JPH0366310B2

JPH0366310B2 -

Info

Publication number: JPH0366310B2
Application number: JP57171173A
Authority: JP
Inventors: Takeo Tono; Eisaku Hayashi; Tatsuhiko Katori; Hideaki Matsuda; Hiroyuki Mizuno
Original assignee: SSP Co Ltd
Current assignee: SSP Co Ltd
Priority date: 1982-09-30
Filing date: 1982-09-30
Publication date: 1991-10-16
Also published as: JPS5962595A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な３，５，７−トリ置換−トリア
ゾロピリミジン誘導体、更に詳細には、次の一般
式（）〔式中、R¹はハロゲン原子、低級アルコキシ
基、ベンジルオキシ基、基

【式】（Ｐ＝水素原子、アルキル、ベンジル、ヒドロキシアルキ
ル、Ｑ＝水素原子、アルキル、ヒドロキシアルキ
ル）、１−ピロリジニル基又はフエニルヒドラジ
ノ基；R²は低級アルコキシ基、ベンジルオキシ
基、ニトロ基を有することのあるフエノキシ基、
基

【式】（Ｘ＝水素原子、アルキル、ヒドロキシアルキル、Ｙ＝水素原子、アルキル、ヒドロ
キシアルキル、ベンジル、フエニル）、１−ピロ
リジニル基、ヒドラジノ基、フエニルヒドラジノ
基、ヒドロキシルアミノ基、ベンジルチオ基、シ
アノ基、基−COR³（R³は低級アルコキシ基、ア
ルキル基を有することのあるアミノ基又は１−ピ
ロリジニル基を示す）又は基

【式】（R⁴は水素原子、シアノ基、アルコキシカルボニル基、
アルカノイル基；R⁵はアルコキシカルボニル基
を示す）を示す。但し、R¹及びR²が共にアミノ
基である場合を除く〕で表わされる３，５，７−トリ置換−トリアゾロ
ピリミジン誘導体に関する。従来、５，７−ジ置換−トリアゾロピリミジン
誘導体としては、８−アサグアニンが抗腫瘍作用
を有することが知られている。然しながら、５，
７−ジ置換−３−フエニル−3H−１，２，３−
トリアゾロピリミジン誘導体については、５−ア
ミノ−７−ヒドロキシ体、５，７−ジアミノ体、
５，７−ジヒドロキシ体等５位又は７位にアミノ
基又は水酸基のいずれかが置換した化合物が知ら
れているのみであり、しかもそれらの抗腫瘍作用
については全く知られていない。そこで、本発明者らは一連の５，７−ジ置換−
３−フエニル体を合成し、その抗腫瘍作用を検討
した結果、式（）で表わされる３，５，７−ト
リ置換−トリアゾロピリミジン誘導体が優れた抗
腫瘍作用を有することを見出し、本発明を完成し
た。すなわち、本発明の目的は、優れた抗腫瘍作用
を有する新規な３，５，７−トリ置換−トリアゾ
ロピリミジン誘導体（）を提供せんとするにあ
る。本発明化合物（）は、例えば次のいずれかの
方法により製造することができる。方法１〔式中、R¹は前記と同じ。R⁶は低級アルコキ
シ基、ベンジルオキシ基、置換基を有することの
あるフエノキシ基、置換基を有することのあるア
ミノ基、ヒドラジノ基、フエニルヒドラジノ基、
ヒドロキシルアミノ基、ベンジルチオ基又は基

【式】（R⁷はシアノ基、アルコキシカルボニル基、アシル基；R⁵はアルコキシカルボニル
基を示す）を示す〕本発明化合物（−１）は、（）式で表わさ
れるトリアゾロピリミジン化合物を（）式で表
わされる化合物と反応させることにより製造され
る。原料の化合物（）は、次式（）で表わされるトリアゾロピリミジン誘導体をハロ
ゲン化試薬と反応させることにより製造される。反応は、R⁶が置換基を有することのあるアミ
ノ基、ヒドラジノ基、フエニルヒドラジノ基、ヒ
ドロキシルアミノ基の場合、無溶媒又は適当な溶
媒中20〜100℃で10分〜３時間行なわれる。この
際、アミン類は化合物（）１モルに対し２モル
以上使用するが、大過剰使用したときは、７位の
みならず５位へもR⁶が導入されることがある。
また、R⁶が低級アルコキシ基、ベンジルオキシ
基、置換基を有することのあるフエノキシ基、ベ
ンジルチオ基又は基

