JPH036153B2 - - Google Patents
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
本発明は、コバルチクロロフイリン錯化合物１
分子にチオール型チアミン１分子を配位せさた新
規なチアミンコバルチクロロフイリン錯化合物の
製造方法に関する。 本発明によつて得られるチアミンコバルチクロ
ロフイリン錯化合物は、医薬として有用な物質で
あり例えば消化管系潰瘍において医療効果を有す
る他に多くの生理的作用が期待できる。 従来チアミンコバルチクロロフイリン系錯化合
物については特公昭50−2005号および特公昭51−
28687号各公報に記載された技術が知られている。
すなわち特公昭50−2005号公報においてはクロロ
フイリンの食塩飽和酢酸水溶液にコバルト塩また
は鉄塩を投入しそしてPH調整（PH５〜７）により
クロロフイリンコバルト錯化合物を析出させ次い
でチアミンのアルカリ性溶液を加えて再度PHを４
〜６に調整して生成物を得ている。 また特公昭51−28687号公報の方法はチアミン
添加時のPHを一層アルカリ性側として反応を行う
ことを骨子としているものである。しかしながら
いずれにしてもコバルチクロロフイリン錯化合物
に対して１当量のチアミンが配位したすなわち１
分子のチオール型チアミンを１配位子としたチア
ミンコバルチクロロフイリン錯化合物はこれまで
確認されておらず、またそれを選択的に製造する
方法も知られていない。 従つて、本発明によれば、コバルチクロロフイ
リン錯化合物１分子にチオール型チアミン１分子
が配位した新規なチアミンコバルチクロロフイリ
ン錯化合物を提供するものである。本発明のチア
ミンコバルチクロロフイリン錯化合物は次の工程
によつて製造される。第１工程としては水不含酢
酸溶液好ましくはアルコール性例えばメタノール
性酢酸溶液としたクロロフイリンに酸素の存在下
に酢酸コバルト塩のような二価コバルト塩を作用
させて錯化することによりコバルチクロロフイリ
ン錯化合物とし、このものを蒸留特に減圧下に溶
解を除去して高純度の結晶コバルチクロロフイリ
ン錯化合物をうる。第２工程としては第１工程で
得られた高純度コバルチクロロフイリン錯化合物
をメタノールに溶解し、あらかじめアルカリ性メ
タノール溶液としたチアミンを混合反応させてチ
アミンコバルチクロロフイリン錯化合物を形成さ
せそして反応混合物からメタノールを可及的に除
去する。 前記の第１工程における錯化反応によつて得ら
れるコバルチクロロフイリン錯化合物含有混合物
から蒸留によつて溶媒を除去する代わりに、該反
応混合物に反応生成物が不溶化する溶媒を添加し
て反応生成物を沈澱させてその沈澱物を回収して
もよい。 前記のようにして得られた粗チアミンコバルチ
クロロフイリン錯化合物は、最後に精製工程とし
てそれを例えば含水ルアルコールに溶解し、疎水
性多孔性ポリマーのカラムクロマトグラフイーお
よびゲル過クロマトグラフイーに付する。 以下に本発明を更に具体的に説明する。本発明
において原料として使用されるクロロフイリンは
植物葉緑体由来のものであり、例えば桑葉、アル
フアルフア、チモシーグラス葉などの高等植物
葉、クロレラ、セネデスムスなどの藻類、あるい
はまた植物葉緑体の高度濃縮粒である蚕糞などか
ら溶剤抽出、鹸化および酸性化、そして溶剤分別
抽出、分別晶析およびクロマトグラフ分離などの
精製操作により得ることができる。このものは主
としてクロリンe6からなるがクロリンp6、パープ
リン７などの一部混入することは差支えない。 原料のクロロフイリンを酢酸溶液の状態となす
にあたつてアルコールを共存せしめるのが好まし
く、メタノール、エタノール、イソプロパノール
などが利用できるが好ましくはメタノールであ
る。この場合酢酸含量は５〜80％好ましくは10〜
30％である。二価コバルト塩としては塩化コバル
ト、硫酸コバルト、酢酸コバルトなどが利用でき
るが酢酸コバルトが好ましい。この二価コバルト
塩は例えばメタノール溶液として反応に供され
る。反応温度は常温から50〜60℃までの範囲であ
り望ましくは40〜50℃である。この際水の存在は
できるだけ避けるのが生成物の品質および収率の
点で肝要である。 本発明においては前記の反応を酸素の存在下に
行うものである。発明者は種々検討の結果、過酸
化水素の添加は不安定なクロリン環に対する影響
を最小限にとどめその結果高純度の生成物を得ら
れることを発見した。すなわち反応系に導入すべ
きコバルト塩の溶液に予め過酸化水素を添加する
ことにより通常数時間を必要とする反応は１時間
以内に完了させることができる。反応を空気また
は酸素を吹込みつつ実施することも可能である。
反応完了後反応液を単に蒸留するかそれに反応生
成物が不溶化する溶媒を添加して生成する沈澱物
を別することにより高純度コバルチクロロフイ
リン錯化合物が得られた。前記反応生成物が不溶
化する溶媒としては例えば水、エーテル、イソプ
ロピルエーテル、クロロホルムが挙げられる。ま
た他の方法としてアルカリを加えてPH調整をして
沈澱晶析せしめることもできるがこれは工業的に
問題のみならず品質上にも影響を与えるのでさほ
ど好ましくない。 このようにして得られたコバルチクロロフイリ
ン錯化合物は高純度でありそのまま次の工程に提
供できる。コバルチクロロフイリン錯化合物とチ
アミン（ビタミンB1）の塩酸塩、硝酸塩もしく
は遊離塩基のメタノール溶液をPH７〜11に調整し
原料のチアミンをチオール型として混合反応させ
る。コバルチクロロフイリン錯化合物１モル当り
２モルより少ない量のチアミンを使用すべきであ
る。実質上等モル量を使用するのが好ましい。こ
