JPH0451537B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規プロスタサイクリン誘導体、その
製造法並びにこれを含有する薬剤に関する。 ドイツ公開特許第2845770号、第2900352号、第
2902442号、2904655号、第2909088号及び第
2912409号明細書には、（5E）−及び（5Z）−6a−
カルバプロスタグランジン−I₂同族体が記載され
ている。本発明による化合物の命名法は、モルト
ン（Morton）及びブロツコウ（Br−okow）の
提案による。この化合物の合成では常に２つの二
重結合の異性体が生じ、これらは５（Ｅ）又は
（5Z）によつて特性を有する。このプロトタイプ
の両異性体は、次の構造式によつて明らかであ
る： （5E）−6a−カルバプロスタグランジン−I₂ （5Z）−6a−カルバプロスタグランジン−I₂ プロスタサイクリン及びその同族体の著しく広
範囲の公知技術から、この物質はその生物学的及
び薬理学的性質に基づいて人間を含む哺乳動物の
治療に適していることは分かつている。しかしな
がら薬剤としてのその使用は屡々困難につき当
る。それというのもこれは治療の目的には余りに
も短かい作用時間を有するからである。すべての
構造の変更は、作用時間並びに作用の選択性を増
大する目的を有する。 ところで、カルバサイクリンの２，３−位に二
重結合を導入することによつて長い作用時間、大
きい選択性及び十分な作用を得ることができるこ
とが判明した。本発明による化合物は血圧下降性
及び気管支拡張性の作用を有する。更に、該化合
物は血小板の凝集、血管の拡張を抑制及び胃酸の
分泌を抑制するのに適当である。 一般式： ［式中R₁は基OR₂（R₂は水素、Ｃ原子１〜４個
を有するアルキルを表わすことができる）か又は
基NHR₃（R₃は酢酸又はメタンスルホン酸残基又
は水素原子）を表わし、Ｗはヒドロキシメチレン
基又は

【式】基（ここでOH基はα−又はβ −位であつてよい）を表わし、ＤはＣ原子１〜５
個を有する直鎖状又は分枝状のアルキレン基を表
わし、R₄はＣ原子１〜７個を有するアルキル基
を表わす］のカルバサイクリン誘導体並びにR₁
が水素原子を表わす場合生理学上認容性塩基との
その塩に関する。 Ｉ式の化合物は、（5E）−異性体並びに（5Z）−
異性体である。 アルキル基R₂としては、Ｃ原子１〜４個を有
する直鎖状又は分枝状アルキル基、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、tert−ブチルが挙げられる。 酸残基R₃としては、生理学上認容性酸残基が
該当する。好ましい酸残基は酢酸又はメタンスル
ホン酸の酸残基である。 ヒドロキシ基R₅及びＷはヒドロキシメチレン
基又は

【式】基（ここでヒドロキシ基はα− 又はβ−位にあつてよい）を表わす。 アルキル基R₄としては直鎖状又は分枝状、飽
和及び不飽和のアルキル基、好ましくはＣ原子１
〜７個を有するアルキル基がこれに該当する。例
えばメチル−、エチル−、ブロピル−、ブチル
−、イソブチル−、tert−ブチル−、ペンチル
−、ヘキシル−、ヘプチル−基が挙げられる。 アルキレン基Ｄとしては、直鎖状又は分枝鎖状
のアルキレン基、好ましくはＣ原子１〜５個を有
する飽和のアルキレン基が該当し、これらは場合
により弗素原子で置換されていてもよい。例えば
次のものが挙げられる：メチレン、エチレン、
１，２−プロピレン、エチルエチレン、トリメチ
レン、テトラメチレン、ペンタメチレン、１−メ
チル−テトラメチレン、１−メチル−トリメチレ
ン。 遊離酸との塩を形成するためには（Ｒ＝Ｈ）、
生理学上認容性塩を形成するのに公知である無機
及び有機の塩基が適当である。例えば次のものが
適当である：アルカリ金属水酸化物、例えば水酸
化ナトリウム及び−カリウム、アルカリ土類金属
水酸化物、例えば水酸化カルシウム、アンモニ
ア、アミン、例えばエタノールアミン、ジエタノ
ールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチル
グルカミン、モルホリン、トリス−（ヒドロキシ
メチル）−メチルアミンその他。 更に、本発明は本発明による一般式Ｉのプロス
タン誘導体の製造法に関し、この方法は公知方法
で一般式： 〔式中R₁、Ｗ，Ｄ及びR₄は前記のものを表わ
す〕の化合物に二重結合を２−位に導入し、一般
式： ［式中R₈及びR₉は炭素原子１〜10個を有する
アルキル基又は炭素原子３〜６個を有するシクロ
アルキル基を表わす］のリチウムジアルキルアミ
ドと反応させ、一般式： 〔式中R₁₀は基

【式】を表わ す〕のフエニル化合物と反応させ、過酸化水素で
酸化し、酸性反応条件下で、保護されたヒドロキ
シ基を遊離させ、エステル化されたカルボシキシ
ル基を鹸化し、かつカルボシキル基を引続き場合
により基−CONHR₃に変えるか又は生理学的に
認容性の塩基で塩に変えることからなる。 アルキル基R₈及びR₉としては、R₂に挙げられ
たすべての基が該当する。Ｃ原子３〜６個を有す
るシクロアルキル基R₈及びR₉としては、次のも
のが挙げられる：シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル。 一般式の化合物と一般式のリチウムアミド
化合物、好ましくはリチウムジイソプロピルアミ
ドとの反応は、公知方法で不活性溶剤又は溶剤混
合物、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル、ヘキサメチル燐酸アミド、ジメトキシエタ
ンその他、好ましくはテトラヒドロフラン中で行
なう。反応は温度−100〜０℃、好ましくは−80
〜−150℃で行なう。ジフニエルジセレニド、ジ
フエニルジスルフイド又はフエニルセレニルブロ
ミドとの反応は温度−100〜＋30℃、好ましくは
−70〜℃で行なう。得られたセレン化合物の酸化
は、過酸化水素で不活性溶剤又は溶剤混合物、例
えばテトラヒドロフラン、酢酸エチルエステル、
酢酸メチルエステル、メタノール、エタノール、
イソプロパノールその他中で温度−20〜＋60℃、
好ましくは０〜30℃で行ない、その場合既に中間
体の酸化セレン化合物が△₂−二重結合を形成し
ながら分解する。 プロスタグランジンエステルのけん化は公知方
法、例えば塩基性触媒を用いて行なう。 R₁がヒドロキシ基の一般式Ｉのプロスタグラ
ンジン誘導体は、適当な量の相応する無機塩基で
中和しながら塩に変えることができる。例えば相
応するPG酸を化学量論的量の塩基を含有する水
に溶解すると、水を蒸発除去するか又は水混合し
得る溶剤、例えばアルコール又はアセトンを添加