【式】（R⁵はアルコキシカルボニル基、R⁷はシアノ基、アルコキシカ
ルボニル基、アシル基を示す）の場合、反応は、
無溶媒又は適当な溶媒中、化合物（）１モルに
対し化合物（）１〜数モル用い、氷冷下ないし
80〜90℃で30分〜30時間反応せしめることにより
おこなわれる。なお、この場合適当な塩基を用い
るのが好ましく、例えば炭酸水素ナトリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カルシウム等のアルカリ；水
素化ナトリウム、ナトリウムアルコラート、ナト
リウムアミド等の塩基が使用される。溶媒として
は、メタノール、エタノール等のアルコール類；
テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリ
コールジメチルエーテル、ジエチレングリコール
ジメチルエーテル等のエーテル類；ベンゼン、ト
ルエン等の炭化水素あるいはジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等が使用される。反応後、反応溶液をそのまま、もしくは溶媒を
留去したのち氷水中に注加するか、あるいは反応
溶液を溶媒抽出したのち、溶媒を留去すれば、目
的生成物（−１）が結晶として得られる。これ
は更に再結晶又はカラムクロマトグラフイー等で
精製しても良い。方法２本発明化合物（−２）は、化合物（）をシ
アン化アルカリと反応させることにより製造され
る。反応は、化合物（）１モルに対しシアン化ア
ルカリ６〜８モル使用し、ジメチルホルムアミド
等の溶媒中−10〜10℃で10〜30分間行なわれる。
反応後、反応溶液を氷水に注意すれば、目的生成
物（−２）が結晶として得られる。方法３（式中、R⁸は低級アルコキシ基又はアミノ基
を示す）本発明化合物（−３）は、前記の本発明化合
物（−２）を鉱酸の存在下60〜100℃で５分〜
５時間反応させることにより製造される。この場
合、反応を無溶媒で行うとR⁸はアミノ基となり、
メタノール、エタノール等の低級アルコール類を
溶媒に用いるとR⁸は低級アルコキシ基となる。
反応後、無溶媒の場合には反応液を水に注加する
ことにより、また低級アルコール類を用いた場合
には溶媒を留去し、有機溶媒で抽出後溶媒を留去
することにより目的生成物（−３）が結晶とし
て得られる。これは更に再結晶又はカラムクロマ
トグラフイー等で精製しても良い。方法４（式中、R⁹は低級アルコキシ基を示し、R¹⁰は
置換基を有するアミノ基を示す）本発明化合物（−５）は、方法３により製造
された本発明化合物（−４）をアミン類（）
と反応させることにより製造される。反応は、本発明化合物（−４）をベンゼン等
の溶媒中、化合物（−４）１モルに対しアミン
類（）を３モル以上使用して２〜４時間還流す
ることにより行なわれる。反応後、反応溶液から
溶媒と過剰のアミン類を減圧留去すれば、目的生
成物（−５）が結晶として得られる。これは更
にカラムクロマトグラフイー等で精製しても良
い。方法５（式中、R¹¹は低級アルコキシ基又は置換基を
有することのあるアミノ基を示す）本発明化合物（−７）は、方法１で製造され
た本発明化合物（−６）を化合物（）と反応
させることにより製造される。反応は、本発明化合物（−６）を適当な溶媒
中化合物（）を大過剰用い、40〜100℃で１〜
４時間行なわれる。化合物（）において、R¹¹
が低級アルコキシ基の場合には、あらかじめこれ
を水素化ナトリウム、水素化カリウム、金属ナト
リウムもしくはカリウム等と反応せしめてアルコ
キシドとなしてから反応に供するのが好ましい。
溶媒としては、低級アルコール類、ジオキサン等
のエーテル類又はジメチルホルムアミドが使用さ
れる。反応後、反応溶液をそのまま、もしくは溶
媒を留去したのち、希塩酸酸性とすれば目的生成
物（−７）が結晶として得られる。これは更に
再結晶又はカラムクロマトグラフイー等で精製し
ても良い。方法６〔式中、R¹²は低級アルコキシ基、置換基を有
することのあるアミノ基、基−COR¹³（R¹³は置換
基を有することのあるアミノ基を示す）又は基

【式】（R⁵はアルコキシカルボニル基； R¹⁴はシアノ基又はアルコキシカルボニル基を示
す）；R¹⁵は水素原子又はアルキル基を示す。但
し、R¹²がアミノ基でかつR¹⁵が水素原子の場合
を除く〕本発明化合物（−９）は、前記の方法１又は
３により製造された本発明化合物（−８）をア
ミン類（）と反応させることにより製造され
る。反応は、本発明化合物（−８）をジオキサン
等のエーテル類又はジメチルホルムアミド等の溶
媒に溶解し、アミン類（）を大過剰用い、40〜
100℃で１〜４時間行なわれる。反応終了後、反
応溶液を希塩酸酸性とすれば、目的生成物が結晶
として得られる。次に斯くして得られる本発明化合物の代表的な
ものについて抗腫瘍作用を試験した結果を示す。 IRC雄性マウス（５週令）を１群８匹とし、１
匹あたりSarcome180腹水癌細胞５×10⁶個を腹腔
内に移植して用いた。被検化合物は、下表に示す
用量を0.5％CMC含有生理食塩液に懸濁し、移植
後24時間後より、１日１回、合計６回腹腔内に投
与した。薬理作用は次式により延命率を求め評価
した。延命率（Ｔ／Ｃ％）＝被検化合物投与群の平均生存日数／対照群の平均生
存日数×100 結果は第１表に示すとおりである。

【表】＊実施例中に表示した。
第１表から明らかな如く、本発明化合物には上
記の癌細胞を移植されたマウスにおいて、延命効
果があることが認められた。次に本発明の実施例を挙げて説明する。実施例１５，７−ジクロル−３−フエニル−3H−１，
２，３−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン
（以下、単に化合物（）と称する）0.30ｇをメ
タノール60mlに溶解し、これに炭酸カリウム1.70
ｇを加え、室温にて20時間撹拌する。次いでメタ
ノールを減圧留去し、残渣を希塩酸で酸性とし、
結晶を吸引取後、これを水洗し風乾する。更に
メタノールより再結晶すると無色針状晶の５，７
−ジメトキシ−３−フエニル−3H−１，２，３
−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン（化合物
番号１）0.24ｇ（収率83％）を得る。実施例２ベンゼン60mlにフエノール1.00ｇを溶解し、こ
れに60％水素化ナトリウム0.60ｇを加え、10分間
還流する。放冷後、これに化合物（）0.40ｇを
加え、１時間還流する。ベンゼンを留去後実施例
１と同様に処理し、メタノールより再結晶すると
無色結晶の５−クロル−７−フエノキシ−３−フ
エニル−3H−１，２，３−トリアゾロ〔４，５
−ｄ〕ピリミジン（化合物番号６）0.44ｇ（収率
90％）を得る。実施例３化合物（）0.40ｇ、ベンジルアミン3.00ｇを
ジオキサン３mlに溶解し、60℃にて２時間加温す
る。反応物を氷水に注加し、実施例１と同様に処
理し、無色鱗片状晶の５，７−ジベンジルアミノ
−３−フエニル−3H−１，２，３−トリアゾロ
〔４，５−ｄ〕ピリミジン（化合物番号11）0.60
ｇ（収率98％）を得る。実施例４化合物（）0.40ｇをベンゼン20mlに溶解し、
これにＮ−メチルエタノールアミン0.60ｇ加え、
１時間還流する。反応終了後ベンゼンを減圧留去
し、残渣をクロロホルムで抽出し、これを水洗後
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。次いでクロロホ
ルムを留去し、クロロホルムを展開溶媒としてシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーで精製する
と、先ず、淡黄色結晶の５−クロル−７−（Ｎ−
メチル−Ｎ−β−ヒドロキシエチル）アミノ−３
−フエニル−3H−１，２，３−トリアゾロ〔４，
５−ｄ〕ピリミジン（化合物番号20）0.20ｇ（収
率51％）を、次いで淡黄色結晶の５，７−ビス
（Ｎ−メチル−Ｎ−β−ヒドロキシエチル）アミ
ノ−３−フエニル−3H−１，２，３−トリアゾ
ロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン（化合物番号19）
0.16ｇ（収率31％）を得る。実施例５化合物（）0.35ｇ、ベンジルメルカプタン
0.30ｇ、炭酸水素ナトリウム0.35ｇをエタノール
20mlに懸濁し、24時間室温で撹拌する。次いで実
施例３と同様に処理し、エタノールより再結晶す
ると、無色針状晶の７−ベンジルチオ−５−クロ
ル−３−フエニル−3H−１，２，３−トリアゾ
ロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン（化合物番号29）
0.32ｇ（収率55％）を得る。実施例６化合物（）0.60ｇをジメチルホルムアミド40
mlに溶解し、アセト酢酸エチル0.70ｇおよび炭酸
カリウム3.40ｇを加え、室温で20時間撹拌する。
実施例３と同様に処理し、ベンゼン：クロロホル
ム（１：１）を展開溶媒としてシリカゲルカラム
クロマトグラフイーで精製すると、無色結晶のエ
チル α−アセチル−５−クロル−３−フエニル
−3H−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕
ピリミジン−７−アセテート（化合物番号30）
0.79ｇ（収率97％）を得る。実施例７ジメチルホルムアミド20ml、60％水素化ナトリ
ウム1.00ｇ、マロン酸ジエチルエステル1.00ｇよ
り調製したナトリウム塩に化合物（）0.40ｇを
加え、室温で20時間撹拌する。次いで実施例６と
同様にしてカラムクロマトグラフイーで精製する
と無色結晶のジエチル５−エトキシ−３−フエ
ニル−3H−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−
ｄ〕ピリミジン−７−マロネート（化合物番号
33）0.25ｇ（収率42％）を得る。実施例８化合物（）2.00ｇをジメチルホルムアミド40
mlに溶解し、これに氷冷撹拌下97％シアン化カリ
ウム4.00ｇを少量ずつ加えたのち20分間撹拌す