の際PHの調整には必要によりアンモニア緩衝液を
利用することができる。反応は酸素を遮断しつつ
好ましくは遮光条件下で室温〜50℃において実施
するのが望ましい。反応液を減圧濃縮する粗チア
ミンコバルチクロロフイリン錯化合物が得られ
る。 精製法としては粗チアミンコバルチクロロフイ
リン酢化合物を30〜70％含水アルコールに溶解し
てPH３〜７、好ましくはPH４〜６に調整し、疎水
性多孔質ポリマーのカラムクロマトグラフ分別を
行うこともできる。前記多孔質ポリマーとしては
樹脂の単位表面積が大きい程好適であるが、通常
100m2／ｇ以上好ましくは400m2／ｇ以上のもので
ある。多孔性合成樹脂の孔径は通常5.0Å以上が
好適であり、且つ平均孔径が大きいほど好ましい
結果が得られる。これらの多孔質ポリマーとして
は例えばスチレン−ジビニルベンゼン共重合体
〔アンバーライトXAD−２（ローム・アンド・ハ
ース社製）、ダイヤイオンHP（三菱化成工業株式
会社製）〕が挙げられる。 前記のように精製されたチアミンコバルチクロ
ロフイリン錯化合物区分をゲル過クロマトカラ
ムを通すことによつて一定の品質のチアミンコバ
ルチクロロフイリン錯化合物をうる。ゲル過ク
ロマトグラフ担体としてはセフアデツクスLH−
20などのデキストランゲルまたはトヨパールHW
−40などの合成ゲル過剤が望ましい。展開溶媒
としてはメタノール、エタノール、アセトンなど
が適当であるが望ましくはメタノールである。チ
アミンコバルチクロロフイリン錯化合物分画区分
の確認は可視部吸収スペクトルおよび薄層クロマ
トグラフによつて行う。 このようにして得られたチアミンコバルチクロ
ロフイリン錯化合物区分から濃縮乾固、噴霧乾燥
などにより黒緑色光沢性微粉末状のチアミンコバ
ルチクロロフイリン錯化合物が得られる。このも
のは極めて純度が高く、このまま医薬品原料とし
て提供できるものである。 このようにして得たチアミンコバルチクロロフ
イリン錯化合物は次の推定構造式を有する。 または C46H55CoN8O10S（分子量971.08）としての元素
分析結果は下記のとおりであり、この実測値はク
ロロフイリン（クロリンe6）１分子に対してコバ
ルト１原子およびビタミンB1（チオール型チアミ
ン）１分子が結合したものとする理論値とよく一
致する。 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値：56.89 5.72 11.54 実測値：57.63 5.33 11.76 Ｏ（％） Ｓ（％） Co（％） 理論値：6.48 3.30 6.07 実測値：17.07 3.23 5.99 ここに得られたチアミンコバルチクロロフイリ
ン錯化合物は更に次のような物理学的性状を有す
る。 １ 本発明のチアミンコバルチクロロフイリン錯
化合物は、弱い特異臭をもつ暗緑色の不定形な
いし光沢のある微塊である。このものはメタノ
ール、エタノールにきわめて溶けやすく、水に
は溶けにくく、エーテル、クロロホルム、ベン
ゼン、酢酸エチルにほとんど溶けない。 ２ 本発明のチアミンコバルチクロロフイリン錯
化合物約100mgを精密に秤量し、メタノールを
加えて溶解し、正確に50mlとする。その液１ml
をとり、メタノールを加えて正確に50mlとす
る。さらに、この液２mlをとり、メタノール３
mlを加えて試料液とする。試料液をメタノール
を対照液として日本薬局方一般試験法「吸光度
測定法」により可視部吸収スペクトルを測定す
ると波長428〜432nmおよび640〜667nmに極大
吸収を有し、吸収の強さは428〜432nm＞640〜
667nmの順である。 ３ 赤外線吸収スペクトルによる分析 本発明によるチアミンコバルチクロロフイリン
化合物、コバルチクロロフイリン（コバルチクロ
リンe6）、およびクロロフイリン（クロリンe6）
について赤外吸収スペクトル（KBr錠剤法）を
測定した。その赤外スペクトルはそれぞれ第１，
２および３図のとおりであつた。原料クロロフイ
リンのNHおよび水に由来する3400cm-′の吸収
（第３図）が、コバルチクロロフイリン錯化合物
では3430cm-′に移行し、それと同時にコバルチク
ロロフイリン錯化合物（第２図）及びチアミンコ
バルチクロロフイリンではコバルチ錯化に由来す
る1080cm-′（νCo−Ｎ）の吸収が生ずる（第１
図）。このことからチアミンコバルチクロロフイ
リン及びコバルチクロロフイリン錯化合物中のコ
バルト金属は、原料クロロフイリンのピロール核
のＮ原子４個と錯結合していることが推測され
る。また、本発明の錯化合物の1625cm-′（NH）
および1040cm-′（Ｃ−Ｏ）のチアミン（ビミンB1）
に由来すると考えられる吸収（前者はチアミンの
第１アミンに由来、後者はチアミンの−C2H4OH
に由来）は、コバルチクロロフイリンならびにク
ロロフイリンには存在しなかつたものである。 以上の結果から、本発明の錯化合物中のコバル
トはクロロフイリンのピロール核のＮ原子４個と
配位結合しており、そして本発明の錯化合物中に
はチアミンが結合していると推定された。 ４ 可視部吸収スペクトルによる分析 本発明のチアミンコバルチクロロフイリン化合
物、その前駆体であるコバルチクロロフイリン錯
化合物、および原料であるクロロフイリンの三者
について、メタノール溶媒、層長10mmで340〜
700nmの可視吸光測定を行なつた。可視部吸収ス
ペクトルを第４図に、そして結果のまとめを次表
に示した。
分子にチオール型チアミン１分子を配位せさた新
規なチアミンコバルチクロロフイリン錯化合物の
製造方法に関する。 本発明によつて得られるチアミンコバルチクロ
ロフイリン錯化合物は、医薬として有用な物質で