した後に、固体の無機塩が得られる。 アミン塩の製造は常法で行なう。このためには
PG酸を、例えば適当な溶剤、例えばエタノール、
アセトン、ジエチルエーテル又はベンゾールにと
かし、少くとも化学量論的量のアミンをこの溶液
に添加する。その場合通常塩が固体形で生じるか
又は溶剤の蒸発後に常法で単離する。 OH基の機能上の変化は公知方法で行なう。エ
ーテル保護基を導入するためには、例えばジヒド
ロピランと塩化メチレン又はクロロホルム中で酸
性縮合剤、例えばｐ−トルオールスルホン酸を使
用して反応させる。ジヒドロピランは過剰量で、
好ましくは理論上必要量の４〜10倍の量で使用す
る。反応は通常０〜30℃で15〜30分後に終了す
る。 アシル保護基の導入は、一般式Ｉの化合物を公
知方法でカルボン酸誘導体、例えば酸塩化物、酸
無水物等で反応させることによつて行なう。 機能上変性されたOH基の一般式Ｉの化合物へ
の遊離は、公知方法によつて行なう。例えばエー
テル保護基の脱離は有機酸、例えば酢酸、プロピ
オン酸等の水溶液中か又は無機酸、例えば塩酸の
水溶液中で行なう。溶解性を改良するためには、
好ましくは水と混合し得る不活性有機溶剤を添加
する。適当な有機溶剤は、例えばアルコール、例
えばメタノール、エタノール及びエーテル、例え
ばジメトキシエタン、ジオキサン及びテトラヒド
ロフランである。好ましくはテトラヒドロフラン
を使用する。脱離は、好ましくは温度20〜80℃で
行なう。 アシル基のけん化は、例えばアルカリ金属又は
アルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物でアルコ
ール又はアルコール水溶液中で行なう。アルコー
ルとしては、脂肪族アルコール、例えばメタノー
ル、エタノール、ブタノールその他、好ましくは
メタノールが該当する。アルカリ金属の炭酸塩及
び水酸化物としては、カリウム塩及びナトリウム
塩が挙げられるが、好ましいのはカリウム塩であ
る。アルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物とし
ては、例えば炭酸カルシウム、水酸化カルシウム
炭酸バリウムが適当である。反応は−10〜＋70
℃、好ましくは25℃で行なう。 R₁のアミド基NHR₃の導入は、公知方法によ
つて行なう。一般式Ｉ（R₂＝Ｈ）のカルボン酸
は、先づ第三アミン、例えばトリエチルアミンの
存在でクロル蟻酸イソブチルエステルと混合無水
物に変える。混合無水物と相応するアミドのアル
カリ金属塩又はアンモニアとの反応（R₃＝Ｈ）
は、不活性溶剤又は溶剤混合物、例えばテトラヒ
ドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルホルム
アミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド中で温度−
30〜＋60℃、好ましくは０℃〜30℃で行なう。 R₁のアミド基NHR₃を導入するためのもう１
つの方法は、遊離ヒドロキシ基が場合によつて中
間的に保護されている一般式Ｉ（R₂＝Ｈ）の１−
カルボン酸と一般式Ｖ： Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−R₃ （Ｖ） 〔R₃は前記のものを表わす〕の化合物との反
応である。 一般式Ｉ（R₁＝OH）の化合物と一般式Ｖのイ
ソシアネートとの反応は、場合によつて第三アミ
ン、例えばトリエチルアミン又はピリジンを添加
して行なう。反応は溶剤を用いないか又は不活性
溶剤、好ましくはアセトニトリル、テトラヒドロ
フラン、アセトン、ジメチルアセトアミド、塩化
メチレン、ジエチルエーテル、トルオール中で温
度−80〜＋100℃、好ましくは０〜30℃で行なう
ことができる。 原料がプロスタン基のOH基を有する場合に
は、このOH基を同じように反応させる。プロス
タン基に遊離ヒドロキシル基を有する最終生成物
が所望の場合には、好ましくはこの基が容易に脱
離し得るエーテル基又はアシル基によつて中間的
に保護されている原料から出発する。 原料として役立つ一般式の化合物は、例えば
公知方法で一般式： ［式中R₄、Ｗ及びＤは前記のものを表わす］
のケトンを、場合によつて存在する遊離ヒドロキ
シル基を保護した後に一般式： のウイツチヒ試薬と反応させ、続いて場合により
遊離カルボキシル基をエステル化する。一般式
の化合物と、相応するホスホニウム塩からジメチ
ルスルホキシドにとかしたメタンスルフイニルメ
チルナトリウム又はメタンスルフイニルメチルカ
リウムと製造する一般式のウイツチヒ試薬との
反応は、温度０〜100℃、好ましくは20〜80℃で
中性溶剤、好ましくはジメチルスルホキシド又は
ジメチルホルムアミド中で行なう。この場合得ら
れたＺ配置及びＥ配置のオレフインの分離は常法
で、例えばカラムクロマトグラフイーか又は層ク
ロマトグラフイーによつて行なう。 本発明の化合物は、血圧下降性及び気管支拡張
性作用を有する。更に該化合物は血小板の凝集を
抑制するために適当である。それ故、一般式Ｉの
新規プロスタサイクリン誘導体は重要な製薬作用
物質である。この外に該化合物は、同じ作用スペ
クトルで相応するプロスタグランジンと比較する
と、大きい特異性、なかんずく著しく長い有効性
を有する。PGI₂と比較すると、該化合物は大き
い安定性によつて優れている。新規プロスタグラ
ンジンの大きい組織特異性は平滑筋の器官、例え
ばモルモツトの回腸又は分離した家兎の気管で試
験した場合に示され、その場合Ｅ−，Ａ−又はＦ
−型の天然のプロスタグランジンを使用する場合
よりも著しくわずかな刺激が認められる。 新規プロスタグランジン同族体は、プロスタサ
イクリンに定型的な性質、例えば末梢動脈及び冠
状血管の抵抗の下降、血小板凝集の抑制及び小板
血栓の溶解、心筋細胞の保護及びこれらと共に同
時に拍動及び冠状血液貫流の低下を有しない全身
的血圧の下降；卒中発作の手当、冠状心ぞう疾
病、冠状血栓生成、心ぞう硬塞、末梢動脈疾病、
動脈硬化症及び血栓生成の予防及び治療、シヨツ
クの治療、気管支絞約の抑制、胃酸分泌の抑制、
胃及び腸の粘膜の細胞保護；抗アレルギー性、肺
動脈の抵抗及び肺の血圧の下降、腎ぞうの血液貫
流の促進、ヘパリンの代りか又は血濾濾過の透析
の際の補薬とての使用、血漿、特に血小板の貯
蔵、分娩陣痛の抑制、妊娠中毒症の処置、脳の血
液貫流の増大を有する。更に、新規プロスタグラ
ンジン同族体は抗増殖性を有し、ZNS系の虚血
性発作の予防及び治療、肝臓及びすい臓の細胞保
護に薬理学的作用を有する。 化合物の用量は、人間の患者に投薬する場合１
〜2500μｇ／Kg／日である。製薬上認容性担体の
