JPH0363252A - ヒドロキシフェネチルアミンの新規の誘導体及びその塩、その製造方法、薬剤としての使用並びに特定の薬理学的手段としての使用 - Google Patents

ヒドロキシフェネチルアミンの新規の誘導体及びその塩、その製造方法、薬剤としての使用並びに特定の薬理学的手段としての使用

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JPH0363252A
JPH0363252A JP2108989A JP10898990A JPH0363252A JP H0363252 A JPH0363252 A JP H0363252A JP 2108989 A JP2108989 A JP 2108989A JP 10898990 A JP10898990 A JP 10898990A JP H0363252 A JPH0363252 A JP H0363252A
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Philippe Cosquer
フィリップ・コスケ
Francoise Delevallee
フランソワーズ・ドレバレ
Serge Droux
セルジュ・ドレー
Michel Fortin
ミシェル・フォルタン
Francis Petit
フランシス・プティ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［技術分野］ この発明は、ヒドロキシフェネチルアミンの新規の誘導
体及びその塩、それらの製造方法、それらの薬剤として
の使用並びに特定の薬理学的手段としてのそれらの使用
に関する。
【発明の説明］ 本発明の主題は、次式（Ｉ）： に相当することを特徴とするヒドロキシフェネチルアミ
ンの新規の誘導体及びその無機又は有機酸付加塩にある
。
無機又は有機酸付加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、沃
化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、酢酸、蟻酸、安息香酸、
マレイン酸、フマル酸、琥珀酸、酒石酸、拘構酸、蓚酸
、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アルカンスルホン
酸（例えばメタンスルホン酸）及びアリールスルホン酸
（例えばベンゼンスルホン酸）と共に形成された塩であ
ってよい。
本発明の主題は特に、次の化合物： ・Ｎ−ベンチルーＮ−フェネチル−３−ヒドロキシフェ
ネチルアミン 及び ・Ｎ−ペンチル−Ｎ−フェネチル−３−ヒドロキシフェ
ネチルアミン塩酸塩 にある。
また、本発明の主題は前記式（Ｉ）の化合物及びその無
機又は有機酸付加塩の製造方法にもあり、この方法は、
次式（■）： の化合物を脱メチルして式（Ｉ）の化合物を得ることを
特徴とし、この式（Ｉ）の化合物は塩基の形で単離する
こともでき、所望ならば塩形成させることもできる。
本発明の好ましい実施条件において、上記の製造方法は
、臭化水素酸の濃厚溶液を用いて反応媒体の還流下で式
（ｎ）の化合物の脱メチルを実施することを特徴とする
。
式（Ｉ’）の化合物は塩基性である。この化合物の付加
塩は、無機又は有機酸とこの化合物とをほぼ化学量論的
割合で反応させることによって有利に製造することがで
きる。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物及びその付加塩は
非常に興味深い薬理学的特性を有し、特にに阿片剤受容
体に対して顕著に分離した拮抗薬親和性を示す。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物及びその塩はμ阿