あり例えば消化管系潰瘍において医療効果を有す
る他に多くの生理的作用が期待できる。 従来チアミンコバルチクロロフイリン系錯化合
物については特公昭50−2005号および特公昭51−
28687号各公報に記載された技術が知られている。
すなわち特公昭50−2005号公報においてはクロロ
フイリンの食塩飽和酢酸水溶液にコバルト塩また
は鉄塩を投入しそしてPH調整（PH５〜７）により
クロロフイリンコバルト錯化合物を析出させ次い
でチアミンのアルカリ性溶液を加えて再度PHを４
〜６に調整して生成物を得ている。 また特公昭51−28687号公報の方法はチアミン
添加時のPHを一層アルカリ性側として反応を行う
ことを骨子としているものである。しかしながら
いずれにしてもコバルチクロロフイリン錯化合物
に対して１当量のチアミンが配位したすなわち１
分子のチオール型チアミンを１配位子としたチア
ミンコバルチクロロフイリン錯化合物はこれまで
確認されておらず、またそれを選択的に製造する
方法も知られていない。 従つて、本発明によれば、コバルチクロロフイ
リン錯化合物１分子にチオール型チアミン１分子
が配位した新規なチアミンコバルチクロロフイリ
ン錯化合物を提供するものである。本発明のチア
ミンコバルチクロロフイリン錯化合物は次の工程
によつて製造される。第１工程としては水不含酢
酸溶液好ましくはアルコール性例えばメタノール
性酢酸溶液としたクロロフイリンに酸素の存在下
に酢酸コバルト塩のような二価コバルト塩を作用
させて錯化することによりコバルチクロロフイリ
ン錯化合物とし、このものを蒸留特に減圧下に溶
解を除去して高純度の結晶コバルチクロロフイリ
ン錯化合物をうる。第２工程としては第１工程で
得られた高純度コバルチクロロフイリン錯化合物
をメタノールに溶解し、あらかじめアルカリ性メ
タノール溶液としたチアミンを混合反応させてチ
アミンコバルチクロロフイリン錯化合物を形成さ
せそして反応混合物からメタノールを可及的に除
去する。 前記の第１工程における錯化反応によつて得ら
れるコバルチクロロフイリン錯化合物含有混合物
から蒸留によつて溶媒を除去する代わりに、該反
応混合物に反応生成物が不溶化する溶媒を添加し
て反応生成物を沈澱させてその沈澱物を回収して
もよい。 前記のようにして得られた粗チアミンコバルチ
クロロフイリン錯化合物は、最後に精製工程とし
てそれを例えば含水ルアルコールに溶解し、疎水
性多孔性ポリマーのカラムクロマトグラフイーお
よびゲル過クロマトグラフイーに付する。 以下に本発明を更に具体的に説明する。本発明
において原料として使用されるクロロフイリンは
植物葉緑体由来のものであり、例えば桑葉、アル
フアルフア、チモシーグラス葉などの高等植物
葉、クロレラ、セネデスムスなどの藻類、あるい
はまた植物葉緑体の高度濃縮粒である蚕糞などか
ら溶剤抽出、鹸化および酸性化、そして溶剤分別
抽出、分別晶析およびクロマトグラフ分離などの
精製操作により得ることができる。このものは主
としてクロリンe6からなるがクロリンp6、パープ
リン７などの一部混入することは差支えない。 原料のクロロフイリンを酢酸溶液の状態となす
にあたつてアルコールを共存せしめるのが好まし
く、メタノール、エタノール、イソプロパノール
などが利用できるが好ましくはメタノールであ
る。この場合酢酸含量は５〜80％好ましくは10〜
30％である。二価コバルト塩としては塩化コバル
ト、硫酸コバルト、酢酸コバルトなどが利用でき
るが酢酸コバルトが好ましい。この二価コバルト
塩は例えばメタノール溶液として反応に供され
る。反応温度は常温から50〜60℃までの範囲であ
り望ましくは40〜50℃である。この際水の存在は
できるだけ避けるのが生成物の品質および収率の
点で肝要である。 本発明においては前記の反応を酸素の存在下に
行うものである。発明者は種々検討の結果、過酸
化水素の添加は不安定なクロリン環に対する影響
を最小限にとどめその結果高純度の生成物を得ら
れることを発見した。すなわち反応系に導入すべ
きコバルト塩の溶液に予め過酸化水素を添加する
ことにより通常数時間を必要とする反応は１時間
以内に完了させることができる。反応を空気また
は酸素を吹込みつつ実施することも可能である。
反応完了後反応液を単に蒸留するかそれに反応生
成物が不溶化する溶媒を添加して生成する沈澱物
を別することにより高純度コバルチクロロフイ
リン錯化合物が得られた。前記反応生成物が不溶
化する溶媒としては例えば水、エーテル、イソプ
ロピルエーテル、クロロホルムが挙げられる。ま
た他の方法としてアルカリを加えてPH調整をして
沈澱晶析せしめることもできるがこれは工業的に
問題のみならず品質上にも影響を与えるのでさほ
ど好ましくない。 このようにして得られたコバルチクロロフイリ
ン錯化合物は高純度でありそのまま次の工程に提
供できる。コバルチクロロフイリン錯化合物とチ
アミン（ビタミンB1）の塩酸塩、硝酸塩もしく
は遊離塩基のメタノール溶液をPH７〜11に調整し
原料のチアミンをチオール型として混合反応させ
る。コバルチクロロフイリン錯化合物１モル当り
２モルより少ない量のチアミンを使用すべきであ
る。実質上等モル量を使用するのが好ましい。こ
の際PHの調整には必要によりアンモニア緩衝液を
利用することができる。反応は酸素を遮断しつつ
好ましくは遮光条件下で室温〜50℃において実施
するのが望ましい。反応液を減圧濃縮する粗チア
ミンコバルチクロロフイリン錯化合物が得られ
る。 精製法としては粗チアミンコバルチクロロフイ
リン酢化合物を30〜70％含水アルコールに溶解し
てPH３〜７、好ましくはPH４〜６に調整し、疎水
性多孔質ポリマーのカラムクロマトグラフ分別を
