JPH0362718B2 - - Google Patents
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- JPH0362718B2 JPH0362718B2 JP20529384A JP20529384A JPH0362718B2 JP H0362718 B2 JPH0362718 B2 JP H0362718B2 JP 20529384 A JP20529384 A JP 20529384A JP 20529384 A JP20529384 A JP 20529384A JP H0362718 B2 JPH0362718 B2 JP H0362718B2
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- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本発明は、一般式
（式中R1およびR2はそれぞれ水素原子、ヒドロ
キシル基またはアシルオキシル基を意味する。）
で表わされるグリチルレチン酸誘導体またはその
ラクトン化合物に関するものである。 グリチルレチン酸およびその誘導体には抗アレ
ルギー作用、抗炎症作用、抗潰瘍作用等の薬理作
用があることが知られている。本発明者らは微生
物による化合物の変換に着目し、更に化学的手法
を組み合せて新規なグリチルレチン酸誘導体を製
造し、本発明を完成した。これらの新規誘導体に
は、上記の如き薬理作用が期待されるほか、ウサ
ギ血液から調製した多血小板血漿を用いたADP
誘起凝集反応に抑制作用を示し、医薬品としての
用途が期待される。 本発明の化合物の製造法を反応式で例示する
と、次の如くである。 （式中R1およびR2はそれぞれ水素原子、ヒドロ
キシル基またはアシルオキシル基を意味する。） すなわち、グリチルレチン酸またはその22位ヒ
ドロキシル化体（）にチヤイニア属に属する微
生物、例えばチヤイニア アンチビオチカ
（Chainia antibiotica）IFO12246の培養菌体を触
媒としてリン酸緩衝液中で好気的条件下に反応さ
せるとＡ環の酸化的開裂および７位のヒドロキシ
ル化反応が起こり、化合物（Ia）が生成する。本
菌は培養条件を変えることによりその触媒能力に
変化が生じ、例えば、後に示す培地Ａを用いて、
28℃で深部培養（例えば坂口フラスコによる振盪
培養あるいは通気撹拌培養等）すると化合物
（）におけるＡ環の酸化的開裂反応と７位のヒ
ドロキシル化反応とを同時に行なう能力が現れ
る。また培地Ｂを用いて28℃で深部培養するとＡ
環の酸化的開裂反応が強く現れる。従つてこの性
質を巧みに利用すればR1およびR2の種々の組合
せの化合物が得られる。 生成した化合物（Ia）は反応液から例えば酢酸
エチルまたは酢酸エチルとｎ−ブタノールの混合
溶媒等で抽出し、抽出物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーに供する等の処理によりそれぞれ
単離・精製することができる。 化合物（Ia）をラクトン化し化合物（Ib）とす
るには、例えば、化合物（Ia）をピリジン中で無
水酢酸と処理する方法がある。このときの反応温
度は室温付近が適当であり、無水酢酸は化合物
（Ia）に対して大過剰用いる。生成した化合物
（Ib）は反応液に水を添加して析出させる方法な
どにより単離することができる。 本発明の化合物は常法により塩の形に導いて用
いることもできる。 次に参考例および実施例をあげて説明する。
キシル基またはアシルオキシル基を意味する。）
で表わされるグリチルレチン酸誘導体またはその
ラクトン化合物に関するものである。 グリチルレチン酸およびその誘導体には抗アレ
ルギー作用、抗炎症作用、抗潰瘍作用等の薬理作
用があることが知られている。本発明者らは微生
物による化合物の変換に着目し、更に化学的手法
を組み合せて新規なグリチルレチン酸誘導体を製
造し、本発明を完成した。これらの新規誘導体に
は、上記の如き薬理作用が期待されるほか、ウサ
ギ血液から調製した多血小板血漿を用いたADP
誘起凝集反応に抑制作用を示し、医薬品としての
用途が期待される。 本発明の化合物の製造法を反応式で例示する
と、次の如くである。 （式中R1およびR2はそれぞれ水素原子、ヒドロ
キシル基またはアシルオキシル基を意味する。） すなわち、グリチルレチン酸またはその22位ヒ
ドロキシル化体（）にチヤイニア属に属する微
生物、例えばチヤイニア アンチビオチカ
（Chainia antibiotica）IFO12246の培養菌体を触
媒としてリン酸緩衝液中で好気的条件下に反応さ
せるとＡ環の酸化的開裂および７位のヒドロキシ