片剤受容体に対して弱い親和性を示し、Ｄ、ドパミン作
動性受容体に対しては実質的に親和性を示さない。
これらの特性は下記の実験の部にさらに例示する。
これらの顕著な特性が本発明の主題である化合物及びそ
の塩を薬剤として用いることを正当化する。
従って本発明の主題は、式（Ｉ）のヒドロキシフェネチ
ルアミンの新規の誘導体及びこの誘導体の製薬上許容で
きる酸付加塩の薬剤としての使用にある。
本発明の主題である薬剤は、例えばに阿片剤受容体の作
働薬による加強法治療（この治療は、例えば過剰投与の
理由で中断を必要とする）の場合にその用途を見出す。
この種のに作働薬は、例えば仏国特許第２．６０３、０
３５号に記載されていて、特に種々の原因の痛み、例え
ば筋肉痛、関節痛又は神経痛を抑止するのに用いられる
。に作働薬の他の例は、製品名ｒｔＪ−５０４８８Ｊで
あり、これは鎮痛特性に加えて利尿特性をも有する。
本発明の主題であるに拮抗薬の効果は、に受容体のレベ
ルでの競合により作働薬を特異的に移動させ、従って解
毒剤の役割を果たすことである。
従って、本発明の主題である化合物及びその塩は、例え
ばに作働薬の鎮痛又は利尿活性に対して拮抗薬的効果を
発揮し得る。
慣用の薬量は用いる化合物、治療される患者及び対象と
する病気に応じて変化するが、例えばヒトに対して経口
又は非経口で１日当たり５ｍｇ〜２００ｍｇの範囲であ
ることができる。
また、本発明の主題は、前記の誘導体又はその製薬上許
容できる酸付加塩の１種を活性成分として含有する製薬
組成物にもある。
薬剤としての式（Ｉ）に相当する誘導体及びその製薬上
許容できる酸付加塩は、消化器経路又は非経口で摂取さ
れる製薬組成物中に配合することができる。
これら製薬組成物は例えば固体状又は液体状であること
ができ、ヒトの医薬に通常用いられる製薬上の形、例え
ば単純錠剤、糖衣錠剤、ゼラチンカプセル、カプセル、
顆粒、座薬又は注射用製剤であってよく、これらは標準
的方法に従って調製される。活性成分は、これら製薬組
成物に通常用いられる賦形剤、例えばタルク、アラビア
ゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、
ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、動物性又は植
物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各
種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤及び保存剤と共に配合す
ることができる。
さらに、本発明の主題である化合物は、それらがに阿片
剤受容体を特異的に識別することのために、特定の薬理
学的手段として用いることができる。この特性は、用い
られる参照用物質に高い特異性を必要とする実験室的実
験について、これらの化合物を特に価値のあるものにす
る。に阿片剤受容体の拮抗薬として最もよく知られてい
る参照用物質、例えば、ＮＡＬＯＸＯＮＮＥ又はＭＲ２
２６６（ｉ：れは特にμ阿片剤受容体を識別する）は、
この高い特異性を持たない。
従って、本発明の主題はまた、前記の式（１）の化合物
なに阿片剤受容体の研究、分析及び所在確認に使用する
ことにもある。
本発明の全く特定的な主題は、に阿片剤受容体の作働薬
の過剰投与の治療用に意図された製薬組成物の製造に前
記の式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容できる酸付加
塩を使用することにある。
最後に本発明の主題は、新規の工業製品としての次式（
■）： の化合物にあり、この化合物は特に式（Ｉ）の化合物の