単位用量は0.01〜100mgである。 覚めている高血圧のねずみに用量5μｇ／Kg、
20μｇ／Kg及び100μｇ／Kgで静脈内に注射する
と、本発明による化合物は、PGE₂のように下痢
を又はPGA₂のように心ぞう不整脈を惹起しない
で、PGE₂及びPGA₂よりも強い血圧下降性及び
長時間持続する作用を示す。 麻酔した家兎に静脈内に注射すると、本発明に
よる化合物はPGE₂及びPGA₂に比較して、他の
平滑筋の器官又は器官の機能に影響を有しない
で、強力でかつ著しく長く持続する血圧の下降を
示す。 更に、本発明の化合物と類似構造の特開昭55−
57559号の例11の化合物との作用を比較すると次
のような結果が得られた：

【表】 このデータから、本発明の例２の化合物は、公
知の化合物（アイロプロスト）よりも強力な血小
板凝集抑制作用及び弱い血圧低下作用を示すこと
が明らかである。 非経口投与には、注射することのできる滅菌性
水溶液又は油状溶液を利用する。経口投与には、
例えば錠剤、糖衣丸又はカプセルが適当である。 これによつて、本発明は一般式Ｉの化合物及び
常用の助剤及び担持物質を基質とする薬剤に関す
る。 本発によるプロスタサイクリンは混合して、例
えばベーター遮断剤及び利尿剤と一緒に使用する
こともできる。 更に、本発明による作用物質は生薬で公知でか
つ常用の補助物質と結合して、例えば血圧下降剤
を製造するために役立つことができる。 次に実施例につき本発明を説明する。 例 １ （2E，5E）−（16RS）−２，３−ジデヒドロ−
16−メチル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂−メチルエ
ステル。 ジイソプロピルアミン0.215mlをテトラヒドロ
フラン５mlにとかした溶液に、−70℃でヘキサン
にとかした1.3モルのブチルリチウム溶液を滴加
し、アルゴン下に−75℃で30分間攪拌する。この
溶液に（5E）−（16RS）−16−メチル−18，18，
19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロス
タグランジン−I₂−メチルエステル−11，15−ビ
ス−（テトラヒドロピラニ−２−イルエーテル）
0.48ｇをテトラヒドロフラン６mlにとかした溶液
を−70℃で滴加し、−70℃で25分間攪拌し、続い
てジフエニルジセレニド420mgをテトラヒドロフ
ラン７mlにとかした溶液を滴加する。反応混合物
を−70℃で30分間、０℃で30分間攪拌し、水を加
え、３％の硫酸でPH６に酸性にし、エーテルで３
回抽出し、水で中性になるまで洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮する。残
渣をエーテル／ヘキサン（１＋１）を用いて珪酸
ゲルを介して濾過する。この場合セレン化合物
0.4ｇが帯黄色の油として得られる。 酸化させるために、前述のようにして製造した
セレン化合物0.4ｇを酢酸エステル５mlに30％の
過酸化水素溶液0.4mlを加え、25℃で４時間攪拌
する。続いて酢酸エステルで希釈し、５％の重炭
酸ナトリウム溶液と振盪し、水で中性になるまで
洗浄し、硫酸メグネシウム上で乾燥し、蒸発濃縮
する。この場合表題の化合物のビス−テトラヒド
ロピラニルエーテルが油として得られ、これを続
いて酢酸、水、THF（65＋35＋10）からなる混合
物10mlと20℃で16時間攪拌する。真空中で蒸発濃
縮し、残渣を調製層クロマトグラフイーによつて
精製する。展開液としてのエーテル／ジオキサン
（９＋１）を用いて表題の化合物180mgが／無色の
油として得られる。 赤外線：（CHCl₃）：３ 600，３ 420（巾広
い），2940，2865，1720，1660，1604，973／cm。 上記表題の化合物の原料は、次のようにして製
造する： 例 1a （5E）−（16RS）−16−メチル−18，18，19，
19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロスタグ
ランジン−I₂−11，15−ビス−（テトラヒドロピ
ラニ−２−イルエーテル）。 ４−カルボキシブチルトリフエニルホスホニウ
ムブロミド30.4ｇを無水ジメチルスルホキシド
（DMSO）60mlにとかした溶液に、メチルスルフ
イニルメチルナトリウムをDMSOにとかした1.04
モルの溶液をアルゴン下に15℃で滴加し、20℃で
30分間攪拌する。赤色のイレン溶液に、（1R，
5S，6R，7R）−７−（テトラヒドロピラニ−２−
イルオキシ）−６−〔（Ｅ）−（3S，4RS）−４−メチ
ル−３−（テトラヒドロピラニ−２−イルオキシ）
オクテ−１−エニ−６−イニル〕−ビシクロ
〔3.3.0〕オクタノ−３−オン ５ｇを無水DMSO30mlにとかした溶液を滴加
し、45℃で４時間攪拌する。反応混合物を氷水上
に注ぎ、10％のくえん酸溶液でPH４〜５に酸性に
し、塩化メチレンで３回抽出する。有機相を塩水
と振盪し、硫酸メグネシウム上で乾燥し、真空中
で蒸発濃縮する。残渣を珪酸ゲルを用いてクロマ
トグラフイーを行つた後に、エーテル／ヘキサン
（１＋１）で先づ（5Z）−（16RS）−16−メチル−
18，18，19，19−テトラデビドロ−6a−カルバ
−プロスタグランジン−I₂−11，15−ビス−（テ
トラヒドロピラニ−２−イルエーテル）1.2ｇ並
びに極性成分として表題の化合物2.5ｇが無色の
油として得られる。 赤外線：3510（巾広い），2960，2870，1712，
973／cm。 例 1b （5E）−（16RS）−16−メチル−18，18，19，
19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロスタグ
ランジン−I₂−メチルエステル−11，15−ビス−
（テトラヒドロピラニ−２−イルエーテル）。 例1aによつて製造した酸0.5ｇを塩化メチエン
25mlにとかした溶液に、０℃で攪拌しながらエー
テル性ジアゾメタン溶液を黄色になつて変らなく
なるまで滴加する。溶剤の蒸発除去後、残渣を珪
酸ゲルを用いてヘキサン／エーテル（３＋２）で
クロマトグラフイーを行なうことによつて精製
し、表題の化合物0.48ｇが油として得られる。 赤外線：1735，975／cm。 例 ２ （2E，5E）−（16RS）−２，３−ジデヒドロ−
16−メチル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂。 例１によつて製造したメチルエステル110mgを、
エチルアルコールと水とにとかした水酸化カリウ
ムからなる溶液（製造：水酸化カリウム２ｇをエ