ル化反応が起こり、化合物（Ia）が生成する。本
菌は培養条件を変えることによりその触媒能力に
変化が生じ、例えば、後に示す培地Ａを用いて、
28℃で深部培養（例えば坂口フラスコによる振盪
培養あるいは通気撹拌培養等）すると化合物
（）におけるＡ環の酸化的開裂反応と７位のヒ
ドロキシル化反応とを同時に行なう能力が現れ
る。また培地Ｂを用いて28℃で深部培養するとＡ
環の酸化的開裂反応が強く現れる。従つてこの性
質を巧みに利用すればR1およびR2の種々の組合
せの化合物が得られる。 生成した化合物（Ia）は反応液から例えば酢酸
エチルまたは酢酸エチルとｎ−ブタノールの混合
溶媒等で抽出し、抽出物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーに供する等の処理によりそれぞれ
単離・精製することができる。 化合物（Ia）をラクトン化し化合物（Ib）とす
るには、例えば、化合物（Ia）をピリジン中で無
水酢酸と処理する方法がある。このときの反応温
度は室温付近が適当であり、無水酢酸は化合物
（Ia）に対して大過剰用いる。生成した化合物
（Ib）は反応液に水を添加して析出させる方法な
どにより単離することができる。 本発明の化合物は常法により塩の形に導いて用
いることもできる。 次に参考例および実施例をあげて説明する。
【表】
参考例
原料として用いるグリチルレチン酸の22位ヒド
ロキシル化体はグリチルレチン酸を基質としてそ
の22位を水酸化する能力を有する微生物を用いれ
ば有利に調製できる。例えば、本発明者らが東京
都下で採取した土壌から分離した一菌株がこの目
的にかなつた。この菌株は分類学的研究の結果形
態的特徴として基生菌糸は断裂せず、空中菌糸は
螺旋状の胞子連鎖形態を呈し、胞子の表面構造は
平滑であることが、また細胞壁組成は型である
ことが判明し、ストレプトミセス属に属する一菌
種であると同定し、ストレプトミセス エスピー
Ｇ−20（Streptomyces sp.G−20）と呼称した。
本菌株は工業技術院微生物工業技術研究所に微工
研菌寄第7627号（FERM Ｐ−7627）として寄託
されている。 次に本菌による化合物（、R2＝OH）の具体
的な調製法を以下に示す。 培地A100mlを坂口フラスコ（500ml容）に注入
し、減菌後ストレプトミセス エスピーＧ−20を
その斜面培養から接種し、28℃で４日間振盪培養
して種培養液とした。 培地C4.0を容量6.0のジヤーフアーメンタ
ーに注入し滅菌後上記の種培養液80mlを接種し、
28℃で３日間通気撹拌培養した。培養液を遠心分
離して菌体を集め、この菌体にPH7.0の0.1Mリン
酸緩衝液を加え全体容量を3.0とした。本液に
界面活性剤ツイーン80を6.0mlとグリチルレチン
酸を1.50ｇ添加し、充分撹拌した後100mlずつ30
本の坂口フラスコ（500ml容）に分注し、28℃で
93時間振盪反応した。終了後反応液を一括して回
収し、PHを4.0〜4.5に調整して、反応生成物を酢
酸エチル3.0で抽出した。抽出液は充分水洗し
た後減圧濃縮し濃縮物1.4ｇを得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
かけ（展開溶媒、クロロホルム／メタノール／酢
酸＝20／１／１）、反応生成物の精製を行ない、
オレアン−12−エン−11−オキソ−3β、22α−ジ
ヒドロキシ−30−オイツク酸（、R2＝OH）を
無色粉末として0.96ｇ得た。 実施例 １ 培地Ａを100mlずつ坂口フラスコ（500ml容）に
分注し、減菌した後チヤイニア アンチビオチカ
IFO12246を斜面培養から接種し、28℃で４日間
振盪培養して種培養液とした。 培地B5.5を坂口フラスコ55本に100mlずつ分
注し、滅菌した後それぞれに上記種培養液を2.0
mlずつ接種した。接種後28℃で３日間振盪培養
し、培養液を遠心分離して菌体を集めた。 この菌体にPH７、５の0.1Mリン酸緩衝液を加
えて全体容量を4.0とした。本液にツイーン80
を8.0mlとグリチルレチン酸を2.00ｇ添加し、充
分撹拌した後100mlずつ40本の坂口フラスコに分
注し、28℃で20時間振盪した。終了後反応液を一
括して回収しPHを4.0〜4.5に調整し、反応生成物
を酢酸エチル3.0で抽出した。抽出液は充分水
洗した後減圧濃縮し、濃縮物1.8ｇを得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
かけ（展開溶媒、ベンゼン／酢酸エチル／酢酸＝
10／10／１）、反応生成物の精製を行ない、更に
メタノールと水から再結晶することにより３，４
