幅），2956，1735，975／cm 4b ５，６−ジヒドロ−16−フルオル−５−ヨ
ード−20−メチル−プロスタシクリン−メチル
エステル−11，15−ジアセテート例1bと同様に行ない、例4aにより製造したジ
オール1.90ｇから粗製ジアセテート2.35ｇが得ら
れ、これを珪酸ゲルでクロマトグラフイ処理する
ことにより精製する。ヘキサン／酢酸エステル
（１：１）で溶離することにより純粋な表題化合
物2.05ｇが油状物として得られる。 IR：2952，1735，1275，978／cm 4c 16−フルオル−20−メチル−プロスタシクリ
ン−メチルエステル−11，15−ジアセテートベンゼン15ml及び１，５−ジアザビシクロ
〔4.3.0〕ノン−５−エン８ml中の例4bにより製造
したジアセテート1.5ｇの溶液をアルゴン下55゜に
18時間加熱する。次いで、0゜に冷却し、エーテル
500mlで稀釈し、少量の氷水で数回振出させ、硫
酸ナトリウム上で乾燥させかつ真空中25゜で蒸発
濃縮する。表題化合物1.2ｇが油状物として得ら
れ、これを更に精製せずにニトリル基の導入に使
用する。例５５−シアノ−16−フルオル−20−メチル−プ
ロスタシクリン−メチルエステルメタノール８ml中に溶解した５−シアノ−16−
フルオル−20−メチル−プロスタシクリン−メチ
ルエステル−11，15−ジアセテート200mgを炭酸
カリウム200mgと共に20〜25℃で３時間撹拌する。
次いで、エーテル150mlで稀釈し、１回当り15ml
の水で３回振盪し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ
かつ真空中で蒸発濃縮する。表題化合物140mgが
油状物として得られる。 IR：3600，3410，2962，2860，2205，1735，
1652，976／cm 例６５−シアノ−16−フルオル−20−メチル−プ
ロスタシクリン５−シアノ−16−フルオル−20−メチル−プロ
スタシクリン−メチルエステル（例５により製
造）100mgをメタノール５ml中に溶かし、1N−カ
セイソーダ１mlを加えかつアルゴン下に25゜で２
時間撹拌する。次いで、真空中で蒸発濃縮し、残
渣をブライン20ml中に溶解し、クエン酸緩衝剤
（PH6.5）10mlを加え、数回塩化メチレンで抽出
し、有機相を少量のブラインで１回洗い、硫酸マ
グネシウム上で乾燥させかつ真空中で蒸発濃縮す
る。表題化合物85mgが油状物として得られる。 IR：3600，3420，2954，2860，2202，1708，
1650，978／cm 珪酸ゲルプレートを用いるこの物質の薄層クロ
マトグラムは展開剤として塩化メチレン／メタノ
ール（８＋２）を用いると１つのスポツトを示す
に過ぎない、R_F値0.47。例７５−シアノ−16−フルオル−15−メチル−プ
ロスタシクリンエーテル５ml及びテトラヒドロフラン５mlから
の混合液中の５−シアノ−15−デヒドロ−16−フ
ルオル−プロスタシクリン−メチルエステル200
mgの溶液にアルゴン下−100゜で１モル−エーテル
性臭化メチルマグネシウム溶液1.5mlを20分間で
加える。−70゜で更に20分後に、氷塊を加え、0゜に
加温し、クエン酸塩緩衝液（PH６）を加えかつ数
回塩化メチレンで抽出する。合した抽出物を少量
のブラインで洗いかつ真空中で蒸発濃縮する。残
渣をメタノール５ml中に溶解し、1N−カセイソ
ーダ１mlを加え、20゜で２時間撹拌しかつ真空中
で蒸発濃縮する。次いで、クエン酸塩緩衝剤（PH
６）で稀釈し、塩化メチレンで抽出し、抽出物を
ブラインで洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ
かつ真空中で蒸発濃縮する。残渣を珪酸ゲルでク
ロマトグラフイ処理することにより精製する。塩
化メチレン／５％−イソプロパノールにより表題
化合物80mgが油状物として単離する。 IR：3600，3420，2952，2860，2202，1708，
1650，978／cm 表題化合物の出発物質は次のように製造する。 7a ５−シアノ−15−デヒドロ−16−フルオル
−プロスタシクリン−メチルエステルエーテル20ml中の５−シアノ−16−フルオル−