行うこともできる。前記多孔質ポリマーとしては
樹脂の単位表面積が大きい程好適であるが、通常
100m2／ｇ以上好ましくは400m2／ｇ以上のもので
ある。多孔性合成樹脂の孔径は通常5.0Å以上が
好適であり、且つ平均孔径が大きいほど好ましい
結果が得られる。これらの多孔質ポリマーとして
は例えばスチレン−ジビニルベンゼン共重合体
〔アンバーライトXAD−２（ローム・アンド・ハ
ース社製）、ダイヤイオンHP（三菱化成工業株式
会社製）〕が挙げられる。 前記のように精製されたチアミンコバルチクロ
ロフイリン錯化合物区分をゲル過クロマトカラ
ムを通すことによつて一定の品質のチアミンコバ
ルチクロロフイリン錯化合物をうる。ゲル過ク
ロマトグラフ担体としてはセフアデツクスLH−
20などのデキストランゲルまたはトヨパールHW
−40などの合成ゲル過剤が望ましい。展開溶媒
としてはメタノール、エタノール、アセトンなど
が適当であるが望ましくはメタノールである。チ
アミンコバルチクロロフイリン錯化合物分画区分
の確認は可視部吸収スペクトルおよび薄層クロマ
トグラフによつて行う。 このようにして得られたチアミンコバルチクロ
ロフイリン錯化合物区分から濃縮乾固、噴霧乾燥
などにより黒緑色光沢性微粉末状のチアミンコバ
ルチクロロフイリン錯化合物が得られる。このも
のは極めて純度が高く、このまま医薬品原料とし
て提供できるものである。 このようにして得たチアミンコバルチクロロフ
イリン錯化合物は次の推定構造式を有する。 または C46H55CoN8O10S（分子量971.08）としての元素
分析結果は下記のとおりであり、この実測値はク
ロロフイリン（クロリンe6）１分子に対してコバ
ルト１原子およびビタミンB1（チオール型チアミ
ン）１分子が結合したものとする理論値とよく一
致する。 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値：56.89 5.72 11.54 実測値：57.63 5.33 11.76 Ｏ（％） Ｓ（％） Co（％） 理論値：6.48 3.30 6.07 実測値：17.07 3.23 5.99 ここに得られたチアミンコバルチクロロフイリ
ン錯化合物は更に次のような物理学的性状を有す
る。 １ 本発明のチアミンコバルチクロロフイリン錯
化合物は、弱い特異臭をもつ暗緑色の不定形な
いし光沢のある微塊である。このものはメタノ
ール、エタノールにきわめて溶けやすく、水に
は溶けにくく、エーテル、クロロホルム、ベン
ゼン、酢酸エチルにほとんど溶けない。 ２ 本発明のチアミンコバルチクロロフイリン錯
化合物約100mgを精密に秤量し、メタノールを
加えて溶解し、正確に50mlとする。その液１ml
をとり、メタノールを加えて正確に50mlとす
る。さらに、この液２mlをとり、メタノール３
mlを加えて試料液とする。試料液をメタノール
を対照液として日本薬局方一般試験法「吸光度
測定法」により可視部吸収スペクトルを測定す
ると波長428〜432nmおよび640〜667nmに極大
吸収を有し、吸収の強さは428〜432nm＞640〜
667nmの順である。 ３ 赤外線吸収スペクトルによる分析 本発明によるチアミンコバルチクロロフイリン
化合物、コバルチクロロフイリン（コバルチクロ
リンe6）、およびクロロフイリン（クロリンe6）
について赤外吸収スペクトル（KBr錠剤法）を
測定した。その赤外スペクトルはそれぞれ第１，
２および３図のとおりであつた。原料クロロフイ
リンのNHおよび水に由来する3400cm-′の吸収
（第３図）が、コバルチクロロフイリン錯化合物
では3430cm-′に移行し、それと同時にコバルチク
ロロフイリン錯化合物（第２図）及びチアミンコ
バルチクロロフイリンではコバルチ錯化に由来す
る1080cm-′（νCo−Ｎ）の吸収が生ずる（第１
図）。このことからチアミンコバルチクロロフイ
リン及びコバルチクロロフイリン錯化合物中のコ
バルト金属は、原料クロロフイリンのピロール核
のＮ原子４個と錯結合していることが推測され
る。また、本発明の錯化合物の1625cm-′（NH）
および1040cm-′（Ｃ−Ｏ）のチアミン（ビミンB1）
に由来すると考えられる吸収（前者はチアミンの
第１アミンに由来、後者はチアミンの−C2H4OH
に由来）は、コバルチクロロフイリンならびにク
ロロフイリンには存在しなかつたものである。 以上の結果から、本発明の錯化合物中のコバル
トはクロロフイリンのピロール核のＮ原子４個と
配位結合しており、そして本発明の錯化合物中に
はチアミンが結合していると推定された。 ４ 可視部吸収スペクトルによる分析 本発明のチアミンコバルチクロロフイリン化合
物、その前駆体であるコバルチクロロフイリン錯
化合物、および原料であるクロロフイリンの三者
について、メタノール溶媒、層長10mmで340〜
700nmの可視吸光測定を行なつた。可視部吸収ス
ペクトルを第４図に、そして結果のまとめを次表
に示した。
【表】
本発明の錯化合物ならびにコバルチクロロフイ
リン錯化合物の可視部吸収スペクトルにおいては
クロロフイリンの特徴的な500〜530nmの吸収帯
がほとんど消失し、赤色バンドは若干短波長部
へ、また、ソレーのバンド（Soret′s band）は長
波長部へ移動し、ε値は減少している。これらの
変化は本発明の錯化合物およびコバルチクロロフ
イリン錯化合物において、クロロフイリンと金属
コバルトとの錯結合を示すものと考えられる。 本発明により得られるチアミンコバルチクロロ
フイリン化合物の毒性は次のとおりである。
リン錯化合物の可視部吸収スペクトルにおいては
クロロフイリンの特徴的な500〜530nmの吸収帯
がほとんど消失し、赤色バンドは若干短波長部
