JPH0367064B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニ
ドを製造する方法に関するものである。すなわち
３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸
と次亜塩素酸塩とを弱酸性下に反応させることを
特徴とする（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニ
ドの製造法、および５，６−Ｏ−イソプロピリデ
ン−Ｌ−アスコルビン酸と過酸化水素水とを反応
させて３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレ
オン酸を製造し、ついでこれと次亜塩素酸塩とを
弱酸性下に反応させることを特徴とする（Ｓ）−
グリセルアルデヒドアセトニドの製造法に関する
ものであり、式示すればつぎのごとくである。 （Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドは医薬、
農薬、天然物の合成原料として有用な化合物であ
る。従来から（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセト
ニドの合成法として、Ｌ−アスコルビン酸または
その誘導体を酸化するいくつかの方法が知られて
いる。たとえば５，６−Ｏ−イソプロピリデン−
Ｌ−アスコルビン酸を水素化ホウ素ナトリウムで
還元し、つづいてアルカリ加水分解したのち四酢
酸鉛で酸化する方法〔ザ・ジヤーナル・オブ・
ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイー、
102、6304（1980）〕、同じく５，６−Ｏ−イソプロ
ピリデン−Ｌ−アスコルビン酸を水素化リチウム
アルミニウムで還元したのちメタ過ヨウ素酸ナト
リウムで酸化する方法〔ヘテロサイクルズ、19、
327（1982）〕、Ｌ−アスコルビン酸を高圧接触還元
して得られるＬ−グロン酸−γ−ラクトンの５，
６位をアセトニドで保護したのちメタ過ヨウ素酸
ナトリウムで酸化する方法（スイス国特許願第
1061／83号）などが知られている。しかし上記の
方法は四酢酸鉛、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、水
素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニ
ウム等の高価な試薬類を使用するため工業的製法
としてはいずれの方法をも応用しがたい。 本発明は３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−
トレオン酸と次亜塩素酸塩とを弱酸性条件下に反
応させて（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニド
を製造するもので、使用する試薬類はいずれも大
変安価なものばかりである。本発明はまた収率の
点でも優れており工業的な目的に合致している。
原料として使用される３，４−Ｏ−イソプロピリ
デン−Ｌ−トレオン酸は５，６−Ｏ−イソプロピ
リデン−Ｌ−アスコルビン酸をたとえば過酸化水
素水で酸化することなどによつて工業的に有利に
製造される。 本発明の実施に際して、原料としての３，４−
Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸は遊離の
酸あるいはその塩（たとえばナトリウム塩、カル
シウム塩など）を使用するが、塩は結晶水（例え
ば１ないし２モル）を有していてもよく、反応液
中で遊離酸となつて反応する。一方、試薬として
の次亜塩素酸塩（たとえばナトリウム塩、カルシ
ウム塩などアルカリ金属あるいはアルカリ土類金
属塩）はそのままであるいはその水溶液が用いら
れ、次亜塩素酸イオン（ClO ）を供することに
より反応に関与すると推定される。原料と試薬の
好ましい組合せは例えばカルシウム３，４−Ｏ−
イソプロピリデン−Ｌ−トレオネート二水和物
（以下、CITと略す。）と次亜塩素酸ナトリウムの
水酸化ナトリウム水溶液（例えば市販の商品名、
アンチホルミン）である。本発明方法は上記のよ
うな３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオ
ン酸と次亜塩素酸塩とを弱酸性条件下に反応させ
ることにより行う。次亜塩素酸塩はたとえば鉱酸
（塩酸、硝酸など）とともに反応系に加えるかあ
るいはあらかじめ調製した次亜塩素酸の弱酸性溶
液を加えるなどしてもよいが、後者の方が好まし
い。次亜塩素酸の弱酸性溶液は次亜塩素酸塩に鉱
酸（塩酸、硝酸など）を加えることなどにより製
造される。具体的には次亜塩素酸ナトリウムを使
用する場合、次亜塩素酸の弱酸性溶液は上記アン
チホルミンを例えば約０〜５℃程度に冷却し3N
程度の塩酸をPHが６程度になるまで加えることな
どにより調製できる。アンチホルミンは日本薬局
法に記載の測定法に準じてその有効塩素量（５か
ら12W／Ｖ％）を測定したのち、必要な塩素量を
アンチホルミンの量に換算して使用する。原料で
ある３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオ
ン酸に対して１当量以上の有効塩素量、通常は１
ないし３当量程度の有効塩素量に相当する量のア
ンチホルミンを用いる。本反応においては原料で
ある３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオ
ン酸を溶解する溶媒を用いるのが有利であり、こ
のような溶媒としては純水などが繁用される。溶
媒の量は原料である３，７−Ｏ−イソプロピリデ
ン−Ｌ−トレオン酸の５倍（Ｖ／Ｗ）以上が適当
で、好ましくは９倍（Ｖ／Ｗ）前後がよい。 反応温度は０℃以上70℃以下がよいが、たとえ
ば10℃以下で試薬を加えたのちゆつくり昇温させ
て35℃前後に保つてもよく、また50℃前後で試薬
を加えたのち同じ温度に保つのもよい。反応時間
はたとえば試薬を加えるのに１ないし1.5時間、
その後反応完結までにさらに１ないし1.5時間か
けるのがよいが、この条件に限定されるものでは
ない。また試薬の分解等により、反応が十分に進
行しない場合は、試薬の次亜塩素酸塩を追加して
もよい。 反応のPH領域は弱酸性領域すなわち３ないし７
程度のPHが適当で、好ましくは４ないし６であ
る。したがつてPHを上記範囲に維持するため、鉱
酸（たとえば塩酸、硝酸など）または塩基（たと
えば水酸化ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム水
溶液など）を適宜加える。本発明方法によつて80
％以上の高収率で（Ｓ）−グリセルアルデヒドア
セトニドを得ることができる。 反応終了後に反応系に次亜塩素酸イオンが残つ
ている場合はそのイオンの量と当量のチオ硫酸ナ
トリウムを加えたのち、一方次亜塩素酸イオンが
残つていない場合はそのままで反応液を減圧下に
脱気し、塩基（たとえば水酸化ナトリウム水溶
液、炭酸ナトリウム水溶液、など）で中和するこ
とによつて（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニ
ドを含む中性水溶液を得ることができる。この水
溶液にたとえば塩化メチレン等の有機溶媒を加
え、常法にしたがつて（Ｓ）−グリセルアルデヒ
ドアセトニドと２，４−ジメトキシベンジルアミ
ン等の１級アミン類とを反応させイミン化合物
（シツフ塩基）として単離することによつて（Ｓ）
−グリセルアルデヒドアセトニドの生成を確認す
ることができる。一方（Ｓ）−グリセルアルデヒ
ドアセトニドの単離を望むならば、上記中性水溶
液を有機溶媒（たとえば塩化メチレン、酢酸エチ
ルなど）でくりかえし抽出したのち常法に従つて
乾燥し減圧下溶媒を留去すれば（Ｓ）−グリセル
アルデヒドアセトニドを無色透明油状物質として
単離することができる。さらに必要ならば減圧下
蒸溜（沸点64〜66℃／35mmＨｇ）することにより
（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドの精製も可
能である。 ところで（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニ
ドの製造つき、本発明で使用する次亜塩素酸塩以
外の酸化剤をCITに応用したところ、過マンガン
酸カリウムではグリセリン酸アセトニドを与え、
また酢酸第二鉄存在下過酸化水素水による酸化で
は（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドの生成
は20ないし30％の低収率であつた。 CITはたとえばつぎのように合成される。すな
わち５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコ
ルビン酸を炭酸カルシウムなどの塩基存在下に水
性溶媒中、20℃ないし30℃で例えば過酸化水素な
どの酸化剤（好ましくは過酸化水素水）により酸
化し、反応後過剰の過酸化水素をパラジウム−炭
素で処理し、反応液を濃縮し、残留物を水性アセ
トンから再結晶することによりCITを白色結晶と
して得ることができる。〔米国特許願第448116号〕 本発明で製造される（Ｓ）−グリセルアルデヒ
ドアセトニドは医薬、農薬、天然物の合成原料と
して有用な化合物である。たとえば抗てんかん
剤・降圧剤であるGABOB（（Ｒ）−（−）−γ−ア
ミノ−β−ヒドロキシ酪酸）の合成に利用されて
いる。〔ザ・ジヤーナル・オブ・ジ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイエテイー、102、6304
（1980）〕また（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセト
ニドと１級アミンとの反応によつて得られるイミ
ン化合物（シツフ塩基）は各種の酸クロリドある
いは活性エステル類と塩基存在下立体選択的環化
反応を起こしβ−ラクタム環の形成をもたらす。
具体的には（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニ
ド ２，４−ジメトキシベンジルイミンとＮ−フ
タロイルグリシン クロリドとをトリエチルアミ
ン存在下に反応させるとＮ−〔（3S，4S）−シス−
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−｛（Ｒ）