プロスタシクリン−メチルエステル500mgの溶液
に二酸化マンガン５ｇを加えかつ20゜で４時間撹
拌する。この懸濁液を珪酸ゲルカラム（1.5×20
cm）上に注ぎかつエーテル200mlで後洗浄する。
溶出液の蒸発濃縮後、表題化合物220mgが油状物
として得られる。 IR：3600，2950，2862，2205，1732，1695，
1628，978／cm 例８５−シアノ−16−フルオル−16−メチル−プ
ロスタシクリンジメトキシエタン10ml中の３−フルオル−３−
メチル−２−オキソ−ヘプタンホスホン酸ジメチ
ルエステル255mgの溶液をジメトキシエタン５ml
中の50％−水素化ナトリウム48mgの懸濁液にアル
ゴン下に滴加し、20゜で１時間撹拌し、0゜に冷却
しかつジメトキシエタン５ml中の５−｛（Ｅ）−
（1S，5R，6R，7R）−７−アセトキシ−６−ホル
ミル−２−オキサビシクロ〔3.3.0〕オクタン−
３−イリデン｝−５−シアノ−ペンタン酸メチル
エステル320mgの溶液を５分間で滴加し、更に１
時間10゜で撹拌し、クエン酸塩緩衝剤（PH６）150
mlで稀釈し、１回当り40mlのエーテルで３回抽出
し、有機相をブライン10mlで洗い、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させかつ真空中で蒸発濃縮する。残
渣をエタノール／テトラヒドロフラン−混合液
（１：１）20ml中に溶解し、−40゜に冷却させかつ
硼水素化ナトリウム１ｇを加える。撹拌下に温度
を−40゜にしておきかつ反応の進行を珪酸ゲルプ
レートを使う薄層クロマトグラフイ（展開剤：ト
ルエン／酢酸エステル７＋３）により追跡する。
２時間後にクエン酸塩緩衝剤（PH６）100mlで稀
釈し、１回当り40mlの塩化メチレンで３回抽出
し、合した抽出物をブライン10mlで振盪し、硫酸
マグネシウム上で乾燥させかつ真空中で蒸発濃縮
する。薄層クロマトグラム（トルエン／酢酸エス
テル８＋２，２回展開する）はR_F値0.39及び0.45
を有するＣ−15エピマーアルコールの２つのスポ
ツトを示す。分離するために、珪酸ゲルカラム
（1.5×50cm）を用いてクロマトグラフイ処理をし
かつヘキサンと上昇量の酢酸エステルを用いて溶
離する。５−シアノ−16−フルオル−16−メチル
−プロスタシクリン−メチルエステル140mgが油
状物として得られる。けん化するためにメタノー
ル４ml及び1N−カセイソーダ１ml中に溶解し、
25゜で２時間撹拌し、真空中25゜で大部分の溶剤を
蒸発除去し、クエン酸塩緩衝剤（PH５）50mlで稀
釈し、１回当り30mlの塩化メチレンで３回抽出
し、合した有機相をブライン10mlで洗い、硫酸マ
グネシウム上で乾燥させかつ真空中で蒸発濃縮す
る。表題化合物113mgが油状物として得られる。 IR：3600，3420，2952，2860，2204，1708，
1650，978／cm 表題化合物の出発物質を次のように製造する： 8a （1S，5R，6S，7R）−７−ベンゾイルオキ
シ−６−（tert−ブチル−ジメチルシリルオキ
シ）−メチル−２−オキサビシクロ〔3.3.0〕オ
クタン−３−オンジメチルホルムアミド18ml中の（1S，5R，6S，
7R）−７−ベンゾイルオキシ−６−ヒドロキシ−
メチル−２−オキサビシクロ〔3.3.0〕オクタン
−３−オン16.58ｇの溶液に0゜でイミダゾール
10.21ｇを及びtert−ブチルジメチルシリルクロリ
ド10.85ｇを加える。20゜で24時間撹拌し、エーテ
ル1.5で稀釈し、順序に５％−硫酸及びブライ
ンで振盪し、硫酸マグネシウム上で乾燥させかつ
真空中で蒸発濃縮する。残渣をヘキサンから再結
晶させる。無色の結晶20ｇが得られる。融点75゜。 IR：2955，2930，2858，1770，1712，1272，
1108，834／cm 8b （1S，3RS，5R，6S，7R）−６−tert−ブチ
ル−ジメチルシリルオキシ）−メチル−２−オ
キサビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３，７−ジ
オールトルエン400ml中の例8aにより製造した化合物
10ｇの溶液に撹拌下−70゜でトルエン中のジイソ
ブチルアルミニウムヒドリドの20％−溶液75mlを
20分間で滴加し、更に15分後にイソプロパノール
５ml、次に水40mlを加えかつ室温で１時間撹拌す
る。次いで、過し、沈澱を塩化メチレンで後洗
浄しかつ溶液を真空中で蒸発濃縮する。ベンズア
ルデヒド及びベンジルアルコールを除去するため
にヘキサン／酢酸エステル−混合物を用いて珪酸
ゲルを介しクロマトグラフイ処理する。表題化合
物7.1ｇが油状物として得られる。 IR：3600，3410，2950，2860，1110，835／cm 8c （5Z）−７−〔（1S，2S，3R，5S）−２−（tert
−ブチルジメチルシリルオキシ）−メチル−３，
５ジドロキシ−シクロペンチル〕−５−ヘプタ
ン酸メチルエステル 50％−水素化ナトリウム11.52ｇをペンタンで
処理して鉱油を除去しかつジメチルスルホキシド
100mlと共に70゜で1.5時間撹拌する。このように
して得られたジムシルナトリウムの溶液をジメチ
ルスルホキシド400ml中に溶解した４−カルボキ
シブチル−トリフエニルホスホニウムブロミド
53.4ｇに滴加し、次いで20°で30分間撹拌する。
このようにして得られた橙赤色イレン溶液にジメ
チルスルホキシド100ml中の例8bにより得られた
化合物７ｇの溶液を滴加しかつ50゜で３時間撹拌
する。後処理するためにブライン３で稀釈しか
つエーテル500mlで抽出する。この抽出物は主に
トリフエニルホスフインオキシドを含有する。水
相をクエン酸でPH５に調節しかつエーテルで３回
抽出し、抽出量をブラインで振盪しかつ硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、真空中で蒸発濃縮する。
エステル化するために残渣を塩化メチレン中に溶
解しかつ0゜でエーテル性ジアゾメタン溶液で処理
し、次いで真空中で蒸発濃縮する。珪酸ゲルを用
いて塩化メチレンでクロマトグラフイ処理するこ
とにより精製しかつ表題化合物7.9ｇを油状物と
して得る。 IR：3600，1735，1110，835／cm 8d （1S，3RS.5R，6S，7R）−３−〔（1RS）−１
−ヨード−４−メトキシカルボニル−１−ブチ
ル〕−６−（tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−メチル−２−オキサビシクロ〔3.3.0〕オ
クタン−７−オール例8cにより得られた化合物７ｇ、炭酸水素ナト
リウム25ｇ、エーテル200ml及び水200mlより成る
混合物にエーテル300ml中の沃素6.1ｇの溶液を撹
拌下0゜で４時間で滴加し、更に20時間0゜で撹拌
し、次々にチオ硫酸ナトリウム溶液及びブライン
振盪し、硫酸マグネシウム上で乾燥させかつ真空
中で蒸発濃縮する。油状の表題化合物９ｇが得ら
れる。 IR：3600，2955，2860，1732，1105，834／cm 8e （1S，3RS，5R，6S，7R）−３−〔（1RS）−
１−ヨード−４−メトキシカルボニル−１−ブ
チル〕−６−（tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−メチル−７−アセトキシ−２−オキサビ
シクロ〔3.3.0〕オクタン例8dにより得られた化合物８ｇをピリジン20
ml中に溶解し、無水酢酸８mlを加えかつ20゜に20
時間滞溜させる。次いで、真空中で蒸発濃縮しか
つ残渣を珪酸ゲルでヘキサン／酢残エステル
（３：１）を用いてクロマトグラフイ処理するこ
とにより精製する。表題化合物7.5ｇが油状物と
して得られる。 IR：2960，2858，1735，1105，834／cm 8f ５−｛（Ｚ）−（1S，5R，6S，7R）−７−アセ
トキシ−６−（tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−メチル−２−オキサビシクロ〔3.3.0〕
オクタン−３−イリデン｝−ペンタン酸メチル
エステル例8eにより製造した化合物7.5ｇをトルエン100
ml及び１，５−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−
５−エン50ml中に溶解しかつアルゴン下50゜に20