製造に有用である。
式（ＩＩ）の化合物は、次式（■）： の化合物を次式Ｈｖ）： Ｈａ　１−　（ＣＨ＊Ｌ　−ＣＨ，（ＴＶ）（式中、Ｈ
ａｌは塩素、臭素又は沃素原子を表わす） のハロゲン化物と反応させて式（ｎ）の所望の化合物を
得ることを特徴とする方法によって製造することができ
る。
式（ＩＩＩ）の化合物の製造は、仏国特許第２，３５６
．４１７号に記載されている。
［実施例］ 以下に、本発明の非限定的な実施例を記載する。
Ｌ！−：　Ｎ−ベンチルーＮ−フェネチル−３−ヒドロ
キシフェネチルアミン ｍ：　Ｎ−フェネチル−３−メトキシフェネチルアミン
臭化水素酸塩の製造 この製造の例は、仏国特許第２．３５６，４１７号の例
１の工程Ａに記載されている。
ｍ：　Ｎ−ペンチル−Ｎ−フェネチル−３−メトキシフ
ェネチルアミンの製造 Ｎ−フェネチル−３−メトキシフェネチルアミン臭化水
素酸塩１３゜４ｇを沃化ペンチル２２ｃｒｔｆ及び炭酸
カリウム２９．３ｇの存在下でアセトン２００ｃｒｒｒ
中で４時間還流した。この混合物を濾過し、アセトンで
洗浄し、炉液な減圧下で濃縮乾固させた。こうして得ら
れた未精製化合物３０ｇをシリカを用いたクロマトグラ
フィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比７
：３の混合物）にかけた、こうして単離された目的の純
粋化合物即ちＮ−ベンチルーＮ−フェネチル−３−メト
キシフェネチルアミンは１１．４ｇだった。
ＩＬ！ｍ　：　Ｎ−ペンチル−Ｎ−フェネチル−３−ヒ
ドロキシフェネチルアミンの製造 Ｎ−ペンチル−Ｎ−フェネチル−３−メトキシフェネチ
ルアミン６．７ｇを４８％臭化水素酸水溶液４０ｃｒｒ
ｒ中で１５０℃の温度において１時間３０分間還流した
。この混合物を周囲温度に冷却した後に、塩化メチレン
で抽出を実施し、得られた塩化メチレン母液を硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮乾固さ
せた。
こうして得られた未精製化合物８．５５ｇをシリカを用
いたクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレンとテト
ラヒドロフランとの比ｌ：１の混合物）にかけることに
よって精製して化合物３゜２ｇが得られ、これをイソプ
ロピルアルコールａｃｎｆ中に加温溶解させ、次いで周
囲温度において再結晶した。
分離し、次いで氷冷イ、ソブロビルアルコール３ｃｒｒ
ｆで２回洗浄し、次いで減圧下で＋５０℃において乾燥
させた後に、こうして単離された所望の化合物は１．７
２ｇだった。融点８２〜８４℃。
分析：　Ｃ＊＋　Ｈ＊＊Ｎ　Ｏ（分子量３１１．４７１
）０％　　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値：　　８０．９８　　９．３８　　４．４９実測
値：　　８１．２０　　９．６０　　４．４０ｆＬｉ　
：　Ｎ−ペンチル−Ｎ−フェネチル−３−ヒドロキシフ
ェネチルアミン塩酸塩 例１に記載したＮ−ペンチル−Ｎ−フェネチル−３−ヒ
ドロキシフェネチルアミン１５ｇを水４５ｃｒｒｒ中に
入れ、濃塩酸４ｃｒｒｆを添加した。この懸濁液を周囲
温度において撹拌下に一晩放置した。
次いで得られた化合物を０℃〜＋５℃の範囲の温度に１
時間氷冷し、次いで分離し、約＋５℃の氷冷水３５ｃｒ
ｒｆで洗浄した。乾燥させた後に、Ｎ−ペンチルーＮ−
フェネチル−３−ヒドロキシフェネチルアミン塩酸塩１
６．２９ｇが得られた。融点１１５℃。
分析：Ｃｘ＋Ｈｓ。ＮＯＣ忍（分子量３４７．９３）０
％　　Ｎ％　　Ｎ％　　０１２％ 計算値７　７２．５　　　ｇ、６９　　４，０３　　１
０．１９実測値：　　７２．７　　　ｇ、８　　３．９