る。次いで氷水に注加し、析出した結晶を吸引
取後、ベンゼン−石油ベンジンの混液から再結晶
すると無色針状晶の５−クロル−３−フエニル−
3H−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕ピ
リミジン−７−カルボニトリル（化合物番号34）
0.58ｇ（収率30％）を得る。実施例９化合物番号34の化合物0.15ｇに濃硫酸1.5mlを
加え、90〜100℃にて５分間加温する。冷後、こ
れを氷水に注加し、析出する結晶を取したのち
水洗する。次いでジメチルホルムアミド−メタノ
ールの混液から再結晶し、無色結晶の５−クロル
−３−フエニル−3H−１，２，３−トリアゾロ
〔４，５−ｄ〕ピリミジン−７−カルボキサミド
（化合物番号35）0.14ｇ（収率87％）を得る。実施例 10 化合物番号34の化合物1.00ｇに塩化水素飽和メ
タノール溶液150mlを加え４時間還流する。次い
でメタノールを留去したのち氷水を加え、析出す
る結晶を取後、これをベンゼン−クロロホルム
（１：１）を展開溶媒としてシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーで精製するとメチル５−クロ
ル−３−フエニル−3H−１，２，３−トリアゾ
ロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン−７−カルボキシレ
ート（化合物番号36）0.81ｇ（収率72％）を得
る。実施例 11 化合物番号36の化合物0.20ｇおよびsec−ブチ
ルアミン0.50ｇをベンゼン20mlに溶解し、４時間
還流する。次いでベンゼンおよび過剰のアミンを
減圧留去し、ベンゼン−クロロホルム（１：１）
を展開溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーで精製するとＮ−sec−ブチル−５−sec−
ブチルアミノ−３−フエニル−3H−１，２，３
−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン−７−カ
ルボキサミド（化合物番号37）0.24ｇ（縮率95
％）を得る。実施例 12 化合物番号30の化合物0.45ｇおよび50％ジメチ
ルアミン水溶液4.50ｇをジメチルホルムアミド15
mlに溶解し、50℃で２時間加温する。次いで実施
例３と同様に処理し、ベンゼン−クロロホルム
（１：１）を展開溶媒としてシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーで精製すると、無色結晶のエチ
ル５−ジメチルアミノ−３−フエニル−3H−１，
２，３−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン−
７−アセテート（化合物番号42）0.29ｇ（収率71
％）を得る。実施例 13 化合物番号35の化合物0.30ｇおよび25％アンモ
ニア水3.00ｇをジオキサン30mlに溶解し、封管中
90−100℃にて２時間撹拌する。冷後、実施例３
と同様に処理し、ジメチルホルムアミド−メタノ
ールの混液から再結晶すると無色微細針状晶の５
−アミノ−３−フエニル−3H−１，２，３−ト
リアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン−７−カルボ
キサミド（化合物番号44）0.22ｇ（収率79％）を
得る。実施例 14 実施例１〜13と同様にして第２表に示す化合物
を得た。尚表中には実施例１〜13で得た化合物も
あわせて記載した。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１次の一般式（）〔式中、R¹はハロゲン原子、低級アルコキシ
基、ベンジルオキシ基、基【式】（Ｐ＝水素原子、アルキル、ベンジル、ヒドロキシアルキ
ル、Ｑ＝水素原子、アルキル、ヒドロキシアルキ
ル）、１−ピロリジニル基又はフエニルヒドラジ
ノ基；R²は低級アルコキシ基、ベンジルオキシ
基、ニトロ基を有することのあるフエノキシ基、
基【式】（Ｘ＝水素原子、アルキル、ヒドロキシアルキル、Ｙ＝水素原子、アルキル、ヒドロ
キシアルキル、ベンジル、フエニル）、１−ピロ
リジニル基、ヒドラジノ基、フエニルヒドラジノ
基、ヒドロキシルアミノ基、ベンジルチオ基、シ
アノ基、基−COR³（R³は低級アルコキシ基、ア
ルキル基を有することのあるアミノ基又は１−ピ
ロリジニル基を示す）又は基【式】（R⁴は水素原子、シアノ基、アルコキシカルボニル基、
アルカノイル基；R⁵はアルコキシカルボニル基
を示す）を示す。但し、R¹及びR²が共にアミノ
基である場合を除く〕で表わされる３，５，７−トリ置換−トリアゾロ
ピリミジン誘導体。