へ、また、ソレーのバンド（Soret′s band）は長
波長部へ移動し、ε値は減少している。これらの
変化は本発明の錯化合物およびコバルチクロロフ
イリン錯化合物において、クロロフイリンと金属
コバルトとの錯結合を示すものと考えられる。 本発明により得られるチアミンコバルチクロロ
フイリン化合物の毒性は次のとおりである。
【表】
ストレス法および拘束コーチゾン法による実験
的胃潰瘍に対するチアミンコバルチクロロフイリ
ンの薬理学的作用を次に示す。 動物としてはウイスター系雄性ラツト（体重
200〜300ｇ）を各群10匹とした。投与薬剤はすべ
て生理食塩液に溶解して用いた。投与量は１日当
り100mg／Kg体重とし、対照である生食群には生
理食塩液を１mlずつ投与した。ストレス法におけ
る急性潰瘍の予防試験においてはストレス負荷前
７日間連続経口投与した。また拘束コーチゾン法
における慢性潰瘍の治療試験では拘束の除去後７
日間連続経口投与した。ストレス法による実験的
潰瘍の生成は「Chem.Pharm.Bull.」第12巻第465
頁（1964）により、また拘束コーチゾン法による
実験的潰瘍の生成は「日本消化器病学会誌」第62
（12）巻第1533頁（1965）によつた。結果は次表
に示す。
的胃潰瘍に対するチアミンコバルチクロロフイリ
ンの薬理学的作用を次に示す。 動物としてはウイスター系雄性ラツト（体重
200〜300ｇ）を各群10匹とした。投与薬剤はすべ
て生理食塩液に溶解して用いた。投与量は１日当
り100mg／Kg体重とし、対照である生食群には生
理食塩液を１mlずつ投与した。ストレス法におけ
る急性潰瘍の予防試験においてはストレス負荷前
７日間連続経口投与した。また拘束コーチゾン法
における慢性潰瘍の治療試験では拘束の除去後７
日間連続経口投与した。ストレス法による実験的
潰瘍の生成は「Chem.Pharm.Bull.」第12巻第465
頁（1964）により、また拘束コーチゾン法による
実験的潰瘍の生成は「日本消化器病学会誌」第62
（12）巻第1533頁（1965）によつた。結果は次表
に示す。
【表】
実施例 １
クロロフイリン（クロリンe6）5.0ｇをメタノ
ール500mlおよび氷酢酸100mlの混合溶媒に溶解す
る。別に酢酸コバルト４水塩10.0ｇをメタノール
50mlに溶解した溶液にさらに30％過酸化水素水
0.75mlを加え、得られる溶液を先に調製したクロ
ロフイリン溶液に50℃で撹拌しつつ滴下する。さ
らに同温度で１時間撹拌した後撹拌を続けながら
室温まで冷却する。反応溶液から不溶物を別し
た後減圧下に溶剤を留去し得られた乾固物を約
100mlの水に懸濁させ、グラスフイルターで過
し、グラスフイルター上で同量の水を流して洗浄
する。次いで残渣を乾燥してコバルチクロロフイ
リン4.26ｇ（収率73.7％）を得た。 このコバルチクロロフイリンを300mlのメタノ
ールに溶解する。別にチアミン塩酸塩3.20ｇをメ
タノール190mlに溶解しさらに約５％の水酸化ナ
トリウムを含有するメタノール溶液でPH10.5に調
整する。この溶液を先のコバルチクロロフイリン
のメタノール溶液に40℃において撹拌しつつ滴下
する。滴下後さらに３時間撹拌を継読する。反応
中に生じた不溶物を別しそして液を減圧下で
濃縮乾固して粗チアミンコバルチクロロフイリン
5.15ｇ（収率63.3％）を得た。 次にあらかじめ40％メタノールにダイヤイオン
HP−20 60mlを懸濁させカラムに充填し、疎水
性多孔質ポリマーのカラムを調整する。 前記の粗チアミンコバルチクロロフイリンを40
％メタノール約100mlに溶解し、約５％の水酸化
ナトリウムを含有するメタノール溶液でPH5.0に
調整した後、生じた沈殿を過により除去する。
この液を前記した疎水性多孔質ポリマーダイヤ
イオンHP−20〔三菱化成工業(株)社製〕を充填し
たカラム（直径2.5cm、ポリマー部の長さ15cm）
に50ml／時で通過させる。次いで約300mlの40％
メタノールを50ml／時で通過させる。さらに約
200mlの純メタノールを100ml／時でカラムを通過
させ、緑色を呈する溶出区分（約100ml）を分取
する。分取した溶出液を減圧下にメタノールを留
去し、暗緑色のチアミンコバルチクロロフイリン
942mg（収率18.3％）を得る。 次にセフアデツクスLH−20 50ｇをメタノー
ルに懸濁したものを直径３cm長さ30cmのカラムに
充填してクロマトグラフイカラムを調整する。こ
のカラムに、先に得たチアミンコバルチクロロフ
イリン42mgを約10mgのメタノールに溶解して載
せ、次いでメタノールで展開溶出する。溶出液の
範層クロマトグラフイーおよび可視吸収スペクト
ル吸光比によつてチアミンコバルチクロロフイリ
ン区分約100mlを分取し、減圧下にメタノールを
留去して暗緑色のチアミンコバルチクロロフイリ
ン粉末460mg（収率48.8％）を得た。 このチアミンコバルチクロロフイリン粉末をメ
タノールに溶解して試料液として可視吸収スペク
トル測定を行うと、430nmおよび646nmの波長に
極大吸収が存在した。クロロフイリン（クロリン
e6）からの通算収率は5.65％である。 実施例 ２ 実施例１と同様にして得られた粗チアミンコバ
ルチクロロフイリン4.88ｇを70％メタノール約
100mlに溶解し、約５％の水酸化ナトリウムを含
有するメタノール溶液でPH4.0に調整した後生じ
た沈殿を別する。 次にあらかじめ70％メタノールにダイヤイオン
HP−20（三菱化成工業株式会社製）300mlを懸濁
させカラムに充填し、疎水性多孔質ポリマーのカ
ラムに調製しておく。前記液を疎水性多孔質ポ