−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４
−イル｝−２−オキソ−３−アゼチジニル〕フタ
ルイミドが高収率かつ高立体選択的に得られる。
〔スイス国特許願第3416／82号〕 以下、本発明を実施例によつて詳細に説明する
が、これによつて本発明が限定されるものではな
い。 実施例 １ CIT2.31ｇを純水20mlに溶かし、５℃に冷却し
たのち2N塩酸を加えてPH５の溶液とした。この
溶液にアンチホルミン（有効塩素量10W／Ｖ％）
7.5mlと2N塩酸７mlとを反応液のPHを4.5ないし
5.5に保ちながら同時に滴下し、10℃以下で30分
間撹拌した。つづいて30分かけて25℃に昇温し、
同温度で１時間撹拌した。この反応液に同温度で
上記のアンチホルミン1.0mlと2N塩酸とを同時に
滴下し、PHを4.5ないし5.5に保ちながら同温度で
１時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム0.2ｇを加
えて反応を停止し、減圧下脱気したのち水酸化ナ
トリウム水溶液を加えてPH７とした。反応液に食
塩を加えて飽和水溶液とし塩化メチレン各30mlで
５回、酢酸エチル各30mlで４回抽出した。抽出液
を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち
減圧下溶媒を留去したところ油状物1.0ｇが得ら
れた。この油状物をミクロ蒸溜装置を用いて減圧
蒸溜することにより（Ｓ）−グリセルアルデヒド
アセトニド780mg（収率60％）が得られた。沸点
64−66℃／35mmＨｇ。 1H NMR スペクトル（CDCl3）：δ9.77（1H、
broad ｓ）、δ1.49（3H、ｓ）、δ1.42（3H、ｓ） 実施例 ２ CIT92.4ｇを純水800mlに溶かし、５℃に冷却
したのち1N塩酸を加えてPH６の溶液とした。一
方、アンチホルミン（有効塩素量10W／Ｖ％）
230mlを５℃に冷却し3N塩酸を滴下してPH６の溶
液とした。この弱酸性溶液を前記のCIT溶液に加
え反応後のPHを５ないし６に保ちながら10℃以下
で30分間撹拌した。つづいて30分かけて30℃に昇
温し、同温度で30分間撹拌した。反応液を再び５
℃に冷却し、上記方法によつて調製されたアンチ
ホルミン115mlの弱酸性溶液を加え10℃以下で30
分間撹拌した。つづいて30分かけて35℃に昇温
し、同温度で１時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウ
ム1.0ｇを加えて反応を停止し、減圧下脱気した
のち水酸化ナトリウム水溶液を加えてPH７とし
た。 中和した反応液に塩化メチレン１を加え、窒
素気流中10℃以下で２，４−ジメトキシベンジル
アミン53.6ｇを加えて30分間強く撹拌した。つづ
いて30分間かけて25℃に昇温し、同温度で１時間
撹拌した。反応液を分液し、水層を塩化メチレン
500mlで再抽出した。抽出液を合わせて飽和塩化
アンモニウム水溶液各200mlで３回、つづいて水
200mlで１回洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥し
たのち塩化メチレンを減圧下留去すると（Ｓ）−
グリセルアルデヒドアセトニド ２，４−ジメト
キシベンジルイミン82.0ｇ（収率73％）が得られ
た。 1H NMR スペクトル（CDCl3）：δ7.66（1H、
ｍ） 実施例 ３ CIT9.24ｇを純水80mlに溶かし、50℃に加温し
たのち1N塩酸を加えてPH５の溶液とした。この
溶液にアンチホルミン（有効塩素量6.3W／Ｖ％）
44mlより調製したPH６の水溶液を30分間で滴下
し、つづいて前記アンチホルミン22mlより調製し
たPH６の水溶液を同じく30分間で滴下した。滴下
後同温度で45分間撹拌した。反応中はPHを５に保
つため1N塩酸または1N水酸化ナトリウム水溶液
を適宜加えた。反応液を25℃に冷却したのち減圧
下脱気し、1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて
PH７とした。中和した反応液に塩化メチレン100
mlを加え、窒素気流中10℃で２，４−ジメトキシ
ベンジルアミン6.0ｇを加えたのち30分間強く撹
拌した。つづいて30分かけて25℃に昇温し、同温
度で１時間撹拌した。反応液を分液し、水層を塩
化メチレン50mlで再抽出した。抽出液を合わせて
飽和ホウ酸水溶液各90mlで２回、つづいて純水90
mlで１回洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち塩化メチレンを減圧下留去すると（Ｓ）−グリ
セルアルデヒドアセトニド ２，４−ジメトキシ
ベンジルイミン8.03ｇ（収率72％）が得られた。 実施例 ４ CIT9.24ｇを純水80mlに30℃で溶かした後、炭
酸ナトリウム2.12ｇを加えて１時間撹拌した。ハ
イフロスーパーセルを用いて不溶物を除去したの
ち、水溶液を濃縮乾固する。残留物に純水60mlを
加えて溶かした後、25℃で1N塩酸を加えてPH５
の溶液とした。この溶液にアンチホルミン（有効
塩素量7.9W／Ｖ％）35.8mlより調製したPH６の
溶液を30分間で滴下して加え、つづいてアンチホ