タノール75ml及び水25mlに溶解）３mlと20℃で
2.5時間攪拌する。続いて10％のくえん酸溶液で
PH４に酸性にし、塩化メチレンで３回抽出し、有
機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、真空中で蒸発濃縮する。残渣を珪酸ゲル
を用いて溶出剤として塩化メチレン／イソプロパ
ノール（９＋１）でクロマトグラフイーを行なつ
た後に、表題の化合物65mgが無色の油として得ら
れる。 赤外線：3600，3400（巾広い），2930，2870，
1705，1655，1604，970／cm。 次に本例の化合物の薬理学的データを示す： 試験管内の血小板集合（人体の血漿）の抑制濃
度（IC50）は0.39mμｇ／mlであり、これに反し
てPGE₁では4.15mμｇ／mlである。これは相対効
力10.93に相応する。更に、該化合物は経口投与
によりなお60〜120分間後に、縮期血圧に対して
は76％及び拡張期血圧に対しては52％の血圧下降
を示す。 例 ３ （2E，5E）−（16RS）−２，３−ジデヒドロ−
16−メチル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂−メチルエ
ステル。 例１と同じようにして、（5Z）−（16RS）−16−
メチル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a
−プロスタグランジン−I₂−メチルエステル−
11，15−ビス−（テトラヒドロピラニ−２−イル
エーテル）〔相応する酸から０℃でエーテル性ジ
アゾメタン溶液と例1bによつて製造〕0.62ｇから
表題の化合物0.28ｇが無色の油として得られる。 赤外線：3600，3400（巾広い），2930，2865，
1720，1662，1605，972／cm。 例 ４ （2E，5Z）−（16RS）−２，３−ジデヒドロ−
16−メチル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂。 例２と同じようにして、例３によつて製造した
メチルエステル150mgから、表題の化合物78mgが
無色の油として得られる。 赤外線：3600，3410（巾広い），2932，2870，
1704，1654，1604，971／cm。 例 ５ （2E，5E）−（16RS）−２，３−ジデヒドロ−
16，20−ジメチル−18，18，19，19−テトラデヒ
ドロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂−メ
チルエステル。 例１と同じようにして、（5E）−（16RS）−16，
20−ジメチル−18，18，19，19−テトラデヒドロ
−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂−メチル
エステル−11，15−ビス−（テトラヒドロピラニ
−２−イルエーテル１ｇから、表題の化合物390
mgが無色の油として得られる。 赤外線：3610，3400（巾広い），2940，2863，
1721，1660，1603，972／cm。 上記表題化合物の原料は、次のようにして製造
する： 例 5a （5E）−（16RS）−16，20−ジメチル−18，18，
19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロス
タグランジン−I₂−11，15−ビス−（テトラヒド
ロピラニ−２−イルエーテル）。 ４−カルボキシブチルトリフエニルホスホニウ
ムブロミド15.2ｇをジメチルスルホキシド
（DMSO）30mlにとかした溶液に、メタンスルフ
イニルメチルナトリウムをDMSOにとかした1.04
モルの溶液60mlをアルゴン下に15℃で滴加し、室
温で30分間攪拌する。赤色のイレン溶液に、
（1R，5S，6R，7R）−７−（テトラヒドロピラニ
−２−イルオキシ）−６−〔（Ｅ）−（3S，4RS）−３
−（テトラヒドロピラニ−２−イルオキシ）−４−
メチル−ノネ−１−エニ−６−イニル〕−ビシク
ロ〔3.3.0〕オクタノ−３−オン2.5ｇをDMSO15
mlにとかした溶液を滴加し、45℃で４時間攪拌す
る。反応混合物を氷水に注ぎ、10％のくえん酸溶
液でPH４〜５に酸性にし、塩化メチレンで３回抽
出する。有機相を塩水と振盪し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮する。残渣を珪
酸ゲルを用いてクロマトグラフイーを行なつた後
に、エーテル／ヘキサン（１＋１）で先ず（5Z）
−（16RS）−16，20−ジメチル−18，18，19，19
−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロスタグラ
ンジン−I₂−11，15−ビス−（テトラヒドロピラ
ニ−２−イルエーテル）590mg並びに極性成分と
して表題の化合物1.29ｇが無色の油として得られ
る。 赤外線：3500（巾広い），2960，2870，1710，
972／cm。 例 5b （5E）−（16RS）−16，20−ジメチル−18，18，
19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロス
タグランジン−I₂−メチルエステル−11，15−ビ
ス−（テトラヒドロピラニ−２−イルエーテル）。 例1bと同じようにして、例5aによつて製造し
た酸0.9ｇから表題の化合物0.85ｇが油として得
られる。 赤外線：2960，1733，974／cm。 例 ６ （2E，5E）−（16RS）−２，３−ジデヒドロ−
16，20−ジメチル−18，18，19，19−テトラデヒ
ドロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂。 例２と同じようにして、例５によつて製造した
メチルエステル0.4ｇから表題の化合物0.21ｇが
無色の油として得られる。 赤外線：3605，3400（巾広い），2930，2870，
1705，1653，1603，970／cm。 例 ７ （2E，5Z）−（16RS）−２，３−ジデヒドロ−
16，20−ジメチル−18，18，19，19−テトラデヒ
ドロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂−メ
チルエステル。 例１と同じようにして、（5Z）−（16RS）−16，
20−ジメチル−18，18，19，19−テトラデヒドロ
−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂−メチル
エステル−11，15−ビス−（テトラヒドロピラニ