−セコオレアン−12−エン−11−オキソ−４−ヒ
ドロキシ−３，30−ジオイツク酸（Ia、R1＝R2
＝Ｈ）を無色の結晶性粉末として1.14ｇ得た。こ
の物質の物性は次の通りである。 (1) 元素分析値 実測値（％） C71.58、H9.41 計算値（％） C71.68、H9.22 (2) FD−Massスペクトル（ｍ／ｚ）503（M+＋
１） (3) 分子式 C30H46O6 (4) 1Hnmrスペクトル（アセトン−d6、200M
Hz）δppm（TMS） 0.84、1.18、1.19、1.28、1.31、1.44、1.48
（各々3H、ｓ）、5.56（1H、ｓ、12位Ｈ） (5) 13Cnmrスペクトル（CDCl3）δppm（TMS） 180.6（Ｓ、C3位）、75.9（Ｓ、C4位）、128.8
（ｄ、C12位）、168.3（Ｓ、C13位）、182.3（Ｓ、
C30位） (6) 融点 289〜304℃（分解） 実施例 ２ 培地A6.0を坂口フラスコ60本に100mlずつ分
注し、滅菌した後それぞれに実施例１と同様にし
て調製したチヤイニア アンチビオチカ
IFO12246の種培養液を2.0mlずつ接種した。接種
後28℃で１日間振盪培養し、培養液を遠心分離し
て菌体を集めた。 この菌体にPH7.0の0.1Mリン酸緩衝液を加えて
全体容量を6.0とした。本液にグリチルレチン
酸を6.00ｇ添加し、充分撹拌した後100mlずつ60
本の坂口フラスコに分注し、28℃で24時間振盪し
た。終了後反応液を一括して回収し、PHを4.0〜
4.5に調整し、反応生成物を酢酸エチルとｎ−ブ
タノールの比が４対１の混合溶媒6.0で抽出し
た。抽出液は充分水洗した後減圧濃縮し、濃縮物
5.9ｇを得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
かけ（展開溶媒、ベンゼン／酢酸エチル／酢酸＝
８／12／１）、反応生成物の分離を行ない、更に
エタノールと水から再結晶することにより３，４
−セコオレアン−12−エン−11−オキソ−４−ヒ
ドロキシ−３，30−ジオイツク酸（Ia、R1＝R2
＝Ｈ）を無色結晶性粉末として0.38ｇおよび３，
４−セコオレアン−12−エン−11−オキソ−４，
7β−ジヒドロキシ−３，30−ジオイツク酸（Ia、
R1＝OH、R2＝Ｈ）を無色板状晶として3.44ｇ得
た。後者の物性は次の通りである。 (1) 元素分析（C30H46O7・1/4H2Oとして） 実測値（％） Ｃ 68.75、Ｈ 8.91 計算値（％） Ｃ 68.87、Ｈ 8.96 (2) FD−Massスペクトル（ｍ／ｚ）519（M+＋
１） (3) 分子式 C30H46O7 (4) 1Hnmrスペクトル（アセトン−d6、200M
Hz）δppm（TMS） 0.85、1.18、1.20、1.28、1.31、1.44、1.54
（各々3H、Ｓ）、4.08（1H、dd、Ｊ＝9.5、4.6
Hz、７位Ｈ）、5.62（1H、Ｓ、12位Ｈ） (5) 13Cnmrスペクトル（メタノール−d4）δppm
（TMS） 178.6（Ｓ、C3位）、75.5（Ｓ、C4位）、72.4（ｄ、
C7位）、129.5（ｄ、C12位）、171.2（Ｓ、C13
位）、180.3（Ｓ、C30位） (6) 融点 296〜310℃（分解） 実施例 ３ 実施例２と全く同様の培養操作により培地
A1.5からチヤイニア アンチビオチカ
IFO12246の菌体を調製した。この菌体にPH7.0の
0.1Mリン酸緩衝液を加え全体容量を1.0とし
た。本液にツイーン80を2.0mlおよび参考例で得
たオレアン−12−エン−11−オキソ−3β、22α−
ジヒドロキシ−30−オイツク酸500mgを添加し、
充分撹拌した後100mlずつ10本の坂口フラスコ
（500ml容）に分注し、28℃で20時間振盪した。終
了後反応液を一括して回収し、PHを4.0〜4.5に調
整し、反応生成物を酢酸エチル800mlで２回、更
にｎ−ブタノール400mlで１回抽出した。抽出液
は一括して充分水洗後滅圧濃縮し、濃縮物380mg
を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
かけ（展開溶液、クロロホルム／メタノール／酢
酸＝10／10／１）、反応生成物の分離を行ない、
粗製の３，４−セコオレアン−12−エン−11−オ
キソ−４，22α−ジヒドロキシ−３，30−ジオイ
ツク酸（Ia，R1＝Ｈ、R2＝OH）を96mgと純粋な
３，４−セコオレアン−12−エン−11−オキソ−
４，7β，22α−トリヒドロキシ−３，30−ジオイ
ツク酸（Ia、R1＝R2＝OH）29mgを得た。前者に