リマーを充填したカラム（直径4.0cmポリマー部
の長さ25cm）に50ml／時で通過させる。 次いで約200mlの70％メタノールを70ml／時で
通過させる。さらに約300mlの純メタノールを100
ml／時まで通過させ緑色を呈する溶出区分（約
200ml）を分取する。分取した溶出液を減圧下に
メタノールを留去し、暗緑色のチアミンコバルチ
クロロフイリン752mg（収率15.4％）を得る。 次にセフアデツクスLH−20（フアルマシア社
製）50ｇをメタノールに懸濁し、直径３cm長さ30
cmのカラムに充填し、クロマトグラフイカラムに
調製しておく。このカラムに先に得たチアミンコ
バルチクロロフイリン752mgを約10のメタノー
ルに溶解して載せ、次いでメタノールで展開溶出
する。溶出液の薄層クロマトグラフイーおよび可
視吸収スペクトル吸光比によつてチアミンコバル
チクロロフイリン区分約80mlを分取し、減圧下に
メタノールを留去して暗緑色のチアミンコバルチ
クロロフイリン粉末389mg（収率51.7％）を得た。 このチアミンコバルチクロロフイリン粉末をメ
タノールに溶解して試料液とし可視吸収スペクト
ル測定を行うと430nmおよび646nmの波長に極大
吸収が存在した。 実施例 ３ 実施例１と同様にして得られた粗チアミンコバ
ルチクロロフイリン4.92ｇを30％メタノール約
100mlに溶解し、約５％の水酸化ナトリウムを含
有するメタノール溶液でPH6.0に調整した後生じ
た沈殿を別する。 次にあらかじめ30％メタノールにダイヤイオン
HP−20（三菱化成工業株式会社製）60mlを懸濁
させカラムに充填し疎水性多孔質ポリマーのカラ
ムに調製しておく。前記液を疎水性多孔質ポリ
マーを充填したカラム（直径2.5cm、ポリマー部
の長さ10cm）に50ml／時で通過させる。 次いで約400mlの30％メタノールを100ml／時で
通過させる。さらに約200mlの80％メタノールを
100ml／時で通過させ緑色を呈する溶出区分（約
150ml）を分取する。分取した溶出液を減圧下に
メタノールを留去し、暗緑色のチアミンコバルチ
クロロフイリン964mg（収率19.6％）を得る。 次にセフアデツクスLH−20（フアルマシア社
製）50ｇをメタノールに懸濁し、直径３cm長さ30
cmのカラムに充填し、クロマトグラフイカラムに
調製しておく。このカラムにさきに得たチアミン
コバルチクロロフイリン946mgを約10mgのメタノ
ールに溶解して載せ、次いでメタノールで展開溶
出する。溶出液の薄層クロマトグラフイーおよび
可視吸収スペクトル吸光比によつてチアミンコバ
ルチクロロフイリン区分約80mlを分取し、減圧下
にメタノールを留去して暗緑色のチアミンコバル
チクロロフイリン粉末457mg（収率47.4％）を得
た。 このチアミンコバルチクロロフイリン粉末をメ
タノールに溶解して試料液とし可視吸収スペクト
ル測定を行うと430nmおよび646nmの波長に極大
吸収が存在した。 実施例 ４ クロロフイリン（クロリンe6）2.00ｇ、酢酸コ
バルト４水塩1.00ｇをメタノール20mlおよび氷酢
酸６mlの混合溶媒に溶解し、150ml／時間で通気
しながら50〜55℃で２時間撹拌した。 反応物を減圧で5.3ｇまで濃縮したのち、イソ
プロピルエーテル30mlを加え、撹拌後過してコ
バルチクロロフイリンを得た。 このコバルチクロロフイリンおよび塩酸チアミ
ン1.30ｇをメタノール30mlに溶解し、この溶液に
10％苛性ソーダ・メタノール溶液を加えてPH7.30
〜7.20で1.5時間室温下に撹拌した。 次に、３規定塩酸−メタノールでPHを5.10に調
整したのち減圧下に濃縮乾固して粗チアミンコバ
ルチクロロフイリン3.10ｇを得た。この粗チアミ
ンコバルチクロロフイリンを実施例１と同様に精
製して暗緑色のチアミンコバルチクロロフイリン
粉末0.65ｇを得た。クロロフイリン（クロリン
e6）からの通算収率は19.9％である。 このチアミンコバルチクロロフイリン粉末をメ
タノールに溶解して試料液とし可視吸収スペクト
ル測定を行うと、431nmおよび648nmの波長に極
大吸収が存在した。 実施例 ５ クロロフイリン（クロリンe6）2.00ｇおよび酢
酸コバルト４水塩1.00ｇをメタノール20mlおよび
氷酢酸６mlの混合溶媒に溶解し約55℃で２時間撹
拌した。 反応物を減圧下に5.3ｇにまで濃縮したのち、
イソプロピルエーテル30mlを加え、撹拌後過し
てコバルチクロロフイリンを得た。 前記で得たコバルチクロロフイリンおよび塩酸
チアミン1.30ｇをメタノール30mlに溶解し、10％
苛性ソーダ・メタノール溶液を加え、PH７付近で
３時間、室温で撹拌した。次に、3N塩酸−メタ
ノールでPH5.10に調整した後濃縮乾固して粗チア
ミンコバルチクロロフイリン3.05ｇを得た。以下
実施例１と同様に精製してチアミンコバルチクロ
ロフイリン0.56ｇを得た。クロロフイリン（クロ
リンe6）からの通算収率は17.2％である。
ール500mlおよび氷酢酸100mlの混合溶媒に溶解す
る。別に酢酸コバルト４水塩10.0ｇをメタノール
50mlに溶解した溶液にさらに30％過酸化水素水
0.75mlを加え、得られる溶液を先に調製したクロ
ロフイリン溶液に50℃で撹拌しつつ滴下する。さ
らに同温度で１時間撹拌した後撹拌を続けながら
室温まで冷却する。反応溶液から不溶物を別し
た後減圧下に溶剤を留去し得られた乾固物を約
100mlの水に懸濁させ、グラスフイルターで過
し、グラスフイルター上で同量の水を流して洗浄
する。次いで残渣を乾燥してコバルチクロロフイ
リン4.26ｇ（収率73.7％）を得た。 このコバルチクロロフイリンを300mlのメタノ
