JPH0525150A - 新規デカレストリクチン類および関連化合物、それらの製造方法およびそれらの使用 - Google Patents

新規デカレストリクチン類および関連化合物、それらの製造方法およびそれらの使用

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JPH0525150A
JPH0525150A JP4013831A JP1383192A JPH0525150A JP H0525150 A JPH0525150 A JP H0525150A JP 4013831 A JP4013831 A JP 4013831A JP 1383192 A JP1383192 A JP 1383192A JP H0525150 A JPH0525150 A JP H0525150A
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hydroxyl
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culture
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アクセル・ツエーク
Siegrid Philipps
ジークリト・フイリツプス
Marion Mayer
マリオン・マイアー
Axel Goehrt
アクセル・ゲールト
Ernold Granzer
エアノルト・グランツアー
Peter Hammann
ペーター・ハマン
Reinhard Kirsch
ラインハルト・キルシユ
Ralf Thiericke
ラルフ・テイーリツケ
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Hoechst AG
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】下記式 （式中、Ｒ１は水素またはヒドロキシルであるかまたは
Ｒ７と共に酸素橋を表わし、Ｒ２は水素またはＣ２〜Ｃ
４−ヒドロキシアルキルであり、Ｒ３およびＲ４は水素
またはヒドロキシルであるが少くとも一方の置換分はヒ
ドロキシルでなければならず、Ｒ５は水素またはヒドロ
キシルであり、Ｒ６は水素または環炭素に結合した二重
結合であり、そしてＲ７はメチルまたはメトキシであ
り、そしてｍおよびｎは相互に独立的に０または１を表
わす）で示される化合物。ペニシリウム株、特にＤＳＭ
４２０９およびＤＳＭ４２１０は、特定の発酵条件下
で、上記デカレストリクチン類およびデカレストリクチ
ン誘導体を形成する。 【効果】上記化合物は抗菌性および脂質調整作用を有す
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は新規デカレストリクチン類および
関連化合物、およびそれらの製造方法およびそれらの使
用に関する。
【０００２】ペニシリウム（Penicillium）からの抗生
物質、例えばペニシリンは古くから知られており、また
大規模に治療的に用いられている。
【０００３】ペニシリウム株が全く異なる構造の物質、
および環系としてテトラヒドロフラン環またはピラン環
を含むそれらに関連した化合物を合成できることもわか
っている。それらの化合物は薬理学的、従って治療活性
および特に抗菌および脂質調整作用を有している。
【０００４】特許出願ＥＰ ３３３,０２４には、好まし
くはペニシリウムＤＳＭ ４２０９およびＤＳＭ ４２１
０により形成される十員環ラクトン（デカレストリクチ
ン類）が記載されている。これら菌株を鋭意研究したと
ころ、発酵条件によっては、驚くべきことに際立った抗
菌および脂質調整作用を有する類似構造の他の誘導体が
形成されることもわかった。
【０００５】すなわち、本発明は、１． 式Ｉ
【化２】 （式中、Ｒ1は水素またはヒドロキシルであるかまたは
Ｒ7と共に酸素橋を表わし、Ｒ2は水素またはＣ2〜Ｃ4−
ヒドロキシアルキルであり、Ｒ3およびＲ4は水素または
ヒドロキシルであるが少くとも一方の置換分はヒドロキ
シルでなければならず、Ｒ5は水素またはヒドロキシル
であり、Ｒ6は水素または環炭素に結合した二重結合で
あり、そしてＲ7はメチルまたはメトキシであり、そし
てｍおよびｎは相互に独立的に０または１を表わす）で
示される化合物の製造方法であって、ペニシリウム菌
種、特にＤＳＭ ４２０９またはＤＳＭ ４２１０、を栄
