JPH0368863B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0368863B2 JPH0368863B2 JP58056755A JP5675583A JPH0368863B2 JP H0368863 B2 JPH0368863 B2 JP H0368863B2 JP 58056755 A JP58056755 A JP 58056755A JP 5675583 A JP5675583 A JP 5675583A JP H0368863 B2 JPH0368863 B2 JP H0368863B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- oxo
- dihydro
- fluoro
- methylamino
- quinolinecarboxylic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は新規キノリン化合物及びそれらの製法
に関する。 特定の置換４−キノロン−３−カルボン酸が抗
菌活性を有することは知らている。これら化合物
の代表例は次式のものである。 〔ＸはＨ（杏林製薬の1979年３月27日公布のア
メリカ特許4146719号発明）かメチル（R.
Bellon／大日本製薬の1981年９月29日公布のア
メリカ特許4292317号発明）である〕 アメリカ特許4284629号公報には、１位にｔ−
アミノ基を持つ特定の４−キノリン−３−カルボ
ン酸が開示され、抗菌活性を有すると述べられて
いる。開示されている化合物の例は１−ジメチル
アミノ−６−ニトロ−２−メチル−４−キノロン
−３−カルボン酸メチルエステテル（実施例
４）；１−ジメチルアミノ−７−クロロ−６−ニ
トロ−２−メチル−４−キノロン−３−カルボン
酸メチルエステル（実施例５）；１−ジメチルア
ミノ−７−（ｎ−ブケルメチルカブト）−６−ニト
ロ−２−メチル−４−キノロン−３−カルボン酸
メチルエステル（実施例17）である。７位に複素
環基を持つ化合物の例示はない。 本発明は次式で示される化合物、その薬学的
に許容される酸付加塩、R′がＨである該化合物
のアルカリ金属又はアミンの塩である。 〔Ｒは低級アルキルアミノであり；R′はＨで
あり、Ｚ＝Ｎ−は複素環基； （ｎは２〜３で、R″はＨ、低級アルキル又は
アセチルである）である〕好ましい化合物群は、
式でＺ＝Ｎ−が式Ａ： （R゜はＨは低級アルキルである）で示される
１−ピペラジニルか４−低級アルキル−１−ピペ
ラジニルであるものである。特に好ましいのは、
Ｒがメチルアミノ、R′がＨ、R″がメチルである
化合物とその薬学的に許容される塩である。 式： （R′はＨか低級アルキルであり、R″は低級ア
ルキルアミノである）の化合物は式の化合物の
中間体として役立つ。 本発明の抗菌剤は抗菌有効量の式の化合物と
１種ないしそれ以上の薬学的に許容される賦形剤
からなる。 式の化合物は、式でR゜が低級アルキルア
ミノである化合物を式：Ｚ＝NHの化合物と反応
させることにより製造できる。 抗菌有効量の式の化合物を細菌生棲場所と接
触させることで細菌を撲滅できる。 上記式．
での記号の定義において、用語“低級アルキ
ル”はアルキル、好ましくはC1〜3アルキルをさ
し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピルである。 アミノ基は次式で示される既知出発物をアミノ
化剤、例えばクロラールアミンか０−アリ−ルヒ
ドロキシルアミン、例えば０−（２，４−ジニト
ロフエニル）ヒドロキシルアミン（２，4.
（O2N）2C6H3ONH2〕で処理することによりキノ
ロン核の１位に導入する〔タムラ等著J.Org.
Chem.38，1239（1973）を参照せよ〕。 これにより式でR゜がNH2である化合物（後
記式）が生ずる。この反応は炭酸カリウム等の
塩基の存在下、周囲温度で、不活性有機溶媒中で
起きる。 式で示される化合物の全般的合成法は次の通
りである。 上記フローシートにおいて、化合物（）をギ
酸と無水酢酸との混合物でホルモル化するとＮ−
ホルミル誘導体（）が得られる。ついでこれを
低級アルキルハライド（好ましくはヨーダイドか
プロミド）で、炭酸ウリウム等の塩基の存在下で
アルキル化するとＮ−低級アルキル−Ｎ−ホルミ
ル化合物（）が得られる。これをNaOH等の
塩基で加水分解し、反応混合物を酸性にするとＮ
−低級アルキルカルボン酸（）が生ずる。 最終工程は、式の化合物と適当な複素環化合
物Ｚ＝NHとの反応による式でＲが低級アルキ
ルアミノ、R′がＨである化合物の生成である。
この反応は、形成されるHCを吸収する酸受容
体の存在下、約100〜約150℃の温度で反応体を加
熱することにより生ずる。この酸受容体はアルカ
リ金属炭酸塩でも、ピリジン、トリエチルアミ
ン、（ジイソプロピル）エチルアミン等のｔ−ア
ミンでよい。別法として、過剰量の複素環式反応
体を酸受容体として使用できる。好ましい方法で
は、反応体混合物をピリジル或いは２−メトキシ
エタノール等の別の溶媒中で、化合物（）１モ
ル当り３〜６モルの複素環式反応体を使い還流温
度で加熱する。 式でＲが２−プロペニルアミノである化合物
は、Ｎ→Ｖでの変換で低級アルキルハライドの代
りにアリルハライドを使う全く類似の方法で製造
される。 再度前記フローシートにおいて、所望ならば、
式でR′が低級アルキルである化合物は加水分
解して遊離酸（R′＝Ｈ）にできる。これをＮ−
ホルミル化合物（，R′＝Ｈ）にホルミル化で
きる。ついでアルキル化すればカルボキシル基が
エステル化されて（R′＝低級アルキル）を形
成する。低級アルキルエステル（）は通常のエ
ステル化反応或いは化合物（R′＝低級アルキ
ル）の選択的加水分解で製造できる。この低級ア
ルキルエステル（）は式でR′が低級アルキ
ルである化合物を製造するための潜在的中間体で
ある。しかし、エステル（）とＺ＝NHとの反
応でアミドが形成される傾向があるので、式の
エステルは式の遊離酸の直接エステル化で製造
することが好ましい。 式でＲがアミノ（NH2）である化合物は、
中間体（）とＺ＝NHとの反応で製造される。 式でＲがＮ−ホルミル−低級アルキルアミノ
である化合物は、式でＲが低級アルキルアミノ
である化合物のホルミル化により製造する。 式でＲが低級アルキルアミノである化合物は
次の如く製造される。式の化合物の低級アルキ
ルエステルをジ低級アルキルサルフエートと共に
加熱してＮ−アルキル化すると式でR′が低級
アルキル、R゜がジ低級アルキルアミノである化
合物が形成される。アルカリ水溶液で加水分解す
ると式でR′がＨ、R゜が低級アルキルアミノで
ある化合物が生ずる。ついでこれを複素環式化合
物Ｚ＝NHと反応させると式でＲがジ低級アル
キルアミノである所望化合物が生ずる。この合成
経路により、ジ低級アルキルアミノの低級アルキ
ル基が別々、例えばメチルエチルアミノ、である
化合物の製造が可能なことは明白である。 本発明は又、式の化合物の薬学的に許容され
る酸付加塩にも関する。この酸付加塩の性質は、
そのアニオンが動物体に本質上無毒である酸から
誘導される限り重要でない。適当な酸付加塩の例
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスル
ホン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、酒石酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキサン
スルフアミン酸塩等である。式の化合物は理論
的には１個以上のＮ原子を有するが、安定なモノ
酸付加塩のみを形成する傾向がある。 式でR′がＨである化合物も製造でき、アル
カリ金属又はアミンの塩、好ましくはNa，Ｋ又
はＮ−メチルグルカミンの塩、の形で使用され
る。 以下は本発明の例示である。 製造例 １ ａ １−アミノ−７−クロロ−６−フルオロ−
1.4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸エチル〔；R′＝C2H5〕 15.0g（0.0556モル）の７−クロロ−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸エチル、15.3ｇ（0.1112モル）の炭
酸カリウム、500mlのジメチルホルムアミドの混
合物を室温で６時間攬拌した。ついで０−（2.4−
ジニトロフエニル）ヒドロキシルアミン（14.3
ｇ，0.072モル）を加え、約16時間攬拌した。薄
層クロマトグラフイー（t1c）が反応未了を示し
たので5.0ｇの０−（２，４−ジニトロフエニル）
ヒドロキシルアミンを追加し、２時間攬拌を続け
た。ついで2.8ｇの０−（２，４−ジニトロフエニ
ルヒドロキシルアミンを追加し、攬拌を２時間続
けた。溶媒を50℃で真空除去し、残渣を600mlの
水と共に２時間攬拌し、過した。生じた固体を
700mlの還流アセトニトリルでスラリーとし、
過した。液を冷却したら5.4ｇの１−アミノ−
７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル、
mp254〜258℃、が晶出した。フイルター上に残
つた固体をジメチルホルムアミドから再結晶して
更に6.7ｇの純生成物を得た。合計収量12.1ｇ。 ｂ １−アミノ−７−クロロ−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸〔；R′＝Ｈ〕 NaOH（0.91ｇ，0.0228モル）を100mlの水に溶
かし、2.6ｇ（0.0091モル）の１−アミノ−７−
クロロ−６−フルオロ−１，４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸エチルを加えた。蒸気浴で２時
間攬拌し、熱時酢酸（1.6ml）で中和した。固体
サスペンシヨンを室温で約16時間攬拌し、固体を
取し、水洗した。生成物をジメチルホルムアミ
ドから再結晶させて2.0ｇの１−アミノ−７−ク
ロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸、ベージユ色粉
末、mp312〜315℃，を得た。 別法として、製造例１(a)の方法で７−クロロ−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸をアミノ化して１−アミ
ノ−７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を製造
できた。前者は７−クロロ−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸エチルをNaOH水溶液で加水分解して無色
固体、mp274℃（分解）、の形で得た。 製造例 ２ ７−クロロ−６−フルオロ−１−（ホルミルア
ミノ）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸エチル〔Ｎ；R′＝C2H5〕 ギ酸（24.5ml，0.625モル）を０℃で攬拌しな
がら59ml（0.625モル）の無水酢酸に適下完了後
に０℃で15分、50℃で15分攬拌し、ついで０℃に
冷却した。１−アミノ−７−クロロ−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸エチル〔製造例１(a)，17.8ｇ
（0.0625モル）〕のギ酸（130ml）溶液を適下した。
室温で3.5日攬拌した。この時点でt1cは小量の出
発材料の存在を示したので48mlの混成無水物を反
応混合物に追加し、ついで６時間以上攬拌した。
固体生成物を取し、水で良く洗つて19.65ｇの
固体を得た。これをジメチルホルムアミド−エタ
ノール混液から再結晶させ、五酸化リンで110℃
で2.5日乾燥して７−クロロ−６−フルオロ−１
（ホルミルアミノ）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸エチル、mp263〜
264℃（分解）、を得た。 同様に、１−アミノ−７−クロロ−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸をホルミル化して７−クロロ−６−
フルオロ−１−（ホルミルアミノ）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
〔Ｎ；R′＝Ｈ〕を得た。 製造例 3A ７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−１（ホルミル）メチルアミノ〕−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸エチル〔Ｖ；低級アル
キル＝CH3，R′＝C2H5〕 14.65ｇ（0.047モル）の７−クロロ−６−フル
オロ−１（ホルミルアミノ）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（製
造例２）、12.9ｇ（0.094モル）の炭酸カリウム、
200mlのジメチルホルムアミドの混合物を25℃で
90分攬拌した。ヨウ化メチル（20.0ｇ，0.141モ
ル）を加え、室温で90分攬拌した。ジメチルホル
ムアミドを50℃で高真空除去し、残渣を250mlの
水に500mlのクロロホルムに分配した。クロロホ
ルム層を分離し、無水硫酸Mgで乾燥した。クロ
ロホルム溶液の濃縮で13.8ｇの７−クロロ−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−〔（ホルミル）
メチルアミノ〕−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸エチル、mp213〜216℃、を得た。 製造例 3B ７−クロロ−６−フルオロ−１−〔（ホルミル）
エチルアミノ〕−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸エチル〔Ｖ；低級
アルキル＝C2H5，R′＝C2H5〕 前記製造例3Aの方法で12ｇの７−クロロ−６
−フルオロ−１−（ホルミルアミノ）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エ
チル、10.5ｇの炭酸カリウム、9.4mlのヨウ化エ
チルから163mlのジメチルホルムアミド中で製造
した。11.5ｇの生成物、タン皮色粉末、mp185〜
187℃、を得た。製造例 3C ７−クロロ−６−フルオロ−１−〔（ホルミル）
プロピルアミノ〕−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸エチル 〔低級アルキル＝（CH2）2CH3，R′＝C2H5〕 前記製造例3Aの方法で163mlのジメチルホルム
アミド中で12ｇの７−クロロ−６−フルオロ−１
−（ホルミルアミノ）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸エチル、10.5ｇの
炭酸カリウム、10.6mlの臭化ｎ−プロピルから製
造した。12ｇの生成物、薄黄色粉末、mp185〜
187℃、を得た。 製造例 3D ７−クロロ−６−フルオロ−１−（ホルミル
（１−メチルエチル）アミノ〕−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチ
ル 〔Ｖ；低級アルキル＝（CH3）2CH，R′＝C2H5〕 前記製造例3Aの方法で122mlのジメチルホルム
アミド中で11.3ｇの７−クロロ−６−フルオロ−
１−（ホルミルアミノ）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル、８ｇの
炭酸カリウム、8.3mlの臭化イソプロピルから製
造した。10ｇの生成物、タン皮色粉末、mp148〜
155℃、を得た。 製造例 3E ７−クロロ−６−フルオロ−１〔ホルミル（２
−プロペニル）アミノ〕−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル 〔；R′＝C2H5，R゜＝OCH−Ｎ（CH2CH＝
CH2）〕 前記製造例3Aの方法で137mlのジメチルホルム
アミド中で10ｇの７−クロロ−６−フルオロ−１
−（ホルミルアミノ）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸エチル、8.8ｇの
炭酸カリウム、8.4mlの臭化アリルから製造した。
9.4ｇの生成物、淡橙色粉末、mp178〜182℃、を
得た。 製造例 4A ７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−１−メチルアミノ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸 〔−低級アルキル＝CH3〕 11.8ｇの７−クロロ−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−１−〔（ホルミル）メチルアミノ〕−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（製造
例3A）、5.8ｇのNaOH、300mlの水の混合物を蒸
気浴で２時間攬拌した。活性炭で反応混合物を脱
色し、過で得た温溶液を9.5ｇの酢酸で酸性化
した。０℃で30分攬拌し、固体生成物を取し、
水洗した。生成物を150mlのジメチルホルムアミ
ドから再結晶させて8.7ｇの７−クロロ−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチルアミノ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、淡黄色結
晶、mp275〜279℃（分解）、を得た。 ７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−１−メチルアミノ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸を後記の生物学的方法でテストしたら
抗菌活性を持つことが発見された。大腸菌、肺炎
桿菌、奇怪変形菌に対してそれぞれ1.0，1.95，
1.0mig／mlの最小阻止濃度（MIC）でインビト
ロで活性だつた。それぞれ56，186mg／Kgの50％
保護量で大腸菌、肺炎桿菌に対してマウスでイン
ビボで活性だつた。 製造例 4B ７−クロロ−１−エチルアミノ−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸 〔；低級アルキル＝C2H5〕 ７−クロロ−６−フルオロ−１−（ホルミル）
エチルアミノ〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸エチル〔製造例3B，
10ｇ（0.029モル）〕の無水エタノール（260ml）
溶液を加熱還流し、85％KOH〔4.3ｇ（0.068モ
ル）〕の水（14.4ml）溶液を加えた。ついで約100
mlの95％エタノールを加え、１時間攬拌、還流し
た。熱時過し、採取固体を無水エタノール、エ
ーテルで洗い、70℃で真空乾燥して5.4ｇの７−
クロロ−１−エチルアミノ−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸をＫ塩・半水和物、mp258℃（分解）、の形
で得た。アルコール液から更に3.8ｇ、mp260
〜262℃、を得た。 ７−クロロ−１−エチルアミノ−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸は黄色ブドウ球菌（MIC＝15.6mcg／
ml）、大腸菌（MIC＝19.5mcg／ml））、肺炎桿菌
（MIC＝3.9mcg／ml）、奇怪変形菌（MIC＝
3.9mcg／ml）、尋常変形菌（MIC＝0.25mcg／
ml），p.オーレギノーサ（MIC＝31.3mcg／ml）），
化濃連鎖球菌（MIC＝31.3mcg／ml））に対して
抗菌活性を持つことが発見された。 製造例 4C ７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１−プロピルアミノ−３−キノ
リンカルボン酸 〔；低級アルキル＝（CH2）2CH3〕 製造例4Bに前述の方法でエタノール溶液中で
10.5ｇの７−クロロ−６−フルオロ−１−〔（ホル
ミル）−プロピルアミノ〕−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（製造
例3C）、4.4ｇの85％KOHから製造した。5.7ｇの
生成物をＫ塩・半水和物、mp267℃（分解）、の
形で得た。 ７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１−プロピルアミノ−３−キノリ
ンカルボン酸は黄色ブドウ球菌（MIC＝
15.6mcg／ml）、大腸菌（MIC＝15.6mcg／ml）、
肺炎桿菌（MIC＝31.3mcg／ml）、尋常変形菌
（MIC＝3.9mcg／ml、化濃連鎖球菌（MIC＝
15.6mcg／ml）、に対してインビトロ抗菌活性を
持つことが発見された。 製造例 4D ７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１−（２−プロペニルアミノ）−
３−キノリンカルボン酸〔；R′＝Ｈ，R゜＝
HNCH2CH＝CH2〕 製造例4Aに前述の方法で8.4ｇの７−クロロ−
６−フルオロ−１−〔ホルミル−（２−プロペニ
ル）アミノ〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸エチル（製造例3E）、5.5
ｇのNaOHから製造した。6.96ｇの生成物を水和
物（４：１），mp240〜242℃，の形で得た。 製造例 ５ ７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−１−メチルアミノ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸エチル〔；R゜＝CH3NH，R′＝
C2H5〕 148ｇの７−クロロ−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−１−〔（ホルミル）メチルアミノ〕−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル、70ｇ
のNaOH，３の水の混合物を60℃で3.5時間攬
拌した。この時点で反応混合物は相当量の不溶物
を含んでいたので取して23ｇの固体を得た。こ
れを2.5の沸謄エタノールに入れてスラリーと
し、蒸気斗で過した。液を冷却したら12.4
ｇの７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−１−メチルアミノ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸エチル、mp202〜207℃が離した。
エタノールから再結晶させてタン皮粉末、mp206
〜209℃としてサンプルを得た。 このエチルエステルをメタノールでエステル交
換して対応メチルエステル（：R゜＝CH2NH，
R′＝CH3），mp228〜232℃、を得た。 製造例 ６ ７−クロロ−１−ジメチルアミノ−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸 〔；R0＝（CH3）2N，R′＝Ｈ〕 ５ｇの７−クロロ−１−ジメチルアミノ−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチルアミノ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル
（製造例５）と50mlの硫酸ジメチルとの混合物を
100℃で約16時間攬拌した。室温で２日間放置し、
ついで、約75ｇのKOHを含む500mlの氷−水に注
入した。１時間撹拌し、固体生成物を取し、テ
トラヒドロフランでスラリーとし、再度集め、乾
燥して1.3ｇの生成物、mp243〜248℃、を得た。
これは７−クロロ−１−ジメチルアミノ−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸の混成エチル−メチルエステル
からなつていた。この混成エステルの0.5ｇ部を
0.128ｇのNaOHを含む13mlの水に加え、蒸気浴
で２時陥攬拌した。熱時過し、酔酸で酸性にし
た。分離した固体生成物を集め、水洗し、真空乾
燥して0.22ｇの７−クロロ−１−ジメチルアミノ
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸、mp255〜256℃を得
た。 実施例 １ ６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチル
アミノ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 〔IA；Ｒ＝CH3NH，R′＝Ｈ，R″＝CH3〕 5.0ｇ（0.0185モル）の７−クロロ−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−１−メチルアミノ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸（製造例
4A）、7.4ｇ（0.0739モル）のＮ−メチルピペラジ
ン、30mlのピリジンの混合物を15時間Ｎ下で還流
した。ついで冷却し、固体を取し、エーテルで
洗つた。かしくて得られた4.3ｇ部の生成物を125
mlの沸謄ジメチルホルムアミドから再結晶させ、
ジメチルホルムアミドとエーテルで洗い、70℃で
１日高真空乾燥して4.0ｇの６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−１−メチルアミノ−７−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−４−エキソ−３−キ
ノリンカルボン酸、無色粉末、mp299〜301℃
（分解）、を得た。 ６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−１−メチルアミノ−７−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸を、等モル量の塩酸と共に沸謄すること
でモノ塩酸塩、mp＞300℃，にかえた。 ６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチル
アミノ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を、僅かに
過剰量のメタンスルホン酸水溶液で処理し、溶解
完了時にアセトンを加えて沈澱することによりメ
タンスルホン酸塩、mp287〜289℃（分解）、にか
えた。この塩をアセトニトリル水溶液から再結晶
させた。 ６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチル
アミノ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を、水性媒
体中で等モル量のフマル酸と共に加熱することに
よりフマル酸塩、mp253〜254℃（分解））、にか
えた。 ６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチル
アミノ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を、溶解と
助ける若干のエタノールを含む等モル量の
NaOH水溶液で処理することによりNa塩−水和
物、mp256℃（分解）、にかえた。溶媒蒸発で得
た生成物をアセトン水溶液から晶出させた。 ６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチル
アミノ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を、その
Na塩の水溶液を２倍モル量のH2O2で処理し、45
℃で20時間攬拌することで4′−オキシド、mp2.31
℃（分解）、にかえた。溶液を50mgのPd／ｃ触媒
で処理して過剰のH2O2を除き、ついで酸性にし
て酸化生成物を得た。4′−オキシドは大腸菌
（MIC＝16mcg／ml）、肺炎桿菌（MIC＝32mcg／
ml），奇怪変形菌（MIC＝＝32mcg／ml）に対し
てインビトロ抗菌活性を持つことが発見された。 実施例 1A 実施例１の化合物の製造を次の如く大規模で
実施した。 52ｇ（0.192モル）の７−クロロ−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−１−メチルアミノ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸、53ml（0.478
モル）のＮ−メチルピペラジン、260mlのピリジ
ンの混合物を約16時間還流加熱した。ついでＮ−
メチルピペラジン（10ml）を追加し、還流を６時
間続けた。冷却し、固体生成物を取し、冷ピリ
ジンとエーテルで洗つて46ｇの物質を得た。これ
を、５ｇの７−クロロ化合物を使つた別の実験で
得た生成物と合わせ、ジメチルホルムアミドから
再結晶させ、冷ジメチルホルムアミドとエーテル
で洗い、80℃で真空乾燥し、48.5ｇの６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−１−メチルアミノ−７−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸、mp＞300℃，を得た。 実施例 1B 実施例１の化合物を次の如く更に大規模で製
造した。 970ｇの７−クロロ−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−１−メチルアミノ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸、1600mlのＮ−メチルピペラ
ジン、８の２−メトキシエタノールの混合物を
３時間加熱還流（約127℃）した。還流点で20時
間経過後に、冷却して10℃とし、過した。塊
を冷メトキシエタノールで洗い、ついでメタノー
ルで洗つた。生成物を40℃で乾燥して925ｇの６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチルアミ
ノ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸を得、これをメ
タンスルホン酸塩の形で精製した。 実施例 ２ ６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチル
アミノ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）
−３−キノリンカルボン酸 〔IA；Ｒ＝CH3NH，R′＝Ｈ，R″＝Ｈ〕 実施例１の方法で20.3ｇの７−クロロ−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチルアミノ−
４−オキソ−１−メチルアミノ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸（製造例4A）と64.5ｇの
ピペラジン850mlのピリジン中で使つて製造した。
17.9ｇの生成物を薄黄色固体ジメチルホルムアミ
ドから再結晶後mp288〜290℃（分解）、として得
た。 上記化合物〔IA；Ｒ＝CH3NH，R′＝R″＝Ｈ〕
のサンプルをｐ−メチルベンゼンスルホン酸水溶
液で処理して４−メチルベンゼンスルホン酸塩を
mp278〜280℃（水から再結晶後）のストロー色
結晶として得た。 実施例 ３ １−エチルアミノ−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 〔IA；Ｒ＝C2H5NH，R′＝Ｈ，R″＝CH3〕 実施例１の方法で18.5mlのピリジン中で4.7ｇ
の７−クロロ−１−エチルアミノ−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸（製造例4B）と7.3mlのＮ−メチルピ
ペラジンから製造した。3.7ｇの生成物、mp255
〜256℃、を得た。 実施例 ４ ６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１
−プロピルアミノ−３−キノリンカルボン酸 〔IA；Ｒ＝CH3（CH2）2NH，R′＝Ｈ，R″＝CH3〕 実施例１の方法で19mlのピリジン中で５ｇの７
−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ、１−プロピルアミノ−３−キノリンカ
ルボン酸（製造例4C）と7.4mlのＮ−メチルピペ
ラジンから製造した。3.7ｇの生成物、mp210〜
212℃、を得た。 実施例 ５ ７−（４−エチル−１−ピペラジニル）−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチルアミノ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
〔IA；Ｒ＝CH3NH，R′＝Ｈ，R″＝C2H5〕 実施例１の方法で14.4mlのピリジン中で3.5ｇ
の７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−１−メチルアミノ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸（製造例4A）と5.9ｇのＮ−エチルピ
ペラジンから製造した。2.5ｇの生成物を薄黄色
粉末、mp260℃、として得た。 実施例 ６ ６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチル
アミノ−７−〔４−（１−メチルエチル）−１−
ピペラジニル〕−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸〔IA；Ｒ＝CH3NH，R′＝Ｈ，R″＝
（CH3）2CH〕 実施例１の方法で、但しピリジンの代わりに
（ジイソプロピル）エチルアミン（70ml）を使い
５ｇの７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−１−メチルアミノ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸（製造例4A）と14.6ｇのＮ−イ
ソプロピルピペラジン二塩酸塩から製造した。
2.4ｇの生成物を灰色がかつたタン皮色の固体、
mp245〜250℃、として得た。 実施例 ７ ６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチル
アミノ−４−オキソ−７−（４−プロピル−１
−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸
〔IA；Ｒ＝CH3NH，R′＝Ｈ，R″＝
CH3CH2CH2〕 実施例１の方法でピリジンの代わりに（ジイソ
プロピル）エチルアミン（45ml）を使い、５ｇの
７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
１−メチルアミノ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸（製造例4A）と21.5ｇのＮ−プロピル
ピペラジン・二臭化水素酸塩から製造した。4.8
ｇの生成物、mp272〜277℃、を得た。 実施例 ８ ７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチルアミ
ノ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
〔Ｉ；Ｒ＝CH3NH，R′＝Ｈ，Ｚ＝Ｎ＝４−ア
セチル−１−ピペラジニル〕 実施例１の方法で35mlのピリジン中で4.3ｇの
７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
１−メチルアミノ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸（製造例4A）と6.5ｇのＮ−アセチルピ
ペラジンから製造した。３ｇの生成物、mp295〜
300℃、を得た。 実施例 ９ ６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチル
アミノ−４−オキソ−７−（１−ピペリジニル）
−３−キノリンカルボン酸〔Ｉ；Ｒ＝
CH3NH，R′＝Ｈ，Ｚ＝Ｎ＝１−ピペリジニ
ル〕 実施例１の方法で50mlのピジン中で4.8ｇの７
−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１
−メチルアミノ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸（製造例4A）と14.8mgのピペリジンから
製造した。1.7ｇの生成物、ジメチルホルムアミ
ドから再結晶後mp208〜211℃、を得た。 実施例 10 ６−フルオロ−７−（ヘキサヒドロ−1H−１，
４−ジアザピン−１−イル）−１，４−ジヒド
ロ−１−メチルアミノ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸〔Ｉ；Ｒ＝CH3NH，R″＝Ｈ，
Ｚ＝Ｎ＝ヘキサヒドロ−1H−１，４−ジアザ
ピン−１−イル〕 実施例１の方法で240mlのピリジン中で６ｇの
７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
１−メチルアミノ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸（製造例４Ａ）と22ｇのヘキサヒドロ−
１，４−ジアゼピンを製造した。1.3ｇの生成物
を塩酸塩の形で黄色粉末、mp305℃（分解）、と
して得た。 実施例 11 ６−フルオロ−７（ヘキサヒドロ−４−メチル
−1H−１，４−ジアザピン−１−イル）−１，
４−ジヒドロ−１−メチルアミノ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸〔Ｉ；Ｒ＝
CH3NH，R′＝Ｈ，Ｚ＝Ｎ＝ヘキサヒドロ−４
−メチル−1H−１，４−ジアザピン−１−イ
ル〕 実施例１の方法で30mlのピリジン中で５ｇの７
−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１
−メチルアミノ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸（製造例4A）と8.3ｇのヘキサヒドロ−４
−メチル−１，４−ジアザピンから製造した。
1.7ｇの生成物を塩酸塩、半水和物の形で薄黄色
粉末、mp288℃、として得た。 本発明の化合物のインビトロ抗菌活性は通常の
系列希釈法で測定した。培養菌をトリプトースホ
スフエートブロス又は脳心臓浸出ブロス（化膿連
鎖球菌でのテストには熱で不活性化した通常の馬
の血清を含めた）中で一夜37℃で増殖させ、つい
で２培濃度のブロスに希釈して約２×105個／ml
の接種用細菌を調製した。本発明の化合物の水溶
液を、遊離酸体を0.5NNaOHに溶かすことによ
り調製した。これらを滅菌蒸留水で希釈して、遊
離酸換算で1000mcg／mlの化合物を調製した。こ
れら化合物原液の系列２倍希釈液を水で調製し、
各希釈液0.5mlを数セツトのチユーブ（各接種用
細菌に対して１セツト）に移した。ついで各チユ
ーブに0.5mlの適当な培養菌を接触し、最終細菌
濃度を約１×105個／mlとした。肉眼観察できる
細菌増殖を阻止するテスト化合物の最小濃度と定
義される最小阻止濃度（MIC）を37℃での18〜
20時間の静止培養後に記録した。結果を表に示
す。
に関する。 特定の置換４−キノロン−３−カルボン酸が抗
菌活性を有することは知らている。これら化合物
の代表例は次式のものである。 〔ＸはＨ（杏林製薬の1979年３月27日公布のア
メリカ特許4146719号発明）かメチル（R.
Bellon／大日本製薬の1981年９月29日公布のア
メリカ特許4292317号発明）である〕 アメリカ特許4284629号公報には、１位にｔ−
アミノ基を持つ特定の４−キノリン−３−カルボ
ン酸が開示され、抗菌活性を有すると述べられて
いる。開示されている化合物の例は１−ジメチル
アミノ−６−ニトロ−２−メチル−４−キノロン
−３−カルボン酸メチルエステテル（実施例
４）；１−ジメチルアミノ−７−クロロ−６−ニ
トロ−２−メチル−４−キノロン−３−カルボン
酸メチルエステル（実施例５）；１−ジメチルア
ミノ−７−（ｎ−ブケルメチルカブト）−６−ニト
ロ−２−メチル−４−キノロン−３−カルボン酸
メチルエステル（実施例17）である。７位に複素
環基を持つ化合物の例示はない。 本発明は次式で示される化合物、その薬学的
に許容される酸付加塩、R′がＨである該化合物
のアルカリ金属又はアミンの塩である。 〔Ｒは低級アルキルアミノであり；R′はＨで
あり、Ｚ＝Ｎ−は複素環基； （ｎは２〜３で、R″はＨ、低級アルキル又は
アセチルである）である〕好ましい化合物群は、
式でＺ＝Ｎ−が式Ａ： （R゜はＨは低級アルキルである）で示される
１−ピペラジニルか４−低級アルキル−１−ピペ
ラジニルであるものである。特に好ましいのは、
Ｒがメチルアミノ、R′がＨ、R″がメチルである
化合物とその薬学的に許容される塩である。 式： （R′はＨか低級アルキルであり、R″は低級ア
ルキルアミノである）の化合物は式の化合物の
中間体として役立つ。 本発明の抗菌剤は抗菌有効量の式の化合物と
１種ないしそれ以上の薬学的に許容される賦形剤
からなる。 式の化合物は、式でR゜が低級アルキルア
ミノである化合物を式：Ｚ＝NHの化合物と反応
させることにより製造できる。 抗菌有効量の式の化合物を細菌生棲場所と接
触させることで細菌を撲滅できる。 上記式．
での記号の定義において、用語“低級アルキ
ル”はアルキル、好ましくはC1〜3アルキルをさ
し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピルである。 アミノ基は次式で示される既知出発物をアミノ
化剤、例えばクロラールアミンか０−アリ−ルヒ
ドロキシルアミン、例えば０−（２，４−ジニト
ロフエニル）ヒドロキシルアミン（２，4.
（O2N）2C6H3ONH2〕で処理することによりキノ
ロン核の１位に導入する〔タムラ等著J.Org.
Chem.38，1239（1973）を参照せよ〕。 これにより式でR゜がNH2である化合物（後
記式）が生ずる。この反応は炭酸カリウム等の
塩基の存在下、周囲温度で、不活性有機溶媒中で
起きる。 式で示される化合物の全般的合成法は次の通
りである。 上記フローシートにおいて、化合物（）をギ
酸と無水酢酸との混合物でホルモル化するとＮ−
ホルミル誘導体（）が得られる。ついでこれを
低級アルキルハライド（好ましくはヨーダイドか
プロミド）で、炭酸ウリウム等の塩基の存在下で
アルキル化するとＮ−低級アルキル−Ｎ−ホルミ
ル化合物（）が得られる。これをNaOH等の
塩基で加水分解し、反応混合物を酸性にするとＮ
−低級アルキルカルボン酸（）が生ずる。 最終工程は、式の化合物と適当な複素環化合
物Ｚ＝NHとの反応による式でＲが低級アルキ
ルアミノ、R′がＨである化合物の生成である。
この反応は、形成されるHCを吸収する酸受容
体の存在下、約100〜約150℃の温度で反応体を加
熱することにより生ずる。この酸受容体はアルカ
リ金属炭酸塩でも、ピリジン、トリエチルアミ
ン、（ジイソプロピル）エチルアミン等のｔ−ア
ミンでよい。別法として、過剰量の複素環式反応
体を酸受容体として使用できる。好ましい方法で
は、反応体混合物をピリジル或いは２−メトキシ
エタノール等の別の溶媒中で、化合物（）１モ
ル当り３〜６モルの複素環式反応体を使い還流温
度で加熱する。 式でＲが２−プロペニルアミノである化合物
は、Ｎ→Ｖでの変換で低級アルキルハライドの代
りにアリルハライドを使う全く類似の方法で製造
される。 再度前記フローシートにおいて、所望ならば、
式でR′が低級アルキルである化合物は加水分
解して遊離酸（R′＝Ｈ）にできる。これをＮ−
ホルミル化合物（，R′＝Ｈ）にホルミル化で
きる。ついでアルキル化すればカルボキシル基が
エステル化されて（R′＝低級アルキル）を形
成する。低級アルキルエステル（）は通常のエ
ステル化反応或いは化合物（R′＝低級アルキ
ル）の選択的加水分解で製造できる。この低級ア
ルキルエステル（）は式でR′が低級アルキ
ルである化合物を製造するための潜在的中間体で
ある。しかし、エステル（）とＺ＝NHとの反
応でアミドが形成される傾向があるので、式の
エステルは式の遊離酸の直接エステル化で製造
することが好ましい。 式でＲがアミノ（NH2）である化合物は、
中間体（）とＺ＝NHとの反応で製造される。 式でＲがＮ−ホルミル−低級アルキルアミノ
である化合物は、式でＲが低級アルキルアミノ
である化合物のホルミル化により製造する。 式でＲが低級アルキルアミノである化合物は
次の如く製造される。式の化合物の低級アルキ
ルエステルをジ低級アルキルサルフエートと共に
加熱してＮ−アルキル化すると式でR′が低級
アルキル、R゜がジ低級アルキルアミノである化
合物が形成される。アルカリ水溶液で加水分解す
ると式でR′がＨ、R゜が低級アルキルアミノで
ある化合物が生ずる。ついでこれを複素環式化合
物Ｚ＝NHと反応させると式でＲがジ低級アル
キルアミノである所望化合物が生ずる。この合成
経路により、ジ低級アルキルアミノの低級アルキ
ル基が別々、例えばメチルエチルアミノ、である
化合物の製造が可能なことは明白である。 本発明は又、式の化合物の薬学的に許容され
る酸付加塩にも関する。この酸付加塩の性質は、
そのアニオンが動物体に本質上無毒である酸から
誘導される限り重要でない。適当な酸付加塩の例
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスル
ホン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、酒石酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキサン
スルフアミン酸塩等である。式の化合物は理論
的には１個以上のＮ原子を有するが、安定なモノ
酸付加塩のみを形成する傾向がある。 式でR′がＨである化合物も製造でき、アル
カリ金属又はアミンの塩、好ましくはNa，Ｋ又
はＮ−メチルグルカミンの塩、の形で使用され
る。 以下は本発明の例示である。 製造例 １ ａ １−アミノ−７−クロロ−６−フルオロ−
1.4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸エチル〔；R′＝C2H5〕 15.0g（0.0556モル）の７−クロロ−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸エチル、15.3ｇ（0.1112モル）の炭
酸カリウム、500mlのジメチルホルムアミドの混
合物を室温で６時間攬拌した。ついで０−（2.4−
ジニトロフエニル）ヒドロキシルアミン（14.3
ｇ，0.072モル）を加え、約16時間攬拌した。薄
層クロマトグラフイー（t1c）が反応未了を示し
たので5.0ｇの０−（２，４−ジニトロフエニル）
ヒドロキシルアミンを追加し、２時間攬拌を続け
た。ついで2.8ｇの０−（２，４−ジニトロフエニ
ルヒドロキシルアミンを追加し、攬拌を２時間続
けた。溶媒を50℃で真空除去し、残渣を600mlの
水と共に２時間攬拌し、過した。生じた固体を
700mlの還流アセトニトリルでスラリーとし、
過した。液を冷却したら5.4ｇの１−アミノ−
７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル、
mp254〜258℃、が晶出した。フイルター上に残
つた固体をジメチルホルムアミドから再結晶して
更に6.7ｇの純生成物を得た。合計収量12.1ｇ。 ｂ １−アミノ−７−クロロ−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸〔；R′＝Ｈ〕 NaOH（0.91ｇ，0.0228モル）を100mlの水に溶
かし、2.6ｇ（0.0091モル）の１−アミノ−７−
クロロ−６−フルオロ−１，４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸エチルを加えた。蒸気浴で２時
間攬拌し、熱時酢酸（1.6ml）で中和した。固体
サスペンシヨンを室温で約16時間攬拌し、固体を
取し、水洗した。生成物をジメチルホルムアミ
ドから再結晶させて2.0ｇの１−アミノ−７−ク
ロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸、ベージユ色粉
末、mp312〜315℃，を得た。 別法として、製造例１(a)の方法で７−クロロ−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸をアミノ化して１−アミ
ノ−７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を製造
できた。前者は７−クロロ−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸エチルをNaOH水溶液で加水分解して無色
固体、mp274℃（分解）、の形で得た。 製造例 ２ ７−クロロ−６−フルオロ−１−（ホルミルア
ミノ）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸エチル〔Ｎ；R′＝C2H5〕 ギ酸（24.5ml，0.625モル）を０℃で攬拌しな
がら59ml（0.625モル）の無水酢酸に適下完了後
に０℃で15分、50℃で15分攬拌し、ついで０℃に
冷却した。１−アミノ−７−クロロ−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸エチル〔製造例１(a)，17.8ｇ
（0.0625モル）〕のギ酸（130ml）溶液を適下した。
室温で3.5日攬拌した。この時点でt1cは小量の出
発材料の存在を示したので48mlの混成無水物を反
応混合物に追加し、ついで６時間以上攬拌した。
固体生成物を取し、水で良く洗つて19.65ｇの
固体を得た。これをジメチルホルムアミド−エタ
ノール混液から再結晶させ、五酸化リンで110℃
で2.5日乾燥して７−クロロ−６−フルオロ−１
（ホルミルアミノ）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸エチル、mp263〜
264℃（分解）、を得た。 同様に、１−アミノ−７−クロロ−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸をホルミル化して７−クロロ−６−
フルオロ−１−（ホルミルアミノ）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
〔Ｎ；R′＝Ｈ〕を得た。 製造例 3A ７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−１（ホルミル）メチルアミノ〕−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸エチル〔Ｖ；低級アル
キル＝CH3，R′＝C2H5〕 14.65ｇ（0.047モル）の７−クロロ−６−フル
オロ−１（ホルミルアミノ）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（製
造例２）、12.9ｇ（0.094モル）の炭酸カリウム、
200mlのジメチルホルムアミドの混合物を25℃で
90分攬拌した。ヨウ化メチル（20.0ｇ，0.141モ
ル）を加え、室温で90分攬拌した。ジメチルホル
ムアミドを50℃で高真空除去し、残渣を250mlの
水に500mlのクロロホルムに分配した。クロロホ
ルム層を分離し、無水硫酸Mgで乾燥した。クロ
ロホルム溶液の濃縮で13.8ｇの７−クロロ−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−〔（ホルミル）
メチルアミノ〕−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸エチル、mp213〜216℃、を得た。 製造例 3B ７−クロロ−６−フルオロ−１−〔（ホルミル）
エチルアミノ〕−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸エチル〔Ｖ；低級
アルキル＝C2H5，R′＝C2H5〕 前記製造例3Aの方法で12ｇの７−クロロ−６
−フルオロ−１−（ホルミルアミノ）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エ
チル、10.5ｇの炭酸カリウム、9.4mlのヨウ化エ
チルから163mlのジメチルホルムアミド中で製造
した。11.5ｇの生成物、タン皮色粉末、mp185〜
187℃、を得た。製造例 3C ７−クロロ−６−フルオロ−１−〔（ホルミル）
プロピルアミノ〕−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸エチル 〔低級アルキル＝（CH2）2CH3，R′＝C2H5〕 前記製造例3Aの方法で163mlのジメチルホルム
アミド中で12ｇの７−クロロ−６−フルオロ−１
−（ホルミルアミノ）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸エチル、10.5ｇの
炭酸カリウム、10.6mlの臭化ｎ−プロピルから製
造した。12ｇの生成物、薄黄色粉末、mp185〜
187℃、を得た。 製造例 3D ７−クロロ−６−フルオロ−１−（ホルミル
（１−メチルエチル）アミノ〕−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチ
ル 〔Ｖ；低級アルキル＝（CH3）2CH，R′＝C2H5〕 前記製造例3Aの方法で122mlのジメチルホルム
アミド中で11.3ｇの７−クロロ−６−フルオロ−
１−（ホルミルアミノ）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル、８ｇの
炭酸カリウム、8.3mlの臭化イソプロピルから製
造した。10ｇの生成物、タン皮色粉末、mp148〜
155℃、を得た。 製造例 3E ７−クロロ−６−フルオロ−１〔ホルミル（２
−プロペニル）アミノ〕−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル 〔；R′＝C2H5，R゜＝OCH−Ｎ（CH2CH＝
CH2）〕 前記製造例3Aの方法で137mlのジメチルホルム
アミド中で10ｇの７−クロロ−６−フルオロ−１
−（ホルミルアミノ）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸エチル、8.8ｇの
炭酸カリウム、8.4mlの臭化アリルから製造した。
9.4ｇの生成物、淡橙色粉末、mp178〜182℃、を
得た。 製造例 4A ７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−１−メチルアミノ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸 〔−低級アルキル＝CH3〕 11.8ｇの７−クロロ−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−１−〔（ホルミル）メチルアミノ〕−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（製造
例3A）、5.8ｇのNaOH、300mlの水の混合物を蒸
気浴で２時間攬拌した。活性炭で反応混合物を脱
色し、過で得た温溶液を9.5ｇの酢酸で酸性化
した。０℃で30分攬拌し、固体生成物を取し、
水洗した。生成物を150mlのジメチルホルムアミ
ドから再結晶させて8.7ｇの７−クロロ−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチルアミノ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、淡黄色結
晶、mp275〜279℃（分解）、を得た。 ７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−１−メチルアミノ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸を後記の生物学的方法でテストしたら
抗菌活性を持つことが発見された。大腸菌、肺炎
桿菌、奇怪変形菌に対してそれぞれ1.0，1.95，
1.0mig／mlの最小阻止濃度（MIC）でインビト
ロで活性だつた。それぞれ56，186mg／Kgの50％
保護量で大腸菌、肺炎桿菌に対してマウスでイン
ビボで活性だつた。 製造例 4B ７−クロロ−１−エチルアミノ−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸 〔；低級アルキル＝C2H5〕 ７−クロロ−６−フルオロ−１−（ホルミル）
エチルアミノ〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸エチル〔製造例3B，
10ｇ（0.029モル）〕の無水エタノール（260ml）
溶液を加熱還流し、85％KOH〔4.3ｇ（0.068モ
ル）〕の水（14.4ml）溶液を加えた。ついで約100
mlの95％エタノールを加え、１時間攬拌、還流し
た。熱時過し、採取固体を無水エタノール、エ
ーテルで洗い、70℃で真空乾燥して5.4ｇの７−
クロロ−１−エチルアミノ−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸をＫ塩・半水和物、mp258℃（分解）、の形
で得た。アルコール液から更に3.8ｇ、mp260
〜262℃、を得た。 ７−クロロ−１−エチルアミノ−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸は黄色ブドウ球菌（MIC＝15.6mcg／
ml）、大腸菌（MIC＝19.5mcg／ml））、肺炎桿菌
（MIC＝3.9mcg／ml）、奇怪変形菌（MIC＝
3.9mcg／ml）、尋常変形菌（MIC＝0.25mcg／
ml），p.オーレギノーサ（MIC＝31.3mcg／ml）），
化濃連鎖球菌（MIC＝31.3mcg／ml））に対して
抗菌活性を持つことが発見された。 製造例 4C ７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１−プロピルアミノ−３−キノ
リンカルボン酸 〔；低級アルキル＝（CH2）2CH3〕 製造例4Bに前述の方法でエタノール溶液中で
10.5ｇの７−クロロ−６−フルオロ−１−〔（ホル
ミル）−プロピルアミノ〕−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（製造
例3C）、4.4ｇの85％KOHから製造した。5.7ｇの
生成物をＫ塩・半水和物、mp267℃（分解）、の
形で得た。 ７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１−プロピルアミノ−３−キノリ
ンカルボン酸は黄色ブドウ球菌（MIC＝
15.6mcg／ml）、大腸菌（MIC＝15.6mcg／ml）、
肺炎桿菌（MIC＝31.3mcg／ml）、尋常変形菌
（MIC＝3.9mcg／ml、化濃連鎖球菌（MIC＝
15.6mcg／ml）、に対してインビトロ抗菌活性を
持つことが発見された。 製造例 4D ７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１−（２−プロペニルアミノ）−
３−キノリンカルボン酸〔；R′＝Ｈ，R゜＝
HNCH2CH＝CH2〕 製造例4Aに前述の方法で8.4ｇの７−クロロ−
６−フルオロ−１−〔ホルミル−（２−プロペニ
ル）アミノ〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸エチル（製造例3E）、5.5
ｇのNaOHから製造した。6.96ｇの生成物を水和
物（４：１），mp240〜242℃，の形で得た。 製造例 ５ ７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−１−メチルアミノ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸エチル〔；R゜＝CH3NH，R′＝
C2H5〕 148ｇの７−クロロ−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−１−〔（ホルミル）メチルアミノ〕−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル、70ｇ
のNaOH，３の水の混合物を60℃で3.5時間攬
拌した。この時点で反応混合物は相当量の不溶物
を含んでいたので取して23ｇの固体を得た。こ
れを2.5の沸謄エタノールに入れてスラリーと
し、蒸気斗で過した。液を冷却したら12.4
ｇの７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−１−メチルアミノ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸エチル、mp202〜207℃が離した。
エタノールから再結晶させてタン皮粉末、mp206
〜209℃としてサンプルを得た。 このエチルエステルをメタノールでエステル交
換して対応メチルエステル（：R゜＝CH2NH，
R′＝CH3），mp228〜232℃、を得た。 製造例 ６ ７−クロロ−１−ジメチルアミノ−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸 〔；R0＝（CH3）2N，R′＝Ｈ〕 ５ｇの７−クロロ−１−ジメチルアミノ−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチルアミノ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル
（製造例５）と50mlの硫酸ジメチルとの混合物を
100℃で約16時間攬拌した。室温で２日間放置し、
ついで、約75ｇのKOHを含む500mlの氷−水に注
入した。１時間撹拌し、固体生成物を取し、テ
トラヒドロフランでスラリーとし、再度集め、乾
燥して1.3ｇの生成物、mp243〜248℃、を得た。
これは７−クロロ−１−ジメチルアミノ−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸の混成エチル−メチルエステル
からなつていた。この混成エステルの0.5ｇ部を
0.128ｇのNaOHを含む13mlの水に加え、蒸気浴
で２時陥攬拌した。熱時過し、酔酸で酸性にし
た。分離した固体生成物を集め、水洗し、真空乾
燥して0.22ｇの７−クロロ−１−ジメチルアミノ
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸、mp255〜256℃を得
た。 実施例 １ ６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチル
アミノ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 〔IA；Ｒ＝CH3NH，R′＝Ｈ，R″＝CH3〕 5.0ｇ（0.0185モル）の７−クロロ−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−１−メチルアミノ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸（製造例
4A）、7.4ｇ（0.0739モル）のＮ−メチルピペラジ
ン、30mlのピリジンの混合物を15時間Ｎ下で還流
した。ついで冷却し、固体を取し、エーテルで
洗つた。かしくて得られた4.3ｇ部の生成物を125
mlの沸謄ジメチルホルムアミドから再結晶させ、
ジメチルホルムアミドとエーテルで洗い、70℃で
１日高真空乾燥して4.0ｇの６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−１−メチルアミノ−７−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−４−エキソ−３−キ
ノリンカルボン酸、無色粉末、mp299〜301℃
（分解）、を得た。 ６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−１−メチルアミノ−７−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸を、等モル量の塩酸と共に沸謄すること
でモノ塩酸塩、mp＞300℃，にかえた。 ６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチル
アミノ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を、僅かに
過剰量のメタンスルホン酸水溶液で処理し、溶解
完了時にアセトンを加えて沈澱することによりメ
タンスルホン酸塩、mp287〜289℃（分解）、にか
えた。この塩をアセトニトリル水溶液から再結晶
させた。 ６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチル
アミノ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を、水性媒
体中で等モル量のフマル酸と共に加熱することに
よりフマル酸塩、mp253〜254℃（分解））、にか
えた。 ６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチル
アミノ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を、溶解と
助ける若干のエタノールを含む等モル量の
NaOH水溶液で処理することによりNa塩−水和
物、mp256℃（分解）、にかえた。溶媒蒸発で得
た生成物をアセトン水溶液から晶出させた。 ６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチル
アミノ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を、その
Na塩の水溶液を２倍モル量のH2O2で処理し、45
℃で20時間攬拌することで4′−オキシド、mp2.31
℃（分解）、にかえた。溶液を50mgのPd／ｃ触媒
で処理して過剰のH2O2を除き、ついで酸性にし
て酸化生成物を得た。4′−オキシドは大腸菌
（MIC＝16mcg／ml）、肺炎桿菌（MIC＝32mcg／
ml），奇怪変形菌（MIC＝＝32mcg／ml）に対し
てインビトロ抗菌活性を持つことが発見された。 実施例 1A 実施例１の化合物の製造を次の如く大規模で
実施した。 52ｇ（0.192モル）の７−クロロ−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−１−メチルアミノ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸、53ml（0.478
モル）のＮ−メチルピペラジン、260mlのピリジ
ンの混合物を約16時間還流加熱した。ついでＮ−
メチルピペラジン（10ml）を追加し、還流を６時
間続けた。冷却し、固体生成物を取し、冷ピリ
ジンとエーテルで洗つて46ｇの物質を得た。これ
を、５ｇの７−クロロ化合物を使つた別の実験で
得た生成物と合わせ、ジメチルホルムアミドから
再結晶させ、冷ジメチルホルムアミドとエーテル
で洗い、80℃で真空乾燥し、48.5ｇの６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−１−メチルアミノ−７−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸、mp＞300℃，を得た。 実施例 1B 実施例１の化合物を次の如く更に大規模で製
造した。 970ｇの７−クロロ−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−１−メチルアミノ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸、1600mlのＮ−メチルピペラ
ジン、８の２−メトキシエタノールの混合物を
３時間加熱還流（約127℃）した。還流点で20時
間経過後に、冷却して10℃とし、過した。塊
を冷メトキシエタノールで洗い、ついでメタノー
ルで洗つた。生成物を40℃で乾燥して925ｇの６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチルアミ
ノ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸を得、これをメ
タンスルホン酸塩の形で精製した。 実施例 ２ ６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチル
アミノ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）
−３−キノリンカルボン酸 〔IA；Ｒ＝CH3NH，R′＝Ｈ，R″＝Ｈ〕 実施例１の方法で20.3ｇの７−クロロ−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチルアミノ−
４−オキソ−１−メチルアミノ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸（製造例4A）と64.5ｇの
ピペラジン850mlのピリジン中で使つて製造した。
17.9ｇの生成物を薄黄色固体ジメチルホルムアミ
ドから再結晶後mp288〜290℃（分解）、として得
た。 上記化合物〔IA；Ｒ＝CH3NH，R′＝R″＝Ｈ〕
のサンプルをｐ−メチルベンゼンスルホン酸水溶
液で処理して４−メチルベンゼンスルホン酸塩を
mp278〜280℃（水から再結晶後）のストロー色
結晶として得た。 実施例 ３ １−エチルアミノ−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 〔IA；Ｒ＝C2H5NH，R′＝Ｈ，R″＝CH3〕 実施例１の方法で18.5mlのピリジン中で4.7ｇ
の７−クロロ−１−エチルアミノ−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸（製造例4B）と7.3mlのＮ−メチルピ
ペラジンから製造した。3.7ｇの生成物、mp255
〜256℃、を得た。 実施例 ４ ６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１
−プロピルアミノ−３−キノリンカルボン酸 〔IA；Ｒ＝CH3（CH2）2NH，R′＝Ｈ，R″＝CH3〕 実施例１の方法で19mlのピリジン中で５ｇの７
−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ、１−プロピルアミノ−３−キノリンカ
ルボン酸（製造例4C）と7.4mlのＮ−メチルピペ
ラジンから製造した。3.7ｇの生成物、mp210〜
212℃、を得た。 実施例 ５ ７−（４−エチル−１−ピペラジニル）−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチルアミノ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
〔IA；Ｒ＝CH3NH，R′＝Ｈ，R″＝C2H5〕 実施例１の方法で14.4mlのピリジン中で3.5ｇ
の７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−１−メチルアミノ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸（製造例4A）と5.9ｇのＮ−エチルピ
ペラジンから製造した。2.5ｇの生成物を薄黄色
粉末、mp260℃、として得た。 実施例 ６ ６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチル
アミノ−７−〔４−（１−メチルエチル）−１−
ピペラジニル〕−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸〔IA；Ｒ＝CH3NH，R′＝Ｈ，R″＝
（CH3）2CH〕 実施例１の方法で、但しピリジンの代わりに
（ジイソプロピル）エチルアミン（70ml）を使い
５ｇの７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−１−メチルアミノ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸（製造例4A）と14.6ｇのＮ−イ
ソプロピルピペラジン二塩酸塩から製造した。
2.4ｇの生成物を灰色がかつたタン皮色の固体、
mp245〜250℃、として得た。 実施例 ７ ６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチル
アミノ−４−オキソ−７−（４−プロピル−１
−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸
〔IA；Ｒ＝CH3NH，R′＝Ｈ，R″＝
CH3CH2CH2〕 実施例１の方法でピリジンの代わりに（ジイソ
プロピル）エチルアミン（45ml）を使い、５ｇの
７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
１−メチルアミノ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸（製造例4A）と21.5ｇのＮ−プロピル
ピペラジン・二臭化水素酸塩から製造した。4.8
ｇの生成物、mp272〜277℃、を得た。 実施例 ８ ７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチルアミ
ノ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
〔Ｉ；Ｒ＝CH3NH，R′＝Ｈ，Ｚ＝Ｎ＝４−ア
セチル−１−ピペラジニル〕 実施例１の方法で35mlのピリジン中で4.3ｇの
７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
１−メチルアミノ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸（製造例4A）と6.5ｇのＮ−アセチルピ
ペラジンから製造した。３ｇの生成物、mp295〜
300℃、を得た。 実施例 ９ ６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチル
アミノ−４−オキソ−７−（１−ピペリジニル）
−３−キノリンカルボン酸〔Ｉ；Ｒ＝
CH3NH，R′＝Ｈ，Ｚ＝Ｎ＝１−ピペリジニ
ル〕 実施例１の方法で50mlのピジン中で4.8ｇの７
−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１
−メチルアミノ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸（製造例4A）と14.8mgのピペリジンから
製造した。1.7ｇの生成物、ジメチルホルムアミ
ドから再結晶後mp208〜211℃、を得た。 実施例 10 ６−フルオロ−７−（ヘキサヒドロ−1H−１，
４−ジアザピン−１−イル）−１，４−ジヒド
ロ−１−メチルアミノ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸〔Ｉ；Ｒ＝CH3NH，R″＝Ｈ，
Ｚ＝Ｎ＝ヘキサヒドロ−1H−１，４−ジアザ
ピン−１−イル〕 実施例１の方法で240mlのピリジン中で６ｇの
７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
１−メチルアミノ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸（製造例４Ａ）と22ｇのヘキサヒドロ−
１，４−ジアゼピンを製造した。1.3ｇの生成物
を塩酸塩の形で黄色粉末、mp305℃（分解）、と
して得た。 実施例 11 ６−フルオロ−７（ヘキサヒドロ−４−メチル
−1H−１，４−ジアザピン−１−イル）−１，
４−ジヒドロ−１−メチルアミノ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸〔Ｉ；Ｒ＝
CH3NH，R′＝Ｈ，Ｚ＝Ｎ＝ヘキサヒドロ−４
−メチル−1H−１，４−ジアザピン−１−イ
ル〕 実施例１の方法で30mlのピリジン中で５ｇの７
−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１
−メチルアミノ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸（製造例4A）と8.3ｇのヘキサヒドロ−４
−メチル−１，４−ジアザピンから製造した。
1.7ｇの生成物を塩酸塩、半水和物の形で薄黄色
粉末、mp288℃、として得た。 本発明の化合物のインビトロ抗菌活性は通常の
系列希釈法で測定した。培養菌をトリプトースホ
スフエートブロス又は脳心臓浸出ブロス（化膿連
鎖球菌でのテストには熱で不活性化した通常の馬
の血清を含めた）中で一夜37℃で増殖させ、つい
で２培濃度のブロスに希釈して約２×105個／ml
の接種用細菌を調製した。本発明の化合物の水溶
液を、遊離酸体を0.5NNaOHに溶かすことによ
り調製した。これらを滅菌蒸留水で希釈して、遊
離酸換算で1000mcg／mlの化合物を調製した。こ
れら化合物原液の系列２倍希釈液を水で調製し、
各希釈液0.5mlを数セツトのチユーブ（各接種用
細菌に対して１セツト）に移した。ついで各チユ
ーブに0.5mlの適当な培養菌を接触し、最終細菌
濃度を約１×105個／mlとした。肉眼観察できる
細菌増殖を阻止するテスト化合物の最小濃度と定
義される最小阻止濃度（MIC）を37℃での18〜
20時間の静止培養後に記録した。結果を表に示
す。
【表】
本発明の化合物のインビボ抗菌活性を次方法に
より、各々18〜20ｇの雌マウスで測定した。 テスト化合物の水溶液を、その遊離酸体を希
NaOHに溶かし、生成溶液を蒸留水で所望量に
迄希釈することにより調製した。 脳心臓浸出ブロス中で調製した大腸菌Voge1倍
養菌、トリプトースホスフエートブロス中で同一
ブロスに希釈された５％ウサギ血清を用い増殖さ
れた肝炎桿菌39645培養菌、脳心臓浸出液−寒天
上で増殖され、生理的塩水に浮遊されたプソイド
モナスオーレギノーサMGH−２培養菌を次の如
く使いマウスを感染させた。 大腸菌とP.オーレギノーサ：マウスに0.5mlの
テスト細菌（それぞれ1.87×107、５×106個／
ml）を腹腟内接種した。 肝炎桿菌、：マウスの右後脚に0.2mlのテスト細
菌（2.05×104個／ml）を筋肉内接種した。 大腸菌を感染させたマウスに、感染の0.5時間
後に0.5mlを投薬した。テスト化合物は皮下（s.c）
か経口（p.o）で投与した。致死を７日間目毎記
録した。 肝炎桿菌感染マウスに次の時点で投薬した。 感染前17時間と１時間目、感染後６時間目、そ
の後３日間は１日２回。 テスト化合物は皮下（0.2ml）と経口（0.5ml）
で投与した。致死を14日間目毎記録した。 P.オーレギノーサ感染マウスに感染の0.5、４、
７時間後に投薬した。テスト化合物は皮下（0.2
ml）か経口（0.5ml）で投与した。致死を７日間
目毎記録した。 １群10匹の各群を４〜５用量で上述の如く処理
し、各群での生存数を記録した。ついで50％保護
用量（PD50）を計算した。得られた結果を表
に示す。
より、各々18〜20ｇの雌マウスで測定した。 テスト化合物の水溶液を、その遊離酸体を希
NaOHに溶かし、生成溶液を蒸留水で所望量に
迄希釈することにより調製した。 脳心臓浸出ブロス中で調製した大腸菌Voge1倍
養菌、トリプトースホスフエートブロス中で同一
ブロスに希釈された５％ウサギ血清を用い増殖さ
れた肝炎桿菌39645培養菌、脳心臓浸出液−寒天
上で増殖され、生理的塩水に浮遊されたプソイド
モナスオーレギノーサMGH−２培養菌を次の如
く使いマウスを感染させた。 大腸菌とP.オーレギノーサ：マウスに0.5mlの
テスト細菌（それぞれ1.87×107、５×106個／
ml）を腹腟内接種した。 肝炎桿菌、：マウスの右後脚に0.2mlのテスト細
菌（2.05×104個／ml）を筋肉内接種した。 大腸菌を感染させたマウスに、感染の0.5時間
後に0.5mlを投薬した。テスト化合物は皮下（s.c）
か経口（p.o）で投与した。致死を７日間目毎記
録した。 肝炎桿菌感染マウスに次の時点で投薬した。 感染前17時間と１時間目、感染後６時間目、そ
の後３日間は１日２回。 テスト化合物は皮下（0.2ml）と経口（0.5ml）
で投与した。致死を14日間目毎記録した。 P.オーレギノーサ感染マウスに感染の0.5、４、
７時間後に投薬した。テスト化合物は皮下（0.2
ml）か経口（0.5ml）で投与した。致死を７日間
目毎記録した。 １群10匹の各群を４〜５用量で上述の如く処理
し、各群での生存数を記録した。ついで50％保護
用量（PD50）を計算した。得られた結果を表
に示す。
【表】
インビトロでは活性だがインビボでは比較的有
効でない本発明の化合物は局所塗付、無生物の消
毒に使用できる。 実施例１で製造した６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−１−メチルアミノ−７−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸のメタンスルホン酸塩（ここで本発明
化合物と称する）20mgを雌性ラツトに経口投与し
その尿中排泄について検討した。比較のため、対
照化合物として特開昭53−141286号公報に記載さ
れている１−エチル−６−フルオロ−７−（１−
ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
キノリンカルボン酸（ここで対照１と称する）及
び特開昭54−66686号公報に最も有用な化合物で
あるとして記載されている１−エチル−６−フル
オロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４
−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カ
ルボン酸（ここで対照２と称する）を使用した。
結果を添付の第１〜第３図に示す。 第１図は、雌性ラツトに薬物20mg／Kgを経口投
与した後の一定時間における薬物の尿中濃度
（mcg／ml）を示すグラフである。このグラフよ
り、本発明化合物の尿中濃度が対照１及び２のそ
れと比較して顕著に高いことがわかる。 第２図は、雌性ラツトに薬物20mg／Kgを経口投
与した後の一定時間までの薬物の総排泄量（mg）
を示すグラフである。このグラフより、本発明化
合物の排泄量が対照１及び２のそれと比較して、
顕著に高いことがわかる。 第３図はラツトにおける尿中抗菌活性を示すグ
ラフであり、ラツトに薬物20mg／Kgを経口投与後
４〜８時間の、５種の菌株に対する最大阻止希釈
曲線（対数目盛）を示すグラフである。このグラ
フより、本発明化合物の抗菌活性が対照１及び２
と比較して顕著に高いことがわかる。これらの結
果よりラツトにおける経口投与において本発明の
化合物の吸収が良好で且つ尿中排泄量及び尿中抗
菌活性が高く、本発明の化合物は抗菌剤として有
用であることが示唆される。 本発明の化合物は通常の薬学的方法で調剤して
使用できる。即ち、それらを薬学的に許容される
ビヒクル、例えば水、水性アルコール、グリコー
ル、油溶液又は油−水エマルジヨンに溶かすか懸
濁し（非経口又は経口投与）、或は、それらを経
口投与用のカプセル又は錠剤として単独か、通常
のアジユバンドか賦形剤、例えば炭酸Ca、スタ
ーチ、ラクトース、タルク、ステアリン酸Mg、
アカシアガム、等と組み合せて単位投薬体に配合
する。
効でない本発明の化合物は局所塗付、無生物の消
毒に使用できる。 実施例１で製造した６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−１−メチルアミノ−７−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸のメタンスルホン酸塩（ここで本発明
化合物と称する）20mgを雌性ラツトに経口投与し
その尿中排泄について検討した。比較のため、対
照化合物として特開昭53−141286号公報に記載さ
れている１−エチル−６−フルオロ−７−（１−
ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
キノリンカルボン酸（ここで対照１と称する）及
び特開昭54−66686号公報に最も有用な化合物で
あるとして記載されている１−エチル−６−フル
オロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４
−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カ
ルボン酸（ここで対照２と称する）を使用した。
結果を添付の第１〜第３図に示す。 第１図は、雌性ラツトに薬物20mg／Kgを経口投
与した後の一定時間における薬物の尿中濃度
（mcg／ml）を示すグラフである。このグラフよ
り、本発明化合物の尿中濃度が対照１及び２のそ
れと比較して顕著に高いことがわかる。 第２図は、雌性ラツトに薬物20mg／Kgを経口投
与した後の一定時間までの薬物の総排泄量（mg）
を示すグラフである。このグラフより、本発明化
合物の排泄量が対照１及び２のそれと比較して、
顕著に高いことがわかる。 第３図はラツトにおける尿中抗菌活性を示すグ
ラフであり、ラツトに薬物20mg／Kgを経口投与後
４〜８時間の、５種の菌株に対する最大阻止希釈
曲線（対数目盛）を示すグラフである。このグラ
フより、本発明化合物の抗菌活性が対照１及び２
と比較して顕著に高いことがわかる。これらの結
果よりラツトにおける経口投与において本発明の
化合物の吸収が良好で且つ尿中排泄量及び尿中抗
菌活性が高く、本発明の化合物は抗菌剤として有
用であることが示唆される。 本発明の化合物は通常の薬学的方法で調剤して
使用できる。即ち、それらを薬学的に許容される
ビヒクル、例えば水、水性アルコール、グリコー
ル、油溶液又は油−水エマルジヨンに溶かすか懸
濁し（非経口又は経口投与）、或は、それらを経
口投与用のカプセル又は錠剤として単独か、通常
のアジユバンドか賦形剤、例えば炭酸Ca、スタ
ーチ、ラクトース、タルク、ステアリン酸Mg、
アカシアガム、等と組み合せて単位投薬体に配合
する。
第１図は、薬物投与後の一定時間における薬物
の尿中濃度を示すグラフである。第２図は、薬物
投与後の一定時間までの薬物の総排泄量を示すグ
ラフである。第３図は、尿抗菌活性を示すグラフ
である。
の尿中濃度を示すグラフである。第２図は、薬物
投与後の一定時間までの薬物の総排泄量を示すグ
ラフである。第３図は、尿抗菌活性を示すグラフ
である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式の化合物、その薬学的な許容される酸
付加塩又はそのアルカリ金属塩若しくはアミン
酸。 （式中、Ｒは低級アルキルアミノであり、
R′は水素であり、Ｚ＝Ｎは複素環基； （式中、ｎは２〜３であり、R″は水素、低級
アルキル又はアセチルである）である〕 ２ 次式ＡでR″が水素又は低級アルキルであ
る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ ６−フルオロー１，４−ジヒドロ−１−メチ
ルアミノ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸又はその
薬学的に許容される塩である、特許請求の範囲第
２項記載の化合物。 ４ ６−フルオロー１，４−ジヒドロ−１−メチ
ルアミノ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）
−３−キノリンカルボン酸である、特許請求の範
囲第２項記載の化合物。 ５ １−エチルアミノ−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸である、
特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ６ ６−フルオロー１，４−ジヒドロ−７−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１
−プロピルアミノ−３−キノリンカルボン酸であ
る、特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ７ ７−（４−エチル−１−ピペラジニル）−６−
フルオロー１，４−ジヒドロ−１−メチルアミノ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸である、
特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ８ ６−フルオロー１，４−ジヒドロ−１−メチ
ルアミノ−７−〔４−（１−メチルエチル）−１−
ピペラジニル〕−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸である、特許請求の範囲第２項記載の化合
物。 ９ ６−フルオロー１，４−ジヒドロ−１−メチ
ルアミノ−４−オキソ−７−（４−プロピル−１
−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸であ
る、特許請求の範囲第２項記載の化合物。 １０ ７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチルア
ミノ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸であ
る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１ ６−フルオロー７−（ヘキサヒドロ−1H−
１，４−ジアザピン−１−イル）−１，４−ジヒ
ドロ−１−メチルアミノ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸である、特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 １２ ６−フルオロー７−（ヘキサヒドロ−４−
メチル−1H−１，４−ジアザピン−１−イル）−
１，４−ジヒドロ−１−メチルアミノ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸である、特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 １３ 式： 〔式中、Ｒは低級アルキルアミノであり、
R′は水素であり、Ｚ＝Ｎは複素環基； （式中、ｎは２〜３であり、R″は水素、低級
アルキル又はアセチルである）である〕の化合物
の製造方法において、式： （式中、R゜は低級アルキルアミノである）の
化合物をＺ＝NH（Ｚ＝Ｎ−は前記定義の通りで
ある）で示される対応化合物と反応させ、所望な
ら、得られた遊離塩基をその薬学的に許容される
酸付加塩に変え、所望なら、R′が水素である得
られた化合物をそのアルカリ金属塩若しくはアミ
ン塩に変える、 ことからなる前記製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US36387682A | 1982-03-31 | 1982-03-31 | |
| US363876 | 1982-03-31 | ||
| US466095 | 1995-06-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS591468A JPS591468A (ja) | 1984-01-06 |
| JPH0368863B2 true JPH0368863B2 (ja) | 1991-10-30 |
Family
ID=23432107
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5675583A Granted JPS591468A (ja) | 1982-03-31 | 1983-03-31 | キノリン化合物及びその製法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS591468A (ja) |
| ZA (1) | ZA832057B (ja) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS53141286A (en) * | 1977-05-16 | 1978-12-08 | Kyorin Seiyaku Kk | Novel substituted quinolinecarboxylic acid |
| JPS5466686A (en) * | 1977-09-20 | 1979-05-29 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | Quinoline-3-carboxylic acid derivative, its preparation, and pharmaceutical composition containig the same |
| DE2808070A1 (de) * | 1978-02-24 | 1979-08-30 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten |
-
1983
- 1983-03-24 ZA ZA832057A patent/ZA832057B/xx unknown
- 1983-03-31 JP JP5675583A patent/JPS591468A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS591468A (ja) | 1984-01-06 |
| ZA832057B (en) | 1984-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4499091A (en) | 1-Amino (or substituted amino)-1,4-dihydro-4-oxo-6-fluoro-7-heterylquinoline-3-carboxylic acids and their use as antibacterial agents | |
| JP2742248B2 (ja) | ７−（４−アミノメチル−３−オキシム）ピロリジン置換体を持つ新規なキノリンカルボン酸誘導体およびその製造方法 | |
| KR870001016B1 (ko) | 6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-치환 피페라지닐퀴놀린-3-카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| JP2613139B2 (ja) | キノロンカルボン酸誘導体 | |
| JPH04253963A (ja) | 飼料添加物 | |
| JPH0541633B2 (ja) | ||
| JPH06504789A (ja) | １−置換、２−置換１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−アミン | |
| CS235502B2 (en) | Method of 1-ethyl or vinyl-6-halogen-1-4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-1,8-naphtyridin-3-carboxyl acid production | |
| US3300499A (en) | 4-alkyl (or alkenyl)-1, 4-dihydro-1-oxobenzo [f] [1, 7] naphthyridine 2-carboxylic acid derivatives | |
| EP0090424B1 (en) | New quinolone compounds and preparation thereof | |
| EP0115049B1 (en) | 1-ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(1-imidazolyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for preparing the same and anti-microbial compositions | |
| CA2011939A1 (en) | 5-substituted-1,4-dihydro-4-oxo-naphthyridine-3-carboxylate antibacterial agents | |
| NO834094L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1h,5h-benzo(ij)kinolizin-2-carboxyl-syrer | |
| KR900003650B1 (ko) | (1h-테트라졸-5-일)-2(1h)-퀴놀리논, 나프티리디논 및 그의 제조방법 | |
| EP0178388A1 (en) | Quinolinecarboxylic acid derivatives | |
| US4659718A (en) | Antihypertensive 3-tetrazoyl-4-quinolones | |
| JPH0559914B2 (ja) | ||
| US4496566A (en) | Naphthyridine derivatives | |
| JPS60126284A (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体およびその塩 | |
| CS270600B2 (en) | Method of new quinoline derivatives production | |
| JPH02191257A (ja) | ベンゾヘテロ環化合物 | |
| JPH0368863B2 (ja) | ||
| EP0101951A1 (en) | 1,3-Dioxolo(4,5-g)quinolines and preparation thereof | |
| JPS6028978A (ja) | １，８−ナフチリジン誘導体 | |
| NO853607L (no) | 7-(pyridinyl)-/-alkyl-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolin-karboks ylsyre med antibakteriell aktivitet og fremgangsm¨te for f remstilling derav. |