ールに溶解する。別にチアミン塩酸塩3.20ｇをメ
タノール190mlに溶解しさらに約５％の水酸化ナ
トリウムを含有するメタノール溶液でPH10.5に調
整する。この溶液を先のコバルチクロロフイリン
のメタノール溶液に40℃において撹拌しつつ滴下
する。滴下後さらに３時間撹拌を継読する。反応
中に生じた不溶物を別しそして液を減圧下で
濃縮乾固して粗チアミンコバルチクロロフイリン
5.15ｇ（収率63.3％）を得た。 次にあらかじめ40％メタノールにダイヤイオン
HP−20 60mlを懸濁させカラムに充填し、疎水
性多孔質ポリマーのカラムを調整する。 前記の粗チアミンコバルチクロロフイリンを40
％メタノール約100mlに溶解し、約５％の水酸化
ナトリウムを含有するメタノール溶液でPH5.0に
調整した後、生じた沈殿を過により除去する。
この液を前記した疎水性多孔質ポリマーダイヤ
イオンHP−20〔三菱化成工業(株)社製〕を充填し
たカラム（直径2.5cm、ポリマー部の長さ15cm）
に50ml／時で通過させる。次いで約300mlの40％
メタノールを50ml／時で通過させる。さらに約
200mlの純メタノールを100ml／時でカラムを通過
させ、緑色を呈する溶出区分（約100ml）を分取
する。分取した溶出液を減圧下にメタノールを留
去し、暗緑色のチアミンコバルチクロロフイリン
942mg（収率18.3％）を得る。 次にセフアデツクスLH−20 50ｇをメタノー
ルに懸濁したものを直径３cm長さ30cmのカラムに
充填してクロマトグラフイカラムを調整する。こ
のカラムに、先に得たチアミンコバルチクロロフ
イリン42mgを約10mgのメタノールに溶解して載
せ、次いでメタノールで展開溶出する。溶出液の
範層クロマトグラフイーおよび可視吸収スペクト
ル吸光比によつてチアミンコバルチクロロフイリ
ン区分約100mlを分取し、減圧下にメタノールを
留去して暗緑色のチアミンコバルチクロロフイリ
ン粉末460mg（収率48.8％）を得た。 このチアミンコバルチクロロフイリン粉末をメ
タノールに溶解して試料液として可視吸収スペク
トル測定を行うと、430nmおよび646nmの波長に
極大吸収が存在した。クロロフイリン（クロリン
e6）からの通算収率は5.65％である。 実施例 ２ 実施例１と同様にして得られた粗チアミンコバ
ルチクロロフイリン4.88ｇを70％メタノール約
100mlに溶解し、約５％の水酸化ナトリウムを含
有するメタノール溶液でPH4.0に調整した後生じ
た沈殿を別する。 次にあらかじめ70％メタノールにダイヤイオン
HP−20（三菱化成工業株式会社製）300mlを懸濁
させカラムに充填し、疎水性多孔質ポリマーのカ
ラムに調製しておく。前記液を疎水性多孔質ポ
リマーを充填したカラム（直径4.0cmポリマー部
の長さ25cm）に50ml／時で通過させる。 次いで約200mlの70％メタノールを70ml／時で
通過させる。さらに約300mlの純メタノールを100
ml／時まで通過させ緑色を呈する溶出区分（約
200ml）を分取する。分取した溶出液を減圧下に
メタノールを留去し、暗緑色のチアミンコバルチ
クロロフイリン752mg（収率15.4％）を得る。 次にセフアデツクスLH−20（フアルマシア社
製）50ｇをメタノールに懸濁し、直径３cm長さ30
cmのカラムに充填し、クロマトグラフイカラムに
調製しておく。このカラムに先に得たチアミンコ
バルチクロロフイリン752mgを約10のメタノー
ルに溶解して載せ、次いでメタノールで展開溶出
する。溶出液の薄層クロマトグラフイーおよび可
視吸収スペクトル吸光比によつてチアミンコバル
チクロロフイリン区分約80mlを分取し、減圧下に
メタノールを留去して暗緑色のチアミンコバルチ
クロロフイリン粉末389mg（収率51.7％）を得た。 このチアミンコバルチクロロフイリン粉末をメ
タノールに溶解して試料液とし可視吸収スペクト
ル測定を行うと430nmおよび646nmの波長に極大
吸収が存在した。 実施例 ３ 実施例１と同様にして得られた粗チアミンコバ
ルチクロロフイリン4.92ｇを30％メタノール約
100mlに溶解し、約５％の水酸化ナトリウムを含
有するメタノール溶液でPH6.0に調整した後生じ
た沈殿を別する。 次にあらかじめ30％メタノールにダイヤイオン
HP−20（三菱化成工業株式会社製）60mlを懸濁
させカラムに充填し疎水性多孔質ポリマーのカラ
ムに調製しておく。前記液を疎水性多孔質ポリ
マーを充填したカラム（直径2.5cm、ポリマー部
の長さ10cm）に50ml／時で通過させる。 次いで約400mlの30％メタノールを100ml／時で
通過させる。さらに約200mlの80％メタノールを
100ml／時で通過させ緑色を呈する溶出区分（約
150ml）を分取する。分取した溶出液を減圧下に
メタノールを留去し、暗緑色のチアミンコバルチ
クロロフイリン964mg（収率19.6％）を得る。 次にセフアデツクスLH−20（フアルマシア社
製）50ｇをメタノールに懸濁し、直径３cm長さ30
cmのカラムに充填し、クロマトグラフイカラムに
調製しておく。このカラムにさきに得たチアミン
コバルチクロロフイリン946mgを約10mgのメタノ
ールに溶解して載せ、次いでメタノールで展開溶
出する。溶出液の薄層クロマトグラフイーおよび
可視吸収スペクトル吸光比によつてチアミンコバ
ルチクロロフイリン区分約80mlを分取し、減圧下
にメタノールを留去して暗緑色のチアミンコバル
チクロロフイリン粉末457mg（収率47.4％）を得
た。 このチアミンコバルチクロロフイリン粉末をメ
タノールに溶解して試料液とし可視吸収スペクト
ル測定を行うと430nmおよび646nmの波長に極大