養培地中で培養液中に式Ｉの化合物が蓄積されるまで培
養することより成る製造方法。
【０００６】２． 前記方法により製造された式Ｉの化
合物の医薬としての、特に抗菌剤としておよび脂質代謝
調整のための使用、に関する。
【０００７】以下、本発明を、特に好ましい態様として
詳述する。さらに本発明は特許請求の範囲において規定
される。
【０００８】式Ｉの化合物は、好ましくは、ペニシリウ
ム菌種ＤＳＭ ４２０９およびＤＳＭ ４２１０から単離
される。これらの菌株は米国ユタ州ブライスキャニオン
（Bryce Canyon）からの土壌試料から単離されそしてブ
ダペスト条約の規定に従って１９８７年８月１３日に前
記番号の下にジャーマン・コレクション・オブ・マイク
ロオーガニズムズ(German Collection of Microorganis
ms）に寄託された。この菌の分生子および胞子は次のよ
うに特徴付けられた： 分生子：単軸分岐（monoverticilliata） 胞子表面：とげ状 胞子の色：灰緑色
【０００９】炭素源および窒素源および慣用の無機塩を
含む栄養溶液中で、ペニシリウム菌種、好ましくはＤＳ
Ｍ ４２０９または４２１０、はＥＰ ３３３,０２４に
記載の化合物のほかに式Ｉで示される様々な化合物を合
成する。もちろん、ＤＳＭ４２０９または４２１０株に
代えて、それらの変異株および変種株が式Ｉの誘導体を
合成するときはそれらを用いることができる。このタイ
プの変異株は基本的に知られた方法により、物理的手段
例えば照射、例えば紫外線またはＸ線照射、または化学
的変異原、例えばエチルメタンスルホネート（ＥＭ
Ｓ）、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン
（ＭＯＢ）またはＮ−メチル−Ｎ′−ニトロ−Ｎ−ニト
ロソグアニジン（ＭＮＮＧ）によって生産することがで
きる。
【００１０】好気性発酵に好ましい炭素源は同化可能な
炭水化物および糖アルコール、例えばグルコース、ラク
トースまたはＤ−マンニトールおよび炭水化物含有天然
物例えば麦芽エキスなどである。可能な含窒素栄養材料
は次のとおりである：
【００１１】アミノ酸、ペプチドおよびタンパク質およ
びそれらの分解生成物、例えばペプトンおよびトリプト
ン、および肉エキス、磨砕種子、例えばコーン、小麦、
豆、大豆またはコトン・プラント（cotton plant）、ア
ルコール生産からの蒸留残渣、肉粉または酵母エキス、
およびアンモニウム塩および硝酸塩。栄養溶液に含有さ
れるその他の無機塩は例えばアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属、鉄、亜鉛およびマンガンの塩化物、炭酸
塩、硫酸塩または燐酸塩である。
【００１２】式Ｉの化合物の形成は約０.２〜５％、好
ましくは１〜４％の麦芽エキス、０.０２〜０.５％、好
ましくは０.１〜０.４％の酵母エキス、０.１〜５％、
好ましくは０.５〜２％のグルコースおよび０.００５〜
０.２％、好ましくは０.０１〜０.１％のアンモニウム
塩を含有する栄養溶液（各々栄養溶液全体の重量に対す
る割合）中で特に良く進行する。培養は好気的に、すな
わち例えば振盪フラスコまたは発酵槽中で振盪または撹
拌しながら、所望により空気または酸素を導入しなが
ら、液内培養で行われる。それは約１８〜３５℃、好ま
しくは約２５〜３０℃、特に２７〜２８℃の温度範囲で
行うことができる。そのpH域は１〜８、好ましくは１〜
４とするのがよい。微生物は一般にこれらの条件下に６
０〜１７０時間、好ましくは１００〜１５０時間にわた
って培養される。
【００１３】培養は有利には数段階で行われる。すなわ
ち、まず液体栄養培地中で一以上の予備培養液（precul
ture）を調製し、その予備培養液を次に実際の生産培地
である主培養液に１：１０の容量比で接種する。前記予
備培養液は、例えば胞子形成菌糸体を栄養溶液に接種し
そしてそれを約４８〜７２時間増殖させることによって
得られる。その胞子形成菌糸体は、菌株を固体または液
体の栄養基(nutrientbase）、好ましくは酵母／麦芽寒
天で約７日間増殖させると形成される。
【００１４】発酵過程は培養液の、または菌糸体のpHに
より、薄層クロマトグラフィーにより、または生物活性
の試験により監視できる。式Ｉの化合物は菌糸体中およ
び培養濾液のいずれにも含まれている。