　　１０．３例」、： 次の処方に相当する錠剤を製造した： ・例１の化合物　・・・　　１００ｍｇ・賦形剤　　　
　　　　　　４００ｍｇ／１錠にするのに充分な量。
（賦形剤の詳細：ラクトース、タルク、澱粉、ステアリ
ン酸マグネシウム）。
ｆＬｌ！４＝ 次の処方に相当する注射用溶液（筋肉内投与）を製造し
た： ・例１の化合物　・・・　　５０ｍｇ ・無菌溶媒　　　　　　　　　５ｃｒｒｒにするのに充
分な量。
１）Ｕ−５０４８８の　　　に　　る 果 剋五コζ社ま」臼１屋 任意の量の水を与えながら１６時間餌を与えていない平
均体重１５０ｇの雄ラットに対して試験を実施する。
ラット１２匹のグループに例１の化合物２０ｍｇ／ｋｇ
（皮下経路）及びｒＵ−５０４，８８Ｊ５ｍｇ／ｋｇ（
経口）を同時に投与し、第２のグループの動物はｒＵ−
５０４８８Ｊ　５ｍｇ／ｋｇ（経口）のみで処理し、別
のグループには例１の化合物２０ｍｇ／ｋｇのみを皮下
注射した。対照用のグループのラットにはこれら２種の
化合物に対応するビヒクルを与えた。次いでラットを利
尿用ケージに２匹ずつのグループで入れ、１時間に採集
された尿の量を測定した。
（皮下）　　　ｍ±ｅｓｍ 対照用　　　　　　　　０　　６．５±０．２例１の化
合物　　　　２０　　　６．７±０．２Ｕ−５０４８８
５９，８±０．３ ２）Ｕ−５０４８８の　　　　に　　る坐 マ　スによる サーモスタット制御された水浴を用いて５６℃に保持し
た銅板上に雌マウスを１匹ずつ乗せた。
痛みに対する反応は、前足の一方又は両方をなめること
によって示される。この熱刺激に対する反応時間を記録
し、４．５〜６．５秒以内に反応した動物のみを残した
。次いで動物を複数の均一のグループに分けた。対照用
動物のグループにはｆＵ−５０４８８Ｊ　５ｍｇ／ｋｇ
　（皮下経路）を与え、別のグループには例１の化合物
２０　ｍ　ｇ　／　ｋｇを与え、第３のグループの動物
にはこれら２種の物質を上記と同じ薬量で同時に皮下経
路で投与した。対照用のグループの動物には対応するビ
ヒクルのみを注射した。
化合物を注射した３０分後に痛みに対する反応時間を測
定した。反応時間の変化を、対照用グループにおける変
化を考慮に入れて初期の時間の百分率として表わす。
対照用 例１の化合物 Ｕ−５０４８８ 薬量 （皮下） ０ 反応時間（秒） ０分　　３０分 ５．２±０．１　５．０±０．２ ５．１±０．１　４．７±０．６ ５．２±０．１　９．６±１．１ ［株］＊Ｕ−５０４８８で処理したグループと比較した
スチューテント（Ｓｔｕｄｅｎｔ）試験に従って、ｐく
０．０５゜ 星田 モルモットの小脳から調製し、−３０℃において（随意
に約３０日間）貯蔵した膜試料を使用する。
これら試料をｐ　Ｈ７，７のトリス （Ｔｒｉｓ） 緩衝液 中に懸濁させる。この懸濁液の２ｃｒｄずつの画分を一
連の溶血用試験管中に配分し、　′Ｈ−エチルケトシク
ラゾシン１ｎＭ及び被検化合物を添加する（この化合物
は、初めに５Ｘｔｏ−’Ｍの濃度で３回試験した）、被
検化合物が受容体に特異的に結合する放射能の５０％以
上と入れ替わった場合、受容体に特異的に結合する放射
能を５０％抑止する薬量を測定するために、一連の７通
りの薬量範囲に従って再び試験する。かくして、５０％
抑止濃度が決定される。
ｒＵ−５０４８８Ｈ４の名称の下に公知の化合物（ｒＬ
ｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　Ｊ　、第３１巻（１９８２
年）、第２２５７頁、ラーチ（Ｌａｈｔｉ）ら）を１０
−’Ｍの濃度で添加することによって非特異的な結合を
測定する（３回）、２５℃において４０分間インキュベ
ートを実施し、次いで０℃の水浴中に５分間戻し、次い
で真空濾過し、ｐ　Ｈ７，７のトリス緩衝液で洗浄し、
トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）　　・シンチレータ−の存在
下で放射能を測定した。
その結果を、５０％抑止濃度ＩＣｓ。（即ち、研究され
る受容体に特異的に結合する放射能の５０％と入れ替わ
るのに必要な、ｎＭで表わした被検化合物の濃度）で直
接表わした。
級呈： 例１の化合物について実測されたＩＣ，。は５７ｎＭだ
った。
ラットの脳から調製し、−３０℃において（随意に約３
０日間）貯蔵した膜試料を使用する。
これら試料をｐ　Ｈ７，７のトリス緩衝液中に懸濁させ
る。この懸濁液の２ｃｒｒｒずつの画分な一連の溶血用
試験管中に配分し、”Ｈ−ＤＡＧＯ１ｎＭ及び被検化合
物を添加する（この化合物は、初めに５Ｘ１０−”Ｍの
濃度で３回試験した）、被検化合物が受容体に特異的に
結合する放射能の５０％以上と入れ替わった場合、受容
体に特異的に結合する放射能を５０％抑止する薬量を測
定するために、一連の７通りの薬量範囲に従って再び試
験する。こうして、５０％抑止濃度が決定される。
モルヒネ（ｒＥｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｍａｃｏｌ、　Ｊ
　、５５．１１１Ｓ、　Ｒ，チルダース（Ｃｈｉｌｄｅ
ｒｓ）　）を１０−’Ｍの濃度で添加することによって
非特異的な結合を測定する（３回）、２５℃において４
０分間インキュベートを実施し、次いで０℃の水浴中に
５分間戻し、次いで真空濾過し、ｐ　Ｈ７，７のトリス
緩衝液で洗浄し、トリトン・シンチレータ−の存在下で
放射能を測定した。
その結果を、５０％抑止濃度ＩＣ，。（即ち、研究され
る受容体に特異的に結合する放射能の５０％と入れ替わ
るのに必要な、ｎＭで表わした被検化合物の濃度）で直
接表わした。
級呈： 例１の化合物について実測されたＩＣｓ。は８４０ｎＭ
だった。
ラットの黄紋体から調製し、−３０℃において（随意に
約３０日間）貯蔵した膜試料を使用する。
これら試料をｐ　Ｈ７，２５のクレブス（Ｋｒｅｂｓ）
　　トリス緩衝液中に懸濁させる。３７℃において１０
分間予備インキュベートした後に、この懸濁液の２ｃｒ
ｄずつの画分を一連の溶血用試験管中に配分し、　３Ｈ
−スピロベリドール０．１５ｎＭ及び被検化合物を添加
する（この化合物は、初めに５×１０−’Ｍの濃度で３
回試験した）、被検化合物が受容体に特異的に結合する
放射能の５０％以上と入れ替わった場合、受容体に特異
的に結合する放射能を５０％抑止する薬量を測定するた
めに、−連の７通りの薬量範囲に従って再び試験する。
こうして、５０％抑止濃度が決定される。
ハロペリドール（ｒＢｒａｉｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈＪ　
、１９７７年当、第５７８〜５８４頁、Ｊ、　Ｚ、シー
ルズ（Ｓｉｅｌｄｓ）ら）を１０−”Ｍの濃度で添加す
ることによって非特異的な結合を測定する（３回）、２
７℃において２０分間インキュベートを実施し、次いで
０℃の水浴中に５分間戻し、次いで真空炉遇し、ｐＨ７
６７のトリス緩衝液で洗浄し、トリトン・シンチレータ
−の存在下で放射能を測定した。
その結果を、５０％抑止濃度ＩＣ，。（即ち、研究され
る受容体に特異的に結合する放射能の５０％と入れ替わ
るのに必要な、ｎＭで表わした被検化合物の濃度）で直
接表わした。
級１： 例１の化合物について実測されたＩｃｅ。は１０．６０
０ｎＭだった。
Ｕｌ！Ｉ： 例１の化合物はに阿片剤受容体に対する親和性を有する
だけだった。
拮抗剤配位子の使用は、化合物が作働薬であるか拮抗薬
であるかについて生体外で区別することを可能にする。
この場合、実際、作動剤のＩＣ，。
は、ＮａＣＪ！及び（若しくは）ＧＴＰの不在下でイン