吸収が存在した。 実施例 ４ クロロフイリン（クロリンe6）2.00ｇ、酢酸コ
バルト４水塩1.00ｇをメタノール20mlおよび氷酢
酸６mlの混合溶媒に溶解し、150ml／時間で通気
しながら50〜55℃で２時間撹拌した。 反応物を減圧で5.3ｇまで濃縮したのち、イソ
プロピルエーテル30mlを加え、撹拌後過してコ
バルチクロロフイリンを得た。 このコバルチクロロフイリンおよび塩酸チアミ
ン1.30ｇをメタノール30mlに溶解し、この溶液に
10％苛性ソーダ・メタノール溶液を加えてPH7.30
〜7.20で1.5時間室温下に撹拌した。 次に、３規定塩酸−メタノールでPHを5.10に調
整したのち減圧下に濃縮乾固して粗チアミンコバ
ルチクロロフイリン3.10ｇを得た。この粗チアミ
ンコバルチクロロフイリンを実施例１と同様に精
製して暗緑色のチアミンコバルチクロロフイリン
粉末0.65ｇを得た。クロロフイリン（クロリン
e6）からの通算収率は19.9％である。 このチアミンコバルチクロロフイリン粉末をメ
タノールに溶解して試料液とし可視吸収スペクト
ル測定を行うと、431nmおよび648nmの波長に極
大吸収が存在した。 実施例 ５ クロロフイリン（クロリンe6）2.00ｇおよび酢
酸コバルト４水塩1.00ｇをメタノール20mlおよび
氷酢酸６mlの混合溶媒に溶解し約55℃で２時間撹
拌した。 反応物を減圧下に5.3ｇにまで濃縮したのち、
イソプロピルエーテル30mlを加え、撹拌後過し
てコバルチクロロフイリンを得た。 前記で得たコバルチクロロフイリンおよび塩酸
チアミン1.30ｇをメタノール30mlに溶解し、10％
苛性ソーダ・メタノール溶液を加え、PH７付近で
３時間、室温で撹拌した。次に、3N塩酸−メタ
ノールでPH5.10に調整した後濃縮乾固して粗チア
ミンコバルチクロロフイリン3.05ｇを得た。以下
実施例１と同様に精製してチアミンコバルチクロ
ロフイリン0.56ｇを得た。クロロフイリン（クロ
リンe6）からの通算収率は17.2％である。
添付図面において第１図、第２図および第３図
は本発明のチアミンコバルチクロロフイリン錯化
合物、中間体たるコバルチクロロフイリンおよび
原料たるクロロフイリンのそれぞれ赤外吸収スペ
クトル曲線であり、第４図は前記三者の可視吸収
を示す曲線である。
は本発明のチアミンコバルチクロロフイリン錯化
合物、中間体たるコバルチクロロフイリンおよび
原料たるクロロフイリンのそれぞれ赤外吸収スペ
クトル曲線であり、第４図は前記三者の可視吸収
を示す曲線である。
Claims (1)
- １ クロロフイリン（クロリンe6）を水不含酢酸
溶液の状態において酸素の共存下に二価コバルト
塩と反応させてコバルチクロロフイリン錯化合物
を形成させ、次いで得られる反応混合物の蒸留又
はそれに反応生成物が不溶化する溶媒の添加によ
つてコバルチクロロフイリン錯化合物を回収し、
それをアルコールに溶解した溶液にアルコール溶
液としたチアミンを前記コバルチクロロフイリン
錯化合物１モル当り２モルより少ない量加えてPH
７〜11で反応せしめ、反応混合物からアルコール
を可及的に除去し、ほぼ固体状の残渣を30〜70％
の含水アルコールに溶解させ、得られる溶液を疎
水性多孔質ポリマーのクロマトグラフイーおよび
ゲル過処理に付することを特徴とする、コバル
チクロロフイリン錯化合物１分子に対してチオー
ル型チアミン１分子が配位せしめられた新規なチ
アミンコバルチクロロフイリン錯化合物の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5624188A JPS63264483A (ja) | 1988-03-11 | 1988-03-11 | 新規なチアミンコバルチクロロフイリン錯化合物の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5624188A JPS63264483A (ja) | 1988-03-11 | 1988-03-11 | 新規なチアミンコバルチクロロフイリン錯化合物の製法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5227382A Division JPS5841885A (ja) | 1982-04-01 | 1982-04-01 | 新規なチアミンコバルチクロロフイリン錯化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63264483A JPS63264483A (ja) | 1988-11-01 |
| JPH036153B2 true JPH036153B2 (ja) | 1991-01-29 |
Family
ID=13021598
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5624188A Granted JPS63264483A (ja) | 1988-03-11 | 1988-03-11 | 新規なチアミンコバルチクロロフイリン錯化合物の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63264483A (ja) |
-
1988
- 1988-03-11 JP JP5624188A patent/JPS63264483A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63264483A (ja) | 1988-11-01 |
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