ついては更にシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーを行ない（展開溶媒、ベンゼン／酢酸エチル／
酢酸＝８／12／１）、次いでメタノールと水から
再結晶して無色針状結晶38mg得た。また後者につ
いてはジメチルスルホキシドと水から再結晶して
無色針状結晶18mgを得た。これらの化合物の物性
は次の通りである。 ３，４−セコオレアン−12−エン−11−オキソ−
４，22α−ジヒドロキシ−３，30−ジオイツク酸
（Ia、R1＝Ｈ、R2＝OH）の物性 (1) 元素分析値 実測値（％） C69.53、H8.79 計算値（％） C69.47、H8.94 (2) FD−Massスペクトル（ｍ／ｚ）519（M+＋
１） (3) 分子式 C30H46O7 (4) 1Hnmrスペクトル（アセトン−d6、200M
Hz）δppm（TMS） 0.97、1.18、1.22、1.28、1.32、1.44、1.50
（各々3H、Ｓ）、3.45（1H、dd、Ｊ＝12.1、
3.9Hz、22位Ｈ）、5.57（1H、Ｓ、12位Ｈ） (5) 13Cnmrスペクトル（CDCl4／メタノール−
d4＝4/1）δppm（TMS） 178.3（Ｓ、C3位）、75.7（Ｓ、C4位）、129.2
（ｄ、C12位）、169.5（Ｓ、C13位）、75.8（ｄ、
C22位）、179.5（Ｓ、C30位） (6) 融点＞300℃ ３，４−セコオレアン−12−エン−11−オキソ−
４，7β，22α−トリヒドロキシ−３，30−ジオイ
ツク酸（Ia、R1＝R2＝OH）の物性 (1) 元素分析値 実測値（％） Ｃ 67.08、H8.74 計算値（％） Ｃ 67.39、H8.67 (2) FD−Massスペクトル（ｍ／ｚ）535（M+＋
１） (3) 分子式 C30H46O8 (4) 1Hnmrスペクトル（アセトン−d6、200M
Hz）δppm（TMS） 0.98、1.19、1.22、1.28、1.32、1.44、1.56
（各々3H、Ｓ）、3.44（1H、ｍ、22位Ｈ）、
4.11（1H、dd、Ｊ＝9.6、4.7Hz、７位Ｈ）、
5.61（1H、Ｓ、12位Ｈ） (5) 13Cnmrスペクトル（メタノール−d4）δppm
（TMS） 178.7（Ｓ、C3位）、75.5（Ｓ、C4位）、72.4（ｄ、
C7位）、129.7（ｄ、C12位）、170.1（Ｓ、C13
位）、76.6（ｄ、C22位）、180.0（Ｓ、C30位） (6) 融点 274〜279℃（分解） 実施例 ４ (イ) ３，４−セコオレアン−12−エン−11−オキ
ソ−４−ヒドロキシ−３，30−ジオイツク酸
（Ia、R1＝R2＝Ｈ）1.00ｇに乾燥ピリジン6.7ml
と無水酢酸6.7mlを添加し、28℃で１日間放置
した。反応終了後反応液に徐々に水を加えてゆ
くと無色の結晶性の沈殿が生成してくるのでこ
れを濾取し、充分水洗することにより３，４−
セコオレアン−12−エン−11−オキソ−４−ヒ
ドロキシ−３，30−ジオイツク酸３，４−ラク
トン（Ib、R1＝R2＝Ｈ）を無色結晶性粉末と
して0.95ｇ得た。この物質の物性は次の通りで
ある。 (1) 元素分析値 実測値（％） C73.75、Ｈ 9.35 計算値（％） C74.34、Ｈ 9.15 (2) FD−Massスペクトル（ｍ／ｚ）484（M+） (3) 分子式 C30H44O5 (4) 1Hnmrスペクトル（CDCl4、200MHz）
δppm（TMS） 0.84、1.17、1.24、1.40、1.40、1.46、1.49
（各々3H、Ｓ）5.78（1H、Ｓ、12位Ｈ） (5) 13Cnmrスペクトル（CDCl3）δppm
（TMS） 175.6（Ｓ、C3位）、85.6（Ｓ、C4位）、128.7
（ｄ、C12位）、169.3（Ｓ、C13位）、181.5
（Ｓ、C30位） (6) 融点 266〜270℃ (ロ) (イ)と同様の方法で３，４−セコオレアン−12
−エン−11−オキソ−４，7β−ジヒドロキシ
−３，30−ジオイツク酸（Ia、R1＝OH、R2＝
Ｈ）1.00ｇから３，４−セコオレアン−12−エ
ン−11−オキソ−４，7β−ジヒドロキシ−３，
30−ジオイツク酸３，４−ラクトン７−アセテ
ート（Ib、R1＝OCOCH3、R2＝Ｈ）を無色結
晶性粉末として1.02ｇ得た。物性は次の通りで
ある。 (1) 元素分析値 実測値（％） Ｃ 70.66、Ｈ 8.63 計算値（％） Ｃ 70.82、Ｈ 8.54 (2) FD−Massスペクトル（ｍ／ｚ）542（M+） (3) 分子式 C32H46O7 (4) 1Hnmrスペクトル（CDCl3、200MHz）
δppm（TMS） 0.86、1.23、1.29、1.42、1.43、1.46、1.50
（各々3H、Ｓ）、5.31（1H、dd、Ｊ＝10.5、