キュベートしたか又はこれらの存在下でインキュベート
したかに応じて著しい範囲（１５〜５０）で増大し、一
方、拮抗剤のＩＣｓ。は２つの条件にわたって殆ど変化
しない。
ＮＮａＣ１１Ｏ０ｎ、ＧＴＰ４０μＭを用いて又は用い
ずに、モルモットの小脳から調製し、−３０℃において
（随意に約３０日間）貯蔵した膜試料を使用する。
これら試料をｐ　Ｈ７，７の５０ｍＭ）リス緩衝液中に
懸濁させる。この懸濁液の２ｃｒｒｒずつの画分を一連
の溶血用試験管中に配分し、　ｓＨ−ジブレノルフィン
０．３　ｎ　Ｍ及び被検化合物を添加する（この化合物
は、初めに５　Ｘ　１０−’Ｍの濃度で３回試験した）
、被検化合物が受容体に特異的に結合する放射能の５０
％以上と入れ替わった場合、受容体に特異的に結合する
放射能を５０％抑止する薬量を測定するために、一連の
７通りの薬量範囲に従って再び試験する。こうして、５
０％抑止濃度が決定される。
ｒＵ−５０４８８Ｊと称される化合物（ｒＥｕｒ。
Ｊ、　Ｐｈａｍａｃｏｌ、　Ｊ　、１９８５．１１７．
２２３、Ｂ、Ｃ，フランシス（Ｆｒａｎｃｅｓ）ら）を
１０−’Ｍの濃度で添加することによって非特異的な結
合を測定する（３回）、２５℃において４０分間インキ
ュベートを実施し、次いで０℃の水浴中に５分間戻し、
次いで真空濾過し、ｐ　Ｈ７，７のトリス緩衝液で洗浄
し、トリトン・シンチレータ−の存在下で放射能を測定
した。
その結果を、５０％抑止濃度ＩＣ３゜（即ち、研究され
る受容体に特異的に結合する放射能の５０％と入れ替わ
るのに必要な、ｎＭで表わした被検化合物の濃度）で直
接表わした。
級里： ＧＴＰ及びＮａＣｌ２の不在下におけるＩＣ−ｏは４３
ｎＭであり、ＧＴＰ及びＮａＣｌ２の存在下におけるＩ
Ｃｓ。は１３５ｎＭだった。
従って、得られた結果は例１の化合物がに受容体の拮抗
薬であることを明白に示す。

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）次式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） に相当することを特徴とするヒドロキシフェネチルアミ
    ンの新規の誘導体及びその無機又は有機酸付加塩。
  2. （２）Ｎ−ペンチル−Ｎ−フェネチル−３−ヒドロキシ
    フェネチルアミン及びＮ−ペンチル−Ｎ−フェネチル−
    ３−ヒドロキシフェネチルアミン塩酸塩。
  3. （３）次式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） の化合物を脱メチルして請求項１記載の式（ I ）の化
    合物を得て、これを塩基の形で単離し又は所望ならば塩
    形成させることを特徴とする、前記式（ I ）の化合物
    及びその無機又は有機酸付加塩の製造方法。
  4. （４）請求項１記載の式（ I ）の化合物及びその製薬
    上許容できる酸付加塩から成ることを特徴とする薬剤。
  5. （５）請求項１記載の式（ I ）の化合物又はその製薬
    上許容できる酸付加塩の１種を活性成分として含有する
    ことを特徴とする製薬組成物。
  6. （６）請求項１記載の式（ I ）の化合物をｋ阿片剤受
    容体の研究、分析及び所在確認に使用する方法。
  7. （７）κ阿片剤受容体の作働薬の過剰投与の治療用に意
    図された製薬組成物の製造に請求項１記載の式（ I ）
    の化合物及びその製薬上許容できる酸付加塩を使用する
    方法。
  8. （８）新規の工業製品としての請求項３記載の式（II）
    の化合物。
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