【００１５】前記化合物の培地からの単離は、生成物の
化学的、物理的および生物学的性質を考慮しつつ既知の
方法によって行われる。培地中あるいは個々の単離段階
における抗生物質濃度を試験するために、好ましくはク
ロロホルム／メタノールを溶出剤として用いたシリカゲ
ルでの薄層クロマトグラフィーを用いることができ、ま
た形成された抗菌物質の量を標準溶液と比較するのが便
利である。
【００１６】化合物を単離するために、培養液および菌
糸体をまず非極性不純物を除去するために有機溶媒、ク
ロロホルムまたは酢酸エチルで抽出するのが好ましい。
次いで抽出を強力に極性溶媒で、好ましくは低級アルカ
ノールまたはクロロホルムおよび／または酢酸エチルの
低級アルカノールとの混合物を用いて行なう。
【００１７】純粋化合物の単離は好ましくは、適当な媒
質、好ましくは、シリカゲル、アルミナまたはイオン交
換体にかけ、次いで有機極性溶媒または溶媒混合物、例
えば酢酸エチル、酢酸エチルと低級アルカノールの混合
物（所望により水を加える）、またはイオン交換体に適
した塩勾配例えば塩化ナトリウムまたはトリス（ヒドロ
キシメチル）アミノメタンＨＣｌ（トリス緩衝剤）で溶
出しそして活性画分を集めることによって行われる。
【００１８】前記化合物は固体状態でおよび溶液中２〜
８、特に３〜７のpH域で安定しており、従って慣用の薬
学的調製物に取り込むことができる。
【００１９】以下の実施例において本発明を更に詳述す
る。特に断らない限り、％データは重量に関するもので
ある。
【００２０】実施例： １． ａ） 生産菌株の胞子懸濁液の調製： ５００mlエレンマイエルフラスコ中の１００mlの栄養溶
液（２ｇの酵母エキス、２０ｇの麦芽エキス、１０ｇの
グルコース、０.５ｇの(ＮＨ4)2ＰＯ4、１リットルの水
道水（mains water）、滅菌前pH７.３）にＤＳＭ ４２
０９またはＤＳＭ ４２１０を接種し、そして回転振盪
装置上、２５℃および１２０rpmで７２時間インキュベ
ートする。次に、培養液２０mlを、固化させる目的で１
リットルあたり２０ｇの寒天を加えた前記組成の栄養基
を含む５００mlエレンマイエルフラスコ中で均一に分布
させそして傾瀉する。培養物を２５℃で１０〜１４日間
インキュベートする。この時間経過後に得られる一つの
フラスコからの胞子を一滴の市販非イオン界面活性剤(T
riton X 100、Serva）を含有する５００mlの脱イオン水
ですすぎ出しそして直ちに再使用するかまたは−２２℃
で貯蔵する。
【００２１】ｂ） エレンマイエルフラスコ中での生産
菌株の培養液または予備培養液の調製 １００mlのａ）に記載の栄養溶液を含む５００mlエレン
マイエルフラスコに斜面培養管で増殖させた培養物を、
または０.２mlの胞子懸濁液を接種し、そして１２０rpm
および２５℃で振盪装置上でインキュベートする。約１
２０時間後に式Ｉの化合物生産は最大となる。１０〜１
００リットル発酵槽の接種には、同じ栄養液の４８時間
令液内培養液（５％）で十分である。
【００２２】２． 式Ｉの化合物の製造 １０リットル発酵槽を次の条件下で運転する： 栄養培地：２０.０ｇ／リットルの麦芽エキス ２.０ｇ／リットルの酵母エキス １０.０ｇ／リットルのグルコース ０.５ｇ／リットルの(ＮＨ4)2ＰＯ4 インキュベーション時間：１５０時間 インキュベーション温度：２５℃ 撹拌速度：２５０rpm 通気：４リットル／分の空気
【００２３】発胞は数滴のエタノール性ポリオール溶液
を反復添加することにより抑えることができる。１５０
時間後に生産は最大となる。収量は１０〜１００mg／リ
ットルである。
【００２４】３． 式Ｉの化合物の単離 本発明によるＩのタイプの化合物は、培養濾液からバイ
オマスを分離することにより単離される。その分離は、
例えば濾過または遠心分離により行われる。培養濾液
は、例えばポリスチレンに基づく吸着体樹脂を介して添
加される。
【００２５】溶出は極性溶媒を用いて行われる：低級ア
ルコール、例えばメタノールを用いるのが好ましく、ま
たは場合によっては水と混合してもよい。
【００２６】式Ｉの化合物は、低級アルコール例えばメ
タノール、酢酸エチル、ｎ−アルカン例えばヘキサンま
たはヘプタン、および塩素化炭化水素例えば塩化メチレ
ンの混合物を含む溶出剤系を用いたシリカゲルでのクロ
マトグラフィーにより行うことができる。純粋溶媒を用
いることができる。引き続き、例えばシリカゲル、逆相