5.0Hz、７位Ｈ）、5.84（1H、Ｓ、12位Ｈ）、
2.06（3H、Ｓ、−OCOCH3） (5) 13Cnmrスペクトル（CDCl3）δppm
（TMS）175.4（Ｓ、C3位）、84.8（Ｓ、C4位）、
73.2（ｄ、C7位） (6) 融点 214〜220℃ (ハ) (イ)と同様の方法で３，４−セコオレアン−12
−エン−11−オキソ−４，22α−ジヒドロキシ
−３，30−ジオイツク酸（Ia、R1＝Ｈ、R2＝
OH）20mgから３，４−セコオレアン−12−エ
ン−11−オキソ−４，22α−ジヒドロキシ−
３，30−ジオイツク酸３，４−ラクトン22−ア
セテート（Ib、R1＝Ｈ、R2＝OCOCH3）を無
色粉末として20.6mg得た。これをクロロホル
ム、石油エーテルおよびアセトンの混合溶媒か
ら再結晶して無色結晶性粉末として19mg得た。
物性は次の通りである。 (1) 元素分析値 実測値（％） Ｃ 70.70、Ｈ 8.88 計算値（％） Ｃ 70.82、Ｈ 8.54 (2) FD−Massスペクトル（ｍ／ｚ）542（M+） (3) 分子式 C32H46O7 (4) 1Hnmrスペクトル（CDCl3、200MHz）
δppm（TMS） 0.90、1.19、1.29、1.39、1.43、1.47、1.50
（各々3H、Ｓ）、4.86（1H、dd、Ｊ＝12.2、
4.0Hz、22位Ｈ）、5.86（1H、Ｓ、12位Ｈ）、
2.08（3H、Ｓ、−OCOCH3） (5) 13Cnmrスペクトル（CDCl3）δppm
（TMS）175.6（Ｓ、C3位）、85.7（Ｓ、C4位）、
128.8（ｄ、C12位）、167.5（Ｓ、C13位）、77.3
（ｄ、C22位）、178.7（Ｓ、C30位） (6) 融点 249〜252℃
ロキシル化体はグリチルレチン酸を基質としてそ
の22位を水酸化する能力を有する微生物を用いれ
ば有利に調製できる。例えば、本発明者らが東京
都下で採取した土壌から分離した一菌株がこの目
的にかなつた。この菌株は分類学的研究の結果形
態的特徴として基生菌糸は断裂せず、空中菌糸は
螺旋状の胞子連鎖形態を呈し、胞子の表面構造は
平滑であることが、また細胞壁組成は型である
ことが判明し、ストレプトミセス属に属する一菌
種であると同定し、ストレプトミセス エスピー
Ｇ−20（Streptomyces sp.G−20）と呼称した。
本菌株は工業技術院微生物工業技術研究所に微工
研菌寄第7627号（FERM Ｐ−7627）として寄託
されている。 次に本菌による化合物（、R2＝OH）の具体
的な調製法を以下に示す。 培地A100mlを坂口フラスコ（500ml容）に注入
し、減菌後ストレプトミセス エスピーＧ−20を
その斜面培養から接種し、28℃で４日間振盪培養
して種培養液とした。 培地C4.0を容量6.0のジヤーフアーメンタ
ーに注入し滅菌後上記の種培養液80mlを接種し、
28℃で３日間通気撹拌培養した。培養液を遠心分
離して菌体を集め、この菌体にPH7.0の0.1Mリン
酸緩衝液を加え全体容量を3.0とした。本液に
界面活性剤ツイーン80を6.0mlとグリチルレチン
酸を1.50ｇ添加し、充分撹拌した後100mlずつ30
本の坂口フラスコ（500ml容）に分注し、28℃で
93時間振盪反応した。終了後反応液を一括して回
収し、PHを4.0〜4.5に調整して、反応生成物を酢
酸エチル3.0で抽出した。抽出液は充分水洗し
た後減圧濃縮し濃縮物1.4ｇを得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
かけ（展開溶媒、クロロホルム／メタノール／酢
酸＝20／１／１）、反応生成物の精製を行ない、
オレアン−12−エン−11−オキソ−3β、22α−ジ
ヒドロキシ−30−オイツク酸（、R2＝OH）を
無色粉末として0.96ｇ得た。 実施例 １ 培地Ａを100mlずつ坂口フラスコ（500ml容）に
分注し、減菌した後チヤイニア アンチビオチカ
IFO12246を斜面培養から接種し、28℃で４日間
振盪培養して種培養液とした。 培地B5.5を坂口フラスコ55本に100mlずつ分
注し、滅菌した後それぞれに上記種培養液を2.0
mlずつ接種した。接種後28℃で３日間振盪培養
し、培養液を遠心分離して菌体を集めた。 この菌体にPH７、５の0.1Mリン酸緩衝液を加
えて全体容量を4.0とした。本液にツイーン80
を8.0mlとグリチルレチン酸を2.00ｇ添加し、充
分撹拌した後100mlずつ40本の坂口フラスコに分
注し、28℃で20時間振盪した。終了後反応液を一
括して回収しPHを4.0〜4.5に調整し、反応生成物
を酢酸エチル3.0で抽出した。抽出液は充分水