時間加熱する。冷却し、エーテル１で稀釈しか
つ１回当り75mlの氷水で振出し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させかつ真空中25゜で蒸発濃縮する。 8g ５−｛（Ｅ）−（1S，5R，6S，7R）−７−アセ
トキシ−６−（tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−メチル−２−オキサビシクロ〔3.3.0〕
オクタン−３−イリデン｝−５−シアノ−ペン
タン酸メチルエステルエーテル75ml中の例8fにより得られた物質の溶
液にエーテル50ml中に溶解したクロルスルホニル
イソシアネート2.75ｇをアルゴン下−70゜で45分
間で滴加し、その後ジメチルホルムアミド50mlを
加えかつ10分後にトリエチルアミン10mlを加え、
次いで−10゜で１時間撹拌し、５％−炭酸水素ナ
トリウム溶液500mlで稀釈しかつ１回当り200mlの
エーテルで３回抽出する。有機相をブライン50ml
で振盪し、硫酸マグネシウム上で乾燥させかつ真
空中25℃で蒸発濃縮する。珪酸ゲルでクロマトグ
ラフイ処理することにより精製するが、その際ヘ
キサン／エーテル−混合物で表題化合物1.95ｇが
油状物として単離する。 IR：2955，2862，2210，1735，1648，1265，
1110，834／cm 8h ５−｛（Ｅ）−（1S，5R，6S，7R）−７−アセ
トキシ−６−ヒドロキシメチル−２−オキサビ
シクロ〔3.3.0〕オクタン−３−イリデン｝−５
−シアノ−ペンタン酸メチルエステルテトラヒドロフラン50ml中の例8gにより製造
した化合物1.50ｇの溶液にテトラブチルアンモニ
ウムフルオリド800mgを加えかつ20゜で４時間撹拌
する。次いで、エーテル100mlで稀釈し、１回当
り10mlのブラインで３回振盪し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させかつ真空中で蒸発濃縮する。残渣
を珪酸ゲルでクロマトグラフイ処理することによ
り精製する。ヘキサン／酢酸エステル（１：２）
で表題化合物800mgを油状物として溶離する。 IR：3580，2950，2862，2208，1735，1648，
1262／cm 8i ５−｛（Ｅ）−（1S，5R，6R，7R）−７−アセ
トキシ−６−ホルミル−２−オキサビシクロ
〔3.3.0〕オクタン−３−イリデン｝−５−シア
ノ−ペンタン酸メチルエステルコリンズ試薬（“Organic Synthesis”，52巻，
５頁）3.5ｇを塩化メチレン50ml中に溶解する。
撹拌下に塩化メチレン10ml中の例8hにより製造
した化合物800mgの溶液を加える。更に15分間後
撹拌し、エーテル200mlで稀釈し、デカンテーシ
ヨンしかつ有機相を順序に１回当り20mlの10％−
硫酸で２回、１回当り20mlの５％−炭酸水素ナト
リウム溶液で２回及びブライン20mlで２回振盪
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させかつ真空中
25゜で蒸発濃縮する。表題化合物620mgが油状物と
して得られる。 IR：2952，2860，2740，2205，1730，1720（肩
部），1648，1260／cm 例９５−シアノ−16−フルオル−Ｎ−メタンスル
ホニル−プロスタシクリン−カルボキサミド５−シアノ−16−フルオル−プロスタシクリン
（例３参照）400mgをピリジン２ml及び無水酢酸１
ml中に溶解しかつ真空中で蒸発濃縮する。残渣を
アセトニトリル10ml中に溶解し、トリエチルアミ
ン130mgを、次いでアセトニトリル10ml中のメチ
ルスルホニルイソシアネート160mgの溶液を加え
る。４時間後に真空中で濃縮し、クエン酸塩緩衝
剤（PH６）を加えかつエーテルで抽出する。有機
相をブラインで振盪し、硫酸マグネシウム上で乾
燥させかつ真空中で蒸発濃縮する。残渣をメタノ
ール10ml中に溶解しかつ炭酸カリウム250mgと２
時間撹拌する。次いで、ブラインで稀釈し、クエ
ン酸でPH６に調節しかつ数回塩化メチレンで抽出