ルミン17mlより調製したPH６の溶液を同じく30分
間で滴下して加えた。滴下後、10分間で35℃に昇
温し、同温度で45分間撹拌した。反応中はPH5.3
〜5.5を保つため1N塩酸または1N水酸化ナトリ
ウムを適宜滴下した。反応液にチオ硫酸ナトリウ
ム0.2ｇを加えて過剰の次亜塩素酸イオンを処理
した後、減圧下10分間脱気し、1N水酸化ナトリ
ウム水溶液でPH７に中和した。 上記反応液に塩化メチレン100mlを加え、窒素
気流中10℃にて２，４−ジメトキシベンジルアミ
ン6.0ｇを加えて30分間強く撹拌した。つづいて
30分かけて25℃に昇温し同温度でさらに１時間強
く撹拌した。反応液を分液し、水層を塩化メチレ
ン50mlで再抽出した後、抽出液を合わせて飽和ホ
ウ酸水溶液各90mlで２回、つづいて純水90mlで１
回洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。塩化
メチレンを減圧下留去し、油状物として（Ｓ）−
グリセルアルデヒドアセトニド ２，４−ジメト
キシベンジルイミン6.94ｇ（収率62％）得た。 実施例 ５ ５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコル
ビン酸43.2ｇを純水400mlに懸濁し、これに炭酸
カルシウム40ｇを加えた。冷却し、10℃以下に保
ちながら30％過酸化水素水80mlを滴下したのち１
時間かけて20℃に昇温し同温度で２時間、さらに
30ないし35℃で30分間撹拌した。反応液に活性炭
８ｇおよび１ｇの10W／Ｗ％パラジウム−炭素
（50W／Ｗ含水物）を少しづつ加えて未反応の過
酸化水素を処理したのち冷却し、ハイフロスーパ
ーセルを用いて不溶物を除去することによりCIT
を含む水溶液650mlが得られた。以下実施例２の
方法に従つて（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセト
ニドを合成し、ひきつづいて（Ｓ）−グリセルア
ルデヒドアセトニド ２，４−ジメトキシベンジ
ルイミンに誘導することによりイミン39.3ｇ
（５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコル
ビン酸からの一貫収率70％）が得られた。 参考例 １ 実施例２から５によつて得られたイミン化合物
（シツフ塩基）80ｇを塩化メチレン500mlに溶か
し、０℃に冷却後、トリエチルアミン56mlを加え
た。つづいて塩化メチレン90mlにＮ−フタロイル
グリシンクロリド66.4ｇを溶かした溶液を０℃で
滴下して加え、25℃で２時間撹拌した。反応液に
純水を加えて分液したのち塩化メルチン層を分け
とり純水各300mlで３回、1N塩酸100mlで１回、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液各150mlで２回、
純水各150mlで２回、さらに飽和食塩水150mlで１
回洗浄した抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
したのち、減圧下溶媒を留去し固型物125ｇを得
た。本品は液体クロマトグラフイーによる純度測
定の結果、面積百分率にして約85％の純度であつ
た。これを酢酸エチル100mlに溶かし、−20℃に冷
却し一夜放置すれば結晶化がおこり、結晶として
Ｎ−〔（3S，4S）−シス−１−（２，４−ジメトキ
シベンジル）−４−｛（Ｒ）−２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル｝−２−オキソ
−３−アゼチジニル〕フタルイミド66.0ｇ（収率
50％）が得られた。融点155℃ 〔α〕20 D＝＋48°（Ｃ＝0.6 CHCl3）
ドを製造する方法に関するものである。すなわち
３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸
と次亜塩素酸塩とを弱酸性下に反応させることを
特徴とする（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニ
ドの製造法、および５，６−Ｏ−イソプロピリデ
ン−Ｌ−アスコルビン酸と過酸化水素水とを反応
させて３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレ
オン酸を製造し、ついでこれと次亜塩素酸塩とを
弱酸性下に反応させることを特徴とする（Ｓ）−
グリセルアルデヒドアセトニドの製造法に関する
ものであり、式示すればつぎのごとくである。 （Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドは医薬、
農薬、天然物の合成原料として有用な化合物であ
る。従来から（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセト
ニドの合成法として、Ｌ−アスコルビン酸または
その誘導体を酸化するいくつかの方法が知られて
いる。たとえば５，６−Ｏ−イソプロピリデン−
Ｌ−アスコルビン酸を水素化ホウ素ナトリウムで
還元し、つづいてアルカリ加水分解したのち四酢
酸鉛で酸化する方法〔ザ・ジヤーナル・オブ・
ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイー、
102、6304（1980）〕、同じく５，６−Ｏ−イソプロ
ピリデン−Ｌ−アスコルビン酸を水素化リチウム
アルミニウムで還元したのちメタ過ヨウ素酸ナト
リウムで酸化する方法〔ヘテロサイクルズ、19、
327（1982）〕、Ｌ−アスコルビン酸を高圧接触還元
して得られるＬ−グロン酸−γ−ラクトンの５，
６位をアセトニドで保護したのちメタ過ヨウ素酸
ナトリウムで酸化する方法（スイス国特許願第
1061／83号）などが知られている。しかし上記の
方法は四酢酸鉛、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、水
素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニ
ウム等の高価な試薬類を使用するため工業的製法
としてはいずれの方法をも応用しがたい。 本発明は３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−
トレオン酸と次亜塩素酸塩とを弱酸性条件下に反
応させて（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニド
を製造するもので、使用する試薬類はいずれも大
変安価なものばかりである。本発明はまた収率の
点でも優れており工業的な目的に合致している。
原料として使用される３，４−Ｏ−イソプロピリ
デン−Ｌ−トレオン酸は５，６−Ｏ−イソプロピ
リデン−Ｌ−アスコルビン酸をたとえば過酸化水
素水で酸化することなどによつて工業的に有利に
製造される。 本発明の実施に際して、原料としての３，４−
Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸は遊離の
酸あるいはその塩（たとえばナトリウム塩、カル
シウム塩など）を使用するが、塩は結晶水（例え
ば１ないし２モル）を有していてもよく、反応液
中で遊離酸となつて反応する。一方、試薬として
の次亜塩素酸塩（たとえばナトリウム塩、カルシ
ウム塩などアルカリ金属あるいはアルカリ土類金
属塩）はそのままであるいはその水溶液が用いら
れ、次亜塩素酸イオン（ClO ）を供することに
より反応に関与すると推定される。原料と試薬の
好ましい組合せは例えばカルシウム３，４−Ｏ−
イソプロピリデン−Ｌ−トレオネート二水和物
（以下、CITと略す。）と次亜塩素酸ナトリウムの
水酸化ナトリウム水溶液（例えば市販の商品名、
アンチホルミン）である。本発明方法は上記のよ
うな３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオ
ン酸と次亜塩素酸塩とを弱酸性条件下に反応させ
ることにより行う。次亜塩素酸塩はたとえば鉱酸
（塩酸、硝酸など）とともに反応系に加えるかあ
るいはあらかじめ調製した次亜塩素酸の弱酸性溶
液を加えるなどしてもよいが、後者の方が好まし
い。次亜塩素酸の弱酸性溶液は次亜塩素酸塩に鉱
酸（塩酸、硝酸など）を加えることなどにより製
造される。具体的には次亜塩素酸ナトリウムを使
用する場合、次亜塩素酸の弱酸性溶液は上記アン
チホルミンを例えば約０〜５℃程度に冷却し3N
程度の塩酸をPHが６程度になるまで加えることな
どにより調製できる。アンチホルミンは日本薬局
法に記載の測定法に準じてその有効塩素量（５か
ら12W／Ｖ％）を測定したのち、必要な塩素量を
アンチホルミンの量に換算して使用する。原料で
ある３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオ
ン酸に対して１当量以上の有効塩素量、通常は１
ないし３当量程度の有効塩素量に相当する量のア
ンチホルミンを用いる。本反応においては原料で
ある３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオ
ン酸を溶解する溶媒を用いるのが有利であり、こ
のような溶媒としては純水などが繁用される。溶
媒の量は原料である３，７−Ｏ−イソプロピリデ
ン−Ｌ−トレオン酸の５倍（Ｖ／Ｗ）以上が適当
で、好ましくは９倍（Ｖ／Ｗ）前後がよい。 反応温度は０℃以上70℃以下がよいが、たとえ
ば10℃以下で試薬を加えたのちゆつくり昇温させ
て35℃前後に保つてもよく、また50℃前後で試薬
を加えたのち同じ温度に保つのもよい。反応時間
はたとえば試薬を加えるのに１ないし1.5時間、
その後反応完結までにさらに１ないし1.5時間か
けるのがよいが、この条件に限定されるものでは
ない。また試薬の分解等により、反応が十分に進
行しない場合は、試薬の次亜塩素酸塩を追加して
もよい。 反応のPH領域は弱酸性領域すなわち３ないし７
程度のPHが適当で、好ましくは４ないし６であ
る。したがつてPHを上記範囲に維持するため、鉱
酸（たとえば塩酸、硝酸など）または塩基（たと
えば水酸化ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム水
溶液など）を適宜加える。本発明方法によつて80
％以上の高収率で（Ｓ）−グリセルアルデヒドア
セトニドを得ることができる。 反応終了後に反応系に次亜塩素酸イオンが残つ
ている場合はそのイオンの量と当量のチオ硫酸ナ
