JPH0364150B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は過による体液成分の処理、特に体液
の主成分である血清アルブミンを効率よく濃縮す
るのに好適な陰イオン性多孔膜に関するものであ
る。さらに詳細には特に分子量10万以下、1000以
上の各種体液成分の分離、分画に好適な陰荷電を
有する高透水性のビニルアルコール系多孔膜に関
するものである。 透析膜を用いた血液透析処理をはじめとして、
過膜による血液過、腹水過濃縮、吸着剤に
よる血液浄化等、各種の血液処理が臨床的にも広
く行なわれている。膜による体液処理の場合膜に
要求される性能は溶質透過性と限外過能
（UFR）、血液適合性および機械的強度である。
溶質透過性と透水性は、体液処理の目的により異
なるが、ヘモフイル、腹水濃縮などの場合血清ア
ルブミンを透過させない範囲で高い方が好まし
い。即ち、通常の血液透析ではアルブミンを実質
的に透過させず、かつ透水性が１〜10ml／mm
Hg・m²・hrの膜が要望されるのに対し、ヘモフ
イル、腹水濃縮などの体液過の場合には実質的
にアルブミンを透過させず、かつ水の透過速度が
20ml／mmHg・m²・hr以上の膜が要望される。こ
の様な過膜としてはすでにポリアクリロニトリ
ル膜、ポリメチルメタクリレート膜などが知られ
ており、例えば特開昭57−136903号にはカルボキ
シル基および／またはアミド基を含む、膜への蛋
白吸着を防止する効果を有するアクリロニトリル
系半透膜が開示されている。また特開昭57−
147404号にはポリイオンコンプレツクス架橋によ
つて機械的強度を付与されたポリメチルメタクリ
レート系反透膜が開示されている。 しかしながら最近、長期透析患者などの体内に
蓄積されていると考えられる分子量２万〜３万の
物質はこうした従来公知の過膜では除去できな
い事が明らかにされつつある。 本発明者らはこうした欠点を除去するべく鋭意
研究を行ない、その結果意外にも陰イオン基を含
むビニルアルコール系多孔膜がアルブミンを実質
的に透過させずに、分子量２万〜３万の物質を効
率よく除去しうる事を見い出し、本発明を完成す
るに至つた。 すなわち本発明はビニルアルコール残基を少な
くとも25モル％含み、かつ水中で陰イオンに電離
可能な基を0.3〜45モル％含む重合体よりなる体
液処理膜が、少なくとも一表面に孔径80〜1000Å
の多数の微細孔を有する緻密層を有し、膜内部が
空孔率40〜80％の微細孔構造であり、しかも透水
性が20ml／mmHg・m²・hr以上を示し、血清アル
ブミンの阻止率が85％以上を示すことを特徴とす
る陰イオン性体液過膜である。以下本発明をさ
らに詳しく説明する。 本発明でいう体液とは血液、血漿、血清、リン
パ液、骨髄液、腹水およびこれらの液に何らかの
処理を施したもの、例えば白血球を除去したり、
コレステロールを除去したり、冷却（加熱）して
蛋白ゲルを生成させたり、あるいはヒドロキシエ
チルスターチを添加したものなどの総称である。 本発明における膜の素材としては、ビニルアル
コール残基を少なくとも25モル％含む重合体を使
用することが必要である。このような重合体とし
てはポリビニルアルコール、またはビニルアルコ
ール共重合体、たとえばエチレン、プロピレンな
どオレフイン、スチレン、塩化ビニル、アクリロ
ニトリル、アクリル酸およびその誘導体のうちの
少なくとも１種と、酢酸ビニルなどのビニルエス
テルとの共重合物のケン化物などがあげられる。
これらの共重合体のうちエチレンビニルアルコー
ル系共重合体は抗血栓性が優れており、好まし
い。ここでエチレンビニルアルコール共重体中の
エチレン残基の含有は少なくとも10モル％、好ま
しくは20〜50モル％である。 重合体中のビニルアルコール残基は少なくとも
25モル％であることが必要である。25モル％未満
の場合には血液との親和性が低下する。その理由