シリカゲルでのＨＰＬＣにより、または例えばSephadex
ＬＨ−２０でのゲル浸透クロマトグラフィーにより低級
アルコール例えばメタノール、酢酸エチル、ｎ−アルカ
ン例えばヘキサンまたはヘプタン、および／または塩素
化炭化水素例えば塩化メチレンの混合物を含む溶出系を
用いて、あるいは純溶媒を用いて精製することができ
る。
【００２７】式Ｉの化合物は、粘稠な液体または無色固
体であり、アニスアルデヒド／硫酸との呈色反応を加熱
後受けるがその色は加熱の長さおよび強さに依存する。
一般に青ないし緑の呈色反応が得られる。
【００２８】式Ｉの化合物は脂質代謝亢進に基づく病気
の予防および治療に、あるいは抗菌剤として用いること
ができる。式Ｉの化合物の薬学的調製物にも用いること
ができる。
【００２９】医薬の調製にあたっては、薬学的に許容し
得る添加剤、例えば希釈剤および／または賦形剤材料を
活性物質のほかに用いることもできる。これらには活性
物質と混合後これを投与に適した剤形にする生理学的に
許容し得る物質が包含される。
【００３０】適切な固体または液体の薬学的調製物剤形
は錠剤、被覆錠剤、粉末、カプセル、坐剤、シロップ、
乳濁液、懸濁剤、滴剤または注射液、さらには活性物質
徐放性調製物である。通常よく用いられる賦形剤または
希釈剤としては、例えば様々な糖、または様々なタイプ
のスターチ、セルロース誘導体、炭酸マグネシウム、ゼ
ラチン、動植物油、ポリエチレングリコール、水または
その他の溶媒、およびグルコースまたは塩の添加により
等張化できる含水緩衝剤を挙げることができる。
【００３１】所望により、界面活性剤、着色剤、フレー
バー付与剤、安定化剤および保存剤を本発明による薬学
的調製物に他の添加剤として付加的に用いることができ
る。薬理学的に許容し得るポリマー賦形剤例えばポリビ
ニルピロリドン、またはその他の薬学的に許容し得る添
加剤、例えばシクロデキストリンまたはポリサッカライ
ドなどを用いることもできる。化合物を特に胆汁酸を結
合する添加剤、特に胃腸管で吸収し得ない無毒な塩基性
陰イオン交換体と組合わせることもできる。
【００３２】前記調製物は経口、直腸経由、または非経
口により投与することができる。好ましくは、調製物は
投与量単位として調製することができる；錠剤、カプセ
ルおよび坐剤は適切な投与量単位の特によい例である。
（特に経口投与のための）各投与量単位は１０００mgま
での、好ましくは１０〜１００mgの活性成分を含むこと
ができる。しかしながら、これらの量を上回るまたは下
回る投与量単位を用いることもでき、それらは所望によ
り分割されあるいは投与前に多重化される。
【００３３】経口投与用投与量単位は、所望により、例
えば粒状活性物質を適切なポリマー、ワックスなどで被
覆または包埋することにより、放出を遅延させるため
に、またはそれを比較的長時間にわたり延長させるため
にマイクロカプセル化することもできる。
【００３４】非経口投与は、液体投与剤形、例えば筋肉
内または皮下注射に対して企図される滅菌溶液および懸
濁液を用いて行うことができる。このタイプの投与剤形
は計測量の活性物質を適当な生理学的に許容し得る希釈
剤、例えば水性または油性媒質に溶解または懸濁し、そ
してその溶液または懸濁液を滅菌し、そして適切な場合
には適当な安定化剤、乳化剤および／または保存剤およ
び／または抗酸化剤を用いることによって調製される。
【００３５】経口投与剤形は特に長い治療期間という観
点から好ましく、また前述の病気の予防および治療の実
質的簡素化の代表例である。
【００３６】薬学的調製物は一般に慣用されている方法
により調製される。投与計画は患者または対象者のタイ
プ、年齢、体重、性別および医学的状態に依存すること
がある。
【００３７】本発明を以下の実施例で更に詳述する。％
データは特に断らない限り重量に関するものである。
【００３８】１． 化合物の特徴付け 実施例１.１ ＳＭ ２５５（デカレストリクチンＭ）
【化３】 薄層クロマトグラフィー：シリカゲル６０、Ｆ254 ａ） ｎ−ブタノール／ＣＨ3ＣＯＯＨ／Ｈ2Ｏ＝４：
１：５ＲF ０.２４ ｂ） クロロホルム／メタノール＝９：１ ＲF ０.６
５ ｃ） 酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３：１ ＲF ０.２
０1 H-NMR−スペクトル (360 MHz、 D6-DMSO/TMS)：5.02 (O