トリウムを加えたのち、一方次亜塩素酸イオンが
残つていない場合はそのままで反応液を減圧下に
脱気し、塩基（たとえば水酸化ナトリウム水溶
液、炭酸ナトリウム水溶液、など）で中和するこ
とによつて（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニ
ドを含む中性水溶液を得ることができる。この水
溶液にたとえば塩化メチレン等の有機溶媒を加
え、常法にしたがつて（Ｓ）−グリセルアルデヒ
ドアセトニドと２，４−ジメトキシベンジルアミ
ン等の１級アミン類とを反応させイミン化合物
（シツフ塩基）として単離することによつて（Ｓ）
−グリセルアルデヒドアセトニドの生成を確認す
ることができる。一方（Ｓ）−グリセルアルデヒ
ドアセトニドの単離を望むならば、上記中性水溶
液を有機溶媒（たとえば塩化メチレン、酢酸エチ
ルなど）でくりかえし抽出したのち常法に従つて
乾燥し減圧下溶媒を留去すれば（Ｓ）−グリセル
アルデヒドアセトニドを無色透明油状物質として
単離することができる。さらに必要ならば減圧下
蒸溜（沸点64〜66℃／35mmＨｇ）することにより
（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドの精製も可
能である。 ところで（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニ
ドの製造つき、本発明で使用する次亜塩素酸塩以
外の酸化剤をCITに応用したところ、過マンガン
酸カリウムではグリセリン酸アセトニドを与え、
また酢酸第二鉄存在下過酸化水素水による酸化で
は（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドの生成
は20ないし30％の低収率であつた。 CITはたとえばつぎのように合成される。すな
わち５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコ
ルビン酸を炭酸カルシウムなどの塩基存在下に水
性溶媒中、20℃ないし30℃で例えば過酸化水素な
どの酸化剤（好ましくは過酸化水素水）により酸
化し、反応後過剰の過酸化水素をパラジウム−炭
素で処理し、反応液を濃縮し、残留物を水性アセ
トンから再結晶することによりCITを白色結晶と
して得ることができる。〔米国特許願第448116号〕 本発明で製造される（Ｓ）−グリセルアルデヒ
ドアセトニドは医薬、農薬、天然物の合成原料と
して有用な化合物である。たとえば抗てんかん
剤・降圧剤であるGABOB（（Ｒ）−（−）−γ−ア
ミノ−β−ヒドロキシ酪酸）の合成に利用されて
いる。〔ザ・ジヤーナル・オブ・ジ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイエテイー、102、6304
（1980）〕また（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセト
ニドと１級アミンとの反応によつて得られるイミ
ン化合物（シツフ塩基）は各種の酸クロリドある
いは活性エステル類と塩基存在下立体選択的環化
反応を起こしβ−ラクタム環の形成をもたらす。
具体的には（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニ
ド ２，４−ジメトキシベンジルイミンとＮ−フ
タロイルグリシン クロリドとをトリエチルアミ
ン存在下に反応させるとＮ−〔（3S，4S）−シス−
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−｛（Ｒ）
−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４
−イル｝−２−オキソ−３−アゼチジニル〕フタ
ルイミドが高収率かつ高立体選択的に得られる。
〔スイス国特許願第3416／82号〕 以下、本発明を実施例によつて詳細に説明する
が、これによつて本発明が限定されるものではな
い。 実施例 １ CIT2.31ｇを純水20mlに溶かし、５℃に冷却し
たのち2N塩酸を加えてPH５の溶液とした。この
溶液にアンチホルミン（有効塩素量10W／Ｖ％）
7.5mlと2N塩酸７mlとを反応液のPHを4.5ないし
5.5に保ちながら同時に滴下し、10℃以下で30分
間撹拌した。つづいて30分かけて25℃に昇温し、
同温度で１時間撹拌した。この反応液に同温度で
上記のアンチホルミン1.0mlと2N塩酸とを同時に
滴下し、PHを4.5ないし5.5に保ちながら同温度で
１時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム0.2ｇを加
えて反応を停止し、減圧下脱気したのち水酸化ナ
トリウム水溶液を加えてPH７とした。反応液に食
塩を加えて飽和水溶液とし塩化メチレン各30mlで
５回、酢酸エチル各30mlで４回抽出した。抽出液
を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち
減圧下溶媒を留去したところ油状物1.0ｇが得ら
れた。この油状物をミクロ蒸溜装置を用いて減圧
蒸溜することにより（Ｓ）−グリセルアルデヒド
アセトニド780mg（収率60％）が得られた。沸点