は明確ではないが、抗凝血性の重要な因子のひと
つである重合体の親水性と疎水性のバランスを、
水酸基の水和によつて緩やかに調整する効果を発
揮している事が考えられる。ビニルアルコール残
基の好ましい含有量は50〜95モル％である。ここ
でいうビニルアルコール残基の含有量とは膜を構
成するポリマーの単位モノマー（残基）数に対す
るビニルアルコールモノマー数の比率である。 重合体中における、水中で陰イオンに電離可能
な基（以下陰イオン性基と記す。）の含有量は0.3
モル％〜45モル％、好ましくは１〜10モル％であ
る。ここでいうイオン性基の含有量は膜を構成す
るポリマーの単位モノマー数に対する陰イオン性
基のモル数の比率である。 陰イオン基の含有量が0.3モル％未満では分子
量1000〜10万の物質の分離、分画性が向上せず、
過速度の経時的低下も大きい。一方45モル％以
上では膜の膨潤が大きく、耐圧性が著しく低くな
るので多くの架橋を行なう必要が生じ、そのため
かえつて大きな過速度をとれなくなり不適当で
ある。 架橋反応には、公知の一般的方法を用いる事が
できるが、例えば、ジビニル化合物、ホルムアル
デヒド、ジアルデヒド、ジイソシアナート等の有
機系架橋剤や、硼素化合物等の無機架橋剤による
架橋や、γ線、電子線などの放射線や光による架
橋反応が挙げられる。架橋構造は予め架橋構造を
有する重合体との共重合によつて導入する事がで
きる。また重合時、製膜時に架橋反応を行なう事
もできる。特に架橋反応のみを行なわせる工程を
実施しても良い。必要なら製膜後に架橋反応を行
う事もできる。またアセタール化、エステル化、
エーテル化を始めとする各種の反応も随時行なう
ことができる。これらは架橋ではないが、膜の親
水性、疎水性を調節して血液適合性を制御する上
で有用である。 イオン性基の例としては、カルボキシル基、ス
ルホン酸基、スルフイン酸基、ホスホン酸基、ホ
スフイン酸基、およびそれらの塩、フエノール性
水酸基およびそれ等の塩、サルフエート、フオス
フエートなどのエステル、およびその塩などがあ
る。これらの基は同一残基中に２種以上あつても
良いし、膜を形成する重合体中に２種以上あつて
も良い。 イオン性基はそれ等を含むビニルモノマーある
いはポリマー、多元共重合体と他のモノマーとの
共重合によつて膜を形成する重合体中に導入する
事ができる。あるいは重合後、製膜中、製膜後、
さらにはモジユール化後に導入しても良い。イオ
ン性基の導入には光反応や放射線を利用しても良
いし、アセタール化、エステル化、エーテル化、
スルホン化、酸化、還元、付加、置換、交換、グ
ラフト等公知の反応を用いても良い。 本発明の体液過膜は膜表面の少くとも一表面
に80〜1000Åの多数の微細孔を有する活性緻密層
を有している。また膜内部は上記微細孔よりも大
きな細孔を多数有する微細多孔構造を有してお
り、その空孔率は40％以上85％以下である。そし
てこの体液処理膜の透水性は20ml／mmHg・m²・
hr以上、好ましくは50ml／mmHg・m²・hr以上、
血清アルブミン（分子量67000）の阻止率は85％
以上、好ましくは95％以上である。空孔率がこれ
より小さいと、あるいは透水性がこれより小さい
と濃厚な蛋白溶液である体液の過速度が小さ
く、かつ目詰まりによる過速度の経時的低下が
大きい。また空孔率が85％を越えると膜の機械的
強度が極端に不足し、モジユール化が困難であ
る。血清アルブミン阻止率が85％以下だと体液
過の際のアルブミン損失が大きすぎ、例えばヘモ
フイルトレーシヨンなどの場合などには高価なア
ルブミン製剤や血漿の補液が必要となり、不都合
である。かかる血清アルブミンの損失は緻密層に
設けられた微細孔を1000Å以下、好ましくは400
Å以下とすることにより防止できる。 次に本発明の体液過膜の製膜法についてさら
に詳細に説明する。膜を形成する重合体の平均分
子量は大略３万以上である。通常は３万５千〜20
万程度が用いられる。平均分子量の高い方が膜の