H)、 4.61 (OH)、 4.46 (m, 1H)、 4.29 (m, 1H)、 4.20
(m, 1H)、 3.85(m, 1H)、 3.69 (m, 1H)、 2.92 (m, 1H)、
2.65 (m, 1H)、 2.04 (m, 1H)、1.89 (m,1H)、 1.81 (m, 1
H)、 1.53 (m, 1H)、 1.08 (m, 1H)13 C-NMR−スペクトル (90.5 MHz, D6-DMSO/TMS)：171.8
5、 86.93、 76.37、 72.94、 71.08、 62.11、 45.14、 41.1、
40.8、 23.97 IR−スペクトル (KBr)：3370、 3240、 2960、 1755、 173
0、 1250、 1160、 1080、 1000、 980、 820、 655 cm -1 ＵＶ−スペクトル（ＭｅＯＨ）：端吸収 ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９８（Ｍ+−Ｈ2Ｏ） 施光度〔α〕D 20：＋２２.５（メタノール中、ｃ＝０.
１６３） 元素分析： 実測値： Ｃ ５５.４ Ｈ ７.３ Ｏ ３７.４ 計算値： Ｃ ５５.５ Ｈ ７.５ Ｏ ３７.０
【００３９】実施例１.２ ＳＭ ２４０
【化４】 薄層クロマトグラフィー：シリカゲル６０、Ｆ254 ａ） ｎ−ブタノール／ＣＨ3ＣＯＯＨ／Ｈ2Ｏ＝４：
１：５ＲF ０.４８ ｂ） クロロホルム／メタノール＝９：１ ＲF ０.７
３ ｃ） 酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３：１ ＲF ０.４
２1 H-NMR−スペクトル (360 MHz、 CDCl3/TMS)：4.01 (m,
1H)、 3.95 (m, 1H)、 3.39 (m, 1H)、 2.89 (OH)、 2.76
(m, 1H)、 2.69 (m, 1H)、 2.21 (s, 3H)、 1.87 (m, 2H)、
1.73 (m, 1H)、 1.72 (m, 1H)、 1.58(m, 2H)、 1.22 (d,
3H, J=7Hz)13 C-NMR−スペクトル (90.5 MHz, CDCl3/TMS)：207.87、
71.97、 69.10、 67.38、 46.16、 30.45、 23.17、 26.91、
18.14 IR−スペクトル (KBr)：3400 (OH)、 2975、 2938、 1705、
1360、 1130、 1055、 1010cm-1 ＵＶ−スペクトル（ＭｅＯＨ）：端吸収 ＭＳ：Ｃ9Ｈ16Ｏ3：１７２.２３ ｅ／ｍ+＝１５４（Ｍ+
−Ｈ2Ｏ） 元素分析： 実測値： Ｃ ６２.６％ Ｈ ９.１％ 計算値： Ｃ ６２.８％ Ｈ ９.４％
【００４０】実施例１.３ ＳＭ １４０ Ｇ
【化５】 薄層クロマトグラフィー：シリカゲル６０、Ｆ254 ジクロロメタン／メタノール＝９：１ ＲF ０.６３1 H-NMR−スペクトル (200 MHz、 CDCl3/MeOD/TMS)：5.35
(1H, s)、 4.45 (1H, m)、 4.20 (2H, 2m)、 4.05 (1H,
m)、 3.65 (3H, s,OCH3)、 3.40 (1H, m)、 3.1 (1H, psd,
J=18Hz)、 1.7 (2H, 2m)、 1.25 (3Hd, J=6Hz)13 C-NMR−スペクトル (50.3 MH2、 CDCl3/MeOD/TMS)：17
6.2、 169.4、 92.9、 89.9、 70.4、 67.8、 64.3、 50.7、 4
1.3、40.0、 23.4
【００４１】実施例１.４ ＳＭ １４０ Ｈ
【化６】 薄層クロマトグラフィー：シリカゲル６０、Ｆ254 ジクロロメタン／メタノール＝９：１ ＲF ０.４２1 H-NMR−スペクトル (360 MHz, D6-DMSO/TMS)：4.84 (1
H, OH, d, J=4.27)、 4.30 (1H, m)、 4.29 (1H, d, OH,
J=5.15Hz)、 4.13 (1H, d, OH, J=6.54)、 4.07 (1H, m,
J=2.62Hz, J=4.27Hz, J=6.17Hz, J=1.74Hz)、 3.78 (1H,
m, J=5.15Hz, J=6.24Hz)、 3.63 (1H, m, J=3.89Hz, J=
6.54Hz)、 3.59 (3H, s)、 3.45 (1H, m, J=3.89Hz, J=2.