64−66℃／35mmＨｇ。 1H NMR スペクトル（CDCl3）：δ9.77（1H、
broad ｓ）、δ1.49（3H、ｓ）、δ1.42（3H、ｓ） 実施例 ２ CIT92.4ｇを純水800mlに溶かし、５℃に冷却
したのち1N塩酸を加えてPH６の溶液とした。一
方、アンチホルミン（有効塩素量10W／Ｖ％）
230mlを５℃に冷却し3N塩酸を滴下してPH６の溶
液とした。この弱酸性溶液を前記のCIT溶液に加
え反応後のPHを５ないし６に保ちながら10℃以下
で30分間撹拌した。つづいて30分かけて30℃に昇
温し、同温度で30分間撹拌した。反応液を再び５
℃に冷却し、上記方法によつて調製されたアンチ
ホルミン115mlの弱酸性溶液を加え10℃以下で30
分間撹拌した。つづいて30分かけて35℃に昇温
し、同温度で１時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウ
ム1.0ｇを加えて反応を停止し、減圧下脱気した
のち水酸化ナトリウム水溶液を加えてPH７とし
た。 中和した反応液に塩化メチレン１を加え、窒
素気流中10℃以下で２，４−ジメトキシベンジル
アミン53.6ｇを加えて30分間強く撹拌した。つづ
いて30分間かけて25℃に昇温し、同温度で１時間
撹拌した。反応液を分液し、水層を塩化メチレン
500mlで再抽出した。抽出液を合わせて飽和塩化
アンモニウム水溶液各200mlで３回、つづいて水
200mlで１回洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥し
たのち塩化メチレンを減圧下留去すると（Ｓ）−
グリセルアルデヒドアセトニド ２，４−ジメト
キシベンジルイミン82.0ｇ（収率73％）が得られ
た。 1H NMR スペクトル（CDCl3）：δ7.66（1H、
ｍ） 実施例 ３ CIT9.24ｇを純水80mlに溶かし、50℃に加温し
たのち1N塩酸を加えてPH５の溶液とした。この
溶液にアンチホルミン（有効塩素量6.3W／Ｖ％）
44mlより調製したPH６の水溶液を30分間で滴下
し、つづいて前記アンチホルミン22mlより調製し
たPH６の水溶液を同じく30分間で滴下した。滴下
後同温度で45分間撹拌した。反応中はPHを５に保
つため1N塩酸または1N水酸化ナトリウム水溶液
を適宜加えた。反応液を25℃に冷却したのち減圧
下脱気し、1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて
PH７とした。中和した反応液に塩化メチレン100
mlを加え、窒素気流中10℃で２，４−ジメトキシ
ベンジルアミン6.0ｇを加えたのち30分間強く撹
拌した。つづいて30分かけて25℃に昇温し、同温
度で１時間撹拌した。反応液を分液し、水層を塩
化メチレン50mlで再抽出した。抽出液を合わせて
飽和ホウ酸水溶液各90mlで２回、つづいて純水90
mlで１回洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち塩化メチレンを減圧下留去すると（Ｓ）−グリ
セルアルデヒドアセトニド ２，４−ジメトキシ
ベンジルイミン8.03ｇ（収率72％）が得られた。 実施例 ４ CIT9.24ｇを純水80mlに30℃で溶かした後、炭
酸ナトリウム2.12ｇを加えて１時間撹拌した。ハ
イフロスーパーセルを用いて不溶物を除去したの
ち、水溶液を濃縮乾固する。残留物に純水60mlを
加えて溶かした後、25℃で1N塩酸を加えてPH５
の溶液とした。この溶液にアンチホルミン（有効
塩素量7.9W／Ｖ％）35.8mlより調製したPH６の
溶液を30分間で滴下して加え、つづいてアンチホ
ルミン17mlより調製したPH６の溶液を同じく30分
間で滴下して加えた。滴下後、10分間で35℃に昇
温し、同温度で45分間撹拌した。反応中はPH5.3
〜5.5を保つため1N塩酸または1N水酸化ナトリ
ウムを適宜滴下した。反応液にチオ硫酸ナトリウ
ム0.2ｇを加えて過剰の次亜塩素酸イオンを処理
した後、減圧下10分間脱気し、1N水酸化ナトリ
ウム水溶液でPH７に中和した。 上記反応液に塩化メチレン100mlを加え、窒素
気流中10℃にて２，４−ジメトキシベンジルアミ
ン6.0ｇを加えて30分間強く撹拌した。つづいて
30分かけて25℃に昇温し同温度でさらに１時間強
く撹拌した。反応液を分液し、水層を塩化メチレ
ン50mlで再抽出した後、抽出液を合わせて飽和ホ
ウ酸水溶液各90mlで２回、つづいて純水90mlで１
回洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。塩化
メチレンを減圧下留去し、油状物として（Ｓ）−
グリセルアルデヒドアセトニド ２，４−ジメト
キシベンジルイミン6.94ｇ（収率62％）得た。 実施例 ５ ５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコル
ビン酸43.2ｇを純水400mlに懸濁し、これに炭酸
カルシウム40ｇを加えた。冷却し、10℃以下に保
ちながら30％過酸化水素水80mlを滴下したのち１
時間かけて20℃に昇温し同温度で２時間、さらに
30ないし35℃で30分間撹拌した。反応液に活性炭
８ｇおよび１ｇの10W／Ｗ％パラジウム−炭素