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させかつ真空中で
蒸発濃縮する。残渣を珪酸ゲルでクロマトグラフ
イ処理することにより精製する。塩化メチレン／
５％−イソプロパノールで溶離して表題化合物
150mgを油状物として得る。 IR：3410，2950，2862，2205，1718，1650，
978／cm 例 10 ５−シアノ−16−フルオル−20−メチル−Ｎ−
アセチル−プロスタシクリン−カルボキサミド５−シアノ−16−フルオル−20−メチル−プロ
スタシクリン（製造：例６参照）205mg；ビリジ
ン1.5ml及び無水酢酸0.5mlを20゜で16時間撹拌しか
つ真空中で蒸発濃縮する。残渣をアセトニトリル
６ml中に溶解し、トリエチルアミン80mgを加えか
つアセトニトリル10ml中のアセチルイソシアネー
ト58mgの溶液を0゜で滴加する。次いで20゜で２時
間撹拌し、真空中で濃縮し、クエン酸緩衝剤（PH
6.5）50mlで稀釈しかつ１回当り40mlのエーテル
で３回抽出する。合した抽出物をブライン10mlで
振盪し、硫酸マグネシウム上で乾燥させかつ真空
中で蒸発濃縮する。アセテート基を脱離するため
にメタノール５ml中に溶解し、炭酸カリウム110
mgと20゜で２時間撹拌し、ブライン75mlで稀釈し、
クエン酸の添加によりPH6.5を調節しかつ１回当
り30mlの塩化メチレンで数回抽出し、抽出物をブ
ライン10mlで洗いかつ硫酸マグネシウム上で乾燥
させる。蒸発濃縮残渣を珪酸ゲルでクロマトグラ
フイ処理するが、その際塩化メチレン／１％−イ
ソプロピルアルコールを用いて溶離する。表題化
合物85mgが油状物として得られる。 IR：3600，3410，2960，2858，2204，1735，
1705，1648，976／cm 例 11 ５−シアノ−16，16−ジフルオル−プロスタ
シクリンジメトキシエタン10ml中の３，３−ジフルオル
−２−オキソ−ヘプタンホスホン酸ジメチルエス
テル〔“Prostaglandins”，９巻、527頁（1975
年）〕260mgの溶液をジメトキシエタン５ml中の水
素化ナトリウム48mg（鉱油を含有する50％−混合
物）の懸濁液にアルゴン下に滴加する。0゜で１時
間撹拌し、次にジメトキシエタン５ml中の５−
｛（Ｅ）−（1S，5R，6R，7R）−７−アセトキシ−
６−ホルミル−２−オキサビシクロ〔3.3.0〕オ
クタン−３−イリデン｝−５−シアノ−ペンタン
酸メチルエステル（例8i参照）320mgの溶液を0゜
で５分間で滴加し、更に１時間20゜で撹拌し、ク
エン酸塩緩衝剤（PH６）で稀釈し、エーテルで抽
出し、有機相をブラインで洗い、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させかつ真空中で蒸発濃縮しかつ15−
デヒドロ−16，16−ジフルオル−５−シアノ−プ
ロスタシクリン−メチルエステル−11−アセテー
トを得る。15−ケト基を還元するために残渣をメ
タノール10ml中に溶解しかつ硼水素化ナトリウム
0.8ｇを−40゜で加える。−40゜で２時間撹拌し、ク
エン酸塩緩衝剤（PH５）で稀釈しかつ塩化メチレ
ンで抽出し、有機相をブラインで洗い、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させかつ真空中で蒸発濃縮す
る。残渣をメタノール中で1N−カセイソーダに
より処理し（例３参照）かつこのようにして得ら
れた生成物をクロロホルム／イソプロパノール
（７＋３）により展開する珪酸ゲルプレート（2.5
mm）の調製薄層クロマトグラフイ処理により精製
する。極性区分をプレートから剥離しかつクロロ
ホルム／イソプロパノール（９＋１）で溶離す
る。その際に表題化合物90mgが油状物として得ら
れる。 IR：3600，3410，2955，2862，2210，1710，
1652，972／cm

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JPH036147B2 - - Google Patents

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