機械的性質は優れている。重合体の溶媒は水、あ
るいは有機溶剤のうちから、原料とする重合体を
完全に溶解し、かつ凝固浴に速やかに溶解し得る
ものを選ぶ。例えばジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テト
ラヒドロフラン、ピロリドン、Ｎ−メチルピロリ
ドン、およびメタノール、エタノール、イソプロ
パノール等の１価アルコール、エチレングリコー
ル、プロピレングリコール、グリセリン等の多価
アルコール、フエノール、メタクレゾール、蟻
酸、水またはこれらの混合物が挙げられる。 本発明でいう多孔性膜を得る為ポリマーと溶媒
のみの溶液を製膜原液としても良いが、通常は孔
を形成するために製膜原液に添加剤を加える場合
も多い。添加剤としては例えばホウ酸、芒硝、炭
酸カルシウム、塩化カルシウムなどの無機酸や無
機塩類をはじめ、有機酸やその塩類、アルカリ
類、ポリエチレングリコール、ポリプロピレング
リコール、アセトン、ヘキサン、ベンゼンなどの
非溶媒、コロイダルシリカなどの分散質をあげる
事ができる。これらの物質の添加量は対重合体比
で10％以上300％以下、好ましくは50％以上200％
以下である。添加量がこれより小さいと閉塞孔が
出来やすく、これにより多いと製膜が困難であ
る。 製膜原液中の重合体の濃度は５〜50重量％、好
ましくは10〜35重量％の範囲にある。これより低
濃度では粘度が低すぎて、これより高濃度では粘
度が高すぎて均一な膜を安定に得る事が困難にな
る。 製膜原液の温度は０℃〜120℃、好適には５℃
〜95℃が良い。これより低温では粘度が高くなり
すぎて製膜が困難になり、これより高温では重合
体の分解、変質がおこる恐れがある。 この様にして得られる製膜原液を公知の種々の
湿式凝固法または乾湿式凝固法によつて製膜す
る。例えば製膜原液を細長いスリツト状の孔をも
つ口金から押出し、凝固浴に接触あるいは浸漬さ
せて固化、平膜を成膜する方法、円環状の孔をも
つ口金から製膜原液を押出し、管状や中空糸状の
膜を成膜する方法などが挙げられる。必要ならば
より複雑な形状の孔をもつ異形の口金を用いても
良い。また製膜原液を所望の形状に流延した後、
あるいは流延しつつ凝固浴に接触、あるいは浸漬
して製膜しても良い。 いわゆるLoeb膜の製膜技術を応用し、凝固浴
に接触、あるいは浸漬する直前に、吐出、展開、
または流延された製膜原液の表面から適当量の溶
媒を蒸発させておくと、表面のみ緻密な構造を有
する非対称膜を得る事ができる。非対称膜は、ま
た凝固速度の異なる凝固浴を、吐出、展開、ある
いは流延された製膜原液の一面ずつに接触させる
事によつても形成する事ができる。 凝固浴としては製膜原液の溶媒と相溶性が高
く、かつ膜を形成する部分に対する相溶性が実質
的にないものを用いる。一般的には水、メタノー
ル、エタノール等の一価アルコール類、エチレン
グリコール、ジエチレングリコール、グリセリン
などの多価アルコール類、アセトンまたはそれら
の混合物を用いる。凝固速度を調節する為に、あ
るいはゲル化や相分離を制御するために凝固浴に
混和性のある有機溶媒、ホウ酸、芒硝、塩化カル
シウム等の無機塩類および酸、アルカリなどを添
加する事もある。特殊な場合には、製膜は一面の
みが凝固浴に接し、反対側の一面は空気、窒素等
のガスに、あるいはベンゼン、トルエン、ヘキサ
ン、水銀等の製膜原液の溶媒とも、凝固浴とも非
混和性の液体に接触した状態で行なわれる。特開
昭55−148209号の様に、凝固浴に接触する直前に
気相中を通過させる場合もある。通常は水、また
は水と製膜原液に使用した溶媒との混和物のもつ
凝固速度が膜構造の形成に適している。 凝固浴の温度は体液過に適した性能の膜を得
る為の重要な因子であり、一般には−10℃〜50
℃、好適には10〜40℃の範囲にある。これより低
温では凝固が遅く、多孔膜を形成しにくい。また
これより高温では製膜時の粘度が低すぎて斑を生