（50W／Ｗ含水物）を少しづつ加えて未反応の過
酸化水素を処理したのち冷却し、ハイフロスーパ
ーセルを用いて不溶物を除去することによりCIT
を含む水溶液650mlが得られた。以下実施例２の
方法に従つて（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセト
ニドを合成し、ひきつづいて（Ｓ）−グリセルア
ルデヒドアセトニド ２，４−ジメトキシベンジ
ルイミンに誘導することによりイミン39.3ｇ
（５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコル
ビン酸からの一貫収率70％）が得られた。 参考例 １ 実施例２から５によつて得られたイミン化合物
（シツフ塩基）80ｇを塩化メチレン500mlに溶か
し、０℃に冷却後、トリエチルアミン56mlを加え
た。つづいて塩化メチレン90mlにＮ−フタロイル
グリシンクロリド66.4ｇを溶かした溶液を０℃で
滴下して加え、25℃で２時間撹拌した。反応液に
純水を加えて分液したのち塩化メルチン層を分け
とり純水各300mlで３回、1N塩酸100mlで１回、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液各150mlで２回、
純水各150mlで２回、さらに飽和食塩水150mlで１
回洗浄した抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
したのち、減圧下溶媒を留去し固型物125ｇを得
た。本品は液体クロマトグラフイーによる純度測
定の結果、面積百分率にして約85％の純度であつ
た。これを酢酸エチル100mlに溶かし、−20℃に冷
却し一夜放置すれば結晶化がおこり、結晶として
Ｎ−〔（3S，4S）−シス−１−（２，４−ジメトキ
シベンジル）−４−｛（Ｒ）−２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル｝−２−オキソ
−３−アゼチジニル〕フタルイミド66.0ｇ（収率
50％）が得られた。融点155℃ 〔α〕20 D＝＋48°（Ｃ＝0.6 CHCl3）
Claims (1)
- １ ３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレオ
ン酸と次亜塩素酸塩とを弱酸性下に反応させるこ
とを特徴とする（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセ
トニドの製造法。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58203145A JPS6094977A (ja) | 1983-10-28 | 1983-10-28 | （ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドの製造法 |
| DE8484112807T DE3469525D1 (en) | 1983-10-28 | 1984-10-24 | Method of producing (s)-glyceraldehyde acetonide |
| AT84112807T ATE32718T1 (de) | 1983-10-28 | 1984-10-24 | Verfahren zur herstellung von (s)glyceraldehydacetonid. |
| EP84112807A EP0143973B1 (en) | 1983-10-28 | 1984-10-24 | Method of producing (s)-glyceraldehyde acetonide |
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Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58203145A JPS6094977A (ja) | 1983-10-28 | 1983-10-28 | （ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドの製造法 |
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| JPH0367064B2 true JPH0367064B2 (ja) | 1991-10-21 |
Family
ID=16469158
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-
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1984
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- 1984-10-24 AT AT84112807T patent/ATE32718T1/de not_active IP Right Cessation
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|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |