JPH0368849B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

本発明は、新規カルバサイクリン誘導体、その
製造方法ならびに該誘導体を含有する医薬に関す
る。 西ドイツ国特許出願公開第2845770号、同第
2900352号、同第2902442号、同第2904655号、同
第2909088号および同第2912409号明細書には、
（5E）−および（5Z）−6α−カルバプロスタグラン
ジン−I₂類似体が記載されている。本発明による
化合物の命名法は、モートン（Morton）および
ブロコフ（Brokow）の提案に基づくものである
（“J.Org.Chem.，”第44巻、第2880頁〔1979年〕）。
これらの化合物の合成の際には常に２つの二重結
合異性体が生じ、これら異性体は（5E）または
（5Z）を付記することによつて識別される。基本
形の両異性体は次の構造式によつて表わされる： プロスタサイクリンおよびその類縁体の広範な
先行技術から、この部類の物質はその生物学的お
よび薬理学的性質に基づきヒトをも含めて哺乳動
物の治療に適当であることを知つた。しかしその
医薬としての使用は、該物質は治療目的には短か
すぎる作用期間を有するので、困難に衝突した。
すべての構造変化は、作用期間ならびに効力の選
択度を高める目的を有する。 ところで、6α−カルバサイクリンおよび6α−
３−オキサ−カルバサイクリンにおける１−カル
ボキシ基をヒドロキシメチレン基に代えることに
より長い作用期間、大きい選択度および良好な効
力を得ることのできることが判明した。本発明に
よる化合物は血圧降下および気管拡張作用を有す
る。さらに、本発明による化合物は血管拡張、血
小板凝集阻害および胃酸分秘抑制のために適当で
ある。 本発明は一般式： 〔式中Ｘは酸素原子または−CH₂−基を表わ
し、Ａは−CH₂−CH₂−基、トランス−CH＝
OH−基または−Ｃ≡Ｃ−基を表わし、Ｗは遊離
または官能的に変更されたヒドロキシメチレン
基、もしくは遊離または官能的に変更された

【式】基を表わし、但しOH基はα位または β位に存在していてもよく、Ｄは弗素原子によつ
て置換されていてもよいＣ原子数１〜10の直鎖、
飽和アルキレン基またはＣ原子数２〜10の分枝、
飽和または不飽和のアルキレン基を表わし、Ｅは
−Ｃ≡Ｃ−基または−CR₃＝CR₄基を表わし、但
しR₃およびR₄は異なつていて、水素原子または
Ｃ原子数１〜５のアルキル基を表わし、R₁は遊
離または官能的に変更されたヒドロキシ基を表わ
し、R₂はアルキル基、シクロアルキル基、場合
により置換されたアリール基または複素環式基を
表わす〕で示されるカルバサイクリン誘導体に関
する。R₁によつて表わされるヒドロキシ基およ
びＷにおけるヒドロキシ基はたとえばエーテル化
またはエステル化によつて官能的に変換されてい
てもよく、この場合Ｗにおける遊離または変更さ
れたヒドロキシ基はα位またはβ位に存在してい
てもよく、但し遊離ヒドロキシ基がすぐれてい
る。たとえばテトラヒドロピラニル基、テトラヒ
ドロフラニル基、α−エトキシエチル基、トリメ
チルシリル基、ジメチル−第三ブチルシリル基お
よびトリベンジルシリル基のような脱離し易いエ
ーテル基がすぐれている。アシル基としては、た
とえばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基
のようなアルカノイル基またはベンゾイル基が挙
げられる。 アルキル基R₂としては、直鎖および分枝類、
飽和および不飽和のアルキル基、とくに場合によ
つては、置換または非置換のアリール基によつて
置換されていてもよいＣ原子数１〜10、殊に１〜
７を有する飽和アルキル基が挙げられる。たとえ
ば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基、イソブチル基、第三ブチル基、ペンチル基、
ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ブテニル
基、イソブテニル基、プロペニル基、ペンテニル
基、ヘキセニル基、ベンジル基およびｐ−クロル
ベンジル基が挙げられる。とくに有利なのはＣ原
子数１〜４のアルキル基である。 シクロアルキル基R₂は環中に４〜10、とくに
５および６個の炭素原子を含有しうる。環はＣ原
子数１〜４のアルキル基によつて置換されていて
もよい。たとえば、シクロペンチル基、シクロヘ
キシル基、メチルシクロヘキシル基およびアダマ
ンチル基が挙げられる。 置換ないしは非置換のアリール基R₂、ならび
にアルキル基R₂の置換基としてたとえば次のも
のが挙げられる：それぞれ１〜３個のハロゲン原
子、１個のフエニル基、それぞれＣ原子数１〜４
を有する１〜３個のアルキル基、１個のクロルメ
チル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル
基、カルボキシ基、C₁〜C₄アルコキシ基または
ヒドロキシ基によつて置換されていてもよいフエ
ニル基、１−ナフチル基および２−ナフチル基。
フエニル環の３位および４位がたとえばフルオ
ロ、クロル、C₁〜C₄アルコキシまたはトリフル
オロメチルによつて置換されているかあるいは４
位がヒドロキシによつて置換されているのがすぐ
れている。 複素環式基R₂としては５員および６員の複素
環化合物が挙げられ、それうちたとえば窒素、酸
素または硫黄のようなヘテロ原子を有するものが
すぐれている。たとえば、２−フリル、２−チエ
ニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジ
ル、４−ピリジル等が挙げられる。 アルキレン基Ｄとしては、１個の二重結合を有
していてもよい直鎖または分枝鎖アルキレン基が
挙げられるが、有利にはＣ原子数１〜10、殊に１
〜５を有し、場合により弗素原子またはC₁〜C₄
アルキルによつて１位または２位が置換されてい
てもよい、飽和アルキレン基が挙げられる。たと
えば次のものが挙げられる：メチレン、フルオロ
メチレン、エチレン、１，２−プロピレン、エチ
ルエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペ
ンタメチレン、１−メチル−テトラメチレン、１
−メチル−トリメチレン、２−メチル−トリメチ
レン、２−メチル−テトラメチレン。１個の二重
結合が存在する場合、該二重結合はＣ原子数４〜
10を有するアルキレン基の２位または３位に存在
する。 アルキル基R₃，R₄およびR₅は直鎖または分枝
鎖でありかつＣ原子数１〜５を有していてもよ
い。具体的な例としては、アルキル基R₂につき
既述されているような基が差げられる。 さらに本発明は、一般式の本発明によるカル
バサイクリン誘導体の製造法に関し、自体公知の
方法で一般式： 〔式中R₁，R₂，Ｘ，Ａ，Ｗ，ＤおよびＥは上
記のものを表わし、R₅はＣ原子数１〜５のアル
キル基または水素原子を表わす〕で示される化合
物を還元し、必要により引続き任意の順序で異性
体を分離しおよび／または保護されたヒドロキシ
基を遊離形にすることを特徴とする。 一般式の化合物の還元は、たとえば水素化リ
チウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミ
ニウム等のような、エステルまたはカルボン酸の
環元に適当な環元剤を用いて実施される。溶剤と
しては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ト
ルオール等が挙げられる。還元は−30℃から使用
した溶剤の沸点までの温度、有利に０℃〜30℃の
温度で行なわれる。 官能的に変更されたOH基を遊離形にして一般
式の化合物にするのは、公知方法で行なわれ
る。たとえばエーテル保護基の脱離は、有機酸、
たとえば酢酸、プロピオン酸等の水溶液または無
機酸、たとえば塩酸の水溶液中で行なわれる。溶
解度を改善するためには、有利に水と混じる不活
性有機溶剤を加える。適当な有機溶剤は、たとえ
ばメタノールおよびエタノールのようなアルコー
ル、およびジメトキシエタン、ジオキサンおよび
テトラヒドロフランのようなエーテルである。テ
トラヒドロフランが有利に使用される。脱離は有
利に20℃〜80℃の温度で実施される。 シリルエーテル保護基の脱離は、たとえば弗化
テトラブチルアンモニウムまたは環状エーテルの
存在でKFを用いて行なわれる。溶剤としては、
たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、塩化メチレン等が適当である。
脱離は有利に０℃〜80℃の温度で実施される。 出発物質として用いられる一般式の化合物は
たとえば、自体公知の方法で式： で示されるアルデヒドを一般式： 〔式中Ｄ，ＥおよびR₂は上記のものを表わす〕
で示されるホスホン酸エステルを用いオレフイン
化反応で反応させて一般式： で示されるケトンにすることによつて製造するこ
とができる。 ケト基を水素化硼素亜鉛または水素化硼素ナト
リウムで還元するかもしくは臭化アルキルマグネ
シウムまたはアルキルリチウムと反応させ、場合
により引続きエピマー分離、ならびに場合により
二重結合を水素化した後に一般式： で示される化合物が得られる。 たとえばメタノール中で炭酸カリウムを用いる
エステル基の鹸化および含水酢酸を用いるケター
ル脱離ならびに場合によりたとえばジヒドロピラ
ンを用いてエーテル化することによる遊離ヒドロ
キシ基の官能的変更で、一般式で示されるケト
ンが得られる。 ホスホノ酢酸トリエチルエステルまたはホスホ
ノ酢酸トリメチルエステルを用いてオレフイン化
し、引続き水素化リチウムアルミニウムを用いて
還元した後に、一般式で示される、二重結合に
よる異性体化合物が得られ、該異性体化合物は場
合により分離することができる。 塩基の存在における一般式： 〔式中Halは塩素原子または臭素原子を表わ
し、R₅はＣ原子数１〜５を有するアルキル基ま
たは水素原子もしくはアルカリ金属を表わす〕で
示されるハロゲン酢酸誘導体を用いるアルコール
のエーテル化および場合により引続くエステル
化により、Ｘが酸素原子を表わす一般式の化合
物が得られる。 一般式で示される化合物と一般式で示され
るハロゲン酢酸誘導体との反応は、非プロトン性
溶剤または溶剤混合物、たとえばジメチルスルホ
キシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ
ラン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等
中で、０〜100℃、とくに10℃〜80℃の温度で行
なわれる。塩基としては、エーテル化につき当業
者に公知の塩基、たとえば水素化ナトリウム、カ
リウム第三ブチラート、ブチルリチウム等が挙げ
られる。 出発物質として用いられる、ＸがCH₂基を表わ
す一般式で示される化合物はたとえば、自体公
知の方法で式で示されるケトンを式： で示されるウイツチヒ試薬と反応させ、場合によ
り引続き二重結合異性体を分離し、遊離カルボキ
シル基をエステル化することによつて製造するこ
とができる。 一般式で示されるホスホン酸エステルの製造
は、自体公知の方法で一般式XI： で示されるハロゲン化アルキル（相応するアルコ
ールからハロゲン化によつて製造可能）と、一般
式XII： 〔式中R₆，R₇，R₈およびR₉は水素原子、弗素
原子またはＣ原子数１〜５のアルキル基を表わ
し、R₂およびＥは上記のものを表わす〕で示さ
れるホスホン酸エステルからつくられるジアニオ
ンとの反応によつて行なわれる。 一般式で示されるホスホン酸エステルを得る
もう１つの方法は、メチルホスホン酸ジメチルエ
ステルのアニオンと、一般式： 〔式中Ｄ，ＥおよびR₂は上記のものを表わし、
R₁₀はＣ原子数１〜５のアルキル基を表わす〕で
示されるエステル（相応するマロン酸エステルか
ら一般式XIで示されるハロゲニドを用いてアルキ
ル化し、引続き脱カルボキシル化することによつ
て得ることができる）との反応である。一般式
で示されるエステルは、一般式： で示されるエステルから相応するハロゲン化アル
キルでアルキル化することによつて得られる。 本発明の化合物は血圧降下および気管拡張作用
を有する。さらに本発明の化合物は血小板凝集阻
止のために適当である。従つて、一般式で示さ
れる新規カルバサイクリン誘導体は有用な薬学的
作用物質である。さらに該誘導体は、相応するプ
ロスタサイクリンと比較して、類似作用スペクト
ルにおいて高い特異性およびなかんずく著しく長
い効力を有する。PGI₂と比較して大きい安定性
によりすぐれている。新規カルバサイクリンの高
い組織特異性は、たとえばモルモツトの回腸また
は摘出した家兎の気管のような平滑筋器官につい
ての実験において判明したが、この場合Ｅ型、Ａ
型またはＦ型の天然プロスタグランジンの適用の
場合よりも著しく僅かな刺激が観察される。 新規カルバサイクリンは、プロスタサイクリン
につき代表的な作用、たとえば末梢動脈および冠
状動脈に抵抗低下、血小板凝集阻止および小板血
栓溶解、心筋細胞保護およびそれとともに同時に
拍出量および冠状動脈血圧の低下を伴なわない系
統的血圧の降下作用；卒中発作の処置、冠状動脈
血栓症、心臓硬塞、末梢動脈症、動脈硬化症およ
び血栓生成の予防および治療、シヨツクの治療、
気管収縮の阻止、胃酸分秘の阻止および胃および
腸粘膜細胞保護；抗アレルギー作用、肺血管抵抗
の低下および肺動脈血圧の降下、腎臓血液潅流の
促進、ヘパリンに代えて使用または血液過透析
における助剤として、血漿貯蔵品、殊に血小板貯
蔵品の保存、分娩陣痛抑制、妊娠中毒症の処理、
脳の血液潅流増加作用を有する。さらに、新規カ
ルバサイクリンは増殖阻止作用および下痢止め作
用（つまり小腸における液体集結阻止）を有す
る。 該化合物の有効量は、ヒトの患者に投与する場
合には１〜1500μｇ／Kg／dayである。薬学的に
許容しうる賦形剤の単位用量は0.01〜100mgであ
る。 高血圧の成長せるネズミに経口適用した場合、
本発明による化合物は、PGE₂のように下痢を生
起するかまたはPGA₂のように心臓不整脈を生起
することなしに、PGE₂およびPGA₂よりも強い
血圧降下作用および長い持続作用を示す。 麻酔をかけた家兎に対し、本発明による化合物
はPGE₂およびPGA₂と比較して、他の平滑筋器
官または器官機能に影響を与えることなしに、強
くかつ著しく長い持続する血圧降下作用を示す。 新規カルバサイクリンは肝臓および膵臓におい
て血球保護作用をし、中枢神経系統の虚血性発作
の予防および治療のために適当である。さらに、
新規カルバサイクリンはたとえばβ−遮断剤およ
び利尿剤と組合せて使用することができる。 本発明によるカルバサイクリンの代表者とし
て、実施例１および実施例10の化合物は試験管内
試験（たとえば血小板凝集阻止）において活性を
示さないが、これら化合物は経口的に120〜180分
後もなお血圧降下作用を有する。 腸管外投与には、無菌の注射可能な水性または
油性溶液が利用される。経口適用のためには、た
とえば錠剤、糖衣錠またはカプセルが適当であ
る。 従つて、本発明は一般式で示される化合物と
常用の助剤および賦形剤を主体とする医薬にも関
する。 本発明による作用物質は、ガーレン式薬剤にお
いて公知かつ常用の助剤と組合せて、たとえば血
圧降下剤の製造のために使用される。 例 １ （5E）−（16RS）−２−デスカルボキシ−２−
ヒドロキシメチル−３−オキサ−６−メチル−
18，18，19，19−テトラデヒドロ−6α−カル
バ−プロスタグランジン−I₂ テトラヒドロフラン25ml中の（5E）−（16RS）
−16−メチル−３−オキサ−18，18，19，19−テ
トラデヒドロ−6α−カルバ−プロスタグランジ
ン−I₂−メチルエステル−11，15−ビス（テトラ
ヒドロピラニルエーテル）360mgの溶液を、０℃
で水素化リチウムアルミニウム180mgを少量宛加
え、０℃で30分撹拌する。引続き、酢酸エステル
の滴加によつて過剰の試薬を分解し、水３mlを加
え、１時間撹拌し、過し、真空中で蒸発濃縮す
る。この場合（5E）−（16RS）−２−デスカルボ
キシ−２−ヒドロキシメチル−３−オキサ−16−
メチル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−6α
−カルバ−プロスタグランジン−I₂−11，15−ビ
ス−（テトラヒドロピラニルエーテル）350mgが無
色の油状物として得られる。 IR（CHCl₂）：3600，3450，2942，2870，1453，
1440，972／cm 保護基の脱離のために、該ビス−テトラヒドロ
ピラニルエーテル320mgを酢酸／水／テトラヒド
ロフラン（65：35：10）からなる混合物30mlとと
もに室温で16時間撹拌し、引続き真空中で蒸発濃
縮する。残分に塩化メチレン／イソプロパノール
（９：１）を用いるシリカゲルでのクロマトグラ
フイー分離を行なう。この場合、表題化合物162
mgが無色の油状物として得られる。 IR：3600，3430，2999，2922，2860，1600，
1455，1430，1105，971／cm 上記表題化合物の出発物質は次のようにして製
造される： 1a（5E）−（16RS）−16−メチル−３−オキサ−
18，18，19，19−テトラデヒドロ−6α−カル
バ−プロスタグランジン−I₂−メチルエステル
−11，15−ビス−（テトラヒドロピラニルエー
テル） 塩化メチレン25ml中の（5E）−（16RS）−16−
メチル−３−オキサ−18，18，19，19−テトラデ
ヒドロ−6α−カルバ−プロスタグランジン−I₂−
11，15−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イル
エーテル）0.5ｇの溶液に、０℃で撹拌しながら
ジアゾメタンのエーテル溶液を黄着色が持続する
まで加える。溶剤を蒸発させた後、残分にヘキサ
ン／エーテル（３：２）を用いるシリカゲルでの
クロマトグラフイー分離を行ない、表題化合物の
45ｇが油状物として得られる。 IR：2945，2870，1750，972／cm 例 ２ （5E）−２−デスカルボキシ−２−ヒドロキシ
メチル−３−オキサ−16，16，20−トリメチル
−18，18，19，19−テトラヒドロ−6α−カル
バープロスタグランジン−I₂ 例１と同様にして、例2eによつて製造したメチ
ルエステル280mgから（5E）−２−デスカルボキ
シ−２−ヒドロキシメチル−３−オキサ−16，
16，20−トリメチル−18，18，19，19−テトラデ
ヒドロ−6α−カルバ−プロスタグランジン−I₂−
11，15−ビス−（テトラヒドロピラニルエーテル）
268mgが無色の油状物として得られる IR：3600，3430，2940，2870，970／cm 例１による保護基の脱離後に、表題化合物120
mgが無色油状物として得られる。 IR：3610，3430，2925，2865，1600，972／cm 上記表題化合物の出発物質は次のようにして製
造される： 2a ３，３−ジメチル−２−オクソ−オクト−
５−イニル−ホスホン酸ジメチルエステル 無水テトラヒドロフラン220ml中の水素化ナト
リウム（油中50％懸濁液）7.1ｇの懸濁液に、24
℃で無水テトラヒドロフラン74ml中の３−メチル
−２−オクソ−ブチルホスホン酸ジメチルエステ
ル31.5ｇの溶液を滴加し、1.5時間撹拌し、引続
き０℃でヘキサン中のブチルリチウム1.6モルの
溶液111mlを滴加し、20分撹拌する。この溶液中
へ引続き０℃で無水テトラヒドロフラン44ml中の
１−ブロム−２−ペンチン29ｇの溶液を滴加し、
０℃で３時間撹拌し、3Nの塩酸で中和し、真空
中で濃縮する。塩水50mlを加え、塩化メチレン
200ml宛で３回抽出し、有機抽出物を塩水50ml宛
とともに２回振盪し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空中で蒸発濃縮する。残分を0.6トル、125
℃で蒸留した後、表題化合物23ｇが無色液体とし
て得られる。 IR：3000，2962，2860，1720／cm 2b （1R，5S，6R，7R）−３，３−エチレンジ
オキシ−７−ベンゾイルオキシ−６−（（Ｅ）−
（3R）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−
ノン−１−エン−イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕
オクタン ジメトキシエタン（DME）60ml中の水素化ナ
トリウム（油中55％懸濁液）0.7ｇの懸濁液に、
０℃で例2aによつて製造したホスホン酸エステ
ル4.5ｇをDME35mlに溶かした溶液を滴加し、０
℃で１時間撹拌する。 引続き、−20℃でDME60mlに（1R，5S，6R，
7R）−３，３−エチレンジオキシ−７−ベンゾイ
ルオキシ−６−ホルミル−ビシクロ〔3.3.0〕−オ
クタン4.75ｇを溶かした溶液を加え、−20℃で1.5
時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液上に注
ぎ、エーテルで抽出する。有機抽出物を水で中性
になるまで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、真空中で蒸発濃縮する。残分をエーテル／ヘ
キサン（６：４）を用いてシリカゲルでのクロマ
トグラフイー分離後、不飽和ケトン4.7ｇが油状
物として得られる。 IR：2940，2860，1715，1670，1627，948／cm メタノール150ml中の上記ケトン4.7ｇの溶液
に、−40℃で水素化硼素ナトリウム2.6ｇを加え、
−40℃で１時間撹拌する。 引続きエーテルで稀釈し、水で中性になるまで
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で
蒸発濃縮する。エーテル／ヘキサン（７：３）を
用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフイー
によつて、まず表題化合物（PG命名：15α−ヒ
ドロキシ）1.8ｇならびに極性成分として異性体
の15β−ヒドロキシ化合物1.6ｇが無色の油状物と
して得られる。 IR：3610，3410（広い）、2943，1712，1603，
1588，970，948／cm 2c （1R，5S，6R，7R）−７−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−６−〔（Ｅ）−（3R）−
４，４−ジメチル−３−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−ノン−１−エン−６−イ
ニル）−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−オン 例2bによつて製造したα−アルコール1.8ｇと
炭酸カリウム0.7ｇとの混合物をメタノール60ml
中で室温で16時間アルゴン下に撹拌する。 引続き真空中で濃縮し、エーテルで稀釈し、塩
水で中性になるまで洗浄する。硫酸マグネシウム
上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮する。蒸発残分を
酢酸／水／テトラヒドロフラン（65：35：10）の
混合物40mlとともに室温で16時間撹拌し、引続き
真空中で蒸発濃縮する。残分を、酢酸エステル／
ヘキサン（７：３）を用いるシリカゲルでのクロ
マトグラフイー分離後に、ケトン1.15ｇが油状物
として得られる。 塩化メチレン40mlに上記ケトン1.15ｇ、ジヒド
ロピラン1.2mlおよびｐ−トルオールスルホン酸
10mgを溶かした溶液を０℃で30分撹拌する。引続
きエーテルで稀釈し、稀重炭酸ナトリウム溶液と
ともに振盪し、水で中性になるまで洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮す
る。ビステトラヒドロピラニルエーテル1.65ｇが
得られ、このものをさらに精製することなく使用
する。 IR：2962，2865，1738，972／cm 2d ２−｛（Ｅ）−（1S，5S，6R，7R）−７−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−６−〔（Ｅ）
−（3R）−４，４−ジメチル−３−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）−ノン−１−エン
−６−イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−
３−イリデン｝−エタン−１−オール テトラヒドロフラン40ml中のホスホン酢酸トリ
エチルエステル2.1ｇの溶液に０℃でカリウム第
三ブチラート0.9ｇを加え、10分間撹拌し、例2c
によつて製造したケトンをトルオール20mlに溶か
した溶液を加え、室温で20時間撹拌する。エーテ
ル200mlで稀釈し、水とともに２回振盪し、20％
の苛性ソーダ溶液で１回洗浄し、水で中性になる
まで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空
中で蒸発濃縮する。残分をヘキサン／エーテル
（３：２）を用いシリカゲルでクロマトグラフイ
ー分離する。この場合、不飽和エステル1.95ｇが
無色油状物として得られる。 IR：2943，2865，1700，1655，972／cm 水素化リチウムアルミニウム0.6ｇを０℃で、
エーテル60ml中の上記によつて製造したエステル
1.95ｇの撹拌溶液に少量宛加え、０℃で30分撹拌
する。試薬過剰分を酢酸エステルの滴加によつて
分解し、水３mlを加え、20℃で２時間撹拌し、
過し、真空中で蒸発濃縮する。残分をエーテル／
ヘキサン（３：２）を用いシリカゲルでクロマト
グラフイー分離する。この場合、無極性化合物と
して２−｛（Ｚ）−（1S，5S，6R，7R）−７−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−６−〔（Ｅ）−
（3R）−４，４−ジメチル−３−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−ノン−１−エン−６−
イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−イリ
デン｝−エタン−１−オ−ル0.45ｇおよび無色油
状物として表題化合物0.7ｇが得られる。 IR：3600，3445，2940，2865，1600，972／cm 2e（5E）−３−オキサ−16，16，20−トリメチル
−18，18，19，19−テトラヒドロ−6α−カル
バープロスタグランジン−I₂−メチルエステル
−11，15−ビス−（テトラヒドロピラニルエー
テル） テトラヒドロフラン13mlに例2dによつて製造
したアルコール830mgを溶かした溶液に水素化ナ
トリウム（油中の55％懸濁液）170mgを加え、240
℃で30分撹拌する。引続き、テトラヒドロフラン
4.4ml中のブロム酢酸270mgの溶液を滴加し、24時
間還流下に加熱する。冷却し、５％の硫酸で酸性
にし、塩化メチレンで抽出し、水とともに振り、
真空中で蒸発濃縮する。残分をエーテル100mlに
とり、４％の苛性ソーダ溶液20ml宛で４回抽出す
る。アルコール相を５％の硫酸で酸性にし、塩化
メチレンで抽出し、有機抽出物を水で３回洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発
濃縮する。この場合、３−オキサ−酸640mgが薄
層クロマトグラフイーで単一な無色油状物として
得られ、これを例1aと同様にしてメチルエステ
ルに変える。 IR：2945，2865，1748，970／cm 例 ３ （5E）−２−デスカルボキシ−２−ヒドロキシ
メチル−３−オキサ−16，16−ジメチル−18，
18，19，19−テトラヒドロ−6α−カルバープ
ロスタグランジン−I₂ 例１と同様に、例3dにより製造したメチルエ
ステル550mgから（5E）−２−デスカルボキシ−
２−ヒドロキシメチル−３−オキサ−16，16−ジ
メチル−18，18，19，19−テトラヒドロ−6α−
カルバープロスタグランジン−I₂−11，15−ビス
−（テトラヒドロピラニルエーテル）540mgの無色
の油状物として得られる。 IR：3600，3450，2942，2865，972／cm 例１による保護基の脱離後に表題化合物280mg
が無色油状物として得られる。 IR：3600，3450，2926，2865，1600，972／cm 上記表題化合物の出発物質は次のようにして製
造される： 3a （1R，5S，6R，7R）−３，３−エチレンジ
オキシ−７−ベンゾイルオキシ−６−〔（Ｅ）−
（3R）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−
オクト−１−エン−６−イニル〕−ビシクロ
〔3.3.0〕−オクタン 例26と同様にして（1R，5S，6R，7R）−３，
３−エチレンジオキシ−７−ベンゾイルオキシ−
６−ホルミル−ビシクロ〔3.3.0〕−オクタン9.4ｇ
と３，３−ジメチル−２−オキソ−オクト−５−
イニル−ホスホン酸−ジメチルエステル9.1ｇと
から、不飽和ケトン9.2ｇが得られる。水素化硼
素ナトリウムで還元することにより、表題化合物
3.7ｇが無色油状物として得られる。 IR：3600，3400，2942，1712，1602，1589，
972，949／cm 3b （1R，5S，6R，7R）−７−（テトラヒドロフ
ラン−２−イルオキシ）−６−〔（Ｅ）−（3R）−
４，４−ジメチル−３−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−オクト−１−エン−６−
イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−オ
ン 例2cと同様にして、例3aに従つて製造したα
−アルコール3.7ｇからビステトラヒドロピラニ
ルエーテル3.4ｇが無色の油状物として得られる。 IR：2960，2865，1737，970／cm 3c ２−｛（Ｅ）−（1S，5S，6R，7R）−７−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−６−〔（Ｅ）
−（3R）−４，４−ジメチル−３−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）−オクト−１−エ
ン−６−イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン
−３−イリデン｝−エタン−１−オール 例2dと同様にして、例36に従つて製造したケ
トン3.2ｇから、表題化合物1.1ｇが無色の油状物
として得られる。 IR：3610，3440，2942，2865，1600，970／cm 3d（5E）−16，16−ジメチル−３−オキサ−18，
18，19，19−テトラデヒドロ−6α−カルバプ
ロスタグランジン−I₂−メチルエステル−11，
15−ビス（テトラヒドロピラニルエーテル） 例2eと同様にして、例3cに従つて製造したアル
コール１ｇから表題化合物760mgが無色の油状物
として得られる。 IR：2945，2865，1750，972／cm 例 ４ （5Z）−（16RS）−２−デスカルボキシ−２−ヒ
ドロキシメチル−３−オキサ−16−メチル−
18，18，19，19−テトラデヒドロ−6α−カル
バ−プロスタグランジン−I₂ 例１と同様にして、（5Z）−（16RS）−16−メチ
ル−３−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒド
ロ−6α−カルバ−プロスタグランジン−I₂−メチ
ルエステル−11，15−ビス（テトラヒドロピラニ
ルエーテル）（例1bによる相応する酸から製造）
240mgから、（5Z）−（16RS）−２−デスカルボキシ
−２−ヒドロキシメチル−３−オキサ−16−メチ
ル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−6α−カ
ルバ−プロスタグランジン−I₂−11，15−ビス−
（テトラヒドロピラニルエーテル）240mgが無色の
油状物として得られる。 IR：3610，3450，2943，2865，1453，1440，
940／cm 例１による保護基の脱離後に表題化合物165mg
が無色の油状物として得られる。 IR：3600，3435，2922，2860，1600，1456，
1430，1105，970／cm 例 ５ （5E）−（16RS）−２−デスカルボキシ−16，
20−ジメチル−２−ヒドロキシメチル−３−オ
キサ−18，18，19，19−テトラデヒドロ−6α
−カルバ−プロスタグランジン−I₂ 例１と同様にして、（5E）−（16RS）−16，20−
ジメチル−３−オキサ−18，18，19，19−テトラ
デヒドロ−6α−カルバ−プロスタグランジン−I₂
−メチルエステル−11，15−ビス−（テトラヒド
ロピラニルエーテル）（相応する酸と例1aにより
ジアゾメタンを用いて製造）340mgから、（5E）−
（16RS）−２−デスカルボキシ−16，20−ジメチ
ル−２−ヒドロキシメチル−３−オキサ−18，
18，19，19−テトラデヒドロ−6α−カルバ−プ
ロスタグランジン−I₂−11，15−ビス−（テトラ
ヒドロピラニルエーテル）335mgが無色の油状物
として得られる。 IR：3600，3400，2942，2870，972／cm 例１による保護基の脱離後に表題化合物145mg
が油状物として得られる。 IR：3610，3450，2925，2860，1600，972／cm 例 ６ （5E）−（16RS）−２−デスカルボキシ−16，
20−ジメチル−２−ヒドロキシメチル−３−オ
キサ−19，19，20，20−テトラデヒドロ−6α
−カルバ−プロスタグランジン−I₂ 例１と同様にして、（5E）−（16RS）−16，20−
ジメチル−３−オキサ−19，19，20，20−テトラ
デヒドロ−6α−カルバ−プロスタグランジン−I₂
−メチルエステル−11，15−ビス−（テトラヒド
ロピラニルエーテル）（相応する酸から例1aによ
りジアゾメタンを用いて製造）390mgから、（5E）
−（16RS）−２−デスカルボキシ−16，20−ジメ
チル−２−ヒドロキシメチル−３−オキサ−19，
19，20，20−テトラデヒドロ−6α−カルバ−プ
ロスタグランジン−I₂−11，15−ビス−（テトラ
ヒドロピラニルエーテル）385mgが無色の油状物
として得られる。 IR：3610，3450，2940，2870，1602，974／cm 例１による保護基の脱離後に表題化合物220mg
が無色の油状物として得られる。 IR：3610，3450，2925，2862，1600，1455，
1432，1105，974／cm 例 ７ （5E）−（16RS）−２−デスカルボキシ−２−
ヒドロキシメチル−15−メチル−３−オキサ−
18，18，19，19−テトラデヒドロ−6α−カル
バ−プロスタグランジン−I₂ 例１と同様にして、（5E）−（15RS）−15−メチ
ル−３−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒド
ロ−6α−カルバ−プロスタグランジン−I₂−メチ
ルエステル−11，15−ビス−（テトラヒドロピラ
ニルエーテル）（相応する酸から例1aによりジア
ゾメタンを用いて製造）180mgから、（5E）−
（15RS）−２−デスカルボキシ−２−ヒドロキシ
メチル−15−メチル−３−オキサ−18，18，19，
19−テトラデヒドロ−6α−カルバ−プロスタグ
ランジン−I₂−11，15−ビス−（テトラヒドロピ
ラニルエーテル）170mgが無色の油状物として得
られる。 IR：3620，3440，2945，2865，975／cm 例１による保護基の脱離後に表題化合物85mgが
無色の油として得られる。 IR：3620，3450，2925，2865，1602，975／cm 例 ８ （5E）−２−デスカルボキシ−２−ヒドロキシ
メチル−３−オキサ−18，18，19，19−テトラ
デヒドロ−6α−カルバ−プロスタグランジン
−I₂ 例１と同様にして（5E）−３−オキサ−18，
18，19，19−テトラデヒドロ−6α−カルバ−プ
ロスタグランジン−I₂−メチルエステル−11，15
−ビス−（テトラヒドロピラニルエーテル）（相応
する酸から例1aによりジアゾメタンを用いて製
造）540mgから、（5E）−２−デスカルボキシ−２
−ヒドロキシメチル−３−オキサ−18，18，19，
19−テトラデヒドロ−6α−カルバ−プロスタグ
ランジン−I₂−11，15−ビス−（テトラヒドロピ
ラニルエーテル）530mgが無色の油状物として得
られる。 IR：3600，3420，2942，2865，970／cm 例１による保護基の脱離後に、表題化合物290
mgが油状物として得られる。 IR：3610，3440，2925，2862，1602，1455，
1432，1105，972／cm 例 ９ （5E）−（16RS）−２−デスカルボキシ−16，
19−ジメチル−２−ヒドロキシメチル−３−オ
キサ−18，19−ジデヒドロ−6α−カルバ−プ
ロスタグランジン−I₂ 例１と同様にして、（5E）−（16RS）−16，19−
ジメチル−３−オキサ−18，19−ジヒドロ−6α
−カルバ−プロスタグランジン−I₂−メチルエス
テル−11，15−ビス−（テトラヒドロピラニルエ
ーテル）（相応する酸から例１により製造）290mg
から、（5E）−（16RS）−２−デスカルボキシ−
16，19−ジメチル−２−ヒドロキシメチル−３−
オキサ−18，19−ジデヒドロ−6α−カルバ−プ
ロスタグランジン−I₂−11，15−ビス（テトラヒ
ドロピラニルエーテル）280mgが無色の油状物と
して得られる。 IR：3600，3400，2945，2865，974／cm 例１による保護基の脱離後に表題化合物155mg
が油状物として得られる。 IR：3600，3400，2925，2865，1600，1455，
1435，1105，974／cm 例 10 （5E）−（16RS）−２−デスカルボキシ−２−
ヒドロキシメチル−16−メチル−18，18，19，
19−テトラデヒドロ−6α−カルバ−プロスタ
グランジン−I₂ 例１と同様にして、（5E）−（16RS）−16−メチ
ル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−6α−カ
ルバ−プロスタグランジン−I₂−メチルエステル
−11，15−ビス−（テトラヒドロピラニルエーテ
ル）（相応する酸から例1aによりジアゾメタンを
用いて製造）400mgから（5E）−（16RS）−２−デ
スカルボキシ−２−ヒドロキシメチル−16−メチ
ル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−6α−カ
ルバ−プロスタグランジン−I₂−11，15−ビス−
（テトラヒドロピラニルエーテル）385mgが無色の
油状物として得られる。 IR：3610，3450，2945，2865，974／cm 例１による保護基の脱離後に表題化合物235mg
が無色の油状物として得られる。 IR：3600，3400，2925，2865，1600，974／cm 例 11 （5E）−２−デスカルボキシ−２−ヒドロキシ
メチル−16，16，20−トリメチル−18，18，
19，19−テトラデヒドロ−6α−カルバ−プロ
スタグランジン−I₂ 例１と同様にして、例11aに従つて製造したメ
チルエステル550mgから、（5E）−２−デスカルボ
キシ−２−ヒドロキシメチル−16，16，20−トリ
メチル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−6α
−カルバ−プロスタグランジン−I₂−11，15−ビ
ス−（テトラヒドロピラニルエーテル）540mgが無
色の油状物として得られる。 IR：3600，3420，2940，2865，972／cm 例１による保護基の脱離後に表題化合物325mg
が無色の油として得られる。 IR：3600，3400，2925，2865，1600，972／cm 上記表題化合物の出発物質は次のようにして製
造される： 11a（5E）−16，16−20−トリメチル−18，18，
19，19−テトラヒドロ−6α−カルバ−プロス
タグランジン−I₂−メチルエステル−11，15−
ビス−（テトラヒドロピラニルエーテル） 無水のジメチルスルホキシド（DMSO）35ml
中の４−カルボキシブチルトリフエニルホスホニ
ウムブロミド15ｇの溶液に、15℃でアルゴン下
に、DMSO中のメチルスルフイニルメチルナト
リウムの1.04モル溶液60mlを滴加し、20℃で30分
撹拌する。赤色のイレン溶液に、例2cに従つて製
造したケトン2.5ｇを無水DMSO15mlに溶かした
溶液を滴加し、45℃で５時間撹拌する。反応混合
物を氷水上に注ぎ、10％クエン酸溶液でPH４〜５
の酸性にし、塩化メチレンで３回抽出する。有機
相を塩水とともに振盪し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、真空中で蒸発濃縮する。残分をエーテ
ル／ヘキサン（１：１）を用いるシリカゲルでの
クロマトグラフイー分離後に、まず（5Z）−16，
16，20−トリメチル−18，18，19，19−テトラデ
ヒドロ−6α−カルバ−プロスタグランジン−I₂−
11，15−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イル
エーテル）0.7ｇならびに極性成分として（5Z）−
16，16，20−トリメチル−18，18，19，19−テト
ラデヒドロ−6α−カルバ−プロスタグランジン
−I₂−11，15−ビス−（テトラヒドロピラニルエ
ーテル）1.2ｇが無色の油状物として得られる。 IR：3510（広幅）、2960，2868，1710，974／cm エステル化のために、上記で得られた（Ｅ）−
配置の酸1.2を塩化メチレン60mlに溶かし、０℃
でジアゾメタンのエーテル溶液を黄色着色が持続
するまで滴加する。溶剤を蒸発した後、残分をヘ
キサン／エーテル（３：２）を用いるシリカゲル
でのクロマトグラフイーによつて精製し、表題化
合物1.1ｇが油状物として得られる。 IR：1735，875／cm 例 12 （5E）−２−デスカルボキシ−16，16，−ジメ
チル−２−ヒドロキシメチル−18，18，19，19
−テトラデヒドロ−6α−カルバ−プロスタグ
ランジン−I₂ 例１と同様にして、例12aに従つて製造したメ
チルエステル320mgから、（5E）−２−デスカルボ
キシ−16，16−ジメチル−２−ヒドロキシメチル
−18，18，19，19−テトラデヒドロ−6α−カル
バ−プロスタグランジン−I₂−11，15−ビス−
（テトラヒドロピラニルエーテル）305mgが無色の
油状物として得られる。 IR：3610，3400，2942，2866，974／cm 例１による保護基の脱離後に表題化合物170mg
が油状物として得られる。 IR：3600，3450，2928，2865，1602，974／cm 上記の表題化合物の出発物質は次のようにして
製造される： 12a（5E）−16，16−ジメチル−18，18，19，19
−テトラデヒドロ−6α−カルバ−プロスタグ
ランジン−I₂−メチルエステル−11，15−ビス
−（テトラヒドロピラニルエーテル） 例11aと同様にして、例36に従つて製造したケ
トン2.8ｇから、（5E）−16，16−ジメチル−18，
18，19，19−テトラデヒドロ−6α−カルバ−プ
ロスタグランジン−I₂−11，15−ビス−（テトラ
ヒドロピラニルエーテル）1.35ｇが無色の油状物
として得られる。 IR：3500（広幅）、2962，2870，1712，975／cm 上記に得られた酸を例11aによりジアゾメタン
でエステル化することによつて、表題化合物1.2
ｇが油状物として得られる。 IR：1736，975／cm 例 13 （5E）−（16RS）−２−デスカルボキシ−16，
20−ジメチル−２−ヒドロキシメチル−18，
18，19，19−テトラデヒドロ−6α−カルバ−
プロスタグランジン−I₂ 例１と同様にして、（5E）−（16RS）−16，20−
ジメチル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−
6α−カルバ−プロスタグランジン−I₂−メチルエ
ステル−11，15−ビス−（テトラヒドロピラニル
エーテル）（相応する酸から例１によりジアゾメ
タンを用いて製造）420mgから、（5E）−（16RS）
−２−デスカルボキシ−16，20−ジメチル−２−
ヒドロキシメチル−18，18，19，19−テトラデヒ
ドロ−6α−カルバ−プロスタグランジン−I₂−
11，15−ビス−（テトラヒドロピラニルエーテル）
400mgが無色の油状物として得られる。 IR：3610，3450，2945，2865，975／cm 例１による保護基の脱離後に表題化合物270mg
が油状物として得られる。 IR：3600，3400，2930，2860，1602，975／cm 例 14 （5E）−（16RS）−２−デスカルボキシ−16，
20−ジメチル−２−ヒドロキシメチル−19，
19，20，20−テトラデヒドロ−6α−カルバ−
プロスタグランジン−I₂ 例１と同様にして、（5E）−（16RS）−16，20−
ジメチル−19，19，20，20−テトラデヒドロ−
6α−カルバ−プロスタグランジン−I₂−メチルエ
ステル−11，15−ビス−（テトラヒドロピラニル
エーテル）（相応する酸から例１によりジアゾメ
タンを用いて製造）400mgから、（5E）−（16RS）
−２−デスカルボキシ−16，20−ジメチル−２−
ヒドロキシメチル−19，19，20，20−テトラデヒ
ドロ−6α−カルバ−プロスタグランジン−I₂−
11，15−ビス−（テトラヒドロピラニルエーテル）
370mgが無色の油状物として得られる。 IR：3610，3450，2950，2862，976／cm 例１と同様にして保護基の脱離が行なわれる。
表題化合物200mgが油状物として得られる。 IR：3600，3420，2944，2860，1600，976／cm 例 15 （5E）−（15RS）−２−デスカルボキシ−２−
ヒドロキシメチル−15−メチル−18，18，19，
19−テトラデヒドロ−6α−カルバ−プロスタ
グランジン−I₂ 例１と同様にして、（5E）−（15RS）−15−メチ
ル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−6α−カ
ルバ−プロスタグランジン−I₂−メチルエステル
−11，15−ビス−（テトラヒドロピラニルエーテ
ル）（相応する酸から例１によりジアゾメタンを
用いて製造）200mgから、（5E）−（15RS）−２−
デスカルボキシ−２−ヒドロキシメチル−15−メ
チル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−6α−
カルバ−プロスタグランジン−I₂−11，15−ビス
−（テトラヒドロピラニルエーテル）150mgが油状
物として得られる。 IR：3600，3452，2952，2860，978／cm 保護基の脱離は例１と同様にして行なう。表題
化合物85mgが油として得られる。 IR：3605，3420，2948，2862，1600，978／cm 例 16 （5E）−２−デスカルボキシ−２−ヒドロキシ
メチル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−
6α−カルバ−プロスタグランジン−I₂ 例１と同様にして、（5E）−18，18，19，19−
テトラデヒドロ−6α−カルバ−プロスタグラン
ジン−I₂−メチルエステル−11，15−ビス−（テ
トラヒドロピラニルエーテル）（相応する酸とジ
アゾメタンとから例１により製造）400mgから、
（5E）−２−デスカルボキシ−２−ヒドロキシメ
チル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−6α−
カルバ−プロスタグランジン−I₂−11，15−ビス
−（テトラヒドロピラニルエーテル）36.5mgが油
状物として得られる。 IR：3620，3450，2952，2866，978／cm 保護基の脱離を例１と同様にして行なう。表題
化合物185mgが油状物として得られる。 IR：3600，3425，2948，2860，978／cm 例 17 例１と同様にして、（5E）−（16RS）−16，19−
ジメチル−18，19ジデヒドロ−6α−カルバ−プ
ロスタグランジン−I₂−メチルエステル−11，15
−ビス−（テトラヒドロピラニルエーテル）（相応
する酸から例１によりジアゾメタンを用いて製
造）500mgから、（5E）−（16RS）−２−デスカル
ボキシ−16，19−ジメチル−18，19−ジデヒドロ
−２−ヒドロキシメチル−6α−カルバ−プロス
タグランジン−I₂−11，15−ビス−（テトラヒド
ロピラニルエーテル）430mgが油状物として得ら
れる。 IR：3610，3452，2950，2864，980／cm 保護基の脱離を例１と同様にして行なう。表題
化合物250mgが油状物として得られる。 IR：3600，3420，2946，2858，1602，978／cm。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： 〔式中Ｘは酸素原子または−CH₂−基を表わ
   し、Ａは−CH₂−CH₂−基、トランス−CH＝
   OH−基または−Ｃ≡Ｃ−基を表わし、Ｗは遊離
   または官能的に変更されたヒドロキシメチレン
   基、もしくは遊離または官能的に変更された
   【式】基を表わし、但しOH基はα位または β位に存在していてもよく、Ｄは弗素原子によつ
   て置換されていてもよいＣ原子数１〜10の直鎖、
   飽和アルキレン基またはＣ原子数２〜10の分枝、
   飽和または不飽和のアルキレン基を表わし、Ｅは
   −Ｃ≡Ｃ−基または−CR₃＝CR₄基を表わし、但
   しR₃およびR₄は異なつていて、水素原子または
   Ｃ原子数１〜５のアルキル基を表わし、R₁は遊
   離または官能的に変更されたヒドロキシ基を表わ
   し、R₂はアルキル基、シクロアルキル基、場合
   により置換されたアリール基または複素環式基を
   表わす〕で示されるカルバサイクリン誘導体。 ２ （5E）−（16RS）−２−デスカルボキシ−２
   −ヒドロキシメチル−３−オキサ−16−メチル−
   18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバ
   −プロスタグランジン−I₂である、特許請求の範
   囲第１項記載のカルバサイクリン誘導体。 ３ （5E）−２−デスカルボキシ−２−ヒドロキ
   シメチル−３−オキサ−16，16，20−トリメチル
   −18，18，19，19−テトラデヒドロ−6α−カル
   バ−プロスタグランジン−I₂である、特許請求の
   範囲第１項記載のカルバサイクリン誘導体。 ４ （5E）−２−デスカルボキシ−２−ヒドロキ
   シメチル−３−オキサ−16，16−ジメチル−18，
   18，19，19−テトラデヒドロ−6α−カルバ−プ
   ロスタグランジン−I₂である、特許請求の範囲第
   １項記載のカルバサイクリン誘導体。 ５ （5Z）−（16RS）−２−デスカルボキシ−２−
   ヒドロキシメチル−３−オキサ−16−メチル−
   18，18，19，19−テトラデヒドロ−6α−カルバ
   −プロスタグランジン−I₂である、特許請求の範
   囲第１項記載のカルバサイクリン誘導体。 ６ （5E）−（16RS）−２−デスカルボキシ−16，
   20−ジメチル−２−ヒドロキシメチル−３−オキ
   サ−18，18，19，19−テトラデヒドロ−6α−カ
   ルバ−プロスタグランジン−I₂である、特許請求
   の範囲第１項記載のカルバサイクリン誘導体。 ７ （5E）−（16RS）−２−デスカルボキシ−16，
   20−ジメチル−２−ヒドロキシメチル−３−オキ
   サ−19，19，20，20−テトラデヒドロ−6α−カ
   ルバ−プロスタグランジン−I₂である、特許請求
   の範囲第１項記載のカルバサイクリン誘導体。 ８ （5E）−（15RS）−２−デスカルボキシ−２
   −ヒドロキシメチル−15−メチル−３−オキサ−
   18，18，19，19−テトラデヒドロ−6α−カルバ
   −プロスタグランジン−I₂である、特許請求の範
   囲第１項記載のカルバサイクリン誘導体。 ９ （5E）−２−デスカルボキシ−２−ヒドロキ
   シメチル−３−オキサ−18，18，19，19−テトラ
   デヒドロ−6α−カルバ−プロスタグランジン−I₂
   である、特許請求の範囲第１項記載のカルバサイ
   クリン誘導体。 １０ （5E）−（16RS）−２−デスカルボキシ−
   16，19−ジメチル−２−ヒドロキシメチル−３−
   オキサ−18，19−ジデヒドロ−6α−カルバ−プ
   ロスタグランジン−I₂である、特許請求の範囲第
   １項記載のカルバサイクリン誘導体。 １１ （5E）−（16RS）−２−デスカルボキシ−
   ２−ヒドロキシメチル−16−メチル−18，18，
   19，19−テトラデヒドロ−6α−カルバ−プロス
   タグランジン−I₂である、特許請求の範囲第１項
   記載のカルバサイクリン誘導体。 １２ （5E）−２−デスカルボキシ−２−ヒドロ
   キシメチル−16，16，20−トリメチル−18，18，
   19，19−テトラデヒドロ−6α−カルバ−プロス
   タグランジン−I₂である、特許請求の範囲第１項
   記載のカルバサイクリン誘導体。 １３ （5E）−２−デスカルボキシ−16，16−ジ
   メチル−２−ヒドロキシメチル−18，18，19，19
   −テトラデヒドロ−6α−カルバ−プロスタグラ
   ンジン−I₂である、特許請求の範囲第１項記載の
   カルバサイクリン誘導体。 １４ （5E）−（16RS）−２−デスカルボキシ−
   16，20−ジメチル−２−ヒドロキシメチル−18，
   18，19，19−テトラデヒドロ−6α−カルバ−プ
   ロスタグランジン−I₂である、特許請求の範囲第
   １項記載のカルバサイクリン誘導体。 １５ （5E）−（16RS）−２−デスカルボキシ−
   16，20−ジメチル−２−ヒドロキシメチル−19，
   19，20，20−テトラデヒドロ−6α−カルバ−プ
   ロスタグランジン−I₂である、特許請求の範囲第
   １項記載のカルバサイクリン誘導体。 １６ （5E）−（15RS）−２−デスカルボキシ−
   ２−ヒドロキシメチル−15−メチル−18，18，
   19，19−テトラデヒドロ−6α−カルバ−プロス
   タグランジン−I₂である、特許請求の範囲第１項
   記載のカルバサイクリン誘導体。 １７ （5E）−２−デスカルボキシ−２−ヒドロ
   キシメチル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−
   6α−カルバ−プロスタグランジン−I₂である、特
   許請求の範囲第１項記載のカルバサイクリン誘導
   体。 １８ （5E）−（16RS）−２−デスカルボキシ−
   16，19−ジメチル−18，19−ジデヒドロ−２−ヒ
   ドロキシメチル−6α−カルバ−プロスタグラン
   ジン−I₂である、特許請求の範囲第１項記載のカ
   ルバサイクリン誘導体。 １９ 一般式： 〔式中Ｘは酸素原子または−CH₂−基を表わ
   し、Ａは−CH₂−CH₂−基、トランス−CH＝
   OH−基または−Ｃ≡Ｃ−基を表わし、Ｗは遊離
   または官能的に変更されたヒドロキシメチレン
   基、もしくは遊離または官能的に変変更された
   【式】基を表わし、但しOH基はα位または β位に存在していてもよくＤは弗素原子によつて
   置換されていてもよいＣ原子数１〜10の直鎖、飽
   和アルキレン基またはＣ原子数２〜10の分枝、飽
   和または不飽和のアルキレン基を表わし、Ｅは−
   Ｃ≡Ｃ−基または−CR₃＝CR₄基を表わし、但し
   R₃およびR₄は異なつていて、水素原子またはＣ
   原子数１〜５のアルキル基を表わし、R₁は遊離
   または官能的に変更されたヒドロキシ基を表わ
   し、R₂はアルキル基、シクロアルキル基、場合
   により置換されたアリール基または複素環式基を
   表わす〕で示されるカルバサイクリン誘導体の製
   造法において、一般式： 〔式中R₁，R₂，Ｘ，Ａ，Ｗ，ＤおよびＥは上
   記のものを表わし、R₅はＣ原子数１〜５のアル
   キル基または水素原子を表わす〕で示される化合
   物を還元し、必要に応じて引続き任意の順序で異
   性体を分離しおよび／または保護されたヒドロキ
   シ基を遊離形にすることを特徴とするカルバサイ
   クリン誘導体の製造方法。 ２０ 一般式： 〔式中Ｘは酸素原子または−CH₂−基を表わ
   し、Ａは−CH₂−CH₂−基、トランス−CH＝
   OH−基または−Ｃ≡Ｃ−基を表わし、Ｗは遊離
   または官能的に変更されたヒドロキシメチレン
   基、もしくは遊離または官能的に変更された
   【式】基を表わし、但しOH基はα位または β位に存在していてもよくＤは弗素原子によつて
   置換されていてもよい、Ｃ原子数１〜10の直鎖、
   飽和アルキレン基またはＣ原子数２〜10の分枝、
   飽和または不飽和のアルキレン基を表わし、Ｅは
   −Ｃ≡Ｃ−基または−CR₃＝CR₄基を表わし、但
   しR₃およびR₄は異なつていて、水素原子または
   Ｃ原子数１〜５のアルキル基を表わし、R₁は遊
   離または官能的に変更されたヒドロキシ基を表わ
   し、R₂はアルキル基、シクロアルキル基、場合
   により置換されたアリール基または複素環式基を
   表わす〕で示されるカルバサイクリン誘導体の１
   種以上を常用の助剤および賦形剤とともに含有す
   る、プロスタグランジン作用剤。