−２−イルエーテル）〔相応する酸からエーテル
性ジメゾメタン溶液と例1bによつて製造〕0.8ｇ
から、表題の化合物0.38ｇが無色の油として得ら
れる。 赤外線：3600，3410（巾広い），2942，2866，
1721，1662，1605，971／cm。 例 ８ （2E，5E）−（16RS）−２，３−ジデヒドロ−
16，20−ジメチル−18，18，19，19−テトラデヒ
ドロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂。 例２と同じようにして、例７によつて製造した
メチルエステル0.18ｇから表題の化合物73ｇが無
色の油として得られる。 赤外線：3600，3400（巾広い），2930，2870，
1705，1654，1603，970／cm。 例 ９ （2E，5E）−（16RS）−２，３−ジデヒドロ−
16，20−ジメチル−19，19，20，20−テトラデヒ
ドロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂−メ
チルエステル。 例１と同じようにして、（5E）−（16RS）−16，
20−ジメチル−19，19，20，20−テトラデヒドロ
−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂−メチル
エステル−11，15−ビス−（テトラヒドロピラニ
−２−イルエーテル）0.6ｇから表題の化合物250
mgが無色の油として得られる。 赤外線：3600，3400（巾広い），2935，2860，
1720，1662，1605，972／cm。 上記表題化合物の原料は、次のようにして製造
する： 例 9a （5E）−（16RS）−16，20−ジメチル−19，19，
20，20−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロス
タグランジン−I₂−11，15−ビス−（テトラヒド
ロピラニ−２−イルエーテル）。 例1aと同じようにして、（1R，5S，6R，7R）−
７−（テトラヒドロピラニ−２−イルオキシ）−６
−〔（Ｅ）−（3S，4RS）−３−（テトラヒドロピラニ
−２−イルオキシ）−４−メチル−ノネ−１−エ
ニ−７−イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタノ−
３−オン３ｇから、（5Z）−（16RS）−16，20−ジ
メチル−19，19，20，20−テトラデヒドロ−6a
−カルバ−プロスタグランジン−I₂−11，15−ビ
ス−（テトラヒドロピラニ−２−イルエーテル）
650mg及び極性成分として表題の化合物1.6ｇが無
色の油として得られる。 赤外線：3510（巾広い），2960，2870，1708，
971／cm。 例 9b （5E）−（16RS）−16，20−ジメチル−19，19，
20，20−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロス
タグランジン−I₂−メチルエステル−11，15−ビ
ス−（テトラヒドロピラニ−２−イルエーテル）。 例1bと同じようにして、例9aによつて製造し
た酸1.6ｇからメチルエステル1.45ｇが無色の油
として得られる。 赤外線：2960，1734，973／cm。 例 10 （2E，5E）−（16RS）−２，３−ジデヒドロ−
16，20−ジメチル−19，19，20，20−テトラデヒ
ドロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂。 例２と同じようにして、例９によつて製造した
メチルエステル0.2ｇから表題の化合物0.12ｇが
無色の油として得られる。 赤外線：3600，3400（巾広い），2932，2868，
1704，1652，1602，972／cm。 例 11 （2E，5Z）−（16RS）−２，３−ジデヒドロ−
16，20−19，19，20，20−テトラデヒドロ−6a
−カルバ−プロスタグランジン−I₂−メチルエス
テル。 例１と同じようにして、（5Z）−（16RS）−16，
20−ジメチル−19，19，20，20−テトラデヒドロ
−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂−メチル
エステル−11，15−ビス−（テトラヒドロピラニ
−２−イルエーテル）〔相応する酸からエーテル
性ジアゾメタン溶液と例1bによつて製造〕0.95ｇ
から、表題の化合物0.4ｇが無色の油として得ら
れる。 赤外線：3600，3400（巾広い），2940，2865，
1721，1663，1605，971／cm。 例 9b （2E，5Z）−（16RS）−２，３−ジデヒドロ−
16，20−ジメチル−19，19，20，20−テトラデヒ
ドロ−6a−プロスタグランジン−I₂。 例２と同じようにして、例11によつて製造した
メチルエステル0.3ｇから表題の化合物0.18ｇが
無色の油として得られる。 赤外線：3600，3410（巾広い），2930，2871，
1704，1653，1603，971／cm。 例 13 （2E，5E）−（15RS）−２，３−ジデヒドロ−
15−メチル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂−メチルエ
ステル。 例１と同じようにして、（5E）−（15RS）−15−
メチル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a
−カルバ−プロスタグランジン−I₂−メチルエス
テル−11，15−ビス−（テトラヒドロピラニ−２
−イル）−エーテル0.5ｇから、表題の化合物245
ｍｇが無色の油として得られる。 赤外線：3600，3405，2954，2858，1720，
1660，1600，978／cm。 上記表題化合物の原料は、次のようにして製造
する： 例 13a （5E）−（15RS）−15−メチル−18，18，19，
19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロスタグ
ランジン−I₂−11，15−ビス−（テトラヒドロピ
ラニ−２−イル）−エーテル。 例1aと同じようにして、（1R，5S，6R，7R）−
７−（テトラヒドロピラニ−２−イルオキシ）−６
−〔（Ｅ）−（3RS）−３−（テトラヒドロピラニ−２
−イルオキシ）−オクテ−１−エニ−６−イニル〕
−ビシクロ〔3.3.0〕オクタノ−３−オン2.5ｇか
ら、（5Z）−（15RS）−15−メチル−18，18，19，
19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロスタグ
ランジン−I₂−11，15−ビス−（テトラヒドロピ
ラニ−２−イル）−エーテル430mg及び極性成分と
して表題の化合物1.2ｇが無色の油として得られ
る。 赤外線：3580，2965，1710，978／cm。 例 13b （5E）−（15RS）−15−メチル−18，18，19，
19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロスタグ
ランジン−I₂−メチルエステル−11，15−ビス−
（テトラヒドロピラニ−２−イル）−エーテル。 例1bと同じようにして、例13aによつて製造し
た酸1.2ｇからメチルエステル1.05ｇが無色の油
として得られる。 赤外線：2958，2862，1735，976／cm。 例 14 （2E，5E）−（15RS）−２，３−ジデヒドロ−
15−メチル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂。 例２と同じようにして、例14によつて製造した
メチルエステル120mgから、表題の化合物80mgが
無色の油として得られる。 赤外線：3605，3400（巾広い），2948，2862，
1700，1650，1602，976／cm。 例 15 （2E，5E）−２，３−ジデヒドロ−18，18，
19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロス
タグランジン−I₂−ｎ−ブチルエステル。 例１と同じようにして、（5E）−18，18，19，
19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロスタグ
ランジン−I₂−ｎ−ブチルエステル−11，15−ビ
ス−（テトラヒドロピラニ−２−イル）−エーテル
800mgから、表題の化合物370mgが無色の油として
得られる。 赤外線：3600，3410，2960，2852，1722，
1662，1602，976／cm。 上記表題化合物の原料は、次のようにして製造
する： 例 15a （5E）−18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a
−カルバ−プロスタグランジン−I₂−11，15−ビ
ス−（テトラヒドロピラニ−２−イル）−エーテ
ル。 例1aと同じようにして、（1R，5S，6R，7R）−
７−（テトラヒドロピラニ−２−イルオキシ）−６
−〔（Ｅ）−（3S）−３−（テトラヒドロピラニ−２
−イルオキシ）−オクテ−１−エニ−６−イニル〕
−ビシクロ〔3.3.0〕オクタノ−３−オン2.45ｇか
ら、（5Z）−18，18，19，19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂−11，15−
ビス−（テトラヒドロピラニ−２−イル）−エーテ
ル400mg及び極性成分として表題の化合物1.21ｇ
が無色の油として得られる。 赤外線：3585，3400，2960，2854，1710，
976／cm。 例 15b （5E）−18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a
−カルバ−プロスタグランジン−I₂−ｎ−ブチル
エステル−11，15−ビス−（テトラヒドロピラニ
−２−イル）−エーテル。 例15aによつて製造した酸１ｇをエーテル50ml
にとかした溶液に、1Mのエーテル性ジアゾブタ
ン溶液を０℃で滴加し、反応を薄層クロマトグラ
フイー（展開剤として酢酸エステル／ヘキサン
〔３＋７〕を有する珪酸ゲルプレート）によつて
追求する。反応の完了後、真空中で蒸発濃縮し、
残渣を珪酸ゲルのカラム・クロマトグラフイーに
よつて精製し、その場合増大する酢酸エステルの
濃差を有するヘキサンを使用する。表題の化合物
0.91ｇが淡黄色の油として得られる。 赤外線：2962，2860，1740，978／cm。 例 16 （2E，5E）−２，３−ジデヒドロ−18，18，
19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロス
タグランジン−I₂。 例２と同じようにして、例15によつて製造した
ブチルエステル250mgから、表題の化合物100mgが
油として得られる。 赤外線：3605，3410，2952，2860，1702，
1652，1602，976／cm。 例 17 （2E，5E）−（16RS）−２，３−ジデヒドロ−
16，19−ジメチル−18，19−ジデヒドロ−6a−
カルバ−プロスタグランジン−I₂−メチルエステ
ル。 例１と同じようにして、（5E）−（16RS）−16，
19−ジメチル−18，19−ジデヒドロ−6a−カル
バ−プロスタグランジン−I₂−メチルエステル−
11，15−ビス−（テトラヒドロピラニ−２−イル）
−エーテル１ｇから、表題の化合物430mgが無色
の油として得られる。 赤外線：3605，3410（巾広い），2950，2862，
1718，1660，1602，974／cm。 上記表題化合物の原料は次のようにして製造す
る： 例 17a （5E）−（16RS）−16，19−ジメチル−18，19
−ジデヒドロ−6a−カルバ−プロスタグランジ
ン−I₂−11，15−ビス−（テトラヒドロピラニ−
２−イル）−エーテル。 例1aと同じようにして、（1R，5S，6R，7R）−
７−（テトラヒドロピラニ−２−イルオキシ）−６
−〔（Ｅ）−（3S，4RS）−４，７−ジメチル−３−
テトラヒドロピラニ−２−イルオキシ）−オクタ
−１，６−ジエニ−１−イル〕−ビシクロ
〔3.3.0〕オクタノ−３−オン3.5ｇから、（5Z）−
（16RS）−16，19−ジメチル−18，19−ジデヒド
ロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂−11，
15−ビス−（テトラヒドロピラニ−２−イル）エ
ーテル700mg及び極性成分として表題の化合物1.8
ｇが無色の油として得られる。 赤外線：3600，3410，2952，2848，1708，
978／cm。 例 17b （5E）−（16RS）−16，19−ジメチル−18，19
−ジデヒドロ−6a−カルバ−プロスタグランジ
ン−I₂−メチルエステル−11，15−ビス−（テト
ラヒドロピラニ−２−イル）−エーテル。 例1bと同じようにして、例17aによつて得られ
た酸1.5ｇから、表題の化合物1.4ｇが油として得
られる。 赤外線：2960，2842，1738，976／cm。 例 18 （2E，5E）−（16RS）−２，３−ジデヒドロ−
16，19−ジメチル−18，19−ジデヒドロ−6a−
カルバ−プロスタグランジン−I₂。 例２と同じようにして、例17によつて製造した
メチルエステル800mgから表題の化合物550mgが油
として得られる。 赤外線：3600，3410（巾広い），2958，2854，
1700，1650，1602，978／cm。 例 19 （2E，5E）−（16RS）−２，３−ジデヒドロ−
16−メチル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂−Ｎ−メタ
ンスルホニル−カルボキサミド。 （2E，5E）−（16RS）−２，３−ジデヒドロ−
16−メチル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂358mgをジ
メチルホルムアミドにとかした溶液に、クロル蟻
酸イソブチルエステル160mg及びトリエチルアミ
ン120mgを０℃で加える。30分後に、メタンスル
ホンアミドのナトリウム塩（メタンスルホンアミ
ド及びナトリウムメチレートから製造）480mg及
びヘキサメチル燐酸トリアミド２mlを添加し、25
℃で３時間攪拌する。続いて反応混合物をくえん
酸塩緩衝剤でPH５にし、酢酸エステルで数回抽出
し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、真空中で蒸発濃縮する。残渣を珪酸ゲ
ルを用いて塩化メチレン／イソプロパノール（９
＋１）でクロマトグラフイーを行つた後に、表題
の化合物210mgが油として得られる。 赤外線：3600，3450，1705，1645，976／cm。 例 20 （2E，5E）−（16RS）−２，３−ジデヒドロ−
16−メチル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジ−I₂−Ｎ−アセチ
ル−アミド。 （2E，5E）−（16RS）−２，３−ジデヒドロ−
16−メチル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジ−I₂−11，15−ビ
ス−（テトラヒドロピラニ−２−イル）−エーテル
248mgをアセトニトリル８mlにとかした溶液に、
トリエチルアミン65mgを25℃で加え、０℃に冷却
し、アセチルイソシアネート42mgをアセトニトリ
ル４mlにとかした溶液を滴加する。５℃で２時間
攪拌し、真空中で蒸発濃縮し、水50mlで希釈し、
1N−硫酸を添加することによつてPH４に酸性に
し、エーテルで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮
する。保護基を脱離するために、残渣を氷酢酸／
水／テトラヒドロフラン（65／35／10）７mlと30
℃で１夜攪拌し、真空中で蒸発濃縮する。残渣
を、珪酸ゲルを用いて塩化メチレン／イソプロパ
ノール５％でクロマトグラフイーを行なす。表題
の化合物150mgが油として得られる。 赤外線：3600，3440，1698，1645，976／cm。 例 21 （2E，5E）−（16RS）−２，３−ジデヒドロ−
16−メチル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂−カルボキ
サミド。 （2E，5E）−（16RS）−２，３−ジデヒドロ−
16−メチル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂398mgをテ
トラヒドロフラン５mlにとかし、トリエチルアミ
ン160mg及びクロル蟻酸イソブチルエステル180mg
を添加し、０℃で１時間放置する。次いでアンモ
ニアガスを０℃で10分間通じ、25℃で１時間放置
する。後処理するために、水100mlで希釈し、塩
化メチレンで数回抽出し、合した抽出物を塩水と
振盪し、塩化マグネシウム上で乾燥し、真空中で
蒸発濃縮する。珪酸ゲルを用いてクロロホルム／
酢酸エステル（８＋２）でクロマトグラフイーを
行なうことによつて、精製し、表題の化合物300
mgが油として得られる。 赤外線：3600，3510，3410，2958，2862，
1655，976／cm。 例 22 （2E，5E）−（16RS）−２，３−ジデヒドロ−
16−メチル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂−トリス−
（ヒドロキシメチル）−アミノメタン塩。 （2E，5E）−（16RS）−２，３−ジデヒドロ−
16−メチル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂100mgをア
セトニトリル18mlにとかした溶液に、トリス−
（ヒドロキシメチル）−アミノメタン30mgを水0.1
mlにとかした溶液を65℃で加える。攪拌しながら
冷却し、16時間後に溶剤をデカンテーシヨンし、
残渣を真空中で乾燥する。表題の化合物80mgが粘
稠性油として得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ［式中R₁は基OR₂（R₂は水素、Ｃ原子１〜４個
   を有するアルキルを表わすことができる）か又は
   基NHR₃（R₃は酢酸又はメタンスルホン酸残基又
   は水素原子）を表わし、Ｗはヒドロキシメチレン
   基又は【式】基（ここでOH基はα−又はβ −位であつてよい）を表わし、ＤはＣ原子１〜５
   個を有する直鎖状又は分枝状のアルキレン基を表
   わし、R₄はＣ原子１〜７個を有するアルキル基
   を表わす］のカルバサイクリン誘導体並びにR₁
   が水素原子を表わす場合には生理学上認容性塩基
   とのその塩。 ２ （2E，5E）−（16RS）−２，３−ジデヒドロ
   −16−メチル−18，18，19，19−テトラデヒドロ
   −6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂である、
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ （2E，5Z）−（16RS）−２，３−ジデヒドロ
   −16−メチル−18，18，19，19−テトラデヒドロ
   −6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂である、
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ （2E，5E）−（16RS）−２，３−ジデヒドロ
   −16，20−ジメチル−18，18，19，19−テトラデ
   ヒドロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂で
   ある、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ （2E，5Z）−（16RS）−２，３−ジデヒドロ
   −16−メチル−18，18，19，19−テトラデヒドロ
   −6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂である、
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ （2E，5E）−（16RS）−２，３−ジデヒドロ
   −16，20−ジメチル−19，19，20，20−テトラデ
   ヒドロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂で
   ある、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ （2E，5E）−（16RS）−２，３−ジデヒドロ
   −16，20−ジメチル−19，19，20，20−テトラデ
   ヒドロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂で
   ある、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ （2E，5E）−（15RS）−２，３−ジデヒドロ
   −15−メチル−18，18，19，19−テトラデヒドロ
   −6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂である、
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ （2E，5E）−２，３−ジデヒドロ−18，18，
   19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロス
   タグランジン−I₂−ｎ−ブチルエステルである、
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０ （2E，5E）−２，３−ジデヒドロ−18，
   18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プ
   ロスタグランジン−I₂である、特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 １１ （2E，5E）−（16RS）−２，３−ジデヒド
   ロ−16−メチル−18，18，19，19−テトラデヒド
   ロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂−Ｎ−
   メタンスルホニル−カルボキシサミドである、特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２ （2E，5E）−（16RS）−２，３−ジデヒド
   ロ−16−メチル−18，18，19，19−テトラデヒド
   ロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂−Ｎ−
   アセチル−アミドである、特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 １３ （2E，5E）−（16RS）−２，３−ジデヒド
   ロ−16−メチル−18，18，19，19−テトラデヒド
   ロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂−カル
   ボキシサミドである、特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 １４ （2E，5E）−（16RS）−２，３−ジデヒド
   ロ−16−メチル−18，18，19，19−テトラデヒド
   ロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂−トリ
   ス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン塩である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １５ 一般式： ［式中R₁は基OR₂（R₂は水素、Ｃ原子１〜４個
   を有するアルキルを表わすことができる）か又は
   基NHR₃（R₃は酢酸又はメタンスルホン酸残基又
   は水素原子）を表わし、Ｗはヒドロキシメチレン
   基又は【式】基（ここでOH基はα−又はβ −位であつてよい）を表わし、ＤはＣ原子１〜５
   個を有する直鎖状又は分子状のアルキレン基を表
   わし、R₄はＣ原子１〜７個を有するアルキル基
   を表わす］のカルバサイクリン誘導体並びにR₁
   が水素原子を表わす場合には生理学上認容性塩基
   とのその塩を製造する方法において、公知方法で
   一般式： ［式中R₁，Ｗ，Ｄ及びR₄は前記のものを表わ
   す］の化合物の２−位に二重結合を導入し、この
   際、一般式： ［式中R₈及びR₉は炭素原子１〜４個を有する
   アルキル基又は炭素原子３〜６個を有するシクロ
   アルキル基を表わす］のリチウムジアルキルアミ
   ドと反応させ、一般式： ［式中R₁₀は基−Se−Se【式】を表わ す］のフエニル化合物と反応させ、過酸化水素で
   酸化し、酸性反応条件下で、保護されたヒドロキ
   シ基を遊離させ、エステル化されたカルボシキル
   基をけん化し、かつカルボシキル基を引続き場合
   により基−CONHR₃に変えるか又は生理学上認
   容性塩基で塩に変えることを特徴とする、カルバ
   サイクリン誘導体並びにR₁が水素を表わす場合
   生理学上認容性塩基とのその塩の製造法。 １６ （2E，5E）−（16RS）−２，３−ジデヒド
   ロ−16−メチル−18，18，19，19−テトラデヒド
   ロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂及び常
   用の助剤及び担持物質を含有することを特徴とす
   る血小板凝集抑制剤。 １７ （2E，5E）−（16RS）−２，３−ジデヒド
   ロ−16−メチル−18，18，19，19−テトラデヒド
   ロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂及び常
   用の助剤及び担持物質を含有することを特徴とす
   る、血圧降下剤。