62)、 2.55 (1H, m)、 2.53 (1H,m)、 1.79 (1H, m, J=1.7
4Hz, J=5.34Hz, J=−12.53)、 1.58 (1H, m, J=9.95Hz,J
=6.17Hz, J=−12.53Hz)、 1.36 (1H, m)、 1.36 (1H, m)、
1.34 (1H, m)、 1.05 (3H, d, J=6.24Hz)13 C-NMR−スペクトル (90.5 MHz, D6-DMSO/TMS)：171.1
8、 90.38、 73.87、 72.13、 67.22、 62.60、 51.13、 42.8
6、 40.96、 39.50、24.41
【００４２】実施例１.５ ＳＭ １４０ Ｉ
【化７】 薄層クロマトグラフィー：シリカゲル６０、Ｆ254 ジクロロメタン／メタノール＝９：１ ＲF ０.４０1 H-NMR−スペクトル (360 MHz, D6-DMSO/TMS)：5.21 (1
H, OH)、 5.15 (1H, s)、 4.71 (1H, OH)、 4.34 (1H, O
H)、 4.28 (1H, m)、 4.12 (1H, dd, J=1.9Hz, J=2.6Hz)、
3.76 (1H, m)、 3.76 (1H, m)、 3.50 (3H, s)、 3.07 (1
H, dd, J=−18Hz, J=6.1Hz)、 2.96 (1H, dd, J=−18.1H
z, J=1.6Hz)、 1.41 (1H, m)、 1.36 (1H, m)、 1.06 (3H,
d, J=6.0Hz)13 C-NMR−スペクトル (90.5 MHz, D6-DMSO/TMS)：177.4
3、 167.80、 94.57、 87.97、 69.73、 66.89、 62.46、 50.0
7、 42.51、 40.46、 24.33
【００４３】２． 前記化合物のコレステロール生合成
阻害剤としての生物活性は肝細胞培養で試験管内検出で
きる。
【００４４】リポタンパク質不含栄養培地中の単層のＨ
ＥＰ−Ｇ２細胞を適当な濃度の式Ｉの供試物質と共に１
時間予めインキュベートする。14Ｃ−標識生合成前駆体
（14Ｃ）酢酸ナトリウムの添加後、インキュベーション
を３時間続ける。それら細胞の一部を次いで、3Ｈ−コ
レステロール内標準を予め添加しておいてアルカリ性加
水分解にかける。加水分解細胞の脂質をクロロホルム／
メタノール混合物で抽出する。この脂質混合物を担体コ
レステロール添加後に分取（式）薄層クロマトグラフィ
ーにより分離し、コレステロール帯を染色後単離し、そ
して前記14Ｃ−前駆体から形成された14Ｃ−コレステロ
ール量をシンチグラフィーにより測定する。細胞タンパ
ク質１mgあたりの細胞単位中の14Ｃ−前駆体から形成さ
れる14Ｃ−コレステロールの量を算出できるように、１
アリコートフラクションの細胞中の細胞タンパク質を測
定した。添加された供試調製物の阻害作用を比較するた
めにコントロールが用いられ、そのため媒質中の供試調
製物のあるモル濃度におけるコレステロール生合成阻害
を直接与えることができる。細胞培養の完全さおよび細
胞損傷の欠如は、形態学的にアリコートフラクションの
細胞培養において（光学顕微鏡使用）調製物を作用させ
ることにより、また生化学的にインキュベーション媒質
へのラクテートデヒドロゲナーゼ放出の測定により評価
される。
【００４５】ロバスタチン（Lovastatin）（ＩＣ50：
２.３×１０-8モル濃度）および２５−ヒドロキシコレ
ステロール（ＩＣ50：２.３×１０-7モル濃度）を標準
調製物として用いる。式１.１、１.４および１.５の化
合物は生合成を次の如く阻害する： 式１.１ ・・・・ ６９％の阻害 １.４ ・・・・ ３８％の阻害 １.５ ・・・・ ６０％の阻害 （これらのデータは各々１０-8モル／リットル濃度に関
するものである）。
【００４６】抗菌作用は慣用の阻止円（inhibition hal
o）試験により試験管内的に示すことができる。式Ｉの
化合物は、特に黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureu
s）に対して良好な作用を示す。最大阻止濃度は＞１０
〜＜１００μｇ／mlの範囲にある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｐ 17/06 2104−4Ｂ //(Ｃ１２Ｐ 17/06 Ｃ１２Ｒ 1:80） 7804−4Ｂ (72)発明者 マリオン・マイアー ドイツ連邦共和国デー−3400ゲツテインゲ ン．ペトリキルヒシユトラーセ20 (72)発明者 アクセル・ゲールト ドイツ連邦共和国デー−3400ゲツテインゲ ン．アルントシユトラーセ３ (72)発明者 エアノルト・グランツアー ドイツ連邦共和国デー−6233ケルクハイム ／タウヌス．フアルケンシユタイナーシユ トラーセ24 (72)発明者 ペーター・ハマン ドイツ連邦共和国デー−6223バーベンハウ ゼン．ビユルガーマイスター−リユール− シユトラーセ20 (72)発明者 ラインハルト・キルシユ ドイツ連邦共和国デー−6230フランクフル ト・アム・マイン80．ヨハネスアレー18 (72)発明者 ラルフ・テイーリツケ ドイツ連邦共和国デー−6057デイーツエン バハ．アウエシユトラーセ35

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 （式中、Ｒ1は水素またはヒドロキシルであるかまたは
    Ｒ7と共に酸素橋を表わし、Ｒ2は水素またはＣ2〜Ｃ4−
    ヒドロキシアルキルであり、Ｒ3およびＲ4は水素または
    ヒドロキシルであるが少くとも一方の置換分はヒドロキ
    シルでなければならず、Ｒ5は水素またはヒドロキシル
    であり、Ｒ6は水素または環炭素に結合した二重結合で
    あり、そしてＲ7はメチルまたはメトキシであり、そし
    てｍおよびｎは相互に独立的に０または１を表わす）で
    示される化合物。
  2. 【請求項２】 ペニシリウム菌種を栄養培地中で培養液
    中に式Ｉの化合物が蓄積されるまで培養することより成
    る請求項１記載の化合物の製造方法。
  3. 【請求項３】 菌株ＤＳＭ ４２０９またはＤＳＭ ４２
    １０が培養される請求項２記載の方法。
  4. 【請求項４】 栄養培地が各々栄養溶液全体の重量に対
    して０.２〜５％の麦芽エキス、０.０２〜０.５％の酵
    母エキス、０.１〜５％のグルコースおよび０.００５〜
    ０.２％のアンモニウム塩を含有する請求項２または３
    記載の方法。
  5. 【請求項５】 栄養培地が１〜４％の麦芽エキス、０.
    １〜０.４％の酵母エキス、０.５〜２％のグルコースお
    よび０.０１〜０.１％のアンモニウム塩を含有する請求
    項４記載の方法。
  6. 【請求項６】 培養が２５〜３０℃で行われる請求項１
    〜５のいずれかに記載の方法。
  7. 【請求項７】 培養が１〜４のpH域で行われる請求項１
    〜６のいずれかに記載の方法。
  8. 【請求項８】 治療法に用いるための請求項１記載の式
    Ｉの化合物の製造方法。
  9. 【請求項９】 抗菌性および脂質調整医薬の製造のため
    の請求項１記載の化合物の使用。
JP4013831A 1991-01-30 1992-01-29 新規デカレストリクチン類および関連化合物、それらの製造方法およびそれらの使用 Pending JPH0525150A (ja)

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EP0333024B1 (de) * 1988-03-15 1994-10-19 Hoechst Aktiengesellschaft Neue 10-Ring-Lactone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
EP0337152A1 (de) * 1988-03-22 1989-10-18 Hoechst Aktiengesellschaft Neue Furane und Lactone aus Streptomyceten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US4952604A (en) * 1989-05-03 1990-08-28 Merck & Co., Inc. Antifungal agent

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