洗した後減圧濃縮し、濃縮物1.8ｇを得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
かけ（展開溶媒、ベンゼン／酢酸エチル／酢酸＝
10／10／１）、反応生成物の精製を行ない、更に
メタノールと水から再結晶することにより３，４
−セコオレアン−12−エン−11−オキソ−４−ヒ
ドロキシ−３，30−ジオイツク酸（Ia、R1＝R2
＝Ｈ）を無色の結晶性粉末として1.14ｇ得た。こ
の物質の物性は次の通りである。 (1) 元素分析値 実測値（％） C71.58、H9.41 計算値（％） C71.68、H9.22 (2) FD−Massスペクトル（ｍ／ｚ）503（M+＋
１） (3) 分子式 C30H46O6 (4) 1Hnmrスペクトル（アセトン−d6、200M
Hz）δppm（TMS） 0.84、1.18、1.19、1.28、1.31、1.44、1.48
（各々3H、ｓ）、5.56（1H、ｓ、12位Ｈ） (5) 13Cnmrスペクトル（CDCl3）δppm（TMS） 180.6（Ｓ、C3位）、75.9（Ｓ、C4位）、128.8
（ｄ、C12位）、168.3（Ｓ、C13位）、182.3（Ｓ、
C30位） (6) 融点 289〜304℃（分解） 実施例 ２ 培地A6.0を坂口フラスコ60本に100mlずつ分
注し、滅菌した後それぞれに実施例１と同様にし
て調製したチヤイニア アンチビオチカ
IFO12246の種培養液を2.0mlずつ接種した。接種
後28℃で１日間振盪培養し、培養液を遠心分離し
て菌体を集めた。 この菌体にPH7.0の0.1Mリン酸緩衝液を加えて
全体容量を6.0とした。本液にグリチルレチン
酸を6.00ｇ添加し、充分撹拌した後100mlずつ60
本の坂口フラスコに分注し、28℃で24時間振盪し
た。終了後反応液を一括して回収し、PHを4.0〜
4.5に調整し、反応生成物を酢酸エチルとｎ−ブ
タノールの比が４対１の混合溶媒6.0で抽出し
た。抽出液は充分水洗した後減圧濃縮し、濃縮物
5.9ｇを得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
かけ（展開溶媒、ベンゼン／酢酸エチル／酢酸＝
８／12／１）、反応生成物の分離を行ない、更に
エタノールと水から再結晶することにより３，４
−セコオレアン−12−エン−11−オキソ−４−ヒ
ドロキシ−３，30−ジオイツク酸（Ia、R1＝R2
＝Ｈ）を無色結晶性粉末として0.38ｇおよび３，
４−セコオレアン−12−エン−11−オキソ−４，
7β−ジヒドロキシ−３，30−ジオイツク酸（Ia、
R1＝OH、R2＝Ｈ）を無色板状晶として3.44ｇ得
た。後者の物性は次の通りである。 (1) 元素分析（C30H46O7・1/4H2Oとして） 実測値（％） Ｃ 68.75、Ｈ 8.91 計算値（％） Ｃ 68.87、Ｈ 8.96 (2) FD−Massスペクトル（ｍ／ｚ）519（M+＋
１） (3) 分子式 C30H46O7 (4) 1Hnmrスペクトル（アセトン−d6、200M
Hz）δppm（TMS） 0.85、1.18、1.20、1.28、1.31、1.44、1.54
（各々3H、Ｓ）、4.08（1H、dd、Ｊ＝9.5、4.6
Hz、７位Ｈ）、5.62（1H、Ｓ、12位Ｈ） (5) 13Cnmrスペクトル（メタノール−d4）δppm
（TMS） 178.6（Ｓ、C3位）、75.5（Ｓ、C4位）、72.4（ｄ、
C7位）、129.5（ｄ、C12位）、171.2（Ｓ、C13
位）、180.3（Ｓ、C30位） (6) 融点 296〜310℃（分解） 実施例 ３ 実施例２と全く同様の培養操作により培地
A1.5からチヤイニア アンチビオチカ
IFO12246の菌体を調製した。この菌体にPH7.0の
0.1Mリン酸緩衝液を加え全体容量を1.0とし
た。本液にツイーン80を2.0mlおよび参考例で得
たオレアン−12−エン−11−オキソ−3β、22α−
ジヒドロキシ−30−オイツク酸500mgを添加し、
充分撹拌した後100mlずつ10本の坂口フラスコ
（500ml容）に分注し、28℃で20時間振盪した。終
了後反応液を一括して回収し、PHを4.0〜4.5に調
整し、反応生成物を酢酸エチル800mlで２回、更
にｎ−ブタノール400mlで１回抽出した。抽出液
は一括して充分水洗後滅圧濃縮し、濃縮物380mg
を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
かけ（展開溶液、クロロホルム／メタノール／酢
酸＝10／10／１）、反応生成物の分離を行ない、
粗製の３，４−セコオレアン−12−エン−11−オ
キソ−４，22α−ジヒドロキシ−３，30−ジオイ