じ易い。必要に応じ、凝固を終つた後、延伸、熱
処理、洗浄を行なう。 また、本発明による膜は湿潤または乾燥膜とし
て使用できる。乾燥法としては気流、熱線、電磁
波等により直接乾燥する方法のほか例えば膜に含
まれる水分を水混和性でかつポリマーを溶解しな
い有機溶媒（例えばアセトン、メタノール、テト
ラヒドロフラン等）で置換し、次いで有機溶媒を
減圧、加熱等により除去する方法や、製膜時ある
いは製膜後にグリセリン、エチレングリコール、
ポリエチレングリコール等の脂肪族多価アルコー
ルで処理し、しかる後に乾燥する方法、さらには
含水膜を液体窒素や、炭酸ガスで凍結し、凍結乾
燥する方法等を用いることができる。 本発明の膜をモジユール化する場合、その形状
としては中空繊維型が最良であるが、他に平膜
型、キール型、コイル型、スパイラル型、管状型
などの公知の形態を用いる事ができる。特に中空
繊維膜の形で利用する場合、内径は40〜3000μ、
好ましくは80〜800μ、膜厚は200μ以下の範囲が
好適である。 以上の様にして得られる本発明の陰イオン性多
孔膜は、血液親和性が高く、低分子蛋白質の透過
性に優れ、かつ体液過速度の経時的低下も小さ
いという特性を有しているので、特に血液過
（ヘモフイルトレーシヨン）や腹水濃縮の用途に
適するものである。 これらの用途に本発明の膜を用いる場合は前述
の様に緻密層に設けられた孔径がほぼ80Å以上
1000Å以下、好ましくは400Å以下の、陰イオン
性基含有量が１〜10モル％のものが好適である。
この範囲にあるものは特に血清アルブミンに対す
る阻止率は90％以上、ミオブロビン（分子量
17000）に対する阻止率は60％以下という高い分
離性を示し、例えば長期透析患者の体内に蓄積し
ていると考えられる分子量２〜３万の物質の除去
性が高い。陰イオン性多孔膜のこうした効果の発
現理由は明らかではないが、体液中の主成分であ
る血清アルブミンは等電点が4.6と低いため、体
液中で負に帯電し、膜に対して特異的に大きな反
撥力を示し、その結果阻止率が向上するものと思
われる。またこの電気的斥力の結果として膜表面
でのアルブミンのゲル化が抑制される事も分離性
の向上に影響しているものと推定される。 なお本願においては透水率、空隙率、および阻
止率は次のようにして測定した。 (1) 透水率は37℃、20〜100mmHg下で測定し、膜
透水性K′を求めた。 K′＝Ｖ／Ａ・ｔ・ΔP（ml／m²・hr・mmHg） ｖ：透過水量（ml）、Ａ：透析膜面積（m²） ｔ：透過時間（hr）、ΔP：測定圧（mmHg） (2) 空隙率は下記の式から算出した。 （１−P_D／P_W）×100（％） P_D：乾燥膜の重量 P_W：含水膜の重量（乾燥膜を水に浸漬し、
微細孔内に水を十分浸透させたのち引き上げ
て、膜表面の水分を取り除いた後の重量） (3) 阻止率は特にことわりのない限り溶質濃度
0.1％、PH7.4の等張リンサンバツフアーを用
い、37℃、TMP100mmHg、Q_B＝200ml／min、
膜面積1.0m²の条件下で測定した。 次に実施例により本発明をさらに説明する。 実施例 １ エチレン−酢酸ビニル共重合体けん化物（エチ
レン含量32モル％、ケン化度99.9モル％）をジメ
チルスルホキシドに加熱溶解し重合体濃度20％の
製膜原液を調製した。この液をホツトプレート上
においたガラス板上にキヤステイングし、20℃に
調整したCaCl₂の10％水溶液（CaCl₂の20℃の水
に対する溶解度82ｇ／dl）中にガラス板ごとに浸
漬し、湿式凝固すると、白色膜がえられた。得ら
れた膜の断面を走査型電子顕微鏡で観察の結果、
自由表面側に明確な活性緻密層が認められた。こ
の膜を無水マレイン酸を15％含有するポリエチレ
ングリコール（分子量400）マレエート溶液に浸
漬し70℃で4hrエステル化を行ないカルボキシル
基を導入した後、温水洗した。 マレイン化されたエチレンビニルアルコール平
膜のビニルアルコール残基含量は64.8モル％、マ
レイン酸基含量は3.2モル％で、膜厚は305μ、空
孔率は68％であつた。またアミコン社製薄層流装
置を用い、25℃、0.1％蛋白溶液、PH7.4等張リン
サン緩衝液、TMP0.5Kg／cm²の条件下で膜性能を
測定し、マレイン化前の膜を対照として性能比較
をした結果を第１表に示す。陰イオン性多孔膜で
はアルブミンとミオグロビンの阻止率差が明らか
に向上し、分子量２〜３万の低分子量蛋白質と血
清アルブミンの分離性が向上している事がわか
る。

【表】 実施例 ２ エチレン−酢酸ビニル共重合体けん化物（エチ
レン含量44モル％、ケン化度98モル％）250ｇを
ジメチルスルホキシド720ｇ、水30ｇの混和溶媒
にとかし、これを原液として以下の中空繊維紡糸
を行なつた。 ノズルとしては「化繊ノズル社」製の40ホール
タイプを用い、原液押し出し部分の内径600μ、
外径1200μのものを用いた。原液温度は50℃に保
持し、中空内注入液としては15℃のCaCl₂の10％
水溶液を、凝固浴には、20℃に調製した水を用い
た。原液移送速度はギヤポンプ吐出量120ml／
minとし、離浴糸速は、８ｍ／minで湿式紡糸し
た。得られた中空繊維膜は外径800μ、内径500μ
であり、空孔率は74％であつた。この中空繊維
2560本を束ねて常法により膜面積1.0m²の円筒形
モジユールを作製した。このモジユールに、２％
のオルトベンズアルデヒドスルホン酸Naと、10
％の硫酸と、10％の芒硝とよりなるスルホン化液
を導入し、40℃で６時間反応させた。スルホン化
された中空繊維は内径570μ、外径940μ、空孔率
80％、スルホン化度4.9モル％、従つてビニルア
ルコール残基の含量は (100-44)×0.98−4.9×２＝45.1モル％ であつた。 スルホン化前のモジユールを対照とし0.1％蛋
白溶液に対する過性能を測定した結果と、α−
キモトリプシン（分子量25000）を添加した牛血
液の過試験結果を第２表に示した。スルホン基
を有する多孔膜は対照膜にくらべ過速度の経時
的低下が少なく、かつ分子量２〜３万の物質と血
清アルブミンの分離性（阻止率差）が大きい事が
明らかである。

【表】 実施例 ３ エチレン含量32モル％、ケン化度99.8モル％の
エチレン−酢酸ビニル共重合体ケン化物のチツプ
を硫酸10％、芒硝10％、ベンズアルデヒドスルホ
ン酸ソーダ2.5％の混合水溶液中に分散させ、70
℃で5.5時間アセタール化反応を行ない3.4モル％
のスルホン基を導入、ビニルアルコール残基含量
61.1モル％の平均分子量４万２千の重合体を得
た。十分に水洗、乾燥したのち、この重合体をジ
メチルスルホキシドに80℃で溶解し、重合体濃度
20％の製膜原液を得た。この原液をノズル孔径
700μ、ニードル径300μの円環状ノズルより吐出、
ニードルからは水を吐出しつつ15％のCaCl₂を含
む15℃の浴中で凝固させた。 得られた中空繊維の内径は200μ、外径は370μ、
空孔率は65％であつた。この膜を常法により1.0
m²の円筒形モジユールに成形し性能を評価したと
ころ、透水性は26ml／mmHg・m²・hr、血清アル
ブミン阻止率は98％、ミオグロビン阻止率は30％
であり、透水性、蛋白分離性とも優れた性能を有
していた。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ ビニルアルコール残基を少なくとも25モル％
   含み、かつ水中で陰イオンに電離可能な基を0.3
   〜45モル％含む重合体よりなる、体液過膜が、
   少なくとも一表面に孔径80〜1000Åの多数の微細
   孔を有する緻密層を有し、膜内部が空孔率40〜85
   ％の微細多孔構造であり、しかも透水性が20ml／
   mmHg・m²・mmhr以上を示し、血清アルブミンの
   阻止率が85％以上を示すことを特徴とする陰イオ
   ン性体液過膜。