ツク酸（Ia，R1＝Ｈ、R2＝OH）を96mgと純粋な
３，４−セコオレアン−12−エン−11−オキソ−
４，7β，22α−トリヒドロキシ−３，30−ジオイ
ツク酸（Ia、R1＝R2＝OH）29mgを得た。前者に
ついては更にシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーを行ない（展開溶媒、ベンゼン／酢酸エチル／
酢酸＝８／12／１）、次いでメタノールと水から
再結晶して無色針状結晶38mg得た。また後者につ
いてはジメチルスルホキシドと水から再結晶して
無色針状結晶18mgを得た。これらの化合物の物性
は次の通りである。 ３，４−セコオレアン−12−エン−11−オキソ−
４，22α−ジヒドロキシ−３，30−ジオイツク酸
（Ia、R1＝Ｈ、R2＝OH）の物性 (1) 元素分析値 実測値（％） C69.53、H8.79 計算値（％） C69.47、H8.94 (2) FD−Massスペクトル（ｍ／ｚ）519（M+＋
１） (3) 分子式 C30H46O7 (4) 1Hnmrスペクトル（アセトン−d6、200M
Hz）δppm（TMS） 0.97、1.18、1.22、1.28、1.32、1.44、1.50
（各々3H、Ｓ）、3.45（1H、dd、Ｊ＝12.1、
3.9Hz、22位Ｈ）、5.57（1H、Ｓ、12位Ｈ） (5) 13Cnmrスペクトル（CDCl4／メタノール−
d4＝4/1）δppm（TMS） 178.3（Ｓ、C3位）、75.7（Ｓ、C4位）、129.2
（ｄ、C12位）、169.5（Ｓ、C13位）、75.8（ｄ、
C22位）、179.5（Ｓ、C30位） (6) 融点＞300℃ ３，４−セコオレアン−12−エン−11−オキソ−
４，7β，22α−トリヒドロキシ−３，30−ジオイ
ツク酸（Ia、R1＝R2＝OH）の物性 (1) 元素分析値 実測値（％） Ｃ 67.08、H8.74 計算値（％） Ｃ 67.39、H8.67 (2) FD−Massスペクトル（ｍ／ｚ）535（M+＋
１） (3) 分子式 C30H46O8 (4) 1Hnmrスペクトル（アセトン−d6、200M
Hz）δppm（TMS） 0.98、1.19、1.22、1.28、1.32、1.44、1.56
（各々3H、Ｓ）、3.44（1H、ｍ、22位Ｈ）、
4.11（1H、dd、Ｊ＝9.6、4.7Hz、７位Ｈ）、
5.61（1H、Ｓ、12位Ｈ） (5) 13Cnmrスペクトル（メタノール−d4）δppm
（TMS） 178.7（Ｓ、C3位）、75.5（Ｓ、C4位）、72.4（ｄ、
C7位）、129.7（ｄ、C12位）、170.1（Ｓ、C13
位）、76.6（ｄ、C22位）、180.0（Ｓ、C30位） (6) 融点 274〜279℃（分解） 実施例 ４ (イ) ３，４−セコオレアン−12−エン−11−オキ
ソ−４−ヒドロキシ−３，30−ジオイツク酸
（Ia、R1＝R2＝Ｈ）1.00ｇに乾燥ピリジン6.7ml
と無水酢酸6.7mlを添加し、28℃で１日間放置
した。反応終了後反応液に徐々に水を加えてゆ
くと無色の結晶性の沈殿が生成してくるのでこ
れを濾取し、充分水洗することにより３，４−
セコオレアン−12−エン−11−オキソ−４−ヒ
ドロキシ−３，30−ジオイツク酸３，４−ラク
トン（Ib、R1＝R2＝Ｈ）を無色結晶性粉末と
して0.95ｇ得た。この物質の物性は次の通りで
ある。 (1) 元素分析値 実測値（％） C73.75、Ｈ 9.35 計算値（％） C74.34、Ｈ 9.15 (2) FD−Massスペクトル（ｍ／ｚ）484（M+） (3) 分子式 C30H44O5 (4) 1Hnmrスペクトル（CDCl4、200MHz）
δppm（TMS） 0.84、1.17、1.24、1.40、1.40、1.46、1.49
（各々3H、Ｓ）5.78（1H、Ｓ、12位Ｈ） (5) 13Cnmrスペクトル（CDCl3）δppm
（TMS） 175.6（Ｓ、C3位）、85.6（Ｓ、C4位）、128.7
（ｄ、C12位）、169.3（Ｓ、C13位）、181.5
（Ｓ、C30位） (6) 融点 266〜270℃ (ロ) (イ)と同様の方法で３，４−セコオレアン−12
−エン−11−オキソ−４，7β−ジヒドロキシ
−３，30−ジオイツク酸（Ia、R1＝OH、R2＝
Ｈ）1.00ｇから３，４−セコオレアン−12−エ
ン−11−オキソ−４，7β−ジヒドロキシ−３，
30−ジオイツク酸３，４−ラクトン７−アセテ
ート（Ib、R1＝OCOCH3、R2＝Ｈ）を無色結
晶性粉末として1.02ｇ得た。物性は次の通りで
ある。 (1) 元素分析値 実測値（％） Ｃ 70.66、Ｈ 8.63 計算値（％） Ｃ 70.82、Ｈ 8.54 (2) FD−Massスペクトル（ｍ／ｚ）542（M+） (3) 分子式 C32H46O7 (4) 1Hnmrスペクトル（CDCl3、200MHz）
δppm（TMS） 0.86、1.23、1.29、1.42、1.43、1.46、1.50
（各々3H、Ｓ）、5.31（1H、dd、Ｊ＝10.5、
5.0Hz、７位Ｈ）、5.84（1H、Ｓ、12位Ｈ）、
2.06（3H、Ｓ、−OCOCH3） (5) 13Cnmrスペクトル（CDCl3）δppm
（TMS）175.4（Ｓ、C3位）、84.8（Ｓ、C4位）、
73.2（ｄ、C7位） (6) 融点 214〜220℃ (ハ) (イ)と同様の方法で３，４−セコオレアン−12
−エン−11−オキソ−４，22α−ジヒドロキシ
−３，30−ジオイツク酸（Ia、R1＝Ｈ、R2＝
OH）20mgから３，４−セコオレアン−12−エ
ン−11−オキソ−４，22α−ジヒドロキシ−
３，30−ジオイツク酸３，４−ラクトン22−ア
セテート（Ib、R1＝Ｈ、R2＝OCOCH3）を無
色粉末として20.6mg得た。これをクロロホル
ム、石油エーテルおよびアセトンの混合溶媒か
ら再結晶して無色結晶性粉末として19mg得た。
物性は次の通りである。 (1) 元素分析値 実測値（％） Ｃ 70.70、Ｈ 8.88 計算値（％） Ｃ 70.82、Ｈ 8.54 (2) FD−Massスペクトル（ｍ／ｚ）542（M+） (3) 分子式 C32H46O7 (4) 1Hnmrスペクトル（CDCl3、200MHz）
δppm（TMS） 0.90、1.19、1.29、1.39、1.43、1.47、1.50
（各々3H、Ｓ）、4.86（1H、dd、Ｊ＝12.2、
4.0Hz、22位Ｈ）、5.86（1H、Ｓ、12位Ｈ）、
2.08（3H、Ｓ、−OCOCH3） (5) 13Cnmrスペクトル（CDCl3）δppm
（TMS）175.6（Ｓ、C3位）、85.7（Ｓ、C4位）、
128.8（ｄ、C12位）、167.5（Ｓ、C13位）、77.3
（ｄ、C22位）、178.7（Ｓ、C30位） (6) 融点 249〜252℃
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中R1およびR2はそれぞれ水素原子、ヒドロ
キシル基またはアシルオキシル基を意味する。）
で表わされるグリチルレチン酸誘導体またはその
ラクトン化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20529384A JPS6183145A (ja) | 1984-09-29 | 1984-09-29 | グリチルレチン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20529384A JPS6183145A (ja) | 1984-09-29 | 1984-09-29 | グリチルレチン酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6183145A JPS6183145A (ja) | 1986-04-26 |
| JPH0362718B2 true JPH0362718B2 (ja) | 1991-09-26 |
Family
ID=16504568
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20529384A Granted JPS6183145A (ja) | 1984-09-29 | 1984-09-29 | グリチルレチン酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6183145A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9896476B1 (en) | 2017-09-21 | 2018-02-20 | King Saud University | Glycyrrhetic acid derivatives |
| CN115093455B (zh) * | 2022-05-30 | 2024-01-26 | 南京中医药大学 | 一种甘草酸衍生物及其制备方法和在制备抗炎药物方面的应用 |
-
1984
- 1984-09-29 JP JP20529384A patent/JPS6183145A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6183145A (ja) | 1